Teori Multifaktorial Keyes menyatakan penyebab karies gigi mempunyai banyak faktor seperti: host atau tuan rumah yang rentan, agen atau mikroorganisme yang kariogenik, substrat atau diet yang cocok, dan waktu yang cukup lama.Faktor-faktor tersebut digambarkan sebagai tiga lingkaran yang bertumpang tindih. Untuk terjadinya karies, maka kondisi setiap faktor tersebut harus saling mendukung.

Faktor Utama1. Faktor host atau tuan rumahAda beberapa faktor yang dihubungkan dengan gigi sebagai tuan rumah terhadap karies yaitu faktor morfologi gigi (ukuran dan bentuk gigi), struktur enamel, faktor kimia dan kristalografis. Pit dan fisur pada gigi posterior sangat rentan terhadap karies karena sisa-sisa makanan mudah menumpuk di daerah tersebut terutama pit dan fisur yang dalam. Selain itu, permukaan gigi yang kasar juga dapat menyebabkan plak mudah melekat dan membantu perkembangan karies gigi. Enamel merupakan jaringan tubuh dengan susunan kimia kompleks yang mengandung 97% mineral (kalsium, fosfat, karbonat, fluor), air 1% dan bahan organik 2%. Bagian luar enamel mengalami mineralisasi yang lebih sempurna dan mengandung banyak fluor, fosfat dan sedikit karbonat dan air. Kepadatan kristal enamel sangat menentukan kelarutan enamel. Semakin banyak enamel mengandung mineral maka kristal enamel semakin padat dan enamel akan semakin resisten. Gigi susu lebih mudah terserang karies daripada gigi tetap. Hal ini disebabkan karena enamel gigi susu mengandung lebih banyak bahan organik dan air sedangkan jumlah mineralnya lebih sedikit daripada gigi tetap. Selain itu, secara kristalografis kristal-kristal gigi susu tidak sepadat gigi tetap. Mungkin alasan ini menjadi salah satu penyebab tingginya prevalensi karies pada anak-anak.Kawasan-kawasan yang mudah diserang karies adalah:1. pit dan fisur pada permukaan oklusal molar dan premolar; pit bukal molar dan pit palatal insisif2. permukaan halus di daerah aproksimal sedikit di bawah titik kontak3. email pada tepian di daerah leher gigi sedikit di atas tepi gingiva4. permukaan akar yang terbuka, yang merupakan daerah tempat melekatnya plak pada pasien dengan resesi gingiva karena penyakit periodonsium5. tepi tumpatan terutama yang kurang atau mengemper6. permukaan gigi yang berdekatan dengan gigi tiruan dan jembatan. Juga terdapaSelain dari gigi, saliva juga berperan dalam host. Salivamerupakan sistem pertahanan utama mulut dan gigi, berperan penting untuk melindungi pajanan pada permukaan gigi.Salivamelindungi gigi dengan menetralisir perubahan asam dalam mulut yang terjadi misalnya sesaat sesudah mengkonsumsi makanan asam, berperan sebagai lubrikan, menyebarkan kalsium, fosfat danfluoride pada permukaan gigi, serta membersihkan makanan dan bakteri dari mulut setelah makan. Jikasalivaberhenti melindungi gigi maka akan terjadi hal buruk antara lain berkurangnya aktivitas pembersihan bakteri dan bekas makanan dari mulut, berkurangnya buffer karena perubahan asam mulut, hingga aktivitas mulut menjadi semakin asam dan selanjutnya akan memicu terjadinya perubahan struktur gigi karenakaries. Rongga mulut mempunyai kadar pH normal berada di angka 7, bila nilai pH jatuh pada angka 5,5 berarti keadaannya sudah kritis.

2. Faktor substrat atau dietFaktor substrat atau diet dapat mempengaruhi pembentukan plak karena membantu perkembangbiakan dan kolonisasi mikroorganisme yang ada pada permukaan enamel. Selain itu, dapat mempengaruhi metabolisme bakteri dalam plak dengan menyediakan bahan-bahan yang diperlukan untuk memproduksi asam serta bahan lain yang aktif yang menyebabkan timbulnya karies. Hasil penelitian menunjukkan bahwa orang yang banyak mengonsumsi karbohidrat terutama sukrosa cenderung mengalami kerusakan pada gigi, karena sukrosa merupakan molekul disakarida dari glukosa dan fruktosa dimana fruktosa dalam proses glikolisis hanya memerlukan delapan tahapan saja untuk berubah menjadi asam piruvat otomatis jalur tempuhnya dalam siklus lebih pendek sehingga tergolong kariogenik. sebaliknya pada orang dengan diet yang banyak mengandung lemak dan protein hanya sedikit atau sama sekali tidak mempunyai karies gigi. Hal ini penting untuk menunjukkan bahwa karbohidrat memegang peranan penting dalam terjadinya karies. Karbohidrat merupakan sumber energi utama bagi bakteri mulut dan secara langsung terlibat dalam penurunan pH. Dibutuhkan waktu tertentu bagi plak dan karbohidrat yang menempel pada gigi untuk membentuk asam dan mampu mengakibatkan demineralisasi email, tidak semua karbohidrat sama derajat kariogeniknya. Karbohidrat yang kompleks misalnya pati (polisakarida) relatif tidak berbahaya karena tidak dicerna secara sempurna di dalam mulut, sedangkan karbohidrat dengan berat molekul yang rendah seperti gula akan meresap ke dalam plak dan dimetabolisme dengan cepat oleh bakteri, sehingga makanan dan minuman yang mengandung gula akan menurunkan pH plak dengan cepat sampai level yang menyebabkan demineralisasi email. Plak akan tetap bersifat asam selama beberapa waktu, untuk kembali ke pH normal sekitar 7, dibutuhkan waktu 30-60 menit. Oleh karena itu konsumsi gula yang berulang-ulang menyebabkan demineralisasi email.