Biologi Neoplasma

Neoplasma merupakan massa jaringan yang abnormal dan tumbuh secara berlebihan serta tidak terkoordinasi dengan jaringan normal. Neoplasma tumbuh terus-menerus meskipun rangsang yang timbul telah hilang. Berikut ini merupakan biologi neoplasma yang menyebabkan terjadinya neoplasma.

Gangguan Genetik

Mutasi gen yang menyandi faktor pertumbuhan mengakibatkan transformasi sel. Faktor pertumbuhan ini berhubungan dengan EGF dan merangsang pembelahan sel dengan cara berikatan dengan reseptor EGF. Pembelahan sel tidak terkendali ini mengakibatkan penumpukan sel pada neoplasma.

Penumpukan sel pada neoplasma tidak hanya terjadi sebagai akibat aktifasi gen perangsang pertumbuhan atau tidak aktifnya onkogen tetapi juga karena mutasi gen pengatur apoptosis.Kehidupan sel ditentukan oleh gen perangsang dan penghambat apoptosis. Gen penghambat apoptosis adalah bcl-2 . Peningkatan ekspresi bcl-2 mengakibatkan perpanjangan hidup sel dan jika sel mengalami kerusakan genetic, maka terus terjadi mutasi tambahan pada onkogen dan anti-onkogen. Yang meningkatkan apoptosis ialah gen bax. Hubungan tingkat kapasitas kedua gen bcl-2 dan bax menentukan jenis sel.

Selain kerusakan DNA oleh lingkungan, DNA pada pembelahan sel normal juga peka terhadap perubahan akibat kesalahan spontan yang terjdai pada replikasi DNA. Kesalahan ini jika tidak diperbaiki akan mendorong sel kea rah perubahan/transformasi neoplastik. Kepentingan perbaikan DNA dalam memelihara integritas gen terlihat pada beberapa penyakit keturuna dimana gen yang menyandi protein yang terlibat dalam perbaikan DNA cacat. Beberapa contoh ialah :

1.Peran gen perbaikan DNA sebagai predisposisi untuk terbentuknya kanker terlihat pada sindrom hereditary nonpolyposis colon cancer. Penyakit ini sebagai akibat cacat pada gen yang turut dalam memperbaiki kegagalan pasangan DNA.

2.Penyakit keturunan yang lain ialah Xeroderma pigmentosum yang mempunyai resiko tinggi untuk terjadi kanker kulit. Dasar penyakit ialah cacat perbaikan DNA. Sinar UV mengakibatkan cross linking atau dimerisasi pirimidin. Pada orang normal kerusakan tersebut dapat diperbaiki oleh sistem eksisi perbaiakn nukleotida. Pada individu Xeroderma Pigmentosum mekanisme eksisi perbaikan nukleotida cacat atau kurang berfungsi, sehingga hal ini mengakibatkan terjadinya kanker kulit.

Gangguan pada Regulasi Pembelahan Sel

Siklus sel terdiri dari 4 tahap: G1, S, G2 dan M. G merupakan fase gap. S sangat penting karena merupakan Sitodesis dimana terjadi replikasi DNA.

Fase G1: aktifasi metabilik sel, duplikasi organela dan komponen cytosolik, mulai replikasi centrosomeFase S: replikasi DNA. DNA perlu direplikasi karena akan menghasilkan 2 sel maka perlu digandakan terlebih dahulu supaya sel anaknya akan mendapatkan materi yang sama persis.Fase G2: pertubuhan sel berlanjut, sintesis enzim dan protein, replikasi centrosome komplit (fase sebelum sintesis) merupakan fase persiapan sebelum fase berikutnya/mitosis.

Fase M: mitosis/pembelahan sel, pergerakan kromosom bisa diikuti dari tengah ke tepi, akan menjadi sitokinesis (1 sel menjadi 2 sel)

Pertumbuhan sel/siklus sel digambarkan sebagai jam, dimana banyak factor yang mempengaruhi: reseptor tyrosine kinase, reseptor G-protein, reseptor TGF-, integrin, nutrient status. Sehingga sel membelah atau tidak juga tergantung dari nutrisi, selain itu juga perlu banyak sinyal (reseptor). G0 dimana sel tidak membelah. Sel tidak selamanya membelah dan berhenti pada saat tertentu. Ada sel yang berhenti membelah (sel yang sudah berdiferensiasi) sehingga tidak kemampuan untuk membelah. Semua factor-faktor tersebut yang menentukan apakah sel dalam fase G0 atau akan membelah.

Siklus sel adalah proses duplikasi, 1 sel menjadi 2 dimana pada proses tersebut ada transmisi/ perpindahan dan terjadi penerusan sehingga diusahakan sel anak bisa sama. Supaya tidak berubah maka DNA harus direplikasi secara akurat. Supaya bisa meyakinkan maka siklus sel dilengkapi dengan berbagai macam komponen, salah satunya dengan check point. Dari fase ke G1 sebelum masuk S ada check point yang fungsinya untuk mengecek/ meyakinkan bahwa fase sebelumnya sudah selesai baru masuk fase berikutnya. Karena siklus sel berjalan satu arah dan tidak bisa kembali lagi, sehingga harus diyakinkan bahwa fase sebelumnya benar-benar sudah selesai baru masuk fase berikutnya.

Check point yang paling penting adalah start check point, karena sekali sel masuk melalui G1 ke S, maka sel tidak bisa kembali lagi atau sel itu mati. Restriction point (titik R): garis yang harus dilalui sel bila sel sudah masuk, maka tidak bisa kembali lagi. Mitosis merupakan fase yang paling pendek. Fase G1 merupakan fase yang paling lama bila ada sel yang rusak karena harus memperbaiki dulu. Fase S juga lama/panjang karena karena ada proses replikasi (harus menyalin ATGC yang panjang) sehingga waktunya tidak bisa kita tentukan.

Check point: konsekuensi bila check point rusak/ tidak ada dapat mengakibatkan adanya penggadaan sel yang berulang-ulang (endoreduplikasi) sehingga sel anakan bukan 2n tapi bisa 4n atau 8n. Check point diperlukan supaya sel bisa berjalan normal.

Gangguan

Progresi sel dalam pembelahan diatur melalui berbagai fase siklus sel yang dikendalika oleh

cycline-dependent-kinase (CDKs) yang menjadi aktif setelah berikatan dengan protein lain

yang disebutcycline. Berbagai jenis cycline disintesis selama fase khusus siklus sel, dan

fungsinya mengaktifkan CDKs dengan cara mengikatnya. Setelah menyelesaikan tugasnya

kadar cycline menurun cepat. Apabila seperangkat cycline meninggalkan gelanggang, maka

perangkat berikutnya akan mengambil alih. Peralihan fase G1 ke S merupakan check point

yang paling penting dalam siklus pembelahan sel yang searah jarum jam. Check pint fase G1

ke S dijaga oleh protein Rb (pRb). Apabila terjadi fosforilasi pRb yang didapat dari CDKs

maka sel dari fase G1 diizinkan memasuki fase S. Jika terjadi mutasi yang mengganggu

pengaturan ekspresicycline D biasanya over ekpressi, mengakibatkan peningkatan sel masuk

ke fase S sehingga terjadi transformasi neoplastik.

Cell cycle

Sumber: www.jpkc.scu.edu.cn

Gangguan Hormonal

Beberapa jenis hormon menjadi salah satu co-faktor pada karsinogenesis. Sebagai contoh estrogen membantu pembentukan kanker endometrium dan payudara. Hormon steroid merangsang pembentukan karsinoma sel hati. Sebagai contoh lain hormon androgen yang berasal dari testis atau kelenjar adrenal dapat merangsang pembentukan karsinoma kelnejar prostat.

Terpapar Kimia

Karsinogen adalah zat atau bahan yang dapat memicu terjadinya kanker. Kebanyakan karsinogen kimia ialah pro-karsinogen, yaitu karsinogen yang memerlukan perubahan metabolis agar menjadi karsinogen aktif, sehingga dapa menimbulkan perubahan pada DNA, RNA, atau protein sel tubuh.Terdapat pula karsinogen yang dapat langsung menimbulkan neoplasma tanpa perlu melalui perubahan metabolis. Kebanyakan karsinogen kimia melalui perubahan metabolic membentuk gugus elektrofilik (kurang muatan electron) yang dapat berikatan denga pusat2 nukleofilik (banyak electron) pada protein, RNA, dan DNA sel.Beberapa contoh karsinogen kimia :

o Karsinogen yang bereaksi langsung. Terdapat 2 golongan yaitu golongan alkylating agents (dimethyl sulfate, obat anti kanker(cyclochospamide,chlorambucil,dll) dan golongan acylating agents (dimethyl carbamyl chloride) Karsinogen lemah namun penting karena beberapa mereka merupakan obat antikemoterapi kanker misalnya alkylating agents yang berhasil menyembuhkan atau memperlambat kekambuhan jenis kanker tertentu misalnya leukemia.

o Prokarsinogen yang memerlukan perubahan metabolis

Hidrokarbon polisiklik aromatic. Asap rokok mengandung HPA. Tembakau juga. HPA juga dapat dihasilkan dari lemak binatang dalam proses pemanggagan daging dan juga terdapat dalam pengasapan daging dan ikan.

Amin aromatic dan pewarna azo: Masuk ke tubuh melalui kulit, paru atau saluran cerna.Setelah masuk ke tubuh dirubah dengan cara hidroksilase di dalam hati menjadi I-hydroxy_2napfthylamine yang bersifat karsinogenik tetapi segera dikonyugasi oleh hati. Hidrolisis di dalam saluran air kemih akan membentuk gugus hidroksilamin yang bersifat karsinogen aktif menimbukan kanker pada kandung kemih.

Nitrosamin: terbentuk di dalam saluran cerna dari gugus nitrat dan nitrit yang dipakai bahan adiktif pada makanan. Di dalam saluran cerna dimetabolisme oleh bakteri komensal da berikatan dengan amine atau amida. Nitrosamin yang terbentuk dapat menimbulkan kanker pada saluran cerna atau hati.

Unsur logam

Antara lain nikel dan plumbum bersifat elektrofilik dapat bereaksi dengan pusat nukelofilik pada DNA dan menimbulkan kanker.

Transformasi Sel: terdapat dua tahap yaitu tahap inisiasi dan tahap promosi

Tahap inisiasi: sel normal berubah menjadi sel yang memiliki potensi menjadi sel neoplastik. Karsinogen bekerja sebagai inisiator, berubah baik langsung atau melalui perubahan metabolic menjadi pecah, mengalami metilasi atau hambatan perbaikan kerusakan DNA.Perubahan ini menetap.

Tahap Promosi: bahan kimia yang merangsang transformasi neoplastik pada sel yang telah diinisiasi tetapi tidak menyebabkan transformasi neoplastik oleh dirinya sendiri disebut promoter. Perubahan sel yang dirangsang opleh promoter reversible dan tidak merusak DNA. Tampaknya mengubah ekspresi informatik genetic sel. Promotor merangsan proliferasi klonal pada sel yang telah diinisiasi dan mengubah cara diferensiasi dan maturasi.

Perubahan Menetap: terjadi jika telah terjadi proliferasi klonal sel neoplasma yang selanjutnya tidak memerlukan lagi inisiator ata promoter dan sel neoplasma memperlihatkan pertumbuhan otonom, kemudian progresif invasi dan metastasis. Tahap awal terjadi perubahan ekspresi gen yang menagkibatkan fungsi tidak sempurna dan sel tumbuh otokrin. Tahap selanjutnya terjadi rangsang pertumbuhan vaskular oleh faktor angiogenesis yang dikeluarkan sel neoplasma untuk menunjang pertubuhan sel neoplastik.

Terpapar Radiasi

Radiasi UV dengan panjang gelombang 280-320 nm berkaitan dengan terjadinya kanker kulit. Radiasi UV menimbulkan pyrimidine dimer yang merusak rangka fosfodiester DNA. Akibat radiasi terhadap kerusakan DNA: formasi DNA rusak, perkembangan instabilitas DNA. Mekanisme paparan yang mungkin terjadi dengan radiasi meliputi inhalasi, seperti pada inhalasi gas atau debu dapat menyebabkan karsinoma paru serta ingesti, seperti pada ingesti iodin yang menyebabkna karsinoma tiroid.

Radiasi pengion baik untuk diagnostic, pengobat dan di kalangan industry menimbulkan neoplasma. Radiasi pengion dapat menimbulkan kerusakan makromolekul atau berinteraksi dengan cairan sel menimbulkan radikal bebas yang kemudian menimbulkan kerusakan atau

perubahan ikatan kimia. Dapat menimbulkan enzim yang tidak aktif, perubahan protein, kromosom pecah atau translokasi atau mutasi titik. Dapat pula menghambat imunitas selular.

Infeksi Virus: Virus yang bersifat karsinogen baik DNA atau RNA disebut virus onkogenik.

Golongan Virus DNA

1.Human Papiloma Virus (HPV tipe 1,2,4,7) papiloma skuamosa

HPV tipe 16,18,31 karsinoma srviks uteri

2.Epstein-Barr Virus (EBV): dihubungkan denga terjadinya karsinoma nasofaring, limfoma burkitt atau beberapa subtype penyakit Hodgkin

3.Virus hepatitis B (HBV): karsinoma sel hati

4.Cytomagalo virus: dihubungkan dengan sarcoma kapopsi pada penderita AIDS

Golongan Virus RNA: menimbulkan neoplasma, misalnya rous sarcoma virus dan bittner milk factor.

Transformasi sel oleh virus RNA: setelah virus RNA menginfeksi sel, materi genetiknya diubah menjadi DNA provirus oleh enzim reverse transcriptase yang kemudian bergabung dengan DNA sel pejamu. Materi genetic virus RNA dapat membawa bagian materi genetic sel yangdiinfeksi (v-onkogen) kemudian dipindahkan ke materi genetic sel yang lain. Terdapat 3 kemungkinan:

1.DNA provirus tanpa v-onkogen bergabung dengan DNA sel pada tempat jauh dari proto-onkogen, replikasi virus tidak menimbulkan transformasi sel.

2.DNA provirus tanpa v-onkogen bergabung dengan DNA sel di samping proto-onkogen sel penjamu, akan menimbulkan transformasi sel, sehingga terjadi neoplasma.

3.DNA provirus mengandung v-onkogen begabung dengan DNA di sembarang tempat, akan langsung terjadi transformasi sel dan membentuk neoplasma.

Diet

Berbagai zat makanan terlibat dalam penyebab neoplasia, khususnya yang berkaitan dengan

neoplasia dalam usus. Makanan yang tinggi lemak dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi

terhadap perkembangan karsinoma payudara dan usus dibandingkan dengan populasi dengan

makanan yang rendah lemak. Makanan yang rendah serat dikaitkan dengan peningkatan

insiden karsinoma usus yang lebih besar dibandingkan dengan populasi dengan makanan

yang tinggi serat. Tingginya tingkat nitrat atau nitrit dalam makanan berhubungan dengan

peningkatan risiko pengembangan karsinoma lambung. Berdasarkan percobaan, jika

dimethylaminoazobenzene yang disebut butter yellow apabila diberikan pada makanan akan

dapat memicu terjadinya kanker hati.

Referensi: Steven A and Lowe. 2000. Pathology. 6th ed.