Kankcr adalah penyebab utama kedua kematian di Amerika Serikat; hanya pcnyakit kardiovaskular yangmenimbulkan korban lcbih banyak. Yang lebih menyakitkan daripada angka kematian adalah pcnderi ta-an emosional dan fisik yang ditimbulkan oleh neoplasma. Pasien gan masyarakat sering bertanya,Kapan ada obat yang dapat menycmbuhkan kanker?"jawaban bagi pertanyaan scderhana ini sulit karenakanker bukan satu penyakit, tetapi beragam penyakityang sama-sama memiliki gambaran kekacauan pengendalian pertumbuhan. Beberapa kanker, sepertilimfoma Hodgkin, dapat disembuhkan, sementarayang lain, misalnya kanker pankreas, mcmperlihatkanangka kematian yang sangat tinggi. Satu-satunyaharapan untuk mengendalikan kanker terletak padamempelajari lebih banyak tentang kausa dan patc-gcnesisnya, dan tclah banyak dilakukan upaya untukmemahami kausa dan dasar molekular kankcr. Bab inimembahas biologi dasar neop1asma~sifatnc0p1asmajinak dan ganas, serta dasar molekular transformasineoplastik. Rcspons pejamu terhadap tumor dangambaxan klinis neoplasma juga disinggung.

Neoplusmu sccara harfiah berarti pertumbuhanbam". Suatu neoplasma, sesuai definisi Willis, adalah"massa abnormal jaringan yang pertumbuhannyaberlebihan dan tidak terkoordinasikan dengan per-tumbuhan jaringan normal serta terus dcmikianwalaupun rangsangan yang memicu perubahanterscbut telah berhcnti. Hal mendnsur tentang usulneaplusmu uduluh hilungnya responsivitus terhudap fuktcr pengendali pertumbuhun yang normal. Selneoplastik disebut mengalami transformasi karenaterus membelah diri, tampaknya tidak peduli terhadap Apcngaruh regulatorik yang mengendalikan pertumbuh- ]an sel normal. Selain itu, neoplasma bcrperilaku seperti 4` parasit dan bersaing dcngan sel dan jaringan normal 4untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya. Tumor 4mungkin tumbuh subur pada pasien yang kurus lkcring. Sampai tahap tcrtcntu, neoplasma memilikiy 1otonomi dan sedikit banyak terus mexnbesar tanpa Ibergantnmg pada lingkungan 1o1 S. Saat masukfase S, sel bertekad (committed) untuk membelah tanpamemerlukan stimulasi faktor pertumbuhan tambahan.Selama fase M berikutnya, gugus fosfat dikeluarkandari RB oleh fosfat selular sehingga kembali clihasilkan /bentuk RB terdefosforilasi. Il

iGambar 6-21Peran RB dalam mengatur faseG, - S pada siklus sel. RB ter-hipofosforiiasi yang berikatandengan faktor transkripsi E2Fmengikat DNA dan menghambattranskripsi gen yang produknyadiperiukan untuk tase S sikius sel.Apabiia RB terfosforilasi olehkompleks sikiin D/CDK4, siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2, RBmembebaskan E2F. Yang terakhirini kemudian mengaktifkan trans-kripsi gen fase S. Fosforilasi RBdihambat oleh Inhibitor CDKkarena inhibitor ini menginaktifkankompieks siklin/CDK. Hampirsemua sei kanker mempedihatkandisregulasi pada fase G, > Sakibat mutasi di salah satu dariempat gen yang mengendaiikantosforilasi RB; gen ini (RB, CDK4,sik/in D, dan CDKN2A [p16])dituiis daiam boks. EGF, epider-mal growth factor (faktor per-tumbuhan epidermis), PDGF,p/atelet-derived growth factor(faktor pertumbuhan yang berasaidari trombosit).

208 I BAB 6 NEOPLASMADasar molckular ef:-ak pengereman ini telah di-ungkapkan secara rinci dan elegan. Sel tenang (quiescent, padn G0 atnu G I) mengzmdung RB bentuk terhip0fosforilasi yang inuktf Pada status ini, RB mencegnhrepliknsi sel dengnn mengiknt, dan mungkin me-nyebubkun sekuestrasi, famili EZF dnrifaktcr trans-kripsi. Apabila sel yang tenang ini dirangsang olehfaktor pertumbuhan, kcnsentrasi siklin D dan E (Iihatsebelunmya) meningkat, dan aktivasi siklin D / CDK4,siklin D/CDK6, dan siklin E/CDK2 yang terjadi me-nyebqbkan fosforilasi RB (Gbr. 6-21). RB bentuk terhiper-fcsforilasi membebaskan faktor transkripsi E2F danmcngaktifkan transkripsi beberapa gen sasaran.Apabila tidak terdapat protein RB, atau apabila ke-mampuannya untuk menyingkirkan faktor transkripsiterganggu akibabmutasi, rem mclekular terhadapsiklus sel akan lepas, dan sel berpindah secara{bcrsemangat ke dalam fase S.

Mutasi pada gen lain yang mengendalikan fosfo-rilasi RB dapat mirip dengan efek hilangnya RB; genini mengalami mutasi pada banyak kanker yangtampaknya memiliki gen RB normal. Sebagai contoh,aktivasi siklin D atau CDK 4 akibat mutasi akanmendorong proliferasi sel melalui fasilitasi fosforilasiRB. Siklin D diekspresikan secara berlebihan di banyaktumor karena translokasi atau amplifikasi gen. In-aktivasi CDKls akibat mutasi juga dapat mendorongsiklus sel melalui aktivasi tak-terkendali siklin clanCDK. Salah satu inhibitor tersebut, yang dikode olehgen cD1anyak cfek mcrugikan. Pembahasan berikut mcngulas1) efek suatu h.un0r pada pcjamu, (2) penentuan derajatan stadium klinis kanker, dan (3) diagnosis neoplasmaacara laboratorium.

_ menekan dan menghancurkan kelenjar normal disekitarnya dan menimbulkan hipopituitarisme. Lcio-mioma sebesar 0,5 cm pada dinding arteria renalisdapat menyebabkan iskemia ginjal dan hipertensi bera t.Karsinoma yang juga kecil pada duktus koledokusdapat memicu obstruksi saluran empedu yang fatal.Pembentukan hormon ditemukan pada neoplasma- jinak dan ganas yang muncul di kelenjar endokrin.Adenoma dan karsinoma yang berasal dari sel B pulauLangerhans pankreas sering menyebabkan hiper-insulinisme, kadang-kadang fatal. Secara analog,beberapa adenoma dan karsinoma l