BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

PONV adalah mual dan/atau muntah yang terjadi dalam 24 jam pertama setelah

pembedahan. PONV terdiri dari 3 gejala utama yang dapat timbul segera atau setelah operasi.

Nausea/mual adalah sensasi subyektif akan keinginan untuk muntah tanpa gerakan ekspulsif

otot, jika berat akan berhubungan dengan peningkatan sekresi kelenjar ludah, gangguan

vasomotor dan berkeringat. Vomiting atau muntah adalah keluarnya isi lambung melalui

mulut. Retching adalah keinginan untuk muntah yang tidak produktif. PONV dapat

dikelompokkan ke dalam early PONV (mual dan/atau muntah yang terjadi dalam 2-6 jam

pascaoperasi), late PONV (mual dan/atau muntah yang terjadi dalam 6-24 jam pascaoperasi)

dan delayed PONV (mual dan/atau muntah yang timbul setelah 24 jam pascaoperasi). PONV

yang timbul segera atau lambat dapat berbeda dalam patogenesisnya. Penggunaan anestesi

volatil merupakan penyebab PONV yang timbul segera, penggunaan opioid dan motion

sickness akibat perpindahan pasien merupakan penyebab dari PONV yang timbul lambat.

Anestesi umum dengan menggunakan anesthesia inhalasi berhubungan dengan insiden

PONV yang bervariasi antara 20-30%. Hal ini dapat meningkatkan ketidaknyamanan pasien,

meningkatkan biaya yang dibutuhkan dan meningkatkan efek samping yang timbul. PONV

diketahui bersifat multifaktorial, termasuk diantaranya faktor individu pasien, anestesi dan

faktor pembedahan. (Miler, 2010).

2.1 Patofisiologi Mual dan Muntah Pascaoperasi

Vomiting/muntah adalah keluarnya isi gastrointestinal melalui mulut.

Retching adalah kontraksi otot respirasi (diafragma, dada, dinding abdomen)

yang spasmodik dan ritmik disertai dengan terdorongnya lambung dan esofagus tanpa disertai

6

dengan keluarnya isi gastrointestinal. Muntah dan retching adalah respon pasien yang dapat

dilihat, sedangkan mual lebih bersifat subyektif dan merupakan sensasi tidak menyenangkan

yang berhubungan dengan kecenderungan untuk muntah. Muntah tidak sama dengan refluk

atau regurgitasi yang terjadi secara pasif akibat relaksasi sfingter esofagus pada pasien koma

atau pada infant. Muntah dapat dibedakan menjadi 3 fase, yaitu fase preejeksi, fase ejeksi,

dan fase postejeksi. Fase preejeksi didominasi oleh rasa mual dan berhubungan dengan

perubahan otonomik dan gastrointestinal. Gejala awal yang terjadi adalah saliva kental,

berkeringat, pucat dan takikardi. Fase preejeksi bisa berakhir dalam menit, jam bahkan

sampai beberapa hari, seperti tampak pada pasien yang mendapat kemoterapi dan kehamilan,

serta tidak selalu berakhir dengan muntah. Fase ejeksi terdiri dari retching dan muntah.

Retching merupakan aksi gerakan inspiratori untuk melawan glottis yang menutup. Pada

muntah kontraksi rektus abdominalis dan otot obliquus eksternal menyebabkan lambung

mengeluarkan isinya. Berbeda dengan retching, muntah diikuti oleh peninggian diafragma

dan gelombang tekanan positif thorak. Sfingter atas esofagus dan esofagus relaksasi, otot

abdomen dan diafragma berkontraksi, dan tekanan intrathorak dan intraabdomen meningkat

sekitar 100 mmHg. Fase postejeksi dinyatakan dengan pemulihan muntah dan gejala sisa

muntah. Muntah dapat muncul lagi dengan melalui fase praejeksi dan ejeksi lagi (Miller,

2010).

2.2 Neurofisiologi Mual dan Muntah

Muntah adalah suatu reflek yang terintegrasi secara komplek dan terdiri dari 3 komponen

utama yaitu detektor emetik, mekanisme integrasi dan output otonom dan somatik. Sistem

saraf pusat menghubungkan antara lengkung afferen (sensoris) dan efferen dari reflek muntah

dan membentuk interaksi antara sistem otonom dan somatomotorik. Salah satu contoh

koordinasi ini yaitu retching tidak akan dimulai sampai kontraksi retrograde (dimulai dari

usus halus yang kemudian bergerak retrograde menuju antrum) mencapai antrum, dan

kontraksi retrograde tidak akan dimulai sampai lambung proksimal mengalami relaksasi

(Guyton & Hall, 2006).

Reseptor dan hubungan aferen dari chemoreseptor trigger zone (CTZ) dapat

diidentifikasi lebih baik dibandingkan dengan pusat muntah. CTZ terbentang di dasar

ventrikel IV dekat permukaan medula oblongata pada area postrema. Area postrema

mendapat vaskularisasi dari arteri cerebelaris inferior. Pusat muntah yang berada di formatio

reticularis lateralis medula oblongata, memperantarai reflek muntah. Hal ini sangat berkaitan

dengan nukleus traktus solitarius dan area postrema. CTZ berada di area postrema.

Rangsangan perifer dan sentral dapat mempengaruhi pusat muntah maupun CTZ. Rangsang

aferen yang berasal dari faring, traktus gastrointestinal, mediastinum, pelvis renalis,

peritoneum, dan genitalia dapat merangsang pusat muntah. Rangsangan sentral yang berasal

dari kortek cerebri, pusat kortek dan batang otak yang lebih tinggi, nukleus traktus solitarius,

CTZ, sistem vestibular di telinga tengah dan pusat penglihatan juga mempengaruhi pusat

muntah karena area postrema tidak memiliki sawar darah otak yang efektif, obat maupun

bahan kimia yang terdapat dalam darah atau cairan serebrospinal dapat secara langsung

mempengaruhi CTZ. Reseptor 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT3), dopamin type 2 (D2),

opioid dan neurokinin-1 (NK-1) ditemukan di CTZ. Nukleus traktus solitarius memiliki

banyak reseptor enkefalin, histaminergik (H1) dan muskarinik kolinergik (M). Reseptor-

reseptor ini menyampaikan pesan ke pusat muntah apabila terangsang. Pusat muntah

mengatur impuls aferen melalui nervus vagus, nervus phrenicus dan nervus spinalis pada

otot-otot nafas dan abdominal untuk memulai reflek muntah.

Area postrema memiliki dua fungsi utama pada proses muntah yaitu memberi respon

pada aferen vagal baik secara langsung maupun tidak langsung dan mendeteksi bahan kimia

yang dapat menstimuli muntah di sirkulasi atau cairan serebro spinalis. Bahan-bahan yang

bersifat emetogenik dapat bersifat endogen (dopamin, asetilkolin dan enkefalin) atau eksogen

(cisplatin, copper sulfat dan emetine). Muntah yang dipicu oleh stress mungkin berhubungan

dengan pengeluaran epinefrin yang berlebih pada cerebro spinal fluid (CSF), kemudian

mengaktivasi area postrema untuk merangsang muntah. Pemberian katekolamin secara

intracerebroventrikular juga menunjukkan bahwa hal ini dapat merangsang muntah. Agen

endogen dapat berkumpul didalam darah atau CSF selama tingkat patologis, seperti uremia,

yang berhubungan dengan mual dan muntah (Lobato, dkk., 2008; Guyton & Hall, 2006).

Gambar 2.1 Bagan neurofisiologi mual muntah

2.3 Faktor Resiko dan Pencetus

PONV merupakan masalah yang sering terjadi pada unit perawatan post anaesthesia

care unit (PACU) dan penting untuk diketahui karena efek negatifnya, kenyamanan pasien,

rujukan pasien yang tidak terencana sebelumnya, dan penundaan pemindahan pasien dari

ruang pulih pascaoperasi. Faktor yang terlibat pada PONV termasuk nyeri dan penggunaan

opiat untuk menangani nyeri yang terjadi, obat atau teknik anestesi, perubahan posisi dan

cemas Nyeri Bau, lihat, rasa

Pusat kortikal

VOMITING

CENTER cerebelum CTZ

Nukleus tractus

solitarius Sistem vestibular

Stimulasi Sympatis

dan parasympatis

Anesthesia umum Opioid

Kelainan metabolik

Input Glossopharyngeal

and trigeminal

Jantung

Traktus Biliaris

Traktusgastrointestinal

Traktus Genitourinarius

Faring

pergerakan, ambulasi khusus, lokasi operasi dan faktor pasien termasuk riwayat motion

sickness atau PONV, obesitas, wanita, dan juga siklus menstruasi. Interaksi ini dan faktor

yang kompleks akan dinilai selama fase dan pengalaman operasi. Berdasarkan berbagai

impuls afferen yang dapat menstimuli pusat muntah, terdapat berbagai faktor yang

berhubungan dengan terjadinya PONV yaitu faktor pasien, faktor pembedahan dan faktor

anestesi.

2.3.1 Faktor pasien

Pasien dengan faktor resiko terjadinya PONV adalah wanita, tidak merokok, adanya

riwayat PONV atau motion sickness. Pasien dengan gangguan gastrointestinal seperti hiatus

hernia, refluk gastroesofageal, atau kelainan metabolik diabetes melitus, uremia dan kelainan

elektrolit juga beresiko tinggi untuk mengalami PONV. Kehamilan dan kecemasan

preoperatif juga meningkatkan resiko terjadinya PONV, demikian halnya pada pasien yang

akan menjalani kemoterapi atau radioterapi. Apfel dkk membuat sistem penilaian sederhana

yang terdiri dari 4 faktor resiko utama terjadinya PONV yaitu wanita, riwayat PONV atau

motion sickness sebelumnya, tidak merokok, dan penggunaan opioid pada periode

pascaoperasi, jika tidak terdapat faktor resiko, terdapat satu, dua, tiga atau empat dari faktor

resiko tersebut diatas, insiden PONV adalah kurang lebih 10%, 21%, 39%, 61% dan 79%

(Gan, TJ. 2007).

Gambar

2.2 Skor resiko prediksi PONV yang disederhanakan (dikutip dari Miller Ronald, 2009)

2.3.2 Faktor pembedahan

Prosedur intraabdomen dihubungkan dengan kejadian PONV yang lebih sering jika

dibandingkan dengan prosedur yang dilakukan di luar kavum abdomen. Stimulasi mekanik

dari usus dapat menyebabkan rangsangan vagal dan aferen splanik yang mengirim sinyal ke

sistem saraf pusat (SSP). Stimulasi mekanik dapat meningkatkan pelepasan 5-HT dan

mensensitisasi jalur muntah terhadap stimulus yang lain.

Operasi di daerah telinga, hidung, tenggorokan, gigi, daerah payudara, operasi ortopedi

di daerah bahu, laparoskopi, operasi ginekologi dan operasi stripping varicose vena

merupakan operasi yang memiliki resiko tinggi terjadinya PONV. Resiko terjadinya PONV

juga meningkat pada pasien pediatri yang menjalani operasi strabismus, adenotonsilektomi

dan orchidopeksi. Resiko terjadinya PONV meningkat dengan peningkatan durasi operasi

karena operasi yang lama akan meningkatkan waktu paparan dengan obat anestesi yang

bersifat emetogenik.

Terdapat angka kejadian PONV yang tinggi (lebih dari 80%) baik itu pada orang dewasa

maupun anak-anak setelah menjalani operasi mata, tetapi tidak semua tipe pembedahan mata

terpengaruh. Operasi strabismus dihubungkan dengan peningkatan insiden PONV dua kali

lebih tinggi jika dibandingkan dengan tipe pembedahan mata yang lain, tetapi jarang terjadi

pada 2 jam pertama setelah operasi. Dua tipe emesis yang terjadi digambarkan sebagai

bentuk dini dimana muncul di ruang operasi pada saat akhir prosedur atau di ruang pulih

pascaoperasi, dan emesis yang tertunda (delayed emesis), yang muncul kemudian yaitu 24

jam setelah pembedahan. Pada satu studi menunjukkan bahwa 41% anak-anak muntah saat

masih di rumah sakit sedangkan 50-56% muntah terjadi saat di rumah, utamanya selama hari

pertama. Studi lain menunjukkan hasil signifikan kejadian PONV yang lebih rendah setelah

pemulangan pasien (post discharged PONV). Yentis dan Bissonnette menunjukkan 17-27%

kejadian muntah sebelum dan 34-45% kejadian setelah pulang dari rumah sakit. Beberapa

teori telah dikemukakan untuk menghitung angka kejadian PONV yang tinggi pada prosedur

mata khusus seperti traksi pada otot-otot ekstraokuler, menelan cairan pascaoperasi, dan

stimulasi mekanisme vestibular dengan distorsi visual. Kejadian muntah tidak tergantung

dengan berapa jumlah otot yang dioperasi, spontan ataukah ventilasi terkontrol, akupuntur,

lidokain, gender, penggunaan kodein ataukah acetaminophen, atau lamanya anestesia.

Kejadian PONV setelah tonsilektomi dan adenoidektomi pada anak-anak tinggi, lebih

dari 76%. Tingginya kejadian PONV ini diperkirakan karena darah mengiritasi kemoreseptor

gastrointestinal dan nervus trigeminal aferen dapat distimulasi selama pembedahan dan

pemberian opioid pascaoperasi. Pembedahan telinga tengah dihubungkan dengan tingginya

kejadian PON, hal ini kemungkinan berhubungan dengan terlibatnya jalur stimulasi

vestibular aferen dalam motion sickness.

Seperti yang telah dikemukakan, wanita lebih sensitif terhadap rangsangan muntah

dibandingkan dengan laki-laki periode perioperatif. Pada pembedahan ginekologi didapatkan

kejadian PONV yang tinggi. Selain itu, stimulasi uterus, ligamen, vaginal dan servik telah

menunjukkan hantaran afferen ke medula spinalis melalui nervus hipogastrik dan pelvis.

Muntah dapat lebih sering terjadi pada operasi yang dilakukan pemasangan tampon vagina

dan dilatasi servik. Insiden PONV tinggi setelah laparoskopi diagnostik dan terapeutik,

pembedahan ginekologi mayor dan histerektomi, dilatasi dan kuretase.

2.3.3. Faktor anestesi

Faktor anestesi yang mempengaruhi terjadinya PONV diantaranya adalah premedikasi,

teknik anestesi, pilihan obat anestesi (nitrous okside, volatil, obat induksi intravena, opioid,

dan obat reversal pelumpuh otot), keadekuatan pemberian cairan intravena dan penanganan

nyeri pascaoperasi. Hipotensi yang terjadi selama induksi dan pembedahan berhubungan

dengan peningkatan resiko terjadinya PONV.

2.3.3.1. Faktor preoperatif

Menelan makanan pada periode preoperatif dapat meningkatkan resiko muntah selama

pascaoperasi, sehingga puasa sebelum anestesi dapat sebagai pencegahan terjadinya aspirasi.

Namun puasa tidak memiliki efek yang mampu diprediksi secara absolut pada isi lambung

karena pengosongan lambung bervariasi tergantung individu dan jenis makanan yang ditelan

(contohnya makanan berlemak akan dicerna dengan lambat). Puasa itu sendiri dapat

menyebabkan mual. Mayoritas wanita dilaporkan mual setelah puasa selama 7 jam,

sementara hampir lebih dari sepertiga laki-laki mengalami hal yang sama setelah berpuasa

sedikit lebih lama.

2.3.3.2. Faktor perioperatif

Pada periode preoperatif biasanya diberikan premedikasi berupa analgesik dan/atau anti

emetik. Morfin memiliki efek stimulasi maupun inhibisi muntah tergantung dosis yang

digunakan, dan opioid mampu mengaktivasi pusat emetik. Efek mual dari opioid

berhubungan dengan stimulasi reseptor mu pada area postrema. Lepasnya area ini memblok

efek emetik opioid. Fentanyl memiliki efek anti emetik yang luas pada dosis yang lebih

besar, memblok emesis yang diinduksi oleh morfin, apomorfine, copper sulfat dan cisplatin,

dan efek ini dapat diantagonis oleh nalokson. Efek samping muntah dari morfin kurang

berhubungan dengan muntah dibandingkan dengan metabolitnya. Morfin 6-glukoronide

memiliki efek emetik yang lebih poten dibandingkan dengan bentuk asalnya.

Benzodiazepine sering digunakan saat premedikasi untuk menurunkan kecemasan dan

menimbulkan amnesia. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa midazolam efektif untuk

menurunkan muntah pascaoperasi. Selain efek ansiolitik yang dimilikinya, midazolam juga

mempengaruhi efek gamma-amino butiryc acid dan menurunkan aktifitas dopaminergik dan

menurunkan pelepasan 5-HT di otak.

Anestesia umum dengan penggunaan gas anestesi inhalasi sangat berhubungan dengan

kejadian muntah pascaoperasi. PONV yang berhubungan dengan penggunaan gas anestesi

inhalasi terjadi dalam beberapa jam pertama setelah berakhirnya operasi, meskipun hal ini

tergantung pada durasi pemakaian gas anestesi inhalasi. Agen volatil dapat bekerja melalui

perubahan tekanan telinga tengah, tetapi sepertinya volatil menyebabkan muntah melalui

kerjanya di usus. Ventilasi dengan masker menekan gas ke perut, menyebabkan distensi dan

muntah melalui aktivasi vagal abdominal dan afferent splanik. Hal ini lebih sering terjadi

pada pasien obesitas yang biasanya mengalami kesulitan ventilasi. Level pengalaman seorang

ahli anestesi dalam melakukan ventilasi dengan masker memiliki efek terhadap kejadian

muntah, dengan kejadian lebih tinggi pada praktisi yang kurang pengalaman, kemungkinan

berhubungan dengan tendensi yang lebih besar untuk mendorong udara ke dalam perut. Telah

dikemukakan bahwa menghindari ventilasi tekanan positif sebelum intubasi dapat

menurunkan kejadian muntah. Insiden PONV yang tinggi ditemukan terjadi pada penggunaan

gas N2O, N2O secara langsung menstimuli pusat muntah dan berinteraksi dengan reseptor

opioid. N2O juga mengakibatkan distensi ruang udara di telinga tengah dan gastrointestinal,

sehingga mempengaruhi sistem vestibular dan meningkatkan input visceral ke pusat muntah.

Peningkatan aktivitasi simpatetik yang dihubungkan dengan penggunaan nitrous okside

adalah kontributor yang paling memungkinkan terjadinya muntah pascaoperasi. Agen volatil

anestesi menekan lambung dan motilitas usus kecil. Mekanisme yang diketahui secara umum

terlibat adalah periferal, pelepasan asetilkolin dari pleksus mesenterikus atau peningkatan

pada discharge simpatis yang bekerja langsung maupun tidak langsung.

Tidak ada bukti yang menyebutkan bahwa total anestesi intravena (TIVA) dengan

propofol lebih menurunkan insiden PONV dibandingkan dengan anestesi inhalasi.

Mekanismenya belum jelas, diperkirakan karena propofol bekerja dengan menurunkan level

5-HT di area postrema. Propofol yang diberikan hanya untuk induksi saja tidak memiliki efek

yang relevan terhadap insiden PONV. Efek anti emetik propofol bersifat dose-dependent, dan

kontrol terhadap PONV lebih baik jika pasien menerima infus propofol intravena kontinyu.

Efek anti emetik propofol lebih lemah jika diberikan sebagai obat induksi saja, kemungkinan

disebabkan karena konsentrasi plasma propofol pada periode pemulihan awal berada dibawah

konsentrasi efektif untuk mencegah PONV (Becker D, 2010).

Pelumpuh otot non-depolarisasi biasanya digunakan pada anestesi umum. Penggunaan

inhibitor kolinesterase digunakan untuk menghilangkan efek sisa pelumpuh otot, dan secara

teori dapat meningkatkan PONV, dengan penggunaan pelumpuh otot kerja pendek dan

pelumpuh otot kerja sedang, terjadinya pemulihan spontan dari pelumpuh otot meminimalkan

PONV yang berhubungan dengan pemakaian obat reversal pelumpuh otot. Efek neostigmin

dalam menyebabkan PONV masih belum diketahui. Perbedaan ini mungkin berhubungan

dengan faktor lainnya seperti umur pasien (dewasa, anak-anak), jenis operasi yang dilakukan

(perifer, ginekologi), obat induksi intravena (thiopental, propofol) dan dosis obat neostigmin

dan antikolinergik yang digunakan (glycopyrrolate, atropin). Wanita, anak-anak lebih

cenderung mengalami PONV dan operasi laparoskopi berhubungan dengan resiko tinggi

terjadinya PONV. Atropin, tidak seperti antikolinergik glycopyrrolate, dapat melewati sawar

darah otak dan dapat bereaksi sebagai anti emetik. Studi metaanalisis terbaru menunjukkan

bahwa neostigmin yang diberikan bersama dengan glycopyrrolate atau atropin berpotensi

meningkatkan insiden PONV. Dalam hal memperhatikan keselamatan pasien, obat reversal

pelumpuh otot harus digunakan dalam dosis tepat jika benar-benar diperlukan.

Teknik anestesi regional memiliki keuntungan dibandingkan dengan anestesi umum

dalam hal penggunaan nitrous okside, gas anestesi volatil. Meskipun penggunaan opiod

dihindari, tapi PONV masih dapat terjadi jika opioid diberikan intravena ataupun ke ruang

epidural maupun ruang intratekal. Penggunaan opioid yang lipofilik seperti fentanyl atau

sufentanyl membatasi penyebaran opioid kearah cefalad dan dapat menurunkan resiko

terjadinya muntah akibat pemakaian opioid. Hipotensi yang terjadi sekunder akibat blok

simpatis yang terjadi juga berperan dalam terjadinya PONV. Hal ini diperkirakan karena

hipotensi menyebabkan iskemi batang otak yang kemudian mengaktifkan pusat muntah di

medula. Hipotensi juga menyebabkan iskemi di usus, yang mengakibatkan pelepasan zat-zat

emetogenik dari usus halus. Hipotesis yang menghubungkan hipotensi dan PONV masih

perlu diklarifikasi dan mekanisme yang menghubungkan hipotensi dengan mual dan muntah

masih perlu dijelaskan (Becker D, 2010).

2.3.3.3. Faktor pascaoperasi

Nyeri pascaoperasi, terutama nyeri visceral atau nyeri pelvis sering dikatakan sebagai

penyebab PONV. Nyeri dapat memperpanjang waktu pengosongan lambung dan dapat

berperan dalam menyebabkan muntah setelah operasi. Pendekatan multimodal dalam

menangani nyeri dapat menurunkan nyeri pascaoperasi dengan menggunakan kombinasi

opioid sistemik, obat antiinflamasi non steroid, blok neuroaksial, blok saraf regional, dan

melalui infiltrasi lokal di sekitar luka operasi. Pendekatan dengan menggunakan opioid

dengan dosis terkecil untuk mendapatkan analgesia yang adekuat penting dilakukan untuk

membatasi terjadinya mual dan muntah yang diakibatkan oleh penggunaan opioid. Gerakan

yang tiba-tiba, perubahan posisi pasien selama perpindahan pasien dan pergerakan juga dapat

mencetuskan mual dan muntah, terutama pasien yang mendapatkan opioid. Organ vestibular

dapat disensitisasi oleh pergerakan akibat difusi opioid dan nitrous okside yang digunakan ke

dalam telinga tengah (Becker D, 2010).

2.4 Pencegahan dan Penanganan PONV

Telah disepakati bahwa profilaksis dan terapi terhadap PONV harus mempertimbangkan

faktor-faktor seperti tingkat resiko pasien terhadap PONV, morbiditas yang terkait dengan

PONV. Tidak semua pasien memerlukan profilaksis terhadap PONV. Secara umum, pasien

dengan resiko ringan terjadinya PONV tidak menunjukkan keuntungan jika diberikan

profilaksis PONV. Sebaliknya profilaksis PONV harus diberikan pada pasien dengan resiko

sedang berat terjadinya PONV.

Alur penanganan PONV yang bisa dijadikan pedoman adalah:

1. Identifikasi faktor resiko primer terjadinya PONV

2. Turunkan faktor resiko dasar untuk terjadinya PONV

3. Tentukan regimen anti emetik monoterapi dan kombinasi terapi yang paling efektif

untuk profilaksis PONV, termasuk pendekatan farmakologi dan non farmakologi

4. Tentukan pendekatan terapi PONV yang optimal dengan/atau profilaksis PONV

5. Tentukan dosis dan waktu pemberian profilaksis yang tepat

6. Evaluasi cost-effectiveness (C/E) dari berbagai strategi penanganan PONV

7. Buat algoritme untuk mengidentifikasi individu dengan resiko meningkat dan anjuran

untuk strategi terapi yang efektif

Perkiraan resiko pasien untuk mengalami PONV mengindikasikan pasien mana yang

paling memberikan keuntungan jika diberikan terapi profilaksis anti emetik. Penggunaan anti

emetik profilaksis harus didasarkan pada penilaian resiko pasien untuk mengalami PONV.

Dengan kata lain, anti emetik profilaksis hanya diberikan jika faktor resiko pasien cukup

tinggi.

Mengurangi faktor resiko dasar dapat menurunkan insiden PONV secara signifikan.

Penggunaan regional anestesi lebih menurunkan insiden PONV dibandingkan dengan

anestesi umum. Sinclair dkk menemukan bahwa resiko PONV sembilan kali lebih kecil pada

pada pasien dengan regional anestesi dibandingkan dengan anestesi umum, jika diperlukan

anestesi umum, penggunaan propofol untuk induksi dan pemeliharaan anestesi akan

menurunkan insiden PONV. Anti emetik pilihan pertama dan kedua yang direkomendasikan

untuk diberikan sebagai profilaksis pada pasien dewasa adalah 5-HT3 reseptor antagonis

(ondansetron, granisetron, dolasetron dan tropisetron), steroid (deksametason), phenothiazine

(promethazine dan prochlorperazine), phenylethylamine (efedrin), butyrophenone

(droperidol, haloperidol), antihistamin (dimenhydrinate), dan antikolinergik (skopolamin).

Obat anti emetik ini direkomendasikan pada pasien dengan resiko sedang berat untuk

mengalami PONV (Lobato, dkk., 2006).

Gambar 2.3 Algorithm for management of perioperatif nausea and vomiting (PONV), dikutip dari

Society for ambulatory aenesthesia guidelines for the management of postoperatif nausea and

vomiting, 2007)

Pasien dewasa dengan resiko sedang berat harus mendapat terapi kombinasi dengan satu

atau lebih obat profilaksis dari kelas yang berbeda. Secara umum, kombinasi terapi

memberikan keuntungan yang lebih besar dibandingkan dengan monoterapi. Obat dengan

mekanisme kerja yang berbeda harus digunakan untuk memberikan keuntungan yang

optimal.

Tabel 2.1. Dosis dan waktu pemberian anti emetik untuk pencegahan Postoperatif Nausea and

Vomiting (PONV), dikutip dari Society for ambulatory aenesthesia guidelines for the management of

postoperatif nausea and vomiting, 2007

Terjadinya PONV pada periode pascaoperasi harus diterapi dengan memberikan anti

emetik yang berbeda dari anti emetik yang telah diberikan sebagai profilaksis, atau jika

belum diberikan profilaksis yang diberikan sebagai pilihan pertama adalah antagonis reseptor

5-HT3. Memberikan kembali medikasi yang telah diberikan dalam profilaksis PONV dalam

waktu 6 jam pascaoperasi tidak memberikan keuntungan tambahan, jika keluhan kembali

timbul setelah 6 jam pascaoperasi, maka dapat diberikan dosis kedua 5-HT3 reseptor

antagonis ataupun butyrophenone (droperidol, haloperidol), jika pasien mengeluh mual dan

muntah, maka pada saat yang sama harus dilakukan evaluasi untuk mengeluarkan faktor obat

atau mekanis yang memicu terjadinya mual dan muntah, meskipun profilaksis PONV tidak

dapat menghilangkan resiko PONV, namun dapat menurunkan insiden PONV secara

signifikan. Strategi menurunkan ambang resiko untuk PONV adalah sebagai berikut:

1. Gunakan anestesi regional

2. Gunakan propofol untuk induksi dan rumatan anestesi

3. Gunakan suplementasi oksigen intraoperatif

4. Beri hidrasi yang cukup

5. Hindari Nitrous Okside

6. Hindari agen volatil

7. Minimalisasi pemberian opioid intraoperatif dan postoperatif

8. Minimalisasi penggunaan neostigmin

2.5 Ondansetron

2.5.1 Struktur Kimia Ondansetron

Gambar 2.4. Struktur Kimia Ondansetron

Formula molekul ondansetron adalah C18H19N3O•HCl•2H2O, dengan berat molekul

sebesar 365.9. Ondansetron hydrocloride dihydrate adalah serbuk warna putih yang larut

dalam air dan normal salin.

2.5.2 Farmakodinamik Ondansetron

Ondansetron adalah derivat carbazalone yang secara struktural berhubungan dengan

serotonin dan bekerja spesifik sebagai antagonis reseptor subtype 5-HT3, tanpa

mempengaruhi reseptor dopamin, histamin, adrenergik ataupun kolinergik sehingga

ondansetron tidak memiliki efek neurologis, yang terbalik dengan droperidol dan

metokloperamid.

Ondansetron adalah antagonis reseptor 5-HT3 yang bekerja secara selektif. Meskipun

mekanisme kerjanya belum diketahui dengan jelas, namun ondansetron bukan merupakan

antagonis reseptor dopamin. Reseptor serotonin tipe 5- HT3 berada diperifer (di ujung nervus

vagus) maupun di sentral yaitu di chemoreceptor trigger zone pada area postrema. Efek

sitotoksik kemoterapi tampaknya berhubungan dengan pelepasan serotonin dari sel

enterochromaffin di usus halus. Serotonin yang dilepaskan akan merangsang afferen vagus

melalui reseptor 5- HT3 dan memulai reflek muntah.

Pada pasien normal, pemberian ondansetron secara intravena dengan dosis 0,15 mg/kg

tidak memiliki efek tehadap motilitas esofagus, motilitas lambung, tekanan sfingter esofagus

bawah atau waktu transit usus halus. Pemberian ondansetron dalam beberapa hari

memperlambat waktu transit di kolon pada pasien normal. Ondansetron tidak memiliki efek

pada konsentrasi prolaktin plasma. Ondansetron tidak memperberat efek depresan yang

ditimbulkan oleh alfentanyl atau derajat blokade neuromuskular yang ditimbulkan oleh

atrakurium. Interaksi dengan anestesi umum dan lokal masih belum dilakukan penelitian

(Katzung, dkk., 2012).

2.5.3 Farmakokinetik Ondansetron

Ondansetron diabsorbsi secara baik dari traktus gastrointestinal akan mengalami

metabolisme awal. Bioaviabilitas rata-rata pada subyek sehat setelah pemberian tablet 8 mg

dosis tunggal adalah kurang lebih 56%. Ondansetron yang ada secara sistemik tidak

mengalami peningkatan yang proporsional terhadap dosis yang diberikan. Konsentrasi

sistemik setelah pemberian ondansetron tablet 16 mg adalah 24% lebih besar dibandingkan

konsentrasi yang diperkirakan setelah pemberian tablet 8 mg. Hal ini menunjukkan bahwa

terjadi penurunan metabolisme awal setelah pemberian dosis oral yang lebih besar.

Bioaviabilitas juga sedikit dipengaruhi oleh adanya makanan namun tidak terpengaruh oleh

antasida.

Ondansetron mengalami metabolisme yang luas, dengan sekitar 5% dari dosis yang

tertera ditemukan di urine dalam bentuk aslinya. Jalur metabolisme utamanya adalah melalui

hydroxylasi cincin indole yang diikuti dengan konjugasi glucoronideatau sulfate. Meskipun

beberapa metabolit yang tidak mengalami konjugasi memiliki aktifitas farmakologi, namun

metabolit ini tidak ditemukan di plasma dalam konsentrasi yang signifikan untuk

menimbulkan aktifitas biologis ondansetron. Ondansetron efektif jika diberikan secara oral

ataupun intravena dan memiliki bioaviabilitas pada pemberian secara oral sebesar 60%

dengan konsentrasi terapeutik dalam darah tercapai dalam 30 sampai 60 menit setelah

pemberian. Metabolisme menjadi metabolit tidak aktif terjadi terutama di hati dan waktu

paruh eliminasinya adalah 3-4 jam.

Penelitian metabolisme secara in vitro menunjukkan ondansetron adalah merupakan

substrat untuk enzim hepar sitokrom P-450, termasuk CYP1A2, CYP2D6 dan CYP3A4. Pada

metabolisme ondansetron secara keseluruhan, CYP3A4 memegang peranan penting karena

berbagai enzim metabolik terlibat dalam metabolisme ondansetron maka hambatan atau

hilangnya salah satu enzim (misalnya defisiensi CYP2D6 secara genetik) dikompensasi oleh

enzim yang lainnya kemudian menghasilkan sedikit perubahan eliminasi ondansetron secara

keseluruhan. Eliminasi ondansetron dapat dipengaruhi oleh adanya rangsangan pada sitokrom

P-450. Pada penelitian farmakokinetik terhadap 16 orang pasien epilepsi yang mendapat

perangsang CYP3A4, karbamazepin, atau fenitoin menunjukkan penurunan konsentrasi

sistemik, konsentrasi maksimal dan waktu paruh ondansetron. Hal ini menghasilkan

peningkatan kliren yang signifikan. Pada manusia, carmustine, etoposide, dan cispalstin tidak

memiliki efek pada farmakokinetik ondansetron.

Perbedaan jenis kelamin menentukan dosis ondansetron pada pemberian tunggal.

Absorbsi ondansetron lebih besar dan lebih cepat pada wanita dibandingkan dengan pria.

Kliren yang lebih lambat pada wanita, volume distribusi yang lebih lambat (disesuaikan

dengan berat badan) dan bioaviabilitas absolut yang lebih besar menghasilkan level plasma

ondansetron yang lebih besar. Level plasma yang lebih besar ini dapat dijelaskan oleh

perbedaan berat badan antara pria dan wanita. Masih belum diketahui apakah perbedaan yang

berhubungan dengan jenis kelamin ini merupakan hal yang penting secara klinis. Penurunan

kliren dan peningkatan waktu paruh eliminasi dapat dilihat pada pasien dengan umur diatas

75 tahun. Uji klinis pada pasien kanker menunjukkan efikasi dan keamanan yang sama pada

pasien berumur 65 tahun dan pasien yang berumur dibawah 65 tahun. Tidak ada dosis yang

dianjurkan pada pasien geriatri. Pada pasien dengan gangguan fungsi hepar ringan sampai

sedang, kliren akan menurun 2 kalinya dan waktu paruh rata-rata akan meningkat 11,6 jam

dibandingkan dengan 5,7 jam pada pasien normal. Pada pasien dengan gangguan fungi hepar

berat (Child-Pugh skor diatas 10), kliren akan berkurang 2-3 kali dan volume distribusi akan

meningkat dengan akibat akan meningkatkan waktu paruh menjadi 20 jam. Pada pasien

dengan gangguan fungsi hepar berat, dosis total dalam sehari tidak boleh melebihi 8 mg

karena kliren ginjal memiliki kontribusi yang sangat sedikit (5%), gangguan fungsi ginjal

tidak memiliki pengaruh yang signifikan pada kliren total ondansetron. Pasien bedah yang

mendapatkan ondansetron 1 jam sebelum induksi dengan anestesi umum balans (thiopental,

methohexital, atau thiamylal, opioid: alfentanyl, sufentanyl, morfin atau fentanyl, nitrous

okside, blok neuromuskuler: suksinilkolin/ kurare atau gallamine dan/ atau vecuronium,

pankuronium atau atrakurium, dan suplemental isofluran atau enflurane) pada penelitian

double blind yang meliputi 865 pasien, ondansetron tablet (16 mg) lebih efektif secara

signifikan dibandingkan dengan placebo untuk mencegah mual muntah pascaoperasi.

Reaksi hipersensitifitas dilaporkan terjadi pada pasien yang hipersensitif terhadap

antagonis reseptor 5-HT3 lainnya. Ondansetron bukan merupakan obat yang merangsang

peristaltik lambung maupun usus. Penggunaan ondansetron pada pasien yang menjalani

pembedahan abdomen ataupun pasien kemoterapi memicu mual dan muntah karena menutupi

terjadinya ileus yang progresif dan/ atau distensi gaster.

2.5.4 Interaksi Ondansetron dengan Obat Lain

Ondansetron sendiri tidak meningkatkan atau menghambat sitokrom P-450, suatu enzim

metabolisme di hepar. Karena ondansetron dimetabolisme oleh enzim metabolisme hepar

yaitu sitokrom P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2) maka obat - obat yang meningkatkan

atau menghambat enzim-enzim ini akan merubah klirennya dan akhirnya akan

mempengaruhi waktu paruh ondansetron. Pada pasien yang diterapi dengan obat yang

meningkatkan aktifitas CYP3A4 (seperti fenitoin, karbamazepin, dan rifampicin), maka

kliren ondansetron meningkat secara signifikan dan konsentrasi ondansetron dalam darah

menurun. Meskipun tidak ada reaksi farmakokinetik antara ondansetron dan tramadol, namun

data pada suatu penelitian kecil menunjukkan bahwa ondansetron dapat berhubungan dengan

peningkatan pemberian tramadol pada pasien (Katzung, dkk., 2012).

2.5.5 Efek samping Ondansetron

Efek samping yang paling sering terjadi adalah nyeri kepala dan diare. Peningkatan

sementara konsentrasi plasma enzim transaminase hepar hanya ditemukan pada pasien yang

mendapat kemoterapi, hal ini lebih disebabkan oleh obat kemoterapinya dibandingkan

dengan ondansetronnya sendiri. Aritmia jantung dan gangguan konduksi (AV blok)

dilaporkan terjadi setelah pemberian intravena ondansetron dan metocloperamide. Suatu

episode berat dari iskemi miokard akut dilaporkan terjadi setelah pemberian intravena pada

pasien yang tidak memiliki riwayat kelainan jantung. Ondansetron dan antagonis reseptor 5-

HT3 lainnya dapat menyebabkan sedikit pemanjangan interval QT pada elektrokardiografi

pasien, tapi hal ini berbeda dengan yang ditemukan pada pasien yang mendapat droperidol.

Efek samping yang terjadi adalah:

1. Rash, terjadi pada kurang lebih 1% pasien yang menerima ondansetron

2. Kasus yang jarang terjadi dilaporkan adanya reaksi anafilaksis, spasme bronkus,

takikardi, angina (chest pain), hipokalemi, perubahan EKG, oklusi pembuluh darah

dan kejang grand mal. Kecuali spasme bronkus dan reaksi anafilaksis, hubungan

dengan ondansetron masih belum jelas.

3. Efek samping kardiovaskuler jarang terjadi dan biasanya terjadi pada pemberian

ondansetron secara intravena, perubahan EKG sementara termasuk pemanjangan

interval QT dilaporkan terjadi.

4. Flushing merupakan reaksi hipersensitifas yang jarang terjadi, kadang reaksi

hipersensitifitas yang berat (misalnya reaksi anafilaksis/ anafilaktoid, angioedema,

spasme bronkus, pemendekan nafas, hipotensi, edema laring, stridor) juga

dilaporkan telah terjadi. Spasme laring, syok, dan henti jantung juga bisa terjadi

selama reaksi alergi pada pasien yang mendapatkan injeksi ondansetron.

5. Urtikaria pada kulit

6. Kebutaan sementara, terutama setelah pemberian secara intravena.

Gejala terjadinya efek samping ini dilaporkan berkurang dalam beberapa menit sampai 48

jam.

Diperkirakan bahwa pada setiap 100 pasien yang mendapat ondansetron untuk mencegah

terjadinya mual muntah pascaoperasi, 20 pasien tidak mengalami muntah (number needed to

treat) dan 3 orang mengalami nyeri kepala (number needed to harm). Sedasi, hipotensi,

disforia dan gejala ekstrapiramidal yang terjadi pada pemberian obat anti emetik alternatif

(promethazine, droperidol metokloperamid) tidak terjadi pada pemberian ondansetron.

Ondansetron 4-8 mg intravena (pemberian dalam 2-5 menit sebelum induksi anestesi) sangat

efektif dalam menurunkan insiden mual muntah pascaoperasi pada pasien-pasien tertentu

(operasi ginekologi, operasi telinga tengah). Pemberian ondansetron secara oral (0,15 mg/kg)

atau intravena (0,05-0,15 mg/kg) efektif untuk menurunkan kejadian muntah pada pasien

dewasa muda yang menjalani operasi rawat jalan seperti tonsilektomi dan operasi strabismus.

Ondansetron profilaksis 1-8 mg intravena (0,1 mg/kg sampai 4 mg pada pasien anak) efektif

untuk terapi mual dan muntah pascaoperasi.

2.6. Deksametason

2.6.1 Struktur Kimia Deksametason

Deksametason dengan rumus molekul C 22H 29 FO5 dengan nama kimia 9-Fluoro-

11β,17,21-trihidroksi-16α-metilpregna-1-,4-diena,3,20-dion.

Gambar 2.5. Struktur kimia deksametason.

Deksametason merupakan obat golongan kortikosteroid. Kortikosteroid adalah suatu

hormon yang dibuat oleh bagian korteks (luar) dari kelenjar adrenal. Kortikosteroid terbagi

menjadi 2 kelompok yaitu, kelompok glukokortikoid dan mineralokortikoid. Glukokortikoid

berperan mengendalikan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, juga bertindak sebagai

anti inflamasi dengan cara menghambat pelepasan fosfolipid serta dapat pula menurunkan

kinerja eosinofil. Mineralokortikoid berfungsi mengatur kadar elektrolit dan air dengan cara

penahanan garam di ginjal. Berdasarkan mekanisme kerjanya, deksametason digolongkan ke

dalam kelompok glukokortikoid (Allen K, 2007).

2.6.2 Farmakodinamik Deksametason

Deksametason dapat menghambat pelepasan asam arakidonat, modulasi substansi yang

berasal dari metabolisme asam arakidonat, dan pengurangan jumlah 5-HT3. Deksametason

mempunyai efek anti emetik, diduga melalui mekanisme menghambat pelepasan

prostaglandin secara sentral sehingga terjadi penurunan kadar 5-HT3 di sistem saraf pusat,

menghambat pelepasan serotonin di saluran cerna sehingga tidak terjadi ikatan serotonin

dengan reseptor 5-HT3, pelepasan endorfin, dan anti inflamasi yang kuat di daerah

pembedahan dan diduga glukokortikoid mempunyai efek yang bervariasi pada susunan saraf

pusat dan akan mempengaruhi regio neurotransmite, densitas reseptor, transduksi sinyal, dan

konfigurasi neuron (Allen K, 2007). Reseptor glukokortikoid juga ditemukan pada nukleus

traktus solitaries, nukleus raphe, dan area postrema, dimana inti-inti tersebut berpengaruh

secara signifikan terhadap aktivitas mual muntah. Efek anti emetik deksametason juga

dihubungkan dengan supresi dari adrenokortikotropin yang telah diteliti responnya terhadap

stimuli pergerakan sehingga deksametason sangat efektif dalam penanganan motion sickness.

Kebanyakan efek farmakologis glukokortikoid tergantung pada kombinasi dengan

reseptor-reseptor steroi intrasel pada sel-sel target dan mempengaruhi DNA, transkipsi gen,

serta protein ribosom, oleh karena itu efeknya tidak langsung dan onset kerjanya relatif

lambat (1-6 jam).

Deksametason memiliki waktu paruh 36-72 jam dengan waktu kerja yang lama sekitar

dua jam dan sangat baik diberikan sebagai profilakis sesaat sesudah induksi dibandingkan

saat selesai anestesi untuk mencegah mual dan muntah pascaoperasi. Secara umum dosis

deksametason yang efektif untuk mencegah mual dan muntah pascaoperasi berkisar 8-10 mg.

Efektifitas, keamanan, dan biaya yang relatif murah menyebabkan deksametason

direkomendasikan sebagai pilihan pertama untuk kombinasi dengan anti emetik yang lain.

Dosis lebih kecil (2,5-5 mg) dilaporkan juga efektif mencegah mual dan muntah

pascaoperasi. Pada penelitian yang dilakukan oleh Apfel dkk (2007) disebutkan bahwa

deksametason dengan dosis 2,5 mg efektif menurunkan kejadian mual dan muntah

pascaoperasi laparaskopi ginekologi.

2.6.3 Farmakokinetik Deksametason

Pemberian obat secara intravena, obat langsung berada di sirkulasi sistemik,

didistribusikan, sebagian berikatan dengan protein plasma dan sebagian lagi berada dalam

bentuk bebas. Bentuk oral dan intramuskular diabsorpsi dengan baik oleh mukosa saluran

gastrointestinal, ruang sinovial, dan otot. Presentase yang terikat protein tidak diketahui.

Kebanyakan (paling sedikit 70%) dimetabolisme oleh hati. Metabolit inaktif setelah

penyuntikan intravena, sebagian besar dalam waktu 72 jam disekresi dalam urin, di feses dan

empedu hampir tidak ada (Katzung, dkk., 2012)

.2.6.4 Interaksi Deksametason dengan Obat Lain

Glukokortikoid meningkatkan potensi obat, yang dipakai secara bersama-sama.termasuk

aspirin dan obat anti inflamasi nonsteroid (meningkatkan pendarahan dan tukak

gastrointestinal), diuretik tidak hemat kalium (peningkatan pelepasan kalium menyebabkan

hipokelami).

2.6.5 Efek Samping Deksametason

1. Hiperglikemia perioperatif : studi meta analisis mengatakan bahwa kadar gula darah

meningkat 24 jam setelah pemberian deksametason. Hiperglikemia bisa terjadi pada

pasien tanpa atau dengan diabetes mellitus. Efek glukokotikoid deksametason mampu

meningkatkan glukoneogenesis, yaitu pembentukan glukosa yang mengaktivasi

konversi dari protein menjadi glukosa melalui lintasan glukoneogenesis di dalam hati

dan menstimulasi konversi lebih lanjut menjadi glikogen, sehingga beresiko

meningkatkan kadar gula darah.

2. Meningkatkan resiko infeksi: suatu studi case-control pada 63 pasien menyimpulkan

bahwa penggunaan deksametason pada PONV meningkatkan resiko infeksi

pascaoperasi. Mekanismenya tidak diketahui dengan jelas.

3. Menghambat penyembuhan luka: studi yang dilakukan pada hewan mengatakan

bahwa pemberian deksametason menurunkan proses kolagenisasi, epitelisasi, dan

konten fibroblast.

4. Ulkus lambung: tidak terdapat data pasien-pasien yang diberikan dosis tunggal

deksametason terkena ulkus lambung, tapi studi pada tikus menyatakan bahwa pada

hewan yang diberikan deksametason 1 mg/kgBB intramuskular sebanyak 30%

menderita ulkus lambung.

5. Mengiritasi perineum: kejadian ini tidak sepenuhnya dimegerti, tapi pemberian

deksametason intravena pada pasien yang sadar memberikan efek nyeri pada

perineum, teriritasi, terbakar. Kemungkinan fosfat ester pada deksametason sodium

fosfat yang mengambil peran terhadap hal ini.

2.7 Kombinasi Anti Muntah Dalam Mencegah Mual dan Muntah Pascaoperasi

Terapi kombinasi terbukti lebih baik dibandingkan terapi tunggal dalam mencegah mual

dan muntah pascaoperasi. Adanya berbagai reseptor muntah di pusat muntah dan CTZ

mendukung penggunaan kombinasi obat-obat anti muntah. Kombinasi antagonis reseptor

5HT-3, bersama droperidol, deksametason lebih baik jika dibandingkan dengan penggunaan

obat tunggal antagonis reseptor 5-HT3, droperidol atau deksametason (Lobato dkk., 2008).

Dalam uji coba klinis skala besar, Apfel dkk (2007) secara stimultan mengevaluasi

efikasi anti muntah tiga obat yang berbeda yaitu ondansetron, deksametason, dan droperidol.

Obat-obat ini menunjukkan efektifitas yang sama dengan cara kerja yang berbeda.

Peningkatan jumlah anti muntah yang diberikan dapat mengurangi insiden mual muntah

pascaoperasi dari 52% jika tanpa anti muntah, sampai masing-masing 37%, 28%, dan 22%,

ketika menggunakan satu, dua, dan tiga obat anti muntah (Lobato dkk., 2008).

Kombinasi obat telah banyak dilaporkan sangat bermanfaat dalam profilaksis mual dan

muntah pascaoperasi, khususnya pada pasien-pasien resiko tinggi untuk terjadinya muntah.

Pemberian kombinasi ondansetron dan deksametason dimungkinkan melalui cara-cara antara

lain deksametason dapat menurunkan level 5-HT3 di jaringan saraf dengan menurunkan

prekursor dari tritphan, efek anti inflamasi dari deksametason dapat mencegah pelepasan

serotonin di usus, dan deksametason dapat meningkatkan efek umum dari anti emetik dengan

meningkatkan sensibilitas dari reseptor (Song dkk., 2011).