Perioperatif Ketorolak Dosis Tunggal untuk Mencegah Nyeri pascaoperasi:

A Meta-Analisis randomize trialGildasio S. De Oliveira, Jr, MD, MSCI, Deepti Agarwal, MD, dan Honorio T. Benzon, MD

From the Department of Anesthesiology, Northwestern University, Chicago, Illinois. Accepted for publication August 12, 2011.

ROHMATULLAH 20070310006

KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANASTHESI RSUD KABUPATEN WONOSOBO

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATANUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA

2012

Ketorolac adalah obat golongan analgetik non-narkotik yang mempunyai efek antiinflamasi dan antipiretik. Ketorolac bekerja dengan menghambat sintesis prostaglandin yang merupakan mediator yang berperan pada inflamasi, nyeri, demam dan sebagai penghilang rasa nyeri perifer.

Ketorolac merupakan obat penghambat prostaglandin yang bekerja dengan menghambat sintesis prostaglandin dan menghambat aksi prostaglandin pada organ target 2,7,14-16.

Ketorolac

Struktur kimia ketorolac

struktur kimia ketorolac

Gambar 5. Struktur kimia ketorolac(Dikutip dari Abbott Laboratories, 1997)80.

Ketorolac termasuk golongan obat antiinflamasi non steroid (NSAID), obat ini untuk penggunaan jangka pendek (tidak lebih dari 5 hari). Ketorolac adalah derivat dari pyrrolo-pyrole pada kelompok NSAID.

Absorbsinya terjadi di usus dengan bioavalaibilitasnya pada pemberian

oral, intramuskular dan intravena bolus 100%. Konsentrasi puncak pemberian oral akan tercapai dalam waktu 45 menit, pemberian intramuskular 30–45 menit dan intravena bolus 1–3 menit. Konsentrasi di plasma akan berkurang setelah 6 jam11,12,80,81.

Ketorolac tidak mempengaruhi hemodinamik pasien. Ketorolac tidak menstimulasi reseptor opioid sehingga tidak menimbulkan efek depresi pernafasan, sedatif dan

euforia2,7,14-16. 1.

Ketorolac Kontraindikasi : riwayat asma bronchospasme, polip hidung, alergi ketorolac dan obat-obat NSAID lainnya, perdarahan, gangguan pembekuan darah, angiodema, ulkus peptikum, penderita jantung hipertensi, hipovolemia, gangguan ginjal dan hati yang berat, riwayat sindroma stevens-johnson, pemberian epidural

atau intratekal perdarahan serebrovaskuler2,34,80,8

Analgesik Pencegahan menggunakan non-opioid analgesik strategi diakui sebagai jalur untuk meningkatkan kontrol terhadap nyeri pasca operasi dan meminimalkan penggunaan opioid terkait efek samping tidak menguntungkan. Ketorolac adalah obat antiinflamasi nonsteroid sering digunakan untuk mengobati nyeri pasca operasi. Namun, dosis optimal dan rute administrasi untuk dosis tunggal sistemik ketorolac untuk mencegah nyeri pasca operasi tidak didefinisikan dengan baik. Kami melakukan review sistematis kuantitatif untuk mengevaluasi efektivitas dosis tunggal ketorolac perioperatif pada analgesia pascaoperasi.

Latar belakang

Kami mengikuti pedoman Pernyataan PRISMA. Sebuah pencarian yang luas dilakukan untuk mengidentifikasi percobaan terkontrol acak yang mengevaluasi efek dari dosis tunggal sistemik ketorolac pada nyeri pasca operasi dan konsumsi opioid. Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan acak-efek model. Pengaruh dosis ketorolac dievaluasi dengan mengumpulkan studi menjadi 30 dan 60 mg dosis-kelompok. Asimetri plot corong telah diteliti dengan menggunakan regresi Egger. Kehadiran heterogenitas dinilai dengan analisis subkelompok sesuai dengan rute sistemik administrasi (IV vs IM) dan waktu pemberian obat (preincision dibandingkan postincision).

Metode

Diterbitkan laporan percobaan acak menguji efek ketorolac pada nyeri pasca operasi bedah digeledah menggunakan Perpustakaan Nasional database PubMed Kedokteran, database Cochrane tinjauan sistematis, Embase, dan Google Scholar inklusif dengan tanggal 1 Maret 2011. Pencarian awal dilakukan dengan menggunakan istilah bebas-teks dan Mesh "ketorolac" atau "toradol." The "dan" fungsi digunakan untuk menggabungkan pencarian awal dengan istilah pasca operasi atau praoperasi. Tidak ada pembatasan bahasa yang digunakan. Pencarian terbatas pada uji klinis acak terkontrol di lebih tua dari 18 tahun pelajaran. Upaya untuk mengidentifikasi Studi tambahan yang tidak diambil oleh pencari utama adalah dilakukan dengan cara mengkaji daftar referensi dari diidentifikasi penelitian. Cari ada dilakukan untuk studi diterbitkan. Ini pencarian awal menghasilkan 431 penelitian. Inklusi dan Kriteria Eksklusi Kami hanya memasukkan uji klinis acak dari satu perioperatif (pra operasi atau intraoperatif) sistemik ketorolac dengan kontrol (plasebo atau "ada pengobatan") tidak aktif kelompok. Studi termasuk harus melaporkan setidaknya skor nyeri atau opioid konsumsi pada hasil nyeri pasca operasi. Dikecualikan yang melaporkan percobaan analgesia setelah nonsurgical atau gigi nyeri. Ujian mengevaluasi? 1 dosis perioperatif ketorolac juga dikecualikan untuk memaksimalkan homogenitas klinis. Studi yang mengandung penggunaan bersamaan yang berbeda rejimen analgesik dikecualikan jika perbandingan langsung ketorolac dan plasebo tidak dapat ditentukan. Minimal ada Ukuran sampel yang dibutuhkan untuk dimasukkan dalam metaanalisis tersebut. Pemilihan Studi Termasuk

Sistematis pencarian

Ditentukan sebelum pencarian sistematis. Dua penulis (GSD dan DA) secara independen mengevaluasi abstrak dan hasil 431 artikel yang diperoleh oleh pencarian awal. Artikel yang jelas tidak relevan berdasarkan inklusi dan eksklusi kami Kriteria dikeluarkan pada fase ini. Ketidaksepakatan pada dimasukkannya artikel diselesaikan dengan diskusi antara evaluator. Jika kesepakatan tidak dapat dicapai, sengketa itu diselesaikan dengan bantuan seorang penyelidik ketiga (HTB).

Inklusi dan eksklusi penelitian Kriteria

Dua penulis (GSD dan DA) secara mandiri membaca disertakan laporan dan menilai validitas metodologis menggunakan Jadad dimodifikasi 5-titik kualitas scale.7 Skala mengevaluasi studi untuk berikut: pengacakan, double-blind evaluasi, penyembunyian kelompok belajar untuk evaluator, metode pengacakan valid, dan kelengkapan tindak lanjut. Perbedaan dalam peringkat pengadilan-pengadilan tersebut diselesaikan melalui diskusi antara evaluator. Jika kesepakatan tidak bisa dihubungi, sengketa tersebut diselesaikan dengan bantuan seorang penyelidik ketiga (HTB). Karena kita hanya termasuk uji coba secara acak, nilai minimum dari sidang disertakan adalah 1 dan maksimum 5. Ujian tidak dikecualikan atau ditimbang dalam analisis berdasarkan pada skor penilaian.

Validitas Scoring

Dua penulis (GDO dan DA) secara independen mengevaluasi penuh naskah data termasuk uji coba dan dilakukan ekstraksi dengan menggunakan formulir pengumpulan data khusus dikembangkan untuk review sistematis. Data diambil dari percobaan termasuk dosis ketorolac, waktu pemberian, sampel ukuran, tindak-up period, jenis operasi, hasil nyeri, waktu untuk dikeluarkan dari rumah sakit, dan melaporkan efek samping. Visual skala analog atau skala penilaian numerik dikonversi ke 0 sampai 10 Numeric Rating Scale.

Pengambilan data

Analisis dilakukan dengan menggunakan Komprehensif Meta-Analisis software versi 2 (Biostat, Englewood, NJ).

Meta-Analisis

Mengumpulkan data mengevaluasi dampak dari dosis ketorolac pada skor nyeri akhir (24 jam) saat istirahat. Data dievaluasi dengan menggunakan acak-efekModel. Tertimbang rata-rata perbedaan untuk studi individu diwakili oleh persegi di plot Hutan dengan interval kepercayaan 95% dari perbedaan ditampilkan sebagai garis utuh. Persegi berukuran lebih besar dan lebih tebal 95% confidence interval garis menunjukkan ukuran sampel yang lebih besar. Berlian merupakan mengumpulkan perkiraan dan ketidakpastian bagi efek dari 30 - dan 60-mg dosis ketorolac, masing-masing

Gambar 4.

Sembilan studi tidak melaporkan efek samping terkait untuk ketorolac. 23 ,24,27-30, 32,34,35 Dua penelitian melaporkan normal bleeding.25, 31 Satu studi perbandingan disediakan 2 dan keduanya termasuk dalam analysis.31 gabungan tersebut Efek memang menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik tidak normal perdarahan dengan ketorolac dibandingkan dengan plasebo (Tabel 2). Satu studi melaporkan peningkatan perdarahan pasca operasi tetapi tidak ada perubahan dalam jumlah transfusi darah atau kebutuhan untuk bedah reintervention.26 Dua studi yang dilaporkan pada pasca operasi gastritis symptoms.25, 33 Efek agregat tidak menunjukkan peningkatan gejala gastritis pasca operasi dengan ketorolac dibandingkan dengan plasebo (Tabel 2).

Analisis Keselamatan

Tiga belas uji klinis acak dengan 782 subjek disertakan. Dengan hasil berarti perbedaan (confidence interval 95% [CI]) efek gabungan menunjukkan perbedaan bagi ketorolac lebih dari plasebo untuk sakit awal di sisa 0,64 (1,11 sampai?? 0,18)? tetapi tidak pada nyeri larut Sisanya, 0,29? (? 0,88-0,29) ringkasan poin (skala 0-10). Konsumsi Opioid menurun dengan dosis 60 mg, dengan konsumsi (95% CI) berarti morfin IV setara dengan 1,64 mg? (2.90 ke? 0,37 mg?). opioid-sparing efek ketorolac dibandingkan dengan plasebo lebih besar ketika obat itu diberikan IM dibandingkan dengan ketika obat itu diberikan IV, dengan perbedaan rata-rata (95% CI) IV morfin konsumsi setara dengan 2,13 mg? (? 4,1 untuk 0,21 mg)?. Mual dan muntah pasca operasi berkurang dengan dosis 60 mg, dengan kemungkinan Rasio (95% CI) dari 0,49 (0,29-0,81).

Hasil

Dosis 60 mg menurun-awal pasca operasi rasa sakit dan memiliki efek opioid-sparing tapi ada kurangnya bukti untuk efek yang siganalisis kami juga menunjukkan sebuah analgesik yang lebih besar efek IM administrasi dibandingkan dengan pemberian IV tetapi analisis ini dibatasi oleh jumlah rendah pasien dalam subkelompoknifikan secara statistik untuk 30-mg dosis. Temuan penting lainnya yang muncul dari Penelitian adalah efek menguntungkan dari ketorolac dalam mengurangi pascaoperasi mual dan muntah. Temuan ini signifikan karena tidak ada data yang cukup menunjukkan

Efek ketorolac dalam mengurangi mual dan muntah pasca operasi yang hadir untuk 60-mg dosis tetapi analisis kami gagal untuk mendeteksi efek untuk 30-mg dosis kelompok

Pembahasan :

dari 60-mg IM injeksi (30-50 menit) dibandingkan dengan 30-mg IV dosis (3-5 menit) dari ketorolac dengan sama konsentrasi puncak adalah alasan yang mungkin untuk analgesik yang lebih tinggi Efek selama pasca operasi saat obat diberikan pada periode intraoperatif. Penting untuk dicatat potensi peningkatan efek samping bila lebih tinggi dosis perioperatif ketorolac (60 mg) yang diikuti oleh antiinflamasi nonsteroid lainnya obat-obatan selama periode pasca operasi. Temuan ini tinjauan sistematis hanya berlaku ketika ditafsirkan dalam terang keterbatasan

Lanjutan :

Manfaat pada analgesia pasca operasi dan mual pasca operasi dan hasil muntah dapat dicapai dengan menggunakan 60-mg dosis tetapi ada kurangnya bukti saat ini bahwa sering digunakan 30-mg dosis tunggal memiliki sistemik menguntungkan berpengaruh pada hasil nyeri pasca operasi. 60-mg IM rute dapat memberikan yang lebih besar opioid-sparing efek daripada IV rute. Lebih studi meneliti kemanjuran dosis yang berbeda regimen ketorolac sistemik untuk mencegah pascaoperasi nyeri diperlukan untuk membantu ahli anestesi mencapai sangat diperlukan perbaikan dalam pengelolaan pascaoperasi nyeri.

Single Dosis ketorolac sistemik adalah tambahan efektif dalam rejimen multimodal untuk mengurangi nyeri pasca operasi. Analgesia pascaoperasi Peningkatan dicapai dengan ketorolac adalah juga disertai dengan pengurangan mual dan muntah pasca operasi. Dosis 60 mg menpunyai manfaat yang signifikan tetapi ada kurangnya bukti saat ini untuk dosis 30 mg memberikan manfaat pada hasil nyeri pasca operasi.

Kesimpulan

Referensi 1. Schug SA, Chong C. Pain management after ambulatory surgery. Curr Opin Anaesthesiol 2009;22:738–43

2. Apfelbaum JL, Chen C, Mehta SS, Gan TJ. Postoperative pain experience: results from a national survey suggest postoperative pain continues to be undermanaged. Anesth Analg 2003;97:534–40

3. Benhamou D, Berti M, Brodner G, De Andres J, Draisci G, Moreno-Azcoita M, Neugebauer EA, Schwenk W, Torres LM, Viel E. Postoperative Analgesic THerapy Observational Survey(PATHOS): a practice pattern study in 7 central/southern European countries. Pain 2008;136:134–41

4. White PF. The changing role of non-opioid analgesic techniques in the management of postoperative pain. Anesth Analg 2005;101:S5–22

5. Smith LA, Carroll D, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single-dose ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis. Br J Anaesth 2000;84:48–58

6. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M, Devereaux PJ, Kleijnen J, Moher D. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and metaanalyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 2009;62:1–34

7. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1–12

8. Macintyre PE, Ready LB. Acute Pain Management: A Practical Guide. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001:15–49 9. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimating the mean and variance from the median, range, and the size of a sample. BMC Med Res Methodol 2005;20:5:13

10. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177–8811. Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ

1997;315:629–3412. Rosenthal R. The file drawer problem and tolerance for null results. Psychol Bull 1979;86:638–4113. Cassinelli EH, Dean CL, Garcia RM, Furey CG, Bohlman HH. Ketorolac use for postoperative pain management

following lumbar decompression surgery: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Spine 2008;33:1313–7

14. Bikhazi GB, Snabes MC, Bajwa ZH, Davis DJ, LeComte D, Traylor L, Hubbard RC. A clinical trial demonstrates the analgesic activity of intravenous parecoxib sodium compared with ketorolac or morphine after gynecologic surgery with laparotomy. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1183–91

15. Vanlersberghe C, Lauwers MH, Camu F. Preoperative ketorolac administration has no preemptive analgesic effect for minor orthopaedic surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1996;40:948–52

16. Boussofara M, Mtaallah MH, Bracco D, Sellam MR, Raucoles M. Co-analgesic effect of ketorolac after thoracic surgery. Tunis Med 2006;84:427–31

17. Chow GK, Fabrizio MD, Steer T, Potter SR, Jarrett TW, Gelman S, Kavoussi LR. Prospective double-blind study of effect of ketorolac administration after laparoscopic urologic surgery. J Endourol 2001;15:171– 4

18. Perttunen K, Nilsson E, Kalso E. I.v. diclofenac and ketorolac for pain after thoracoscopic surgery. Br J Anaesth 1999;82:221–7

19. Parke TJ, Millett S, Old S, Goodwin AP, Rice AS. Ketorolac for early postoperative analgesia. J Clin Anesth 1995;7:465–9

20. Lowder JL, Shackelford DP, Holbert D, Beste TM. A randomized, controlled trial to compare ketorolac tromethamine versus placebo after cesarean section to reduce pain and

34. Valdrighi JB, Hanowell LH, Loeb RG, Behrman KH, Disbrow EA. Effect of intraoperative ketorolac on postanesthesia care unit comfort. J Pain Symptom Manage 1994;9:171–4

35. Shapiro MH, Duffy BL. Intramuscular ketorolac for postoperative analgesia following laparoscopic sterilisation. Anaesth Intensive Care 1994;22:22–4

36. Elvir-Lazo OL, White PF. The role of multimodal analgesia in pain management after ambulatory surgery. Curr Opin Anaesthesiol

37. Liu SS, Wu CL. The effect of analgesic technique on postoperative patient-reported outcomes including analgesia: a systematic

review. Anesth Analg 2007;105:789–80838. Sinha VR, Kumar RV, Singh G. Ketorolac tromethamine formulations: an overview. Expert

Opin Drug Deliv 2009;6:961–7539. Mather LE. Do the pharmacodynamics of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs suggest

a role in the management of postoperative pain? Drugs 1992;44:1–1240. Vakily M, Corrigan B, Jamali F. The problem of racemization in the stereospecific assay and

pharmacokinetic evaluation of ketorolac in human and rats. Pharm Res 1995;12:1652–741. Jamali F, Mehvar R, Pasutto FM. Enantioselective aspects of drug action and disposition:

therapeutic pitfalls. J Pharm Sci 1989;78:695–71542. Mroszczak E, Combs D, Chaplin M, Tsina I, Tarnowski T, Rocha C, Tam Y, Boyd A, Young J,

Depass L. Chiral kinetics and dynamics of ketorolac. J Clin Pharmacol 1996;36:521–3943. Liu SS, Strodtbeck WM, Richman JM, Wu CL. A comparison of regional versus general

anesthesia for ambulatory anesthesia: ameta-analysis of randomized controlled trials. Anesth Analg 2005;101:1634–4244. Chin KR, Sundram H, Marcotte P. Bleeding risk with ketorolac after lumbar microdiscectomy.

J Spinal Disord Tech 2007;20:123–645. Vitale MG, Choe JC, Hwang MW, Bauer RM, Hyman JE, Lee FY, Roye DP Jr. Use of ketorolac

tromethamine in children undergoing scoliosis surgery: an analysis of complications. Spine J 2003;3:55–62

46. Agrawal A, Gerson CR, Seligman I, Dsida RM. Postoperative hemorrhage after tonsillectomy: use of ketorolac tromethamine. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120:335–9

47. Moher D, Pham B, Jones A, Cook DJ, Jadad AR, Moher M, Tugwell P, Klassen TP. Does quality of reports of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses? Lancet 1998;352:609–13

21. Cabell CA. Does ketorolac produce preemptive analgesic effects in laparoscopic ambulatory surgery patients? AANA J 2000;68:343–9

22. Place RJ, Coloma M, White PF, Huber PJ, Van Vlymen J, Simmang CL. Ketorolac improves recovery after outpatient anorectal surgery. Dis Colon Rectum 2000;43:804–8

23. Alexander R, El-Moalem HE, Gan TJ. Comparison of the morphine-sparing effects of diclofenac sodium and ketorolac tromethamine after major orthopedic surgery. J Clin Anesth 2002;14:187–92

24. Mack PF, Hass D, Lavyne MH, Snow RB, Lien CA. Postoperative narcotic requirement after microscopic lumbar discectomy is not affected by intraoperative ketorolac or bupivacaine. Spine 2001;26:658–61

25. Tarkkila P, Saarnivaara L. Ketoprofen, diclofenac or ketorolac for pain after tonsillectomy in adults? Br J Anaesth 1999;82:56–60

26. Gabbott DA, Cohen AM, Mayor AH, Niemiro LA, Thomas TA. The influence of timing of ketorolac administration on postoperative

analgesic requirements following total abdominal hysterectomy. Eur J Anaesthesiol 1997;14:610–527. Green CR, Pandit SK, Levy L, Kothary SP, Tait AR, Schork MA. Intraoperative ketorolac has an

opioid-sparing effect in women after diagnostic laparoscopy but not after laparoscopic tubal ligation. Anesth Analg 1996;82:732–7

28. Fredman B, Olsfanger D, Flor P, Jedeikin R. Ketorolac does not decrease postoperative pain in elderly men after transvesical prostatectomy. Can J Anaesth 1996;43:438–41

29. Lane GE, Lathrop JC, Boysen DA, Lane RC. Effect of intramuscular intraoperative pain medication on narcotic usage after laparoscopic cholecystectomy. Am Surg 1996;62:907–10

30. Murrell GC, Leake T, Hughes PJ. A comparison of the efficacy of ketorolac and indomethacin for postoperative analgesia following laparoscopic surgery in day patients. Anaesth Intensive Care 1996;24:237–40

31. Fletcher D, Zetlaoui P, Monin S, Bombart M, Samii K. Influence of timing on the analgesic effect of intravenous ketorolac after orthopedic surgery. Pain 1995;61:291–7

32. Fredman B, Olsfanger D, Jedeikin R. A comparative study of ketorolac and diclofenac on post-laparoscopic cholecystectomy pain. Eur J Anaesthesiol 1995;12:501–4

33. Higgins MS, Givogre JL, Marco AP, Blumenthal PD, Furman WR. Recovery from outpatient laparoscopic tubal ligation is

not improved by preoperative administration of ketorolac or ibuprofen. Anesth Analg 1994;79:274–80