5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kayu Manis

Kayu manis (Cinnamomum burmannii) merupakan tanaman semak atau pohon

kecil yang umumnya dikenal sebagai cassia Indonesia, cassia Batavia, dan cassia

Padang, dan merupakan anggota dari Lauraceae. Tanaman ini tersebar di Asia

Tenggara dan dibudidayakan di negara Indonesia dan Filipina. Tanaman ini memliki

bentuk lonjong-elips yang panjangnya 4-14 cm dengan daun berbentuk bulat yang

berwarna hijau mengkilap. Kulit kering dari tanaman ini sering ditemukan dengan

bentuk gulungan di pasar dan digunakan untuk bumbu masakan (Al-Dhubiab, 2012).

2.1.1 Taksonomi Kayu Manis

Berdasarkan klasifikasi tanaman, kedudukan tanaman kayu manis dalam

sistematika tumbuhan (taksonomi) diklasifikasikan sebagai berikut (BPOM RI,

2008) :

Kingdom : Plantae

Divisi : Spermatophyta

Subdivisi : Angiospermae

Kelas : Dicotyledoneae

Ordo : Laurales

Famili : Lauraceae

Genus : Cinnamomum

Spesies :Cinnamomum burmannii (Ness & T. Nees) Blume

6

8

2013 terhadap mencit yang diinduksi streptozotocin (STZ), didapakatkan

adanya perbaikan pada sel β pankreas yang diberi ekstrak kulit kayu manis

(Cinnamomum burmannii) dengan dosis yang berbeda. Cinnamaldehyde

pada Cinnamomum burmannii memiliki aktivitas potensial terhadap

produksi nitrit oksida (NO) dan dapat menghambat ekspresi NO yang

berperan dalam terjadinya stress oksidatif (Mollazadeh & Hosseinzadeh,

2016).

Kandungan lain yang terkandung dalam ekstrak kulit kayu manis

(Cinnamomum burmannii), senyawa yang berfungsi sebagai antioksidan

adalah MHCP. Senyawa ini merupakan suatu flavonoid yang mempunyai

korelasi yang signifikan dengan aktivitas antioksidan (Fidrianny, I., Ruslan,

K., & Saputra, 2012). Untuk mengurangi adanya stress oksidatif tersebut

diperlukan antioksidan. Ekstrak kulit kayu manis (Cinnamomum

burmannii), memiliki banyak kandungan yang berfungsi sebagai antioksidan

dan sekaligus memiliki aktifitas kerja yang mirip insulin (insulin mimetic)

(Sayuti & Yenrina, 2015). MHCP dapat menurunkan pembentukan ROS,

peroksidasi lipid, dan peningkatan rasio glutathione (GSH)/glutathione-

disulfid (GSSG) yang dapat memperbaiki stress oksidatif akibat diabetes

(Yakozawa et al., 2012).

Selain itu, dalam penelitian lain juga dilaporkan bahwa MHCP dapat

meningkatkan ekspresi PPAR α/γ sehingga dapat meningkatkan sensitifitas

insulin (Kamble & Rambhimaiah, 2013). Antioksidan yang terkandung

dalam kulit kayu manis (Cinnamomum burmannii) merupakan antioksidan

sekunder yang bekerja dengan cara memotong reaksi oksidasi berantai dari

9

radikal bebas atau dengan cara menangkapnya (scavenger free radical)

sehingga radikal bebas tidak bereaksi dengan komponen seluler (Sayuti &

Yenrina, 2015). Polifenol sebagai antioksidan dapat memproteksi sel

terhadap kerusakan oksidatif dan mengurangi resiko berbagai macam

penyakit degeneratif yang berhubungan dengan oksidatif stres (Li et al.,

2016).

Polifenol yang terkandung dalam ekstrak kayu manis manis tidak

hanya memiliki aktivitas seperti insulin, polifenol juga bertindak sebagai

antioksidan kuat yang mampu menghambat enzim 5-lipooksigenase

(Dugoua, et al., 2007). Selain polifenol, komponen eugenol dalam kayu

manis pada penelitian in vitro juga mampu menghambat peroxynitrit-

induced nitration dan peroksidasi lipid. Aktivitas antioksidan dari kayu

manis mampu bertindak sebagai scavenger dari NO, radikal 1,1-difenil-2-

pikrilhidrazil (DPPH), radikal 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-

sulphonic acid) (ABTS), hydroxyl dan anion superoksida (Hariri, M., &

Ghiasvand, R. 2016).

Kandungan polifenol dan flavonoid yang tinggi pada kulit kayu

manis Cinnamomum burmannii memiliki aktifitas antioksidan yang tinggi

didasarkan pada kemampuan penangkapan radikal bebas terutama pada sel

β pankreas. Mekanisme ini sangat baik sebagai penangkal radikal bebas

yang menyebabkan kerusakan sel β pankreas akibat reaksi siklus redoks

aloksan (Yang, Li, & Chuang, 2012).

10

2.2 Diabetes Mellitus

2.2.1 Definisi

DM merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan

karakteristik hiperglikemi yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja

insulin atau kedua-duanya (International Diabetes Federation, 2015).

Namun pada sebagian besar kasus, DM disebabkan oleh berkurangnya

sekresi insulin oleh sel β pulau Langerhans (Guyton AC, Hall JE, 2011).

Keadaan hiperglikemia kronis dari diabetes berhubungan dengan kerusakan

jangka panjang, gangguan fungsi dan kegagalan berbagai organ, terutama

mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah (American Diabetes

Association, 2013).

2.2.2 Epidemiologi

Menurut data International Diabetes Federation (IDF) tahun 2015,

prevalensi DM di dunia mencapai 415 juta orang dengan usia mayoritas 20-

79 tahun dan diperkirakan pada tahun 2040 mendatang jumlah penderita

mencapai 642 juta orang dengan kata lain satu dari sepuluh orang dewasa

akan menderita DM. Sedangkan data untuk Western Pacific, di mana

Indonesia termasuk di dalamnya, prevalensi DM tahun 2015 mencapai

153,2 juta orang dan diperkiran pada tahun 2040 meningkat menjadi 214,8

juta orang (Cho,et al, 2015). Pada tahun 2013, angka prevalensi penderita

DM meningkat hampir dua kalli lipat dibandingkan tahun 2007 (Pusat Data

dan Informasi Kementerian Kesehatan RI, 2014).

11

2.2.3 Etiologi

Faktor genetik dan lingkungan dapat meningkatkan resiko inflamasi,

autoimun dan stres metabolik. Hal ini dapat mempengaruhi massa sel β

pankreas dan/atau fungsinya seperti kadar insulin, yang nantinya akan

terjadi resistensi insulin yang menyebabkan hiperglikemia. Kadar glukosa

darah yang tinggi secara terus-menerus dapat berujung komplikasi

mikrovaskular dan makrovaskular yang meningkatkan morbiditas dan

mortalitas DM (Skyler, 2016)

(Skyler et al., 2016) Gambar 2.3

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Penurunan Massa Sel β pankreas

12

2.2.4 Klasifikasi

(IDF, 2015)

Gambar 2.4 Klasifikasi DM

2.2.5 Patofisiologi

2.2.5.1 DM Tipe 1

Pada DM tipe 1 terjadi destruksi sel β pankreas atau penyakit

yang mengganggu produksi insulin, adanya lesi pada sel β

pankreas karena mekanisme autoimun, yang pada keadaan

tertentu dipicu oleh infeksi virus. Di sisi lain faktor keturunan

juga memainkan peran utama dalam menentukan kerentanan sel β

tersebut karena dalam beberapa kasus, orang mungkin cenderung

memiliki keturunan yang mengalami degenerasi sel β tanpa ada

infeksi virus atau gangguan autoimun (Guyton & Hall, 2016). DM

tipe 1 adalah penyakit autoimun, dan kerusakan islet terutama

disebabkan oleh limfosit T yang bereaksi terhadap antigen-

antigen sel β yang belum diketahui (Kumar et al, 2010).

2.2.5.2 DM Tipe 2

Pada DM tipe 2 paling sering terjadi dan terdapat defisiensi

insulin realtif. Pada tipe ini, disposisi genetik juga berperan

penting. Namun, terdapat defisiensi insulin relatif pasien tidak

13

mutlak bergantung pada suplai insulin dari luar. Pelepasan insulin

dapat normal atau bahkan biasanya meningkat, tetapi organ target

memiliki sensitivitas yang berkurang terhadap insulin (Silbernagl

dan Lang, 2016).

Pasien DM tipe 2 biasanya memiliki berat badan berlebih yang

terjadi karena disposisi genetik, asupan makanan yang terlalu

banyak dan aktivitas fisik yang terlalu sedikit.

Ketidakseimbangan tersebut meningkatkan konsentrasi asam

lemak di dalam darah yang selanjutnya akan menurunkan

penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. Akibatnya, akan

terjadi resistensi insulin yang memaksa untuk meningkatkan

pelepasan insulin. Karena menurunnya regulasi pada reseptor,

resistensi insulin akan semakin meningkat. Sehingga, obesitas

merupakan pemicu yang penting namun bukan satu-satunya

penyebab DM tipe 2 (Silbernagl dan Lang, 2016).

Dua defek metabolik yang menandai DM tipe 2 adalah (1)

berkurangnya kemampuan jaringan perifer berespons terhadap

insulin (resistensi insulin) dan (2) disfungsi sel β yang

bermanifestasi sebagai kurang adekuatnya sekresi insulin dalam

menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia (Kumar et al,

2010). Resistensi insulin menyebabkan berkurangnya penyerapan

glukosa di otot dan jaringan lemak dan ketidakmampuan hormon

menekan glukoneogenesis di hati. Disfungsi sel β diabetes melitus

tipe 2 menyebabkan ketidakmampuan sel-sel ini beradaptasi

14

terhadap kebutuhan jangka panjang resistensi insulin perifer dan

peningkatan sekresi insulin. Pada keadaan reistensi insulin,

sekresi insulin mula-mula meningkat untuk setiap kadar glukosa

dibandingkan keadaan normal. Keadaan hiperinsulinemia ini

adalah suatu kompensasi suatu resistensi perifer dan sering dapat

mempertahankan glukosa plasma normal selama bertahun-tahun.

Namun akhirnya kompensasi sel β menjadi tidak adekuat, dan

terjadi perkembangan hingga pasien mengalami diabetes melitus

yang nyata (Kumar et al, 2010).

Terdapat fakta bahwa dengan perjalanan waktu telah terjadi

penurunan fungsi sel β pada hampir semua pasien diabetes,

sehingga muncul pendapat bahwa glukosa sendiri toksik terhadap

sel β pankreas (Stumvold et al, 2008). Hal ini juga telah terbukti

melalui percobaan pada in vitro atau pada binatang percobaan.

Pada suatu penelitian didapatkan bahwa glukotoksisitas dapat

menginduksi suatu gen yang disebut TRIB 3 yaitu suatu protein

yang terlibat dalam jalur sinyal yang menyebabkan apoptosis sel

β pankreas (Qian et al., 2008). Secara in vitro, perlakuan

hiperglikemia dapat menyebabkan menurunnya mRNA insulin

dan menurunkan pula laju translasi protein proinsulin (Zhang L et

al, 2009). Selain menyebabkan kematian/apoptosis sel β pankreas,

glukotoksisitas juga menyebabkan gangguan pada tahap akhir dari

eksositosis insulin (Dubois M, 2007).

15

2.2.5.3 Gestational Diabetes

DM tipe kehamilan adalah diabetes yang terjadi saat

kehamilan. Intoleransi terhadap glukosa dapat terjadi selama

kehamilan. Resistensi insulin berhubungan dengan perubahan

metabolik pada akhir masa kehamilan, dan peningkatan

kebutuhan insulin dapat mengakibatkan terjadinya Impaired

Glucose Tolerance (IGT) (Powers, 2015). DM tipe ini dapat

membahayakan bagi ibu dan bayi setelah lahir jika tidak ditangani

segera dan dapat meningkatakan resiko DM tipe 2 pasca kelahiran

untuk keduanya (Cho et al., 2015)

2.2.6 Komplikasi

Dibetes melitus merupakan kondisi metabolik kronik yang ditandai

dengan adanya hiperglikemi persisten dengan mortalitas dan morbiditas

yang signifikan terkait komplikasi mikrovaskuler atau makrovaskuler

(American Diabetes Association, 2017). Komplikasi kronis akibat diabetes

yang tidak terkendali dapat menyebabkan kerusakan organ-organ tubuh

diantaranya (Ndraha, 2014) :

Kerusakan saraf (neuropati)

Kerusakan mata (retinopati)

Kerusakan ginjal (nefropati)

Penyakit jantung koroner

Stroke

Hipertensi

Penyakit paru

16

Penyakit pembuluh darah perifer

2.3 Pankreas

2.3.1 Anatomi dan Fisiologi Pankreas

Pankreas manusia secara anatomi letaknya menempel pada duodenum

dan terdapat kurang lebih 1.000.000-15.000.000 pulau Langerhans

(Dolenšek, Rupnik & Stožer, 2015). Pankreas merupakan sebuah organ

solid. Secara makroskopis, pankreas dapat dibagi menjadi tiga bagian :

kaput, korpus dan kauda. Tidak ada batas yang jelas di antara ketiga bagian

tersebut. Secara umum, batas kiri arteri mesenterika superior dianggap

sebagai batas antara bagian kaput dan korpus pankreas sedangkan bagian

tengah antara korpus dan kauda dianggap sebagai batas di antara keduanya

(Sharma et al., 2015).

Dalam pulau langerhans jumlah sel β normal pada manusia antara 60% -

80% dari populasi sel pulau Langerhans. Pankreas berwarna putih keabuan

hingga kemerahan. Organ ini merupakan kelenjar majemuk yang terdiri atas

jaringan eksokrin dan jaringan endokrin. Jaringan eksokrin menghasilkan

enzim-enzim pankreas seperti amylase, peptidase dan lipase, sedangkan

jaringan endokrin menghasilkan hormon-hormon seperti insulin, glukagon dan

somatostatin (Dolenšek, Rupnik & Stožer, 2015).

Hubungan yang erat antar sel-sel yang ada pada pulau Langerhans

menyebabkan pengaturan secara langsung sekresi hormon dari jenis hormon

yang lain. Terdapat hubungan umpan balik negatif langsung antara

konsentrasi gula darah dan kecepatan sekresi sel alfa, tetapi hubungan

tersebut berlawanan arah dengan efek gula darah pada sel β. Kadar gula

17

darah akan dipertahankan pada nilai normal oleh peran antagonis hormon

insulin dan glukagon, akan tetapi hormon somatostatin menghambat sekresi

keduanya (Dolenšek, Rupnik & Stožer, 2015).

(Sobotta, 2010) Gambar 2.5

Anatomi Pankreas 2.3.2 Histologi Pankreas

Sel-sel dibedakan menjadi 4 jenis yaitu sel alfa, β, delta, dan sel PP.

Granula-granula sekretoris dari sel-sel ini berbeda menurut spesies yang

dipelajari. Pada manusia, sel alfa mempunyai granula yang teratur dengan

sebuah inti padat yang dikelilingi daerah jernih yang dibatasi oleh sebuah

membran. Sel β mempunyai granula yang tidak teratur dengan inti yang

terbentuk oleh kristal-kristal kompleks insulin (Junqueira & Carneiro,

2012).

18

Sel α mensintesis hormon glukagon, sel β mensintesis hormon insulin,

sel delta mensintesis hormon somatostatin, dan sel PP mensekresi

polipeptida pankreatika (Eroschenko, 2008). Sel β berjumlah 50-70% dari

seluruh jumlah sel pada pulau Langerhans. Sedangkan sel α berjumlah 20-

40% dari seluruh jumlah sel pada pulau Langerhans (Dolenšek, Rupnik &

Stožer, 2015).

(Eroschenko, 2008)

Gambar 2.6 Histologi Pankreas

2.4 Aloksan

Aloksan (2,4,5,6 – tetraoxypyrimidine; 5,6 – dioxyuracil) merupakan suatu

agen diabetik yang biasanya diberikan kepada hewan coba secara parenteral,

intravena, intraperitoneal atau subcutan (Szkudelski, 2001). Dosis aloksan yang

dibutuhkan untuk menginduksi hewan coba tergantung spesies hewan, rute

administrasi, dan status gizi. Induksi secara intravena paling sering digunakan,

biasanya sebesar 65 mg/kgBB. Induksi secara intraperitoneal atau subkutan

dibutuhkan dosis 2-3 kali lebih tinggi. Induksi intraperitoneal dibawah 150

mg/kgBB tidak cukup untuk menginduksi DM (Szkudelski, 2001).

19

(Lenzen, 2008) Gambar 2.7

Struktur Kimia Aloksan

Aloksan mempunyai struktur molekul yang mirip dengan glukosa sehingga

reseptor GLUT 2 di sel β pankreas dapat menerima dan pada akhirnya akan di

transport kan ke sitosol (Lenzen, 2008). Kemudian di dalam sel, aloksan akan

mengalami reaksi kimia redoks, sehingga menghasilkan ROS yang bisa merusak

DNA dari sel β pankreas dan dapat menyebabkan gangguan homeostasis Ca2+

intraseluler, dikonfirmasi oleh percobaan in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa

aloksan meningkatkan konsentrasi Ca2+ bebas sitosol sel β pankreas, pada keadaan

ini dapat merusak sel β pankreas (Szkudelski, 2001).

Masuknya kalsium diakibatkan oleh kemampuan aloksan dalam

mendepolarisasi sel β pankreas. Depolarisasi membran sel membuka voltase

dependen saluran kalsium dan meningkatkan masuknya kalsium ke dalam sel

(Szkudelski, 2001). Salah satu target dari ROS adalah DNA dari pulau

Langerhans. Fragmentasinya terjadi pada sel β pankreas akibat paparan aloksan.

Karena kerusakan sel β pankreas secara otomatis menurunkan sekresi insulin,

20

kurangnya insulin dalam tubuh dapat menyebabkan tingginya kadar glukosa

dalam tubuh sehingga terjadi hiperglikemi (Khardori, 2017).

Superoksida dismutase, katalase dan antioksidan non enzimatik dari radikal

hidroksil juga ditemukan mampu melindungi toksisitas aloksan, oleh karena itu

bahan kimia yang memiliki sifat anti-oksidatif dan menghambat poly Adenosin

Difosfat (ADP)-ribosylation bisa menipiskan toksisitas aloksan (Szkudelski,

2001).