BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Epilepsi

2.1.1 Definisi epilepsi

Epilepsi adalah kejang berulang tanpa pencetus (provokasi) ≥ 2 dengan interval > 24 jam

antara kejang pertama dan berikutnya. Manifestasi klinis epilepsi dapat berupa gangguan

kesadaran, motorik, sensoris, autonom atau psikis (Shorvon, 2007; Swaiman dan Ashwal, 2012).

Kejang atau bangkitan epileptik adalah manifestasi klinis disebabkan oleh lepasnya muatan

listrik secara sinkron dan berlebihan dari sekelompok neuron di otak yang bersifat transien.

Aktivitas berlebihan tersebut dapat menyebabkan disorganisasi paroksismal pada satu atau

beberapa fungsi otak yang dapat bermanifestasi eksitasi positif, negatif atau gabungan keduanya.

Manifestasi bangkitan ditentukan oleh lokasi dimana bangkitan dimulai, kecepatan dan luasnya

penyebaran. Bangkitan epileptik umumnya muncul secara tiba-tiba dan menyebar dengan cepat

dalam waktu beberapa detik atau menit dan sebagian besar berlangsung singkat

(Panayiotopoulos, 2005).

2.1.2 Epidemiologi epilepsi

Insiden epilepsi tertinggi pada golongan usia dini, menurun pada usia dewasa muda, dan

meningkat pada usia lanjut (Hauser dan Nelson, 2013). Sebanyak 25% dari seluruh kasus

epilepsi terjadi pada anak umur kurang lima tahun (Yilmas dkk., 2013). Sebuah penelitian

melaporkan bahwa insiden epilepsi pada umur 0-14 tahun sebesar 82,2 kasus/100.000

populasi/tahun (Khatria dkk., 2003). World Health Organization memperkirakan prevalens

epilepsi pada anak di dunia 4-6 per 1000 anak umur 8-11 tahun. Insiden pada tahun pertama

kehidupan sekitar 120 pada 100.000 (Shakirullah, 2014). Prevalens epilepsi di negara maju 4-

9/1000 populasi, dengan insiden 25-50/100.000 populasi/tahun, sedangkan di negara

berkembang prevalensi 14-57/1000 populasi, insiden 30-115/100.000 populasi/tahun (Kwan

dkk., 2010). Di Indonesia terdapat paling sedikit 700.000-1.400.000 kasus epilepsi dengan

peningkatan sebesar 70.000 kasus baru setiap tahun dan diperkirakan 40%-50% terjadi pada

anak-anak (Harsono, 2006). Insiden epilepsi pada anak di Departemen Ilmu Kesehatan Anak

Rumah Sakit Sanglah Denpasar, Bali selama kurun waktu 2007-2010 didapatkan 5,3%, terutama

terjadi pada anak laki-laki (56,9%) dengan jumlah kasus 276 pasien (Suwarba, 2011). Penelitian

epidemiologi mendapatkan epilepsi fokal idiopatik 10%, fokal simtomatik 12% dan fokal

kriptogenik 37% dari 613 kasus epilepsi umur kurang 16 tahun (Berg dkk., 2012).

Telaah sistematis pada 19 negara berkembang, termasuk Thailand, India dan Cina, jumlah

penyandang epilepsi yang sebenarnya diduga jauh lebih besar dibandingkan jumlah yang

terdiagnosis dan mendapat tatalaksana. Penderita epilepsi memiliki angka kematian dua sampai

tiga kali lebih besar dibandingkan populasi umum. Penyebab kematian dini pada epilepsi antara

lain status epileptikus (37,7%), tenggelam, luka bakar, atau trauma kepala akibat kejang yang

terjadi pada keadaan berbahaya (11,4%) dan kematian mendadak yang tidak dapat dijelaskan

penyebabnya (sudden unexplained death in epilepsy; 6,6%). Penyakit yang mendasari epilepsi,

misalnya tumor susunan saraf pusat (SSP) atau kelainan neurometabolik juga dapat merupakan

faktor penyebab kematian dini pada anak dengan epilepsi (Hauser dan Nelson, 2013).

2.1.3 Klasifikasi epilepsi

Klasifikasi epilepsi dibuat berdasarkan pada tipe kejang, penyebab dan sindrom epilepsi.

International league againts epilepsy (ILAE) pada tahun 2010 menetapkan klasifikasi epilepsi

berdasarkan tipe kejang. Tipe kejang berdasarkan semiologi kejang dan gambaran

elektroensefalografi (EEG), yaitu epilepsi fokal (parsial) dan epilepsi umum. Epilepsi fokal

adalah kejang dimulai dari fokus tertentu yang terlokalisir di otak dan kejang muncul pada satu

sisi tubuh saja. Epilepsi fokal bisa menjadi umum jika terjadi perjalanan listrik otak ke hemisfer

kontralateral. Epilepsi umum adalah kejang pada daerah lebih luas di kedua hemisfer otak dan

manifestasi kejang pada kedua sisi tubuh (Berg dkk., 2012).

Berdasarkan penyebabnya, epilepsi digolongkan menjadi idiopatik, simtomatik dan

kriptogenik. Epilepsi idiopatik yaitu epilepsi yang tidak jelas ditemukan penyebabnya dan sering

dihubungkan dengan faktor genetik. Epilepsi simtomatik jika penyakit yang mendasari jelas

ditemukan, sedangkan epilepsi kriptogenik, diduga ada penyebab yang mendasari tetapi belum

bisa dibuktikan (Kwan dkk., 2011). Penyebab epilepsi pada bayi dan anak di Finlandia adalah

idiopatik (64%), masalah prenatal (15%), perinatal (9%), dan post natal (12%) (Sillanpaa dan

Schmidt, 2011).

Sindrom epilepsi menurut ILAE tahun 2010 dibagi menjadi 2 yaitu, sindrom epilepsi umum

yang sering pada bayi dan anak adalah sindrom Ohtahara, sindrom West, sindrom Lennox-

Gastaut, epilepsi mioklonik juvenile, sedangkan sindrom epilepsi fokal antara lain epilepsi

Rolandic, epilepsi lobus temporal, epilepsi oksipital benigna (Stafstorm dkk., 2011; Berg dkk.,

2012).

2.1.4 Patofisiologi epilepsi

Mekanisme bangkitan epilepsi terjadi karena adanya gangguan pada membran sel neuron,

membran sel neuron bergantung pada permeabilitas sel terhadap ion natrium dan kalium.

Membran neuron sangat permeabel terhadap ion kalium dan kurang permeabel terhadap ion

natrium sehingga didapatkan konsentrasi ion kalium yang tinggi dan konsentrasi ion natrium

yang rendah didalam sel dalam keadaan normal (Henry, 2012). Sifat permeabel membran sel

dapat berubah sehingga terjadi perubahan kadar ion dan perubahan potensial aksi. Perubahan

potensial aksi pada membran sel tersebut akan menjadi stimulus yang efektif pada membran sel

dan menyebar sepanjang akson, sehingga terjadilah kejang (Mantegazza dkk., 2010).

Mekanisme lain kejang berhubungan dengan inhibisi presinap dan pascasinap. Sel neuron

berhubungan satu sama lain melalui sinap-sinap. Potensial aksi yang terjadi di satu neuron

dihantarkan melalui neural akson yang kemudian melepaskan neurotransmitter pada sinap, zat

tersebut dapat mengeksitasi atau menginhibisi membran pascasinap. Neurotransmitter eksitasi

(asetilkolin, glutamic acid, aspartat, norepinephrin, histamin, purin, peptida) mengakibatkan

depolarisasi, sedangkan neurotransmitter inhibisi (gamma-amino butyric acid (GABA), glisin,

dopamin) menyebabkan hiperpolarisasi neuron sehingga terjadi inhibisi pada transmisi sinap

(Henry, 2012). Kegagalan mekanisme inhibisi akan menimbulkan lepasnya muatan listrik yang

berlebihan dan gangguan sintesis GABA sehingga terjadi perubahan keseimbangan eksitasi-

inhibisi, aktifitas eksitasi lebih dominan dibandingkan aktifitas inhibisi sehingga muncul

bangkitan epilepsi (Benarroch, 2007).

2.1.5 Diagnosis epilepsi

Diagnosis epilepsi merupakan diagnosis klinis yang ditegakkan atas dasar anamnesis dan

pemeriksaan fisis-neurologis. Pemeriksaan penunjang EEG untuk konfirmasi diagnosis.

Pencitraan kepala yaitu computed tomography scan (CT scan) atau magnetic resonance imaging

(MRI) untuk menemukan penyebabnya (Stroink dkk., 2003; Kuzniecky, 2005; Fisher dkk.,

2014).

2.1.5.1 Anamnesis

Pada anamnesis harus dipastikan apakah kejadian itu memang kejang atau bukan kejang.

Rekaman video kejadian kejang yang terjadi di rumah sangat membantu dokter. Jika belum jelas

sebaiknya ditunggu sampai bisa dipastikan bahwa kejang berulang ≥ 2 kali dengan interval harus

> 24 jam (Maria, 2009; Berg dkk., 2012; Swaiman dan Ashwal, 2012). Riwayat gangguan yang

berhubungan dengan epilepsi, seperti trauma kepala, kelainan kongenital dan gangguan

neurologik sebaiknya ditanyakan. Kejadian kejang harus dipastikan bahwa tidak ada pencetus

yang jelas (unprovoked seizure), seperti demam, gangguan elektrolit dan gangguan metabolik

lainnya (Van Donselaar, 2006; Arzimanoglou dkk., 2009).

2.1.5.2 Pemeriksaan fisis umum dan neurologis

Pemeriksa harus memperhatikan adanya keterlambatan perkembangan, asimetri ukuran

tubuh yang dapat menunjukkan adanya gangguan neurologi. Gambaran dismorfik pada muka,

tanda-tanda tertentu pada bagian tubuh seperti hemangioma, nodul, dan makula untuk melihat

kemungkinan sindrom epilepsi tertentu (Kwan dkk., 2011; Hauser dan Nelson, 2013).

Pada epilepsi umum, kejang mulai pada satu area tertentu di otak, kemudian secara serentak

menyebar ke hemisfer otak kiri dan kanan (Stafstorm, 1998). Pada epilepsi umum didapatkan

kejang umum disertai gelombang epiletiform pada seluruh hemisfer otak. Manifestasi klinis

kejang umum yaitu serangan dari awal mengenai seluruh tubuh dan ekstremitas dan berakhir

bersamaan (Nordli, 2005; Medina dkk., 2012).

Epilepsi fokal terjadi pada satu sisi tubuh saja (Berg dkk., 2012). Epilepsi fokal dapat

menjadi umum bila terjadi hipereksitabilitas pada neuron korteks yang menyebar ke daerah

sekitarnya melalui korpus kalosum ke hemisfer otak kontralateral atau melalui jalur subkortikal

(thalamus, batang otak). Manifestasi klinis kejang fokal pada anak dapat muncul dalam bentuk

aura, kepala menengok (nonversive head turning), deviasi mulut, disfasia pascakejang, iktal

speech, automatisme unilateral. Manifestasi klinis epilepsi fokal tergantung dari lobus mana

fokus epileptik berasal, setiap lobus akan memberikan manifestasi yang khas (Berg dkk., 2012).

Kejang yang berasal dari lobus frontalis merupakan 30% dari seluruh pasien epilepsi fokal, dan

merupakan fokus tersering kedua setelah lobus temporalis (Swaiman dan Ashwal, 2012).

2.1.5.3 Pemeriksaan penunjang

2.1.5.3.1 Elektroensefalografi

Pemeriksaan EEG harus dilakukan pada semua penderita epilepsi jika fasilitas tersedia.

Gambaran EEG berperan dalam konfirmasi diagnosis epilepsi, menentukan tipe kejang dan

sindrom epilepsi, pemilihan OAE dan menentukan prognosis (Silanpaa dan Schmidt, 2011).

Gambaran EEG pada rekaman pertama hanya menunjukkan abnormalitas sekitar 37-40% kasus

epilepsi (Chabolla dan Cascino, 2005; Kwan dkk., 2011). Empat puluh persen anak dengan

kejang akan memiliki hasil EEG normal (Stroink dkk., 2003; Smith, 2005; Khan dkk., 2013).

Sensitivitas EEG 56% dan spesifisitas 78% (Stroink dkk., 2003). Elektroensefalografi

menunjukkan gelombang paroksismal pada 32% anak normal dan sering diiterpretasikan sebagai

gelombang abnormal sehingga gelombang EEG saja tanpa memandang informasi klinis tidak

dapat menyingkirkan maupun menegakkan diagnosis epilepsi (Gailard, 2009).

2.1.5.3.2 Pencitraan

Pemeriksaan MRI kepala merupakan pencitraan pilihan terbaik pada epilepsi. Pada keadaan

fasilitas MRI tidak tersedia, pemeriksaan CT scan kepala tanpa atau dengan kontras dapat

dilakukan, meskipun memberikan hasil tidak sebaik MRI kepala. Magnetic resonance imaging

kepala dengan atau tanpa kontras dapat menemukan etiologi epilepsi seperti neoplasma otak,

ensefalitis autoimun, dan leukomalasia serebral (Kuzniecky, 2005).

2.1.6 Tatalaksana epilepsi pada anak

Pemilihan OAE didasarkan atas: jenis kejang, sindrom epilepsi, efek samping, dan interaksi

antar OAE. Pengobatan dimulai dengan OAE lini pertama, dosis ditingkatkan sampai dosis

maksimal. Pemberian dua jenis terapi (politerapi) dapat dipertimbangkan bila hasil belum

optimal setelah pemberian monoterapi (Maria dan Drayton, 2009).

Tujuan pengobatan epilepsi adalah menghentikan kejang dan mengurangi frekuensi kejang

(Mcnamara, 2011). Tujuan terpenting dalam pengobatan adalah mempertahankan kadar obat

dalam therapeutic range tanpa menimbulkan gejala toksik, setelah pemberian dosis tunggal

OAE, kadar plasma akan tercapai dalam waktu tertentu tergantung pada proses absorbsi (Walker,

2009). Obat antiepilepsi dosis konvensional dengan persediaan enzim yang cukup akan

mengikuti kaidah first order enzyme kinetics yaitu kecepatan biotransformasi bertambah secara

linier dengan konsentrasi obat. Kadar enzim yang telah jenuh akan menyebabkan kecepatan

biotransformasi akan tetap sama pada konsentrasi obat yang berbeda (zero order). Kenaikan

dosis sedikit saja akan menyebabkan peningkatan kadar plasma yang berlebihan dan

menimbulkan gejala toksik (Maria dan Drayton, 2009). Obat anti epilepsi lini pertama meliputi:

a. Fenitoin

Fenitoin berguna untuk kejang tonik-klonik, kejang parsial (Maria dan Drayton, 2009).

Absorbsi per oral berlangsung lambat dan tidak lengkap dengan 10% dari dosis oral akan

diekskresikan bersama tinja dalam bentuk utuh, kadar puncak akan tercapai dalam 3-12 jam.

Pemberian dalam bentuk injeksi intramuskular akan menyebabkan pengendapan di tempat

suntikan kira–kira 5 hari dan absorbsinya berlangsung lambat (Conway dan Henry, 2012).

Obat ini kurang baik untuk pengobatan jangka panjang pada anak karena banyak efek

samping dan adanya variasi yang besar dalam absorbsi dan metabolisme yang mudah

terganggu oleh antikonvulsan lain. Efek samping yang dapat ditimbulkan adalah nistagmus,

ataxia, letargis, bradikardi, hipotensi. Efek idiosinkrasi fenitoin adalah hyperplasia ginggiva,

jerawat, defisiensi asam folat, kemerahan (Maria dan Daryton, 2009).

Cara kerja utama fenitoin pada epilepsi adalah memblok pergerakan ion melalui kanal

natrium dengan menurunkan aliran ion natrium yang tersisa maupun aliran ion natrium yang

mengalir selama penyebaran potensial aksi (Walker dkk., 2009). Dosis fenitoin adalah 5 – 7

mg/kgBB/hari dibagi 2 dosis dan akan mencapai kadar terapeutik (10 – 20 mikrogram/ml)

dalam 7-10 hari (Conway dan Henry, 2012).

b. Fenobarbital

Fenobarbital (asam 5,5 fenil etil barbiturat) merupakan obat yang efektif untuk kejang parsial

sederhana kompleks dan kejang tonik-klonik umum (grand mal). Efikasi, toksisitas yang

rendah, serta harga yang murah menjadikan fenobarbital obat yang penting untuk tipe-tipe

epilepsi ini. Efek sedasi serta kecenderungan menimbulkan gangguan perilaku pada anak telah

mengurangi penggunaannya sebagai obat utama (Harsono dkk., 2012). Aksi utama

fenobarbital terletak pada kemampuannya untuk menurunkan konduktan natrium dan kalium.

Fenobarbital menurunkan kadar kalsium dan mempunyai efek langsung terhadap reseptor

GABA, aktivasi reseptor barbiturat akan meningkatkan durasi pembukaan reseptor GABA

dan meningkatkan konduktan post-sinap klorida (Solehiomran dkk., 2010). Dosis awal

penggunaan fenobarbital 4-6 mg/kg/hari dalam 2 dosis dan akan mencapai kadar terapeutik

dalam 2-3 minggu. Fenobarbital juga dapat menyebabkan peningkatan profil lipid dan

sindrom Stevens-Johnson (Nikolaos dkk., 2004).

c. Karbamazepin

Karbamazepin merupakan golongan antidepresan trisiklik. Karbamazepin digunakan sebagai

pilihan pertama pada terapi kejang parsial dan tonik-klonik. Karbamazepin menghambat kanal

natrium yang mengakibatkan masuknya ion natrium kedalam membran sel berkurang dan

menghambat terjadinya potensial aksi oleh depolarisasi terus-menerus pada neuron (Radeef

dkk., 2013). Dosis pada anak dengan umur kurang dari 6 tahun 10-30 mg/kg/hari dibagi

dalam 2-3 dosis sehari, pemberian dimulai dengan dosis 5-10 mg/kg/hari dinaikkan setiap 5-7

hari sampai mencapai target 15-20 mg/kg/hari (Maria dan Drayton, 2009).

Efek samping yang sering terjadi pada penggunaan karbamazepin adalah gangguan

penglihatan, diplopia, pusing, lemah, mengantuk, mual dan akibat pemberian dalam jangka

waktu yang lama dapat mengakibatkan peningkatan profil lipid, ganguan fungsi hati,

leukopenia. Sindrom Steven-Johson relatif sering terjadi akibat penggunaan obat ini sehingga

penderita harus diperingatkan apabila timbul vesikel setelah meminum obat ini (Aggarwal

dkk, 2004; Conway dan Henry, 2012).

d. Asam Valproat

Asam valproat merupakan pilihan terapi untuk kejang umum, fokal, absan, dan kejang

mioklonik. Pemberian asam valproat (dipropilasetat, atau 2-propilpentanoat) secara oral cepat

diabsorbsi dan kadar maksimal serum dapat tercapai dalam 1-3 jam. Masa paruh asam

valproat adalah 8–10 jam dan kadar dalam darah stabil setelah 48 jam terapi. Asam valproat

selain dapat menghambat sodium chanel juga dapat meningkatkan GABA dengan

menghambat degradasinya atau mengaktivasi sintesis GABA. Dosis penggunaan asam

valproat 15 – 40 mg/kg/hari dalam 2–3 dosis untuk mencapai kadar terapeutik (40 – 150

mikrogram/ml) dalam 1 – 4 hari (Dewan dkk., 2008). Efek samping yang sering terjadi adalah

gangguan pencernaan, termasuk mual, muntah, anorexia, peningkatan berat badan, pusing,

gangguan keseimbangan tubuh, tremor, rambut rontok, dan hepatotoksik (Greenwood, 2000;

Conway dan Henry, 2012).

Prinsip pengobatan epilepsi adalah dimulai dengan satu OAE dengan dosis kecil, kemudian

dosis dinaikkan bertahap sampai kejang teratasi. Obat antiepilepsi lini pertama monoterapi I

sudah diberikan dengan dosis maksimal namun masih didapatkan kejang maka dapat diganti ke

monoterapi II. Dosis monoterapi II dinaikkan bertahap sedangkan dosis monoterapi I diturunkan

bertahap (Maria dan Drayton, 2009). Pilihan monoterapi I pada epilepsi umum adalah asam

valproat, sedangkan pilihan monoterapi I pada epilepsi fokal adalah karbamazepin. Monoterapi

lebih baik untuk mengurangi efek samping dan meningkatkan kepatuhan penderita dan belum

ada bukti bahwa politerapi lebih baik dari monoterapi. Politerapi kurang efektif karena interaksi

antar obat justru akan mengganggu efektivitas dan adanya akumulasi efek samping (Kliegman

dkk, 2011). Epilepsi dinyatakan remisi atau “sembuh” bila dengan OAE tercapai keadaan bebas

kejang selama 2-3 tahun dengan gambaran EEG normal (Shorvon, 2007).

2.1.7 Interaksi antar obat antiepilepsi

Pemberian OAE ≥ 2 jenis dapat menimbulkan interaksi antar OAE. Karbamazepin

dikombinasikan dengan fenobarbital dan fenitoin akan menurunkan kadar karbamazepin dalam

plasma. Fenobarbital dikombinasikan dengan fenitoin dan asam valproat akan meningkatkan

kadar fenobarbital. Fenitoin dikombinasikan dengan karbamazepin atau asam valproat akan

menurunkan kadar fenitoin dalam plasma, sedangkan fenitoin dikombinasikan dengan

fenobarbital dapat meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma. Asam valproat bila

dikombinasikan dengan karbamazepin atau fenitoin atau fenobarbital akan menurunkan kadar

serum asam valproat (Conway dan Henry, 2012).

2.2 Profil Lipid

2.2.1 Definisi profil lipid

Lipid adalah senyawa yang berisi karbon dan hidrogen yang tidak larut dalam air tetapi larut

dalam pelarut organik non polar. Lipid berfungsi sebagai sumber energi untuk metabolisme

tubuh dan berperan dalam pembentukan membran dan struktur sel. Profil lipid adalah gambaran

kadar lipid di dalam darah dan diperoleh dengan memeriksa kadar kolesterol total, trigliserida,

LDL, dan HDL (Genest dkk., 2009).

2.2.2 Jenis lipid

Lipid terdiri dari triasilgliserol (16%), fosfolipid (30%), kolesterol total (14%), ester

kolesterol total (36%) dan asam lemak bebas (4%), agar lipid dapat diangkut dalam sirkulasi

dengan cara modifikasi susunan molekul lipid yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut

dalam air (Guyton, 2007). Lipoprotein dapat dibagi menjadi lima yaitu kilomikron, VLDL, IDL,

LDL, dan HDL (Harris, 2010). Jenis lipid penting yang dibutuhkan di dalam tubuh adalah

sebagai berikut :

2.2.2.1 Trigliserida

Trigliserida adalah satu molekul gliserol dengan tiga molekul asam lemak dan mengandung

asam lemak jenuh yang saling berikatan serta berbentuk padat pada suhu kamar. Trigliserida

dalam plasma diangkut oleh kilomikron dan VLDL. Trigliserida merupakan simpanan lipid yang

utama dan berfungsi sebagai sumber energi. Apabila sel membutuhkan energi maka enzim lipase

dalam sel lipid akan memecah trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak serta melepaskan ke

pembuluh darah untuk selanjutnya di metabolisme menjadi energi melalui siklus Kreb’s

(Kliegman dkk., 2011).

2.2.2.2 Kolesterol total

Kolesterol total adalah alkohol steroid yang strukturnya mempunyai inti

siklopentanoperhidrofenanten. Dalam tubuh berperan untuk memperbaiki membran sel, sintesis

asam empedu dan vitamin D, prekursor hormon adrenokortikal, androgen dan estrogen.

Kolesterol total di angkut oleh LDL dan sebagian kecil (15-25%) diangkut oleh HDL (Ye dan

Russell, 2011).

2.2.2.3 Lipoprotein

Lipoprotein merupakan molekul lipid dan protein yang disintesis di hati. Tiap jenis

lipoprotein berbeda dalam ukuran dan densitas serta mengangkut jenis lipid dalam jumlah yang

berbeda pula. Fungsi lipoprotein adalah mengangkut lipid di dalam plasma ke jaringan yang

membutuhkan energi, sebagai komponen membran sel atau prekursor metabolit aktif.

Lipoprotein terdiri dari (Kliegman dkk., 2011):

a. High density lipoprotein mengandung 30% protein dan 48% lipid. High density lipoprotein

dikatakan kolesterol total baik karena berperan membawa kelebihan kolesterol total di

jaringan kembali ke hati untuk diedarkan kembali atau dikeluarkan dari tubuh. High

density lipoprotein ini mencegah terjadinya penumpukkan kolesterol total di jaringan

terutama di pembuluh darah.

b. Low density lipoprotein mengandung 21% protein dan 78% lipid. Low density lipoprotein

dikatakan kolesterol total jahat karena LDL berperan membawa kolesterol total ke sel dan

jaringan tubuh sehingga bila jumlahnya berlebihan, kolesterol total dapat menumpuk dan

mengendap pada dinding pembuluh darah dan mengeras menjadi plak.

c. Kilomikron merupakan lipoprotein yang paling besar dan memiliki densitas rendah.

Kilomikron berperan dalam mengangkut lipid dari saluran cerna ke seluruh tubuh. Lipid

yang diangkut terutama adalah trigliserida. Di dalam pembuluh darah, kilomikron

berikatan dengan Apo C-II dan Apo E dari HDL plasma, sedangkan dalam kapiler

berikatan dengan jaringan adiposa dan otot, asam lemak yang terdapat dalam kilomikron

dilepaskan dari trigliserida melalui aktivitas lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat di

permukaan sel endotel, fosfolipid, Apo A dan Apo C ditransfer ke HDL.

d. Very low density lipoprotein dibentuk di hati, berperan dalam transpor trigliserida ke

berbagai jaringan di dalam tubuh. Komponen VLDL terdiri dari trigliserida, kolesterol

total bebas, kolesterol total ester, fosfolipid dan apolipoprotein. Bagian asam lemak dari

VLDL dilepaskan ke jaringan adiposa dan otot melalui cara yang sama dengan

kilomikron. Aktivitas lipoprotein lipase mengubah VLDL menjadi IDL dan IDL akan

berubah menjadi LDL.

2.2.3 Metabolisme lipid

Lipid mengalami pemecahan menjadi asam lemak bebas, trigliserida, fosfolipid dan

kolesterol total di dalam usus, kemudian diolah dan diserap ke dalam darah. Trigliserida

disimpan dalam jaringan lipid diseluruh tubuh dan hati. Trigliserida yang berada dalam hati dan

kolesterol total disintesis dari karbohidrat (Genest dkk., 2003). Sebagian kolesterol total ini akan

dibuang kedalam empedu sebagai asam empedu dan sebagian lagi bersama-sama dengan

trigliserida akan bergabung dengan apoprotein B membentuk VLDL (Kliegman dkk., 2011).

Very low density lipoprotein ini dipecah oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) menjadi IDL

yang bertahan selama 2-6 jam kemudian berubah menjadi LDL. Fungsi LDL adalah membawa

kolesterol total ke jaringan perifer juga dinding pembuluh darah arteri sehingga dapat digunakan

oleh sel-sel tubuh yang memerlukan dan yang sebagian lagi dimanfaatkan oleh hati untuk diolah

kembali. Ikatan lain antara kolesterol total dengan apoprotein A akan membentuk HDL.

Fungsinya berlawanan dengan LDL, yakni mengambil kolesterol total dari jaringan dan

membawanya ke hati untuk dikeluarkan lewat empedu (Kliegman dkk., 2011).

2.3 Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Lipid

2.3.1 Umur

Profil lipid meningkat seiring pertambahan umur. Kadar trigliserida meningkat 18 mg/dl

setiap dekade pada lelaki sampai usia 80 tahun sedangkan 70 tahun pada perempuan.

Peningkatan profil lipid disebabkan karena penurunan aktivitas LPL sehingga terjadinya

akumulasi lemak seiring peningkatan umur (Kushnick dan Panton, 2006).

2.3.2 Jenis kelamin

Kadar kolesterol total, trigliserida dan LDL 2-3 kali lebih tinggi pada lelaki dibandingkan

perempuan. Penelitian oleh Raul tahun 2009 didapatkan peningkatan profil lipid 3,4 kali lebih

besar pada lelaki dibandingkan perempuan. Perbedaan ini disebabkan hormon estrogen pada

perempuan lebih tinggi dibandingkan lelaki. Peranan estrogen sebagai antioksidan adalah

mencegah proses oksidasi LDL sehingga kadar LDL pada perempuan lebih rendah (Sonmez

dkk., 2006).

2.3.3 Obesitas

Obesitas didefinisikan sebagai suatu kelainan kompleks pengaturan nafsu makan dan

metabolisme energi yang dikendalikan beberapa faktor biologis spesifik dan secara fisiologis

terjadi akumulasi jaringan lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa (Sonmez

dkk., 2006). Sel lemak dalam tubuh dapat menghasilkan adinopektin. Adinopektin adalah protein

sekretorik mirip kolagen yang dihasilkan oleh sel lemak. Adinopektin kadarnya menurun pada

obesitas (Castro-Cago dkk., 2006).

2.3.4 Diabetes melitus

Penderita dengan obesitas kadar adiponektin akan menurun. Kadar adinopektin yang

menurun dalam tubuh menyebabkan sensitivitas insulin menurun sehingga glukosa dalam darah

tidak dapat masuk ke dalam organ tubuh sebagai sumber energi, sehingga hal ini akan memicu

terjadinya diabetes melitus (Castro-Cago dkk., 2006).

2.3.5 Dislipidemia

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan atau

penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar

kolesterol total, LDL, dan trigliserida serta penurunan kadar kolesterol total HDL (Genest, 2009).

Kriteria dislipidemia adalah kadar trigliserida > 150 mg/dl, konsentrasi HDL < 35 mg/dl, kadar

kolesterol total > 200 mg/dl, kadar LDL > 130 mg/dl (Conway dkk., 2007; Daniels dan Greer,

2008).

2.3.6 Lama pemberian OAE

Pemberian OAE jangka panjang akan memengaruhi fungsi hati dan meningkatkan

aktivitas sistem enzim mikrosom hati. Peningkatan aktivitas enzim ini dapat mengubah

metabolisme asam empedu, bilirubin dan berbagai molekul endogen lainnya termasuk

metabolisme lipid. Semakin lama OAE diberikan maka semakin lama fungsi hati dipengaruhi

oleh OAE sehingga metabolisme lipid semakin lama juga semakin meningkat (Aynaci, 2000).

2.3.7 Obat-obat hepatotoksik

Obat-obat hepatotoksik seperti analgetik, antiaritmia, relaksasi otot, antidepresan,

antiretroviral, obat anti tuberkulosis, anti jamur, antihipertensi dan antibiotika. Obat-obat tersebut

bekerja dihati dan menggunakan enzim hati. Enzim hati ini berperan dalam metabolisme obat

dan lipid. Obat-obat hepatotoksik akan menganggu metabolisme lipid sehingga kadar lipid dalam

darah akan meningkat (Nikolaos dkk., 2004).

2.4 Efek Obat Antiepilepsi terhadap Profil Lipid

Pengaruh OAE terhadap profil lipid tidak terlepas dari hati yang mempunyai fungsi terhadap

metabolisme obat dan lipid. Hati merupakan komponen utama yang berperan dalam

metabolisme berbagai macam obat, termasuk OAE dan proses biotransformasi dari hasil

metabolisme ke sirkulasi dan jaringan dengan perantara sejumlah enzim CYP450. Enzim

CYP450 merupakan enzim yang berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan metabolisme

steroid, asam lemak, obat, racun dan karsinogen (Zhang dkk., 2008; Lorbek dkk., 2012).

Induksi enzim sitokrom P450 akan meningkatkan 3-hidroksi-3-metilglutaryl coenzyme A

reductase (HMG-CoA reductase), dimana enzim tersebut dapat meningkatkan sintesis profil

lipid (Nebert, 2002). Enzim sitokrom P450 berperan sentral dalam proses metabolisme dan

eliminasi obat (Bogaert, 2011). Sistem CYP450 terdiri dari 12 kelompok atau sembilan

kelompok yang memetabolisme substansi endogen dan tiga kelompok yang berfungsi dalam

metabolisme obat. Tiga kelompok tersebut antara lain CYP1, CYP2, dan CYP3 (Bibi, 2008).

Kelompok enzim CYP3 memetabolisme sekitar 50%, kelompok enzim CYP2 kira-kira 45%, dan

kelompok enzim CYP1 kira-kira 5% (Booven, 2010). Fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin

sebagai enzim inducer terhadap sitokrom 2C (CYP2C), sitokrom 3A (CYP3A), sitokrom A2

(CYP1A2), sedangkan asam valproat sebagai enzim inhibitor sitokrom 2C9 (CYP2C9)

(Panayiotopoulos, 2005; Bibi, 2008; Booven, 2010; Lorbek dkk, 2012; Sridar dkk., 2012).

Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat

kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi maka tidak

penting secara klinis (Bogaert, 2011). Obat antiepilepsi lini pertama seperti karbamazepin,

fenitoin, fenobarbital dapat menginduksi lebih kuat enzim CYP450. Penelitian yang dilakukan

Kantoush tahun 1998 didapatkan bahwa kadar profil lipid meningkat secara signifikan pada

pemberian karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin. Berbeda dengan asam valproat yang tidak

didapatkan peningkatan pada kadar profil lipid karena tidak terbukti dalam menginduksi enzim

CYP450. Dampak induksi enzim atau inhibisi enzim hati ini adalah interaksi dengan terapi

farmakologis lainnya. Induksi dari enzim ini dapat menurunkan konsentrasi serum dan efikasi

terapi obat yang dimetabolisme oleh enzim CYP450 dalam hal ini termasuk OAE itu sendiri dan

obat lain seperti antikoagulan, antibiotik, antineoplastik, immunosupresan (Bogaert, 2011).

2.5 Efek Obat Anti Epilepsi terhadap Metabolisme Lipid melalui perantara

Reseptor Inti (Nuclear Reseptor)

Hati merupakan organ utama dalam homeostasis lipid yang meliputi fatty acid synthese

(FASN), ATP citrate lyase (ACLY), steroyl coa desaturase-1(SCD-1) dan reseptor utama yang

berperan dalam implikasi homeostasis lipid adalah liver X receptor alfa dan beta (LXRa, LXRβ).

Peran LXR terhadap lipogenesis terjadi secara simultan dengan sejumlah reseptor lain yang telah

diidentifikasi seperti pregnane X receptor (PXR), farnesoid X receptor (FXR), constilutive

androstane receptor (CAR), peroxysome proliferator activated receptor (PPAR) melalui suatu

mekanisme yang sangat komplek (Ihunnah, 2011).

Reseptor intraseluler atau nuclear receptor (NR) adalah kelas reseptor yang diaktifkan ligan

faktor transkripsi yang aktifitas utamanya adalah regulasi transkripsi gen. Hasil ikatan antara

ligan dan reseptor intraseluler ini akan menghasilkan sejumlah besar ekspresi gen yang akhirnya

akan menghasilkan efek pada organisme tersebut. Nuclear receptor (NR) berada di dalam

sitoplasma atau nukleus dengan aktivitas utama adalah regulasi transkripsi gen. Ligan untuk

reseptor ini umumnya berbobot molekul kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik, sehingga dengan

mudah dapat menembus membran sel dan masuk ke dalam sel untuk mencapai reseptornya

(Ihunnah dkk., 2011).

Implikasi klinis dari penggunaan OAE terhadap profil lipid terkait dengan metabolisme obat

tersebut di hati. Hal ini akan mengakibatkan induksi dari enzim mikrosomal hati yaitu CYP450

dan selanjutnya dapat mengganggu aktifasi LXR dalam homeostasis lipid sehingga memengaruhi

secara luas biosintesis kolesterol total dan trigliserida melalui perantara sterol regulatory

element-binding proteins (SREBP), SREBP-2 yang mengkoordinasi aktifasi gen terhadap

kolesterol total hepatic dan SREBP-lc dapat menginduksi biosintesis trigliserida (Ihunnah dkk.,

2011; Ye dan Russell, 2011).

Adanya suatu agen inhibitor CYP450 akan menyebabkan peningkatan oxysterol

intermediate dan terjadi inhibisi hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase

sehingga terjadi penurunan produksi kolesterol total, namun sebaliknya pada kondisi induksi

enzim CYP450 menurunkan oxysterol intermediate level dan mengurangi proses inhibisi umpan

balik hydroxymethylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase sehinggga meningkatkan

produksi kolesterol total (Bogaert, 2011).

Peran LXR dalam lipogenesis ini mengakibatkan ikatan dengan heterodimer partner yang

lain seperti PXR, PPAR, dan CAR. Ikatan PXR dengan LXR dan PPARγ mengakibatkan adanya

peningkatan deposit trigliserida di hati melalui perantara enzim lipogenik yaitu SCD-1

(Booven, 2010) dan fatty acid elongase (FAE) (Nikolaos, 2004).

Berdasarkan pembahasan di atas maka kelainan metabolisme lipid sering dikaitkan dengan

penggunaan obat-obat anti konvulsan melalui proses induksi enzim sitokrom P450 yang dapat

meningkatkan transkripsi sejumlah reseptor nuklear yang berperan dalam metabolisme lipid

(Yilmaz, 2001; Ihunnah dkk, 2011; Radeef dkk., 2013). Mekanisme ini menjadi penting

mengingat gangguan metabolisme lipid yang mengarah ke suatu dislipidemia. Obat-obat OAE

lini pertama yang sangat potensial menginduksi enzim sitokrom P450 sehingga kemungkinan

akan munculnya efek yang merugikan perlu dipertimbangkan (Silva dkk., 2007). Fenitoin,

karbamazepin dan fenobarbital adalah suatu agen yang kuat dapat menginduksi enzim sitokrom

P450 (Kantaoush, 1998; Sonmez dkk., 2006; Dewan dkk., 2008). Pengaruh OAE terhadap profil

lipid sangat komplek dan belum sepenuhnya dapat dipahami.

Laporan penelitian kombinasi OAE baik fenitoin dengan fenobarbital atau fenitoin dengan

karbamazepin akan merangsang sintesis hepatik kolesterase dan meningkatkan pembentukan

asam empedu, yang akan diikuti oleh peningkatkan penyerapan kolesterol total oleh usus

(Yilmaz, 2001; Silva dkk., 2007). Peningkatan kolesterol total serum dapat dianggap sebagai

dampak buruk terhadap pengobatan epilepsi, karena dapat meningkatkan risiko penyakit

kardiovaskuler dan serebrovaskuler (Hamed dkk., 2007; Jakubus dkk., 2009; Chuang dkk.,

2012). Oleh karena itu kadar profil lipid dalam serum harus dipantau secara teratur pada pasien

yang mendapat OAE. Obat antiepilepsi sering kali digunakan jangka panjang, sehingga

memungkinkan terjadinya kelainan metabolik dan hati dengan mengubah fungsi hati dan

meningkatkan aktivitas enzim mikrosomal hati. Fenomena induksi enzim ini akan berdampak

terhadap perubahan metabolisme berbagai macam zat dan lipid. (Mintzer dkk., 2009; Radeef

dkk., 2013).

Penelitian tentang efek pemberian OAE terhadap profil lipid pada pasien yang mendapat

terapi karbamazepin, fenobarbital dan fenitoin didapatkan kadar kolesterol total, trigliserida, dan

LDL yang secara signifikan meningkat dalam 6 bulan setelah terapi. Sedangkan pada terapi

menggunakan asam valproat perubahan kadar profil lipid tidak signifikan dibandingkan sebelum

terapi (Kantaoush dkk., 1998). Penelitian yang membandingkan efek fenitoin dan asam valproat

sebagai monoterapi terhadap peningkatan profil lipid dan didapatkan kadar trigliserida serta

kolesterol total yang meningkat pada kelompok yang mendapat terapi fenitoin dibandingkan

dengan asam valproat (Dewan dkk., 2008). Hasil penelitian yang berbeda ditunjukkan oleh

Salehiomran pada tahun 2010, terjadi peningkatan signifikan kadar kolesterol total, LDL, HDL,

SGPT, SGOT, ALP, dan lipoprotein a pada kelompok fenobarbital setelah pemberian pada bulan

ke-3 dan bulan ke-6. Pada kelompok asam valproat terjadi peningkatan HDL, SGPT, SGOT, dan

LPa setelah pemberian 3 dan 6 bulan.

Penelitan yang lain menemukan bahwa pada pemberian asam valproat dapat menurunkan

kolesterol total, trigliserida, LDL, dan VLDL sedangkan pasien yang mendapat karbamazepin,

fenitoin, dan fenobarbital mengalami peningkatan kolesterol total, LDL, dan HDL (Sonmez dkk.,

2006). Tidak ada perbedaan signifikan antara sebelum dan sesudah pemberian asam valproat

terhadap kadar profil lipid dan fungsi hati (Karaoglu dkk., 2009).

2.6 Hubungan Kejang terhadap Metabolisme Lipid

Kejang berulang akan meningkatkan kebutuhan energi, energi yang bersumber dari

karbohidrat dan protein akan habis terpakai akibat kejang berulang sehingga diperlukan energi

yang berasal dari lipid. Cadangan lipid yang tersimpan dalam jaringan adiposa yang disebut

dengan trigliserida akan terpakai untuk energi (Gervois dkk., 2000; Kliegman dkk., 2011).

Proses pemecahan lipid yang tersimpan pada jaringan adiposa ini disebut dengan lipolisis.

Trigliserida akan mengalami lipolisis menjadi gliserol dan fatty acid. Proses lipolisis diatas dapat

dilihat pada gambar 2.1. Fatty acid akan mengalami β-oksidasi menjadi acetyl CoA ini akan

masuk ke dalam siklus Kreb’s untuk pembentukan energi dalam bentuk ATP. Adenosine

triphosphate ini yang digunakan sebagai sumber energi kejang (Gibbons dkk., 2000; Bartlett

dan Eaton, 2004).

Meningkatnya penggunaan trigliserida pada jaringan adiposa yang digunakan untuk proses

pembentukan energi pada saat kejang sehingga jumlah trigliserida pada jaringan adiposa

menurun sedangkan trigliserida dalam serum akan meningkat. Kolesterol total yang dibentuk

dari acetyl CoA ini juga akan meningkat. Peningkatan kadar kolesterol total tersebut akan

meningkatkan kadar LDL didalam serum. Low density lipoprotein dikatakan kolesterol jahat

karena LDL berperan membawa kolesterol total ke sel dan jaringan tubuh. Kejang

menyebabkan peningkatan kolesterol total sehingga jumlah LDL akan meningkat. High density

lipoprotein dikatakan kolesterol baik karena berperan membawa kelebihan kolesterol total di

jaringan kembali ke hati untuk diedarkan kembali atau dikeluarkan dari tubuh. High density

lipoprotein ini mencegah terjadinya penumpukkan kolesterol total di jaringan terutama di

pembuluh darah, banyaknya kadar LDL sehingga aktivitas HDL akan menurun didalam serum

(Saponaro dkk, 2015). Penjelasan terhadap proses lipolisis diatas dapat dilihat pada gambar 2.1.

Gambar 2.1

Proses lipolisis (Saponaro dkk, 2015)

Gambar 2.2

Siklus Kreb’s (Shi dan Gibson, 2011)

Katabolisme protein, lemak dan karbohidrat dalam pembentukan ATP terjadi melalui tiga

tahapan. Tahap pertama terjadi oksidasi asam lemak, glukosa dan asam amino membentuk

acetyl-CoA. Tahap kedua terjadi oksidasi grup acetyl dalam siklus Kreb’s. Tahap ketiga adalah

transfer electron yang dibawa oleh NADH dan FADH2 masuk ke dalam mitokondria pengubahan

O2 menjadi H2O melalui fosforilasi oksidatif sehingga terbentuklah ATP (Guyton, 2006). Acetyl

CoA yang dihasilkan dari proses lipolisis (gambar 2.1) akan masuk kedalam siklus Kreb’s

(gambar 2.2) membentuk citrate melalui perantara enzim citrate synthase. Citrate mengalami

isomerisasi dengan enzim aconitase akan membentuk isocitrate. Enzim isocitrate dehidrogenase

mengubah isocitrate menjadi α-ketoglutarate. Setiap satu reaksi melepaskan satu molekul CO2.

Alpha ketoglutarat dioksidasi menjadi suksinil Co-A oleh enzim α-ketoglutarate dehydrogenase.

Suksinil-CoA diubah menjadi suksinat dengan mengubah guanosine diphosphate (GDP) + Pi

menjadi guanosine triphosphate (GTP). Guanosine triphosphate digunakan untuk membentuk

adenosine triphosphate (ATP). Succinate akan dehidrogenase menjadi fumarat dengan bantuan

enzim succinate dehidrogenase. Penambahan atom hidrogen pada ikatan karbon ganda yang ada

pada fumarate sehingga menghasilkan malate. Enzim malate dehydrogenase mengubah malat

menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat yang dihasilkan berfungsi menangkap Acetyl CoA sehingga

siklus Kreb’s terus berlangsung (Shi dan Gibson, 2011).