12

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Hati

Hati merupakan organ dalam paling besar dalam tubuh manusia dengan

berat sekitar 1.500 g pada orang dewasa. Hati memiliki fungsi sentral dalam

metabolisme tubuh. Organ hati berfungsi untuk meregulasi, mensintesis dan

mensekresikan senyawa untuk keseimbangan metabolisme dalam tubuh. Proses

tersebut meliputi penyimpanan nutrien seperti glikogen, vitamin dan mineral,

purifikasi; transformasi dan detoksifikasi toksin. Hati juga memiliki fungsi

ekskretori yaitu mengeluarkan produk samping metabolisme melalui sistem

saluran empedu yang bermuara ke dalam duodenum (Kshirsagar et al., 2009).

2.1.1 Histologi hati

Hati terbagi dalam dua belahan yaitu kanan dan kiri. Permukaan atas

berbentuk cembung dan terletak di bawah diafragma. Permukaan bawah tidak rata

dan memperlihatkan lekukan (fisura transfersus). Permukaannya divaskularisasi

berbagai pembuluh darah yang masuk dan yang ke luar hati. Fisura longitudinal

memisahkan belahan kanan dan kiri di permukaan bawah, sedangkan ligamen

falsiformis merupakan pemisah longitudinal di permukaan atas. Selanjutnya hati

dibagi dalam empat belahan (kanan, kiri, kaudata, dan kuadrata). Setiap belahan

atau lobus terdiri atas lobulus. Lobulus ini berbentuk polihedral (segi banyak) dan

terdiri atas sel hati berbentuk kubus dan cabang-cabang pembuluh darah diikat

bersama oleh jaringan hati.

13

Hati tersusun menjadi unit-unit fungsional yang dikenal sebagi lobulus

yaitu susunan jaringan heksagonal yang mengelilingi sebuah vena sentral. Hati

manusia terdapat 50.000-100.000 lobuli dengan panjang beberapa millimeter dan

garis tengah 0,8 sampai 2 mm. Lobulus hati terletak di sekitar vena sentralis yang

bermuara ke dalam vena hepatica dan kemudian ke dalam vena cava. Lobulus itu

sendiri terutama terdiri dari banyak sel hati yang memancar secara sentrifugal dari

vena sentralis seperti jeruji roda. Setiap lempeng hati biasanya setebal dua sel, dan

antara sel-sel yang berdekatan terletak kanalikuli empedu kecil yang bermuara ke

dalam saluran empedu terminal terdapat pada septa antara lobulus hati yang

berdekatan. Dalam septa juga terdapat venula porta yang menerima darah dari

vena porta. Darah dari venula mengalir ke dalam sinusoid hati yang rata dan

bercabang-cabang terletak antara lempeng-lempeng hati, dan kemudian masuk ke

vena sentralis. Sel-sel hati berhubungan terus menerus dengan darah vena porta.

Selain venula porta, arteriol hepatic juga terdapat pada septa interlobularis.

Arteriol ini mensuplai darah arterial ke jaringan septa dan banyak arteriol kecil

juga bermuara langsung pada sinusoid hati, paling sering bermuara ke dalam

sinusoid sekitar satu per tiga jarak dari septa interlobularis. Vena sinusoid dibatasi

oleh dua jenis sel yaitu sel endotel dan sel kupffer besar, yang merupakan sel

retikuloendotel yang mampu mengfagositosis bakteri dan benda asing lain dalam

darah. Endotel yang membatasi vena sinusoid mempunyai pori yang sangat besar,

sebagian di antaranya hampir bergaris tengah 1 mikron. Di bawah pembatas ini,

antara sel endotel dan sel hati, terdapat celah sempit yang disebut celah disse.

Karena pori yang besar pada endotel, zat-zat yang terdapat dalam plasma bergerak

14

dengan bebas masuk celah disse. Malahan sebagian besar protein plasma berdifusi

secara bebas masuk celah ini. Pada septa interlobularis juga terdapat banyak

ujung-ujung pembuluh limfe sehingga cairan yang berlebihan dalam celah ini

dibuang melalui pembuluh limfa.

Hepar mempunyai dua facies (permukaan) yaitu facies diaphragmatica,

dan facies visceralis hepatis. Facies diaphragmatica (sisi yang berhadapan

dengan diaphragma) pada facies anteriornya (sisi depan facies diaphragmatica)

terdiri dari margo anterior hepatis dan perlekatan ligamentum falciforme hepatis,

sedangkan pada facies superiornya (sisi atas facies diaphragmatica) terdapat

impressio cardiaca dan pars affixa hepatis (bare area). Facies visceralis hepatis

(sisi yang menghadap organ intraperitoneal) memiliki facies posterior yang pada

facies itu terdapat pars affixa hepatis, fossa vena cavae, impressio suprarenalis,

ligamentum hepatogastricum, impressio oesophagea. Pada facies inferiornya

terdapat impressio colica, impressio renalis, impressio duodenalis, fossa vesicae

felleae, dan fossa venae umbilicalis.

Gambar 2.1

Skema jaringan makroskopis hati

15

Gambar 2.2

Lobulus hati

Gambar 2.3

Foto preparat jaringan hati pembesaran 45x

2.1.2 Fungsi hati dalam metabolisme karbohidrat

Hati memiliki fungsi penting dalam metabolisme glukosa dan berperan

dalam sirkulasi glukosa untuk memenuhi kebutuhan beberapa jaringan. Fungsi ini

ditunjang oleh kemampuan hati untuk menyimpan glukosa dalam bentuk glikogen

(glikogenesis) dan memecah glikogen kembali menjadi glukosa (glikogenolisis),

serta kemampuannya untuk mensintesis glukosa dari sumber-sumber non-

karbohidrat melalui glukoneogenesis.

16

Hati memproduksi enzim glukosa 6-fosfatase yang berfungsi dalam

defosforilasi glukosa 6 fosfat, sehingga terjadi pemecahan glikogen. Enzim ini

juga berfungsi dalam glukoneogenesis. Jaringan otot juga memproduksi enzim

glukosa 6-fosfatase namun aktivitasnya pada jaringan otot lebih rendah walaupun

diketahui bahwa otot menyimpan lebih banyak glikogen dibandingkan dengan

hati. Organ lain yang memproduksi enzim glukosa 6-fosfatase dan berperan dalam

glukoneogenesis adalah ginjal, namun aktivitasnya lebih rendah dibandingkan

dengan aktivitas enzim glukosa 6-fosfatase pada hati.

Hati orang dewasa rata-rata menyimpan 80 g glikogen. Setelah absorpsi,

kadar glukosa dalam darah akan menurun 9 g setiap jam. Untuk menjaga kadar

gula dalam darah, glikogen di dalam hati akan dipecah menjadi glukosa melalui

glikogenolisis. Dua belas jam setelah makan, setengah dari glukosa disintesis

melalui glukoneogenesis di dalam hati. Glukoneogenesis meningkat secara

progresif setelah cadangan glikogen berkurang 11% setiap jamnya. Karbon untuk

glukoneogenesis berasal dari asam laktat yang dibebaskan dari glikolisis ke dalam

jaringan pherifer (glukosa-laktat atau Cori cycle), deaminasi asam amino hepatik

seperti alanin melalui glucose-alanin cycle, dan dari proteolisis protein otot

rangka. Energi untuk glukoneogenesis berasal dari β-oksidasi asam lemak. Hasil

akhir dari β-oksidasi adalah asetil ko-A yang merupakan stimulan terhadap enzim

piruvat karboksilase sebagai awal dari proses glukoneogenesis.

Hati selain menyimpan karbohidrat dalam bentuk glikogen, juga mampu

menyimpan beberapa vitamin antara lain A, B12, D, dan zat besi dalam bentuk

feritin. Bila kadar vitamin dan feritin rendah di dalam darah, maka zat-zat tersebut

17

dikeluarkan dari hati melalui kapiler-kapilernya (sinusoid) ke dalam aliran darah

ke seluruh tubuh. Darah yang mengalir pada sinusoid adalah campuran darah

vena, yang berasal dari vena porta dan darah arteri, yang berasal dari arteri

hepatika. Sinusoid dilapisi sel-sel makrofag fagositik yang disebut sel Kupffer.

Sel-sel Kupffer memfagosit bakteri, sel-sel yang mati, dan benda asing lainnya

yang berasal dari darah, terutama darah aorta yang memperfusi hati (Corwin,

2001).

2.1.3 Fungsi hati dalam memetabolisme protein

Secara umum protein plasma disintesis dalam hati. Kerusakan sel-sel hati

dapat berpengaruh terhadap sintesis protein plasma baik kualitatif maupun

kuantitatif. Albumin adalah protein plasma yang konsentrasinya paling tinggi.

Konsentrasi albumin di dalam plasma merupakan penentu utama tekanan osmotik

koloid plasma yaitu tekanan utama yang menyebabkan reabsorbsi cairan dari

ruang interstisium kembali ke kapiler (Corwin, 2001). Konsentrasi albumin

plasma yang rendah biasanya diakibatkan oleh adanya penyakit hati. Hati juga

mensintesis kebanyakan α dan β globulin plasma. Konsentrasi globulin plasma

dapat dipengaruhi karena penyakit hati atau karena keadaan sakit secara sistemik.

Dalam fase penyembuhan, perubahan bentuk protein plasma merupakan bagian

penting sebagai fase akut respon terhadap penyakit.

Respon fase akut adalah waktu semua perubahan sintesis yang terjadi

dalam merespon infeksi atau inflamasi. Sebagai bagian reaksi, hati mensintesis

sejumlah protein fase akut yang diperlihatkan oleh adanya perubahan konsentrasi

protein plasma yang lebih dari 25% dalam satu minggu pertama (permulaan)

18

implamasi atau awal infeksi. Produksi protein distimulasi oleh sitokin pro-

implamasi yang dilepaskan oleh makrofag dan interleukin-1 (IL-1), interleukin-6

(IL-6) dan tumor nekrosis faktor (TNF) sebagai pusat awal respon fase akut.

Protein fase akut memiliki sejumlah fungsi yang berbeda dalam merespon

implamasi. Protein C-reaktif seperti opsonin sebagai binding protein, mengikat

makromolekul yang dilepaskan oleh jaringan yang rusak, agen infeksi dan

memacu fagositosis. Faktor komplemen memacu fagositosis molekul asing.

Inhibitor protease seperti α1- antitrypsin dan α1- antichymotrypsin menghambat

proteolisis. Protein fase akut diperlukan dalam pertumbuhan jaringan dan

memproduksi jaringan konektif yang diperlukan untuk perbaikan terhadap

jaringan yang rusak.

Ketersediaan asam amino dibutuhkan sebagai sumber untuk sintesis

protein hati. Asam amino ini dapat berasal dari proteolisis protein otot rangka.

Tinggi rendahnya respon protein fase akut berhubungan dengan tingkat imflamasi

atau infeksi. Pemeriksaan berseri protein fase akut serum merupakan sumber

informasi yang baik untuk mengetahui perjalanan suatu penyakit terhadap respon

perlakuan.

2.1.4 Fungsi hati dalam metabolisme obat

Kebanyakan obat dimetabolisme oleh hati. Efek metabolisme obat oleh

hati biasanya akan terjadi peningkatan hidrophilositas obat dan peningkatan

kemampuan eksresi. Pada umumnya hasil metabolitnya memiliki efek

pharmakologi yang lebih rendah dari pada obatnya, walaupun beberapa senyawa

tidak aktif dari obat sebelum diminum, bila dikonversi di dalam hati dapat

19

menjadi senyawa dalam bentuk aktif. Hal ini dibutuhkan untuk sistem

metabolime obat oleh hati. Proses metabolisme ada dua fase. Fase I di mana

polaritas obat dinaikkan akibat dari oksidasi atau hidroksilasi yang dikatalisis oleh

kelompok sitokrom P450 oksidase mikrosomal. Fase II adalah terjadinya

konyugasi grup enzim fungsional sitoplasma yang mengawali reaksi fase pertama

yang kebanyakan karena glukuronidasi atau sulfasi.

Tiga gen yaitu CYP1, CYP2 dan CYP3 yang merupakan keluarga gen

sitokrom P450 memiliki responsibilitas penting untuk metabolisme obat. Setiap

lokus gen terdiri dari multiple alel dan enzim P450 dikode oleh gen CYP3A4

yang terlibat dalam metabolisme obat. Kerusakan hati menghambat metabolisme

obat dan obat yang digunakan juga mempunyai efek toksik terhadap hati.

Toksisitasnya dipengaruhi oleh kandungan partikel/senyawa obat, konsentrasi,

toksisitas metabolit obat, toleransi individual yang dipengaruhi oleh genetik dan

sistem imun seseorang.

2.2 Alkohol

Alkohol dan derivatnya tergolong bahan kimia beracun, berbentuk cair

pada suhu kamar (32oC) dan mudah menguap. Karena sifatnya yang toksik,

alkohol dapat merusak jaringan dan organ tubuh bila dikomsumsi secara

berlebihan dalam waktu lama. Konsumsi alkohol mempengaruhi banyak organ

antara lain: pankreas, jantung, otak, saraf, retina (Jones, 2005 dan Chiang et al.,

2006).

Berdasarkan rumus kimianya, alkohol dibedakan menjadi etanol (etil

alkohol) yang umum terdapat dalam minuman, metanol (metil alkohol) dan

20

isopropanol (isopropil alkohol). Pada umumnya zat-zat dengan rantai karbon

lebih panjang memiliki toksisitas semakin tinggi, tetapi pada alkohol, misalnya

metanol dengan rantai karbon terpendek yaitu hanya terdiri dari 1 karbon lebih

toksik dibandingkan etanol yang terdiri dari dua rantai karbon (Sutarni, 2007).

Kadar alkohol dalam minuman keras diatur dalam Peraturan Menteri

Kesehatan RI No. 86 Menkes/Per/IV/77. Kandungan etanol dalam minuman

beralkohol dinyatakan dalam satuan persen volume atau proof (Goldfrank et al.,

2002). Berdasarkan kadarnya, minuman beralkohol dibedakan menjadi 3

golongan, yaitu: golongan A (bir : 1-5%); golongan B (wine/anggur : 5-20 %);

dan golongan C (whisky, brandy, arak, vodka : 20-55%).

Alkohol merupakan senyawa yang mudah larut dalam air sebagai molekul-

molekul kecil, sehingga mudah diserap setelah alkohol dikonsumsi. Kadar alkohol

yang aman untuk diminum masih diperdebatkan, karena kerusakan yang

ditimbulkan sangat tergantung dari masing-masing individu. Aturan yang

dikeluarkan oleh Royal College of Physician dan dipakai sebagai acuan oleh para

dokter menyatakan bahwa batas maksimal seseorang minum alkohol adalah 21

unit alkohol (168 g) untuk laki-laki dan 14 unit (112 g) untuk wanita. Satu unit

alkohol mengandung 8 g alkohol absolut (Sharpe, 2001). Satu botol atau satu

kaleng bir dengan volume 450 mL mengandung 1.5 unit alkohol, satu botol

anggur/wine dengan volume 750 mL mengandung 7-10 unit alkohol.

2.2.1 Toksisitas alkohol

Alkohol dalam minuman keras dan berfungsi sebagai obat adalah dalam

bentuk etanol. Etanol (C2H5OH) merupakan bahan cairan yang tidak berwarna

21

dan memiliki bau yang khas. Etanol sering digunakan sebagai pelarut dalam

laboratorium, di bidang farmasi, industri makanan dan minuman serta digunakan

sebagai antiseptik. Rumus molekul etanol adalah C2H5OH atau rumus empiris

C2H6O (Sutarni, 2007).

Etanol memiliki aktivitas sangat kuat, setara dengan bahan anastetik

umumnya, namun toksisitasnya lebih rendah dari pada metanol dan isopropanol.

Rata-rata dosis fatal dari alkohol murni pada orang dewasa antara 300-400 mL

atau setara dengan minum wiski sebanyak 600-800 mL. Jaringan otak menyerap

alkohol dengan cepat, sehingga akan mempengaruhi neurotransmiter yang

ditandai oleh hilangnya ingatan, gangguan tidur, dan gangguan psikis.

Pengaruhnya pada sistem saraf pusat berbanding lurus dengan konsentrasinya

dalam darah. Etanol berpengaruh langsung pada membran sel saraf dan tidak pada

sinapsisnya. Etanol mengganggu transport ion. Penelitian in vitro menunjukkan

bahwa ion Na+, K+ATP-ase dihambat oleh etanol pada membran sel saraf. Impuls

listrik pada neuron dihambat oleh etanol pada konsentrasi 5-10%. Namun

penghambatan impuls pada sistem saraf pusat secara in vivo terjadi pada

konsentrasi etanol yang jauh lebih rendah (Darmono, 2005). Daerah otak yang

pertama kali dihambat adalah sistem retikuler aktif, yang akan menyebabkan

terganggunya sistem motorik dan kemampuan berpikir, menghambat daerah

kortek serebral sehingga mengakibatkan kelainan tingkah laku dan daya ingat.

Kelainan tingkah laku bergantung pada individu. Pengaruh alkohol pada jantung

dapat terjadi secara langsung maupun tidak langsung. Secara langsung

22

menyebabkan gangguan terhadap struktur, fungsi, dan atau metabolisme selnya.

Secara tidak langsung dimediasi oleh organ lain dan faktor neurohormonal.

Walaupun tempat metabolisme etanol pertama terjadi pada hati, alkohol

juga berpengaruh terhadap jantung melalui pengaruh langsung dari metabolisme

selnya. Metabolisme etanol di dalam sel-sel jantung terjadi melalui alkohol

dehidrogenase (ADH) yang menghasilkan asetaldehid, akan meningkatkan

pembebasan katekolamin dan secara langsung mengganggu fungsi jantung (Jones,

2005).

Penyerapan alkohol pertama terjadi pada duodenum. Setelah diserap

kemudian didistribusikan ke seluruh jaringan, akhirnya melalui sirkulasi portal

masuk ke dalam hati. Alvarez, et al (2006) mengatakan bahwa konsumsi alkohol

memperlihatkan prevalensi yang tinggi di kebanyakan negara yang menyebabkan

masalah sosial dan masalah kesehatan. Budikayanti (2006) mengatakan bahwa

seseorang dalam pengaruh alkohol mempunyai risiko tinggi mengalami

kecelakaan dan cenderung menderita lebih berat dibandingkan dengan tanpa

alkohol. Alkoholisme adalah kecanduan alkohol yang ditandai dengan adanya

kecenderungan untuk minum alkohol lebih dari yang direncanakan.

Gejala klinis dari keracunan alkohol bervariasi dari ringan berupa ataxia

(sempoyongan) sampai berat berupa koma (tidak sadarkan diri). Bentuk klinis

dari peminum alkohol berlebih dapat dilihat pada Tabel 2.1. Koma biasanya

terjadi jika kadar alkohol dalam darah (KAD) sebesar 300 mg% atau 0,3%

sehingga berpengaruh terhadap serebelum dan lobus osipitalis. Pada kadar yang

kurang dari 100 mg, alkohol menyebabkan lobus frontal otak tidak berfungsi

23

dengan baik. Gejala yang ditimbulkan adalah berbicara lebih aktif, ketawa dan

gangguan sensoris ringan.

Intoksisitas alkohol dalam darah sangat tergantung dari beberapa faktor

termasuk di dalamnya adalah rata-rata alkohol yang dimimun atau semakin cepat

peningkatan kadar alkohol dalam darah semakin besar efek yang ditimbulkan

dibandingkan dengan peningkatannya yang sedikit demi sedikit, derajat toleransi

dari peminum terhadap alkohol yang mana meningkat karena pengaruh kebiasaan

minum sebelumnya, dan apakah peminum minum bersama atau sendirian (Sharpe,

2001).

Beberapa organ dipengaruhi karena konsumsi alkohol Tabel 2.2.

Konsumsi reguler alkohol dengan dosis 7,5 unit (60g) pada laki-laki dan 5 unit

(40g) pada wanita per hari dapat meningkatkan penyakit yang ditimbulkan.

Penyalahguaan alkohol juga dapat menyebabkan masalah psychiatric, physikologi

dan sosial serta pada saat kehamilan akan menyebabkan terjadinya kelainan janin

akibat pengaruh alkohol.

Tabel 2.1

Pengaruh berbagai konsentrasi alkohol dan bentuk klinis yang ditimbulkan

Konsentrasi alkohol

darah (mg/100mL) Efek klinis

20 Eupheria

30 Meningkatkan kemungkinan mengalami

kecelakaan

40 Menghambat koordinasi

80 Mengacaukan koordinasi

150 Kehilangan kontrol diri, kehilangan kontrol bicara,

sempoyongan, amnesia

300 Tidak sadarkan diri, koma

500 koma, kemungkinan mengalami kematian

600 Pasti mematikan

Sumber : Sharpe (2001)

24

Tabel 2.2

Kelainan dan penyakit yang ditimbulkan akibat dari konsumsi alkohol berlebih

pada beberapa organ tubuh

Organ atau sistem organ Penyakit atau kelainan

Hati Infiltrasi lemak, hepatitis alkohol, sirosis, kegagalan

hati

Gastrointestinal Oesophagitis, gastritis, robeknya Mallory-Weiss,

haematemesis, peptic ulceraration, kanker esophagus,

pankreatitis, diabetes millitus, diarrhoea, kegagalan

absorpsi, kehilangan berat, malnutrisi

Saraf Intoksikasi akut, ‘black out’, epilepsy, tremor,

demensia, Wernicke’s encephalopathy, Korsakoff’s

psychosis, stroke, subdural haematoma (luka pada

kepala), subarachnoid haemorrhage, halusinasi,

peripheral neuropathy

Cardiovascular Hipertensi, arrhythmia, kegagalan hati

Respirasi Tuberculosis, keretakan tulang rusuk, pneumonia

Lipid Hypertriglyceridaemia

Reproduksi/Gonad Laki-laki: disfungsi ereksi, kehilangan libido,

penurunan fungsi sperma (infertilitas), testis kecil,

kehilangan rambut pada kemaluan

Wanita: tidak lancarnya menstruasi, subfertilitas,

masalah seksual, kehilangan karakteristik seksual

Endokrin Pseudo-Cushing, hypoglycaemia

Fetus Kelainan pada janin

Sumber : Sharpe (2001)

2.2.2 Metabolisme etanol

Proses oksidasi enzimatik etanol pertama terjadi di dalam hati, kemudian

di dalam ginjal yang melibatkan tiga jenis enzim. Proses pertama di dalam hati

adalah 90-98 % etanol dimetabolisme atau dioksidasi menjadi asetaldehid oleh

alkohol dehidrogenase (ADH). Proses kedua asetaldehid dioksidasi lebih lanjut

menjadi asam asetat oleh enzim asetaldehid dehidrogenase (ALDH) menjadi

asetat. Ke dua reaksi tersebut menggunakan kovaktor atau koenzim Nikotinamid

Dinukleotida (NAD). Kovaktor NAD mempunyai bentuk molekul ion NAD+.

Setelah terjadi oksidasi, NAD selanjutnya tereduksi menjadi NADH (Arthur et al.,

25

2009). Asam asetat oleh riboflavin, niasin, pentotenat, zink, iron dan magnesium

selanjutnya berubah menjadi asetil-koenzim A (Kohlmeier, 2003). Asetil

koenzim A (asetil Ko-A) kemudian akan masuk ke dalam siklus Krebs dan rantai

pernafasan (respirasi) yang akan mengalami metabolisme mejadi CO2 dan H2O

(Gambar 2.4).

Gambar 2.4

Skema umum jalur metabelisme alkohol

Oksidasi etanol oleh sel-sel hati akan mengubah potensial redoks dalam

sel hati, sebagai akibat dari naiknya rasio NADH menjadi NAD+. Naiknya rasio

NADH/NAD akan menghambat oksidasi laktat menjadi piruvat. Nikotinamid

adenin dinukleotida (NAD+) dibutuhkan sebagai kovaktor pada tahap ini, yang

akan menyebabkan penumpukan laktat dalam hati sehingga terjadi risiko

hipoglikemia (Arthur et al., 2009). Kemungkinan hipoglikemia juga meningkat

pada alkoholisme dalam waktu lama, mereka akan memiliki simpanan glikogen

yang rendah karena sedikit makanan. Asetat digunakan sebagai sumber energi dan

akhirnya dikonversi menjadi H2O dan CO2. Dua sampai sepuluh persen alkohol

ADH

CH3CHO + NADH

Etil Alkohol Asetaldehid

C2H5 OH + NAD+

ALDH

CH3COOH + NADH

Asetaldehid Asam asetat

CH3 CHO + NAD+

Ko-A

Asetil Ko-A

Siklus Krebas

CO2 + H2O

26

yang diserap oleh tubuh dieleminasi melalui keringat, ginjal dan paru-paru, air

mata, empedu, cairan lambung dan air ludah. Sisanya (90%) dimetabolisme di hati

(Sutarni, 2007).

Beberapa senyawa yang terbentuk akibat metabolisme alkohol dalam

tubuh adalah asetealdehid, FAEE (Fatty Acid Ethyl Ester), ester kolesteril atau

cholesteryl esters (CE), malondialdehid (MDA). Hasil metabolit tersebut dapat

mengakibatkan stress oksidatif (Arthur et al., 2009). Seseorang yang

mengkomsumsi etanol dapat mengaktifkan enzim di dalam tubuh (pankreas)

melalui pembentukan lisosom (L) dan Zimogen Granules (ZG) sehingga dalam

waktu lama dapat mengaktivasi sel stellate.

Malondialdehid (MDA) umumnya dalam bentuk enol (CH2(CHO)2) atau

strukturnya HOCH=CH-CHO. MDA dalam pelarut organik umumnya dalam

bentuk cis-isomer tapi dalam air dalam bentuk trans-isomer. Malondialdehid

adalah senyawa sangat reaktif yang tidak ditemukan dalam bentuk murni. Dapat

dibuat dalam laboratorium dari hidrolisis 1,1,3,3,-tetra metoksipropan yang dapat

dibeli. Malondialdehid terbentuk dari reaksi poliansatureted lipid dengan Reactive

Oxygen Species (ROS), sehingga MDA digunakan sebagai biomarker untuk

mengukur stres oksidatif pada suatu organisme. Melandiodehid bereaksi dengan

deoksi adenosin dan deoksi guanosin DNA membentuk DNA adduct. DNA

adduct adalah DNA yang mengikat bahan kimia lain yang sering menyebabkan

kanker atau bersifat karsinogenesis. Malondialdehid bereaksi dengan deoksi

adenosin dan deoksi guanosin DNA adalah mutagenik.

27

FAEE adalah suatu metabolit langsung dari perubahan etanol namun

dalam jumlah yang relatif kecil melalui reaksi transesterifikasi. Reaksi

transesterifikasi adalah reaksi antara alkohol dengan asam lemak membentuk alkil

ester asam lemak. Jika alkohol adalah metanol maka senyawa yang terbentuk

adalah metil ester asam lemak (FAME). FAME berkorelasi dengan kerusakan

fungsi hati dan dapat dideteksi dalam plasma setelah minum metanol dengan GC-

MS (Aleryani et al., 2005). Umumnya alkohol dalam minuman adalah etanol

sehingga etil alkoholnya bereaksi dengan triasilgliserol membentuk etil ester asam

lemak (FAEE). Fatty Acid Ethyl Ester merupakan metabolit etanol nonoksidatif

dapat berfungsi sebagai mediator kerusakan organ dan dapat dideteksi dalam

darah setelah alkohol dikonsumsi dan telah digunakan sebagai marka konsumsi

etanol. Oleh karena darah tidak selalu tersedia pada autopsi, maka FAEE dalam

hati dan jaringan adipose dapat digunakan sebagai marka postmortem akibat

mengkonsumsi alkohol. Fatty Acid Ethyl Ester yang ditemukan dalam bentuk etil

arakhidonat > 200 pmol/g dalam hati dan jaringan adipose adalah marka spesifik

pada pengkonsumsi alkohol.

Bila metabolisme alkohol melibatkan CYP2E1, maka akan dihasilkan

radikal bebas. Konsumsi alkohol secara kronis akan menurunkan kadar

antioksidan dan akan memudahkan terjadinya kerusakan sel. Penurunan

antioksidan secara signifikan pada konsumsi alkohol dapat diindikasikan oleh

penurunan glutation. Glutation banyak terdapat di dalam mitokondria sel hati,

namun glutation tidak dihasilkan di dalam mitokondria. Glutation ditransport

secara aktif dari sitoplasma melewati membrane mitokondria menuju matriks.

28

Alkohol mengganggu transport glutation melalui membran mitokondria, sehingga

terjadinya defisiensi glutation menyebabkan kerusakan mitokondria dan kematian

sel serta meningkatnya konsentrasi lipid peroksidasi.

Metabolisme alkohol menyerupai metabolisme lemak yang menggunakan

katalase, di mana alkohol atau lemak langsung diubah menjadi asetil-koA. Bila

alkohol berlebih, ADH tidak cukup untuk memetabolisme seluruh alkohol

menjadi asetaldehid, maka hati akan menggunakan sistem enzim lainnya seperti

Microsomal Etanol Oxidizing System (MEOS atau P4502E1) yang terletak dalam

retikulum endoplasma. Jadi ada tiga jalur utama metabolisme alkohol menjadi

asetaldehid yaitu jalur ADH, MEOS dan katalase (Cesarato et al.,2004; Deitrich et

al.,2006). MEOS juga digunakan oleh sel-sel hati untuk memetabolisme obat dan

senyawa asing lainnya.

Selama perubahan etanol menjadi asetaldehid, ion hidrogen ditransfer dari

alkohol ke NAD+ dan selanjutnya membentuk NADH (Pelley dan Goljan, 2007).

Konsumsi alkohol yang berlebihan akan meningkatkan rasio NADH. Tingginya

rasio NADH akan menghambat oksidasi laktat menjadi piruvat pada metabolisme

glukoneogenesis, sehingga peminum alkohol cenderung mengalami hipoglekimia.

Bila orang mengkonsumsi alkohol secara berlebih maka MEOS akan terlibat

dalam metabolisme alkohol. MEOS juga diketahui ikut berperan dalam

metabolisme berbagai jenis obat-obatan. Jika orang mengkonsumsi alkohol dan

obat misalnya obat penenang dalam waktu bersamaan, akan memiliki efek toksik

yang berlipat. Hal ini disebabkan karena ADH dan MEOS tidak mampu

memetabolisme alkohol dan obat pada saat yang sama. Hal ini disebabkan karena

29

MEOS dalam metabolisme alkohol akan menurunkan kemampuan hati untuk

memetabolisme obat-obatan. Bila orang mengkonsumsi alkohol dalam jumlah

yang berlebih yang dicampur dengan obat-obatan, maka orang tersebut dapat

pingsan dan mati karena hati tidak mampu menangani kedua jenis senyawa dalam

bahan tersebut. Apabila MEOS lebih banyak digunakan untuk mendetoksifikasi

alkohol, maka enzim ini tidak dapat menjalankan fungsi lainnya sehingga pecandu

alkohol rentan terhadap kerusakan hepatosit/sel parenkim hati (Frank, 2006).

Peningkatan aktivitas NADH dan P450 2E1 sebagai respon terhadap

metabolisme alkohol akan menghasilkan anion superoksid (O.-); hidrogen

peroksida (H2O2); lipid peroksidasi dan hidroksietil radikal. Derivat lipid

peroksidasi dapat berupa MDA (malondialdehid). Selain itu, asetaldehid

merupakan produk metabolisme alkohol yang bersifat sangat toksik bagi sel.

Asetaldehid selanjutnya dioksidasi mejadi asetat oleh aldehid dehidrogenease

mitokondria. Proses ini merupakan penyebab pertama dari kerusakan hepatosit

pada tingkat genom melalui regulasi kembali beberapa redox-sensitive

transcription factor. Proses ini meliputi proses fibrogenesis seperti AP-1 dan

NF-KB. Regulasi tersebut akan meregulasi kembali pada tingkat transkripsi

ekspresi dari sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, IL18); kemokin, molekul adeshif

dan fas ligand, yang akan mengaktifkan apoptosis dan menurunnya ATP

mitokondria (nekrosis). Hal ini terjadi secara berulang (Cesarato et al., 2004).

Alkohol dalam tubuh akan mengalami biotransformasi. Biotransformasi

merupakan proses perubahan struktur kimia alkohol menjadi lebih polar atau lebih

mudah larut dalam air sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Alkohol

30

yang mengalami transformasi melalui metabolisme, hasilnya disebut dengan

metabolit yang kemungkinan mempunyai sifat sama aktif, lebih aktif atau lebih

toksik dari etanol.

Reaksi biokimia alkohol dapat melalui 2 fase. Fase I mengubah alkohol

menjadi metabolit yang lebih polar yang dapat bersifat tidak aktif, kurang aktif,

dan lebih aktif dari bentuk aslinya melalui reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.

Fase II (reaksi sintesis) merupakan konyugasi obat metabolit hasil reaksi Fase I

dengan substrat endogen, seperti asam glukoronat, sulfat, asetat atau asam amino

(Katzung, 2002). Hasil konyugasi alkohol bersifat lebih polar dan lebih mudah

terionisasi sehingga lebih mudah dieksresikan dan tidak aktif. Enzim yang terlibat

dalam biotransformasi alkohol dapat dibedakan berdasarkan letaknya di dalam sel,

yaitu enzim mikrosomal (reticulum endoplasma halus) dan non mikrosom (lumen

saluran cerna oleh flora usus). Ke dua enzim metabolisme ini terutama terdapat

dalam sel hati dan sel jaringan lainnya seperti ginjal, paru, epitel saluran cerna dan

plasma (Katzung, 2002).

Metabolisme alkohol menyerupai metabolisme lemak yang dikatalisis oleh

enzim mikrosom hati menjadi asetil-koA kemudian melintasi membran, masuk ke

dalam retikulum endoplasma. Hal ini terutama terjadi pada peminum alkohol

dalam jangka waktu lama dan peminum berat/berlebih. Sistem enzim mikrosom

untuk reaksi oksidasi disebut Mixed-Function Oxidase (MFO) atau

monooksigenase. Sitokrom P450 ialah komponen utama dalam sistem enzim ini.

Reaksi yang dikatalisis oleh MFO meliputi reaksi N- dan O-deakilasi, hidroksilasi

cincin aromatik, deaminasi amina primer dan sekunder, serta desulfurasi. Melalui

31

reaksi ini pula, sebelum menjadi koenzim A, alkohol membentuk asetaldehid dan

radikal bebas yang dapat merusak sel-sel hati (Corwin, 2001). Aktivitas enzim

mikrosom maupun nonmikrosom ditentukan oleh faktor genetik sehingga

kecepatan metabolisme alkohol dapat bervariasi antara individu, dapat sampai 6

kali lipat atau lebih. Polimorfisme dalam ADH dan ALDH menyebabkan

meningkatnya akumulasi aldehid sehingga gejala ketergantungan lebih meningkat

(Katzung, 2002).

2.3 Gangguan Fungsi Hati

Gangguan fungsi hati umumnya disebabkan oleh kerusakan atau kematian

sel-sel hati/hepatosit yang dikenal sebagai penyakit hati. Penyakit hati terjadi

akibat infeksi (hepatitis virus), toksisitas (alkohol, obat), genetik

(hemochromatosis), imun (autoimun hepatitis dan primary biliary sirosis), dan

neoplastik (carcinoma hepatoseluler). Gangguan fungsi hati juga dapat

disebabkan oleh beberapa faktor lain di antaranya adalah virus, bakteri, kelainan

metabolisme, kebiasaan merokok, minuman beralkohol (Diehl, 2002; Zima et al.,

2001; Ronis et al., 2004; Chaturvedi et al., 2007 dan Li et al., 2008), obat-

obatan seperti paracetamol (Kshirsagar et al., 2009) dan acetaminophen (Cigremis

et al., 2009). Infeksi virus hepatitis B dan hepatitis C merupakan faktor penting

penyebab risiko kanker hati (Manami et al., 2009). Komposisi kandungan

makanan juga dapat meningkatkan risiko sirosis atau kanker hati (George et al.,

2009).

32

2.3.1 Mekanisme dan pola kerusakan

Matinya sel terjadi karena nekrosis atau apoptosis atau ke duanya. Target

sel ditentukan oleh pola kerusakan, yang mana kerusakan hepatosit utama

menyebabkan kerusakan hepatoseluler dan kerusakan biliary sel yang

menyebabkan cholestatis. Semua sel yang rusak menginduksi fibrosis sebagai

respon adaptif atau penyembuhan/perbaikan, dengan lamanya kerusakan dan

faktor genetik menentukan apakah sirosis pada akhirnya akan menjadi carcinoma

(Burtis and Ashwood, 2005). Mekanisme penyakit hati secara alami dijelaskan

pada Gambar 2.4. Sirosis adalah suatu keadaan fibrosis dan pembentukan jaringan

parut di hati yang mana jaringan hati yang normal digantikan oleh nodus-nodus

fibrosis serta pita-pita fibrosis yang mengerut dan mengelilingi hepatosit. Sirosis

di hati terjadi sebagai akibat dari cedera sel yang berulang dan reaksi inflamasi.

Penyebab sirosis oleh infeksi antara lain hepatitis, obstruksi saluran empedu yang

menyebabkan penimbunan empedu di kanalikulus dan rupturnya kanalikulus, atau

cedera hepatosit akibat toksin. Alkohol adalah toksin yang paling sering

menyebabkan terjadinya cedera (Corwin, 2001). Sirosis alkohol juga disebut

Sirosis Laennec, yaitu sirosis yang terjadi setelah penyalahgunaan alkohol

bertahun-tahun.

Nekrosis sel terjadi sebagai hasil kerusakan lingkungan dalam sel. Hal ini

ditandai oleh sel yang bengkak dengan kehilangan integritas membrannya.

Kebanyakan pola nekrosis diakibatkan karena toksin seperti karbon tetraklorit

(CCL4), aspirin dan asetaminophen. Sebagai sel yang mati, dia akan

membebaskan senyawanya yang menyebabkan adanya respon imflamasi, dan

33

selanjutnya sel akan menjadi lebih rusak akibat dari sitokin dan reaktif oksigen

spesies (ROS).

Apoptosis terjadi sebagai hasil dari percepatan kematian, yang mana sel

yang terlibat di dalamnya menghilang dan mematikan dirinya sendiri. Hal ini

ditandai dengan berkuruangnya umur sel yang dicirikan dengan penebalan

kromatin sel dan pragmentasi, membentuk badan yang bersifat apoptosis.

Councilman bodies yaitu badan-badan apoptosis yang terlihat pada sel-sel hati

yang terserang virus, sakit kuning dan penyakit hati lainnya. Badan ini ditemukan

pada hepatitis virus dan penyakit hati yang lain yang mana badan ini bersifat

apototik. Mereka dimakan oleh sel-sel ephitel tetangga dan oleh penonjolan sel

mononukleus dengan sedikit respon imflamasi.

Apoptosis dan nekrosis mungkin terjadi bersama-sama. Sering dapat

dilihat pada penyakit hati cholestatic yaitu penyakit yang berhubungan dengan

saluran empedu akut, yang mana nekrosis terjadi akibat tersumbatnya saluran

Regenerasi

Tanpa

regenerasi

Kerusakan

akut

Penyembuhan tanpa

tindakan

Kerusakan

kronis

Fibrosis

(penyembuhan) sirosis

Karsinoma

hepatoseluler

Hipertensi portal

(esophageal varices,

ascites (cairan

peritoneum cavity),

encephalopatty)

Mati

Hepatitis

fulminant penyembuhan

Mati

Gambar 2.5

Skema penyakit hati secara alami (Burtis dan Ashwood, 2005)

34

empedu dan apoptosis di sekitar jaringan. Pada nekrosis, enzim yang menuju

intrasel dibebaskan dan menyebabkan meningkatnya enzim aminotransferase di

dalam serum. Target sel mendeterminasi pola kerusakan, di mana kerusakan

hepatosit menyebabkan terjadinya pola hepatoseluler (khususnya dengan

meningkatnya enzim aminotransferase) dan kerusakan sel epithel menyebabkan

terjadinya pola cholestatic.

Durasi luka mungkin ditentukan oleh faktor inang dan faktor luar untuk

terjadinya peningkatan kerusakan sel. Kerusakan secara tiba-tiba (fulminant),

akut dan kerusakan kronis mungkin terjadi, namun luka yang terjadi kelihatannya

sama. Misalnya, kemampuan virus hepatitis C untuk bermutasi di bawah

penanganan imun mungkin mempengaruhi perkembangan kronisnya hepatitis.

Sama seperti hepatitis B, virus hapatitis C ini mungkin menyebabkan fulminate

hepatitis ketika bentuk mutant dari virus dan atau imun hostnya mendukung

terjadinya fulminant hepatitis. Hal lain terjadi misalnya pada pasien yang

mengalami defisiensi interferon kemungkinan besar menderita hepatitis kronis.

Adaptasi atau respon perbaikan sel yang rusak menyebabkan terjadinya fibrosis.

Telah diketahui bahwa proses penyembuhan sel dapat menyebabkan sirosis,

namun belum diketahui mengapa sirosis terjadi pada beberapa orang namun tidak

terjadi pada yang lain. Misalnya, hanya 20-25 % peminum alkohol menderita

sirosis. Hal ini diperkirakan mungkin dipengaruhi oleh faktor genetik atau faktor

yang lain.

35

2.3.2 Perubahan beberapa molekul pada gangguan fungsi hati

a. Aktivitas enzim aminotransferase

Kerusakan fungsi hati dapat diketahui melalui test biokimia fungsi hati.

Test ini bertujuan untuk memantau perjalanan penyakit hati atau mendapatkan

gambaran penyebab dari kerusakan atau tingkat peradangan. Tetapi test ini tidak

memberi gambaran yang tepat dan tidak mampu mendiagnosis penyebab penyakit

hati. Tes biokimia sering digunakan untuk memastikan diagnosis serta memantau

penyakit dan pengobatan. Banyak tes dilakukan dengan mengukur aktivitas enzim

aminotransferase dalam serum untuk mengetes fungsi hati, karena jaringan hati

yang rusak akibat banyak sel yang mati menyebabkan enzim dilepas ke dalam

darah.

Tes fungsi hati yang umum dilakukan adalah dengan mengukur ALT

(Alanine amino transaminase) yang di Indonesia biasa disebut SGPT (Serum

glutamic piruvat transaminase) dan AST (Aspartate amino transaminase) yang di

Indonesia biasa disebut SGOT (Serum glutamic oxaloasetic transaminase). Kadar

ALT pada fungsi hati yang normal adalah 5-40 U/L dan kadar AST adalah 5-45

U/L (Baynes dan Dominiczak, 2005) dan jika dilihat dari jenis kelamin, lebih

lanjut dikatakan bahwa kadar ALT pada wanita normal sebesar <45 U/L dan laki-

laki normal sebesar < 60 U/L. Akan tetapi Stewart (2006) mendapatkan bahwa

kadar AST dalam darah berkisar antara 10-41 U/L. Alanin amino transaminase

merupakan produk enzim utama di dalam hati, berfungsi sebagai katalisator

transfer gugus amino antara L-alanin dan glutamat dan AST sebagai katalisator

transfer amino dan gugus keto antara asam amino alfa dan asam alfa keto.

36

Enzim alanin amino transaminase (ALT) dan enzim aspartat amino

transaminase (AST) adalah enzim yang terlibat dalam interkonversi antara asam

amino dan asam keto. Kedua enzim tersebut terdapat di dalam mitokondria yang

dibutuhkan dalam metabolisme nitrogen dan karbohidrat. Telah ditemukan bahwa

ALT merupakan marka yang lebih baik untuk mendeteksi fungsi, karena ALT

adalah enzim yang disintesis di dalam sel hati (hepatosit) maka enzim ini

berfungsi lebih spesifik untuk penyakit hati dibanding enzim lainnya (Baynes dan

Dominiczak, 2005). Peningkatan aktivitas ALT serum biasanya terjadi bila ada

kerusakan selaput sel hati. Setiap jenis peradangan hati dapat menyebabkan

peningkatan ALT. Peradangan pada hati dapat disebabkan oleh virus hepatitis,

beberapa obat, konsumsi alkohol, penyakit pada saluran cairan empedu.

Aspartat amino tranaminase selain dihasilkan di dalam sel-sel hati juga

ditemukan di dalam jantung, ginjal dan otak. Kadar AST dan ALT lebih dari dua

kali angka normal, umumnya mempunyai makna terhadap pengaruh fungsi organ.

Jika kadar ALT/ AST antara 500-1000 U/mL di dalam serum mengindikasikan

sudah terjadi kerusakan pada sel hati (Wallach, 2004). Akhir-akhir ini diketahui

bahwa kadar AST lebih tinggi dari pada ALT pada penderita penyakit hati yang

disebabkan karena pengaruh alkohol, sementara ALT biasanya lebih tinggi dari

pada AST pada penderita penyakit hati akut (Burtis and Ashwood, 2005). ALT

merupakan marka yang lebih baik untuk gangguan fungsi hati akut. Tetapi kadar

AST lebih tinggi pada gangguan fungsi hati akibat alkohol.

b. Tumor Necrotic Factor-Alfa (TNF-α)

37

Tumor Necrotic Factor-Alfa (TNF-α) merupakan salah satu faktor

inflamasi yang dilepas oleh makrofag, timosit, sel B atau sel NK. TNF-α

merupakan salah satu sitokin yang diproduksi dan bekerja sebagai mediator pada

imunitas non spesifik (Karnen, 2008). Fungsi TNF-α adalah antineoplastik

(langsung), menimbulkan panas, respon fase akut sistemik, merangsang sintesis

limfokin, kolagen dan kolagenase, mengaktifkan sel endotel dan makrofag

sebagai mediator inflamasi dan berperan dalam proses katabolik (Karnen, 2008).

TNF-α merupakan mediator utama dari respon inflamasi akut terhadap infeksi

bakteri gram negatif dan mikroba lain, yang bertanggung jawab terhadap

berbagai komplikasi sistemik pada infeksi yang berat. Nama dari sitokin ini

berawal dari faktor serum yang menyebabkan nekrosis tumor (Abbas and

Lichtman, 2005)

Sumber utama dari TNF-α adalah phagosit mononuklear yang teraktivasi. Sel T

yang terstimulasi oleh antigen, sel-sel NK, dan sel-sel mast juga mensekresi TNF-

alfa. Stimulus yang paling kuat untuk memproduksi TNF-α adalah makrofag

melalui manegement Toll-Like Receptor (TLR) dengan lipopolysaccharide I

(LPS) dan produk-produk mikroba lainnya. Sebagian besar dari sitokin ini

diproduksi selama terjadinya infeksi oleh bakteri gram negatif, yang dikeluarkan

oleh LPS. TNF mempunyai beberapa reseptor TNF yaitu reseptor TNF p55

(TNFR1, CD 120a, TNFR p75, (TNFR2, CD120b) dan reseptor lymphotoxin-β

(LTβR). Signaling melalui reseptor ini diinduksi oleh ikatan tiga ligan yang

berbeda yaitu TNF, LTβ dan LTα. TNF dipecah dari permukaan sel oleh TNF

converting enzyme (TACE), yang diproduksi oleh sel efektor. TNF dan LTβ

38

disintesis sebagai protein-protein transmembran tipe 2 dan merupakan sitokin

yang terlarut setelah dipecah eleh TACE .

Fungsi fisiologik dari TNF adalah menstimulasi netrofil dan monosit ke

tempat infeksi dan mengativasi sel-sel ini untuk mematikan mikroba. TNF

melakukan fungsi fisiologik ini melalui beberapa cara pada sel endotel vaskular

dan leukosit. Beberapa mekanisme tersebut adalah:

1) TNF menginduksi sel-sel endotel untuk mengekspresikan molekul-

molekul adesi yang menyebabkan permukaan endotel adesif terhadap

leukosit terutama netrofil yang kemudian diikuti oleh monosit dan

limfosis. Molekul-molekul adhesif yang paling penting adalah selektin

dan integrin.

2) TNF menstimulasi sel-sel endotel dan makrofag untuk mensekresi

kemokin dan menguatkan afinitas integrin leukosit terhadap ligandnya dan

menginduksi kemotaksis dan rekruitmen leukosit. TNF juga menyebabkan

phagosit mononuklear menstimulasi sekresi IL-1

3) TNF menstimulasi aktivitas neutrofil dan makrofag .

Pada kadar rendah, TNF merespon pada leukosist dan endothelium dalam

menginduksi inflamasi akut. Pada kadar sedang, TNF dapat menyebabkan

inflamasi sistemik, sedangkan pada kadar tinggi dapat menyebabkan

abnormalistas patologik syok septik. Konsentrasi TNF dalam serum merupakan

prediktor luaran infeksi gram negatif berat (Abbas dan Lichtman, 2005).

Pada infeksi berat, TNF diproduksi dalam jumlah yang besar dan menyebabkan

abnormalitas patologik dan klinis sistemik. Jika stimulasi produksi TNF sudah

39

cukup kuat jumlah sitokin yang diproduksi juga banyak, masuk ke aliran darah

dan bereaksi pada suatu tempat sebagai hormon endokrin. Reaksi sistemik TNF

menurut Abbas dan Lichtman (2005) adalah seperti dijelaskan sebagai berikut.

1) TNF beraksi pada hypothalamus dan menginduksi panas/fever, yang

disebut sebagai pyrogen endogen. Produksi panas sebagai respon dari

TNF dan IL-1, dimediasi oleh peningkatan prostaglandin oleh sel-sel

hypothalamus yang terstimulasi oleh sitokin.

2) TNF bekerja pada hepasit yang dapat meningkatkan sintesis protein serum

seperti serum amylod A protein dan fibrinogen. Peningkatan protein

plasma ini diinduksi oleh TNF, IL-1 dan IL-6 yang menyebabkan respon

fase akut.

3) Produksi TNF yang berkepanjangan, menyebabkan wasting otot dan sel-

sel lemak yang disebut dengan kaheksia. Wasting terjadi karena TNF

menekan napsu makan dan menurunkan sintesis lipoprotein lipase, suatu

enzim yang diperlukan untuk pengeluaran asam lemak dari lipoprotein

yang digunakan jaringan.

4) Pada saat TNF dalam jumlah yang besar, kontraktil miokardial dan tekanan

vaskuler otot polos dihambat, menyebabkan tekanan darah menurun dan terjadi

syok.

5) TNF menyebabkan thrombosis intravaskuler, terutama karena kehilangan

antikoagulan endotelin. TNF menstimulasi ekspresi sel endotel jaringan, suatu

aktivator koagulan poten, dan menghambat ekspresi trombomodulin, suatu

inhibitor koagulan. Peningkatan endotelin yang dieksaserbasi oleh aktivasi

neutrofil, menyebabkan penyumbatan vaskular oleh sel-sel tersebut.

40

Kemampuan sitokin ini yang menyebabkan nekrosis tumor, akibat dari

thrombosis pembuluh darah tumor.

6) TNF yang tinggi dalam sirkulasi menyebabkan gangguan metabolik berat, seperti

menurunnya kadar gula darah, hal ini karena adanya pemakaian glukosa yang

berlebihan oleh otot dan kegagalan hati dalam mengganti glukosa.

Permeabilitas vaskuler akan meningkat pada proses inflamasi, kondisi ini

akan memudahkan netrofil dan monosit memasuki jaringan yang mengalami

inflamasi. Sel endotel mengkerut sehingga molekul-molekul besar dapat

melewati dinding vascular. Mobilisasi sel-sel leukosit dari sumsum tulang dan

bergerak ke sirkulasi, merupakan pengaruh dari IL-1, TNF-α dan endotoksin. Sel

endotel berperan dalam pengaturan tonus vascular dan perfusi jaringan melalui

pelepasan komponen vasodilator. Sel endotel bereaksi cepat untuk mengaktifkan

ekspresi protein permukaan berupa protein selektin. Sel endotel dipengaruhi oleh

TNF, IL-1 dan endotoksin sehingga sel endotel berpartisipasi dalam respon

inflamasi terutama ekspresi molekul adhesi seperti P-selektin, E-selektin (ELAM-

1, endothelial adhesion molecule), ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule).

c. ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule).

Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) adalah melekul protein

transmembran. Molekul adhesi ini dihasilkan oleh sel-sel endotel pada saat

terjadinya inflamasi yang dipacu oleh TNF-α dan IL-1. TNF-α menginduksi sel-

sel endotel untuk mengekspresikan molekul-molekul adesif yang menyebabkan

permukaan endotel adesif terhadap leukosit terutama netrofil yang kemudian

diikuti oleh monosit dan limfosit. Molekul-molekul adesif yang paling penting

adalah selektin dan integrin. Adanya inflamasi dan sitokin proinflamasi dapat

41

meningkatkan ekspresi ICAM-1 (Siegmund et al.,2005). TNF- α menstimulasi

sel-sel endotel dan makrofag untuk mensekresi kemokin dan menguatkan afinitas

integrin leukosit terhadap ligandnya dan menginduksi kemotaksis dan rekruitmen

leukosit.

Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan molekul adesif baik pada sel

inflamasi (neutrofil, monosit) mapun pada SE. Hal tersebut meningkatkan adhesi,

perubahan arus darah, marginasi dan migrasi sel-sel seperti neutrofil, monosit dan

eosinofil ke pusat inflamasi. Migrasi sel-sel inflamasi tersebut juga diarahkan oleh

faktor-faktor kemotaktik yang diproduksi oleh berbagai sel, mikroba, komplemen

dan sel mast.

Sel-sel yang masuk ke tempat lesi akan melepas produknya yang

meneruskan proses inflamasi dan kadang menimbulkan kerusakan jaringan akibat

pengelepasan oksigen reaktif. IL-1 dan TNF-α, juga endotoksin meningkatkan

ekspresi molekul adhesi ICAM-1 dan VCAM-1 pada permukaan SE yang

berinteraksi dengan ligannya pada permukaan leukosit (ICAM-1 mengikat LFA-

1) LFA= limphosit fungtion associated).

Segera setelah timbul respon inflamasi, berbagai sitokin dan mediator

inflamasi lainnya berkeja terhadap endotel pembuluh darah lokal berupa

peningkatan ekspresi ICAM. Neutrofil merupakan sel pertama yang berikatan

dengan endotel pada inflamasi dan bergerak keluar vascular. Ekstravasi neutrofil

dapat dibagi dalam 4 tahap: menggulir, aktivasi oleh rangsangan kemoatraktan,

menempel/adhesi dan migrasi transendotel.

42

2.4 Hubungan Minum Kopi dengan Fungsi Hati

Kopi diminum secara luas sebagai minuman perangsang. Pertama kopi

dikonsumsi pada abad ke 9 di dataran tinggi Afrika, selanjutnya menyebar ke

Italia dan sebagian besar Eropa dan Amerika. Saat ini kopi adalah salah satu

minuman yang sangat populer di seluruh dunia (Muriel and Arauz, 2010;

Onuegbu et al., 2011). Di Indonesia kopi juga merupakan minuman yang populer.

Jenis kopi yang banyak ditanam dan tentunya dikonsumsi adalah kopi dari jenis

arabika dan robusta.

Penelitian Chu et al. (2008) terhadap kandungan antioksidan alami pada

kopi dengan teknik elektroporesis kapiler dan deteksi amperometrik, menemukan

bahwa kopi mengandung katesin (188,0 µg/g); rutin (169,6 µg/g); asam firulat

(57,7 µg/g); asam klorogenat (8.638,9 µg/g); kafein (114,8 µg/g) dan asam galat

(64,2 µg/g). Semuanya tersebut tergolong senyawa polifenol. Kopi juga diketahui

mengandung minyak yang disebut dengan kahweol dan kafestol (Morii et al.,

2009 dan Vecchia, 2005). Kahweol dan kafestol merupakan dua senyawa yang

tergolong senyawa diterpen yang bersifat sebagai antioksidan dan sebagai

antikarsinogenik (Nkondjock, 2009). Kopi juga diketahui mengandung tokopherol

(Alves et al., 2010). Antioksidan yang terdapat di dalam kopi merupakan

kandungan antioksidan terbanyak yaitu kurang lebih 200-550 mg/cangkir dengan

aktivitas 26% dibandingkan dengan beta karoten (0,1%), alfa tokoferol (0,3%),

vitamin C (8,5%) (Daglia et al., 2000; Sofillo and Hadey, 2007).

Kopi merupakan minuman populer di masyarakat dan bersifat

kontroversial terhadap kesehatan, sehingga beberapa peneliti melakukan

43

penelitian epidemologi seperti Funatsu et al. (2011) melakukan penelitian cros

sectional. Penelitiannya dilakukan antara tahun 1999-2004 untuk mengetahui

pengaruh perlemakan hati pada orang yang mengkonsumsi kopi dibandingkan

dengan orang yang tidak mengkonsumsi kopi. Ditemukan bahwa ada perbedaan

signifikan kejadian perlemakan hati antara yang mengkonsumsi kopi selama 5

tahun dengan yang tidak mengkonsumsi kopi. Hu et al. (2008) dalam studi

prospektifnya menemukan hubungan yang positif antara kadar GGT (gamma

glutamil transferase) dan risiko kanker hati fase awal. GGT dalam serum

merupakan enzim membran plasma yang disekresikan oleh kupper sel hati dan sel

endothelium pada saluran empedu orang dewasa yang sehat. Berdasarkan meta

analisis ditemukan bahwa konsumsi kopi mungkin menurunkan risiko kanker hati.

Penelitiannya dilakukan pada dua populasi dengan risiko kanker hati yang tinggi.

Oleh karena masih sangat umum dan dilakukan pada dua populasi maka belum

diketahui dengan pasti seberapa jauh pengaruh kopi terhadap penurunan risiko

kanker hati. Kanker hati di Jepang 90% dan 80 % di Italia diperkirakan

disebabkan karena infeksi virus hepatitis C dan B. Kadar serum GGT sudah

banyak digunakan sebagai marker sirosis hati, karena peningkatan GGT

menggambarkan kelebihan deposit lemak pada hati (hepatic steatosis) (Bidel et

al., 2008). Peningkatan GGT mungkin juga berhubungan dengan imflamasi

maupun stress oksidatif dan berpengruh terhadap kondisi patologi seperti

imflamasi dan diabetes (Bidel et al., 2008).

Kopi dikonsumsi sebagai minuman secara luas di seluruh dunia dan

diketahui memiliki pengaruh yang positif terhadap risiko kanker melalui

44

penelitian laboratorium dan dengan menggunakan hewan percobaan. Namun

dalam mengambil kesimpulan, perlu kehati-hatian karena pengaruh kopi terhadap

kanker dipengaruhi oleh kadar kandungan bahan-bahan kimia dalam kopi. Jenis

kopi, tempat tumbuh, cara penyajian (misalnya direbus/disaring) dan ada atau

tidaknya makanan lain yang dikonsumsi saat bersamaan mengkonsumsi kopi akan

mempengaruhi hubungannya terhadap kanker. Penemuan epidemologi

menyarankan bahwa meminum kopi tidak memiliki efek buruk terhadap

kesehatan, sebaliknya mengkonsumsi kopi berhubungan terbalik dengan risiko

kanker hati, ginjal dan sedikit berhubungan dengan kanker panyudara dan kolon

(Nkonndjock, 2009).

Studi epidemologi dan intervensi mengindikasikan bahwa baik makanan

secara keseluruhan maupun komponen makanan berperan terhadap risiko

aterosklerosis. Resistensi LDL terhadap modifikasi oksidasif merupakan indikator

risiko secara eksvivo, yang dipengaruhi oleh komponen makanan. Kopi

mengandung senyawa fenolik yang memiliki aktivitas antioksidan. Molekul ini

ditemukan di dalam plasma setelah mengkonsumsi kopi dan juga memperlihatkan

secara invitro, bahwa senyawa ini mampu menurunkan kemampuan penyerapan

LDL terhadap oksidasi. Hal ini terjadi kerena kandungan senyawa fenolik

terabsorpsi ke dalam aliran darah dan berkooperasi ke dalam LDL setelah

mengkonsumsi kopi. Asam phenolik dari kopi mempunyai aktivitas oksidasi

secara invitro (Natella et al., 2007). Komponen yang bertanggung jawab terhadap

efek invivo dari konsumsi kopi adalah akibat dari hasil metabolit asam fenolat

pada kopi. Telah diketahui bahwa asam kafein bukanlah satu-satunya senyawa

asam fenolat yang berkerjasama dengan LDL setelah mengkonsumsi kopi (Natella

et al., 2007).