METABOLIME GLIKOGEN

Glikogen

Bentuk simpanan karbohidrat yang utama dalam tubuh mahluk hidup

Dalam hepar mencapai 6% Dalam otot 1% Fungsi glikogen otot : sebagai sumber bahan

bakar yg dibutuh oleh otot Fungsi glikogen hepar : melayani jaringan tubuh

lain lewat pembentukan glukosa (mempertahankan kadar glukosa darah pada saat sebelum sarapan ).

Glikogen dalam hepar mengalami deplesi setelah 12-18 jam puasa

Glikogen dalam otot hanya akan mengalami deplesi setelah seseorang melakukan olah raga yang berat dan lama

Glikogen disintesa lewat lintasan disebut glikogenesis

Pemecahan glikogen melalui lintasan terpisah disebut glikogenolisis

Gambar 1. molekul glikogen A : struktur umum.

B : pembesaran struktur pada sebuah titik cabang.

A B

GLIKOGENESIS TERUTAMA TERJADI DALAM OTOT DAN HEPAR

Reaksi fosforilasi ini dikatalisasi oleh enzim heksokinase di dalam otot dan glukokinase di dalam hepar

Glukosa 6-fosfat akan diubah menjadi glukosa 1-fosfat oleh enzim Fosfoglukomutase di mana glukosa 1,6-bisfosfat merupakan senyawa-antara

Enz-P + Glukosa 6-fosfat Enz + Glukosa 1,6-bisfosfat Enz-P + Glukosa 1-fosfat.

Gambar 2. lintasan glikogenesis dan glikogenolisis

senyawa glukosa 1-fosfat bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk membentuk nukleotida aktif uridin difosfat glukosa (UDPGIc)* dikatalisasi oleh enzim UDPGIc pirofosforilase

UTP + Glukosa 1-fosfat UDPGIc + PPi Pirofosfat inorganik

Gambar 3. uridin difosfat glukosa (UDPGlc)

pirofosfat anorganik oleh enzim pirofosfatase anorganik akan menarik reaksi ke arah kanan persamaan reaksi

Dengan kerja enzim glikogen sintase, atom C1 pada glukosa aktif UDPGIc rnembentuk ikatan glikosidik dengan C4 pada residu glukosa terminal glikogen, sehingga membebaskan uridin difosfat (UDP). Molekul glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul "glikogen primer harus terdapat untuk memicu reaksi ini. Molekul primer glikogen selanjutnya dapat terbentuk pada primer protein yang dikenal sebagai glikogenin.

UDPGIc + (C6)n UDP + (C6)n+1 glikogen glikogen

Penambahan residu glukosa kepada rantai glikogen yang sudah ada sebelumnya atau molekul "primer", terjadi pada ujung luar molekul yang bersifat nonreduksi sehingga "cabang-cabang" pada "pohon" glikogen akan memanjang begitu terbentuk ikatan 1A yang berturutan (Gambar 4).

Gambar 4. Biosintesis glikogen. Mekanisme percabangan terlihat sebagaimana di ungkapkan dengan penambahan glukosa berlabel 14C.

Penguraian (degradasi) merupakan tahap yang dikatalisasi oleh enzim fosforilase dengan membatasi kecepatan dalam glikogenolisis.

(C6)n + Pi 4 (C6)n-1 + Glukosa 1-fosfat

glikogen glikogen didalam hepar dan ginjal (tetapi tidak di dalam otot)

terdapat suatu enzim spesifik, yaitu glukosa 6-fosfatase, yang menerangkan gugus fosfat dari glukosa 6-fosfat sehingga memudahkan difusi glukosa dari sel ke dalam darah.

Peristiwa merupakan tahap akhir dalam proses glikogenolisis hepatik, yang dicerminkan dengan kenaikan kadar glukosa.

Gambar 5.

Enzim utama yang mengendalikan metabolisme glikogen-yaitu glikogen fosforilase dan glikogen sintesa

unsur cAMP merupakan senyawa-antara intrasel atau second messenger

cAMP terbentuk dari ATP oleh enzim adenilil siklase.

Adenilil siklase diaktifkan oleh hormone seperti epinefrin dan noretinefrin yang bekerja lewat reseptor β-adrenergik pada membran sel

cAMP dihancurkan oleh fosfodiesterase,enzim inilah yang mempertahankan kadar normal cAMP yang rendah.

Gambar 6. (AMP siklik, cAMP).

Fosforilase Hepar Berbeda dengan Fosforilase Otot Di dalam hepar, enzim fosforilase terdapat

baik dalam bentuk aktif maupun inaktif Di dalam otot enzim fosforilase ini hanya

terdapat pada saat olah raga ketika kadar AMP naik

Fosforilase di dalam otot diaktifkan oleh epinefrin dengan bantuan cAMP (Gambar 7)

Gambar 7. pengendalian fosforilase dalam otot

• Fosforilase kinase otot terdiri dari 4 subunit, , , dan yang membentuk struktur ()4.

• Subunit dan mengandung residu serin yang dapat difosforilasi oleh Protein Kinase "cAMP-dependent".

• Subunit δ dapat mengikat 4 Ca2+. Subunit δ identik dengan kalmodulin protein.

• Terikatnya Ca2+ pada subunit δ dapat mengaktifkan "catalytic site " biarpun enzim fosforilase kinase ini dalam bentuk defosforilasi (fosforilase kinase b).

• Akan tetapi fosforilase kinase a hanya akan mempunyai aktivitas maksimal apabila telah mengikat Ca2+. TpC adalah Ca2+ binding protein dalam otot, strukturnya mirip struktur Calmodulin.

• Glikogenolisis yang tidak bergantung-cAMP juga disebabkan oleh vasopresin, oksitosin dan angiotensin II yang bekerja lewat kalsium atau lintasan fosfatidilinositol bisfosfat (Gambar 8).

Gambar 8. fosfolipase C memecah PIP2 menjadi diasilgliserol dan insitol trifosfat. R1 umumnya berupa stearat dan R2 biasanya arakidonat. IP3 dapat mengalami defosforilasi (menjadi 1-1,4-P2 inaktif) atau fosfolirasi (menjadi 1-1,3,4,5-P4 yang potensial aktif).

Aktivitas Glikogen Sintase dan Fosforilase Diatur Secara Timbal-Balik (Gambar 9)

enzim glikogen sintase bisa terdapat dalam keadaan terfosforilasi atau tak-terfosforilasi.

Gambar 9. Pengendalian glikogen sintase di dalam otot (n = jumlah residu glukosa). Rangkalan reaksl yang disusun dalam suatu aliran menyekan penguatan (amplifikasi) pada setiap tahap sehlngga memungkinkan hormon dalamjumlah satu nanomol saja untuk menimbulkan perubahan penting dalam konsentrasi glikogen. (GSK, glikogen sintase kinase- 3, - 4 dan - 5; anak panah berombak, aktivasi alosterik.)

Gambar 9. glikogen sintase dalam otot

PENGATURAN METABOLISM GLIKOGEN DILAKUKAN LEWAT KESEIMBANGAN AKTIVITAS ANTARA GLIKOGEN SINTASE DAN FOSFORILASE ( Gambar 10)

ASPEK KLINIK Penyakit Simpanan Glikogen (Glycogen

Storage Diseases) merupakan Penyakit Bawaan

Istilah "penyakit simpanan glikogen (glycogen storage diseases)" merupakan istilah generik yang dimaksudkan un tuk menjelaskan suatu kelompok kelainan bawaan yang di tandai oleh penumpukan glikogen dengan jumlah atau jenis yang abnormal di dalam jaringan tubuh

Beberapa kelainan yang dijelaskan berhasil ditolong

dengan transplantasi hepar.

Kelainan glikogenesis

Tipe I Penyakit von Gierke

Defisiensi glukosa-6-fosfatase

Sel-sel hati dan sel-sel tubulus ginjal berisikan glikogen, Hipoglikemia, laktiasidemia, ketosis, hiperlipemia.

Tipe II Penyakit Pompe

Defisiensi lisosomal 1Q4- dan 1® 6 glukosidase (asam maltase)

Fatal, akumulasi glikogen dalam lisosom pada gagal jantung.

Tipe III Limit dextrinosis, penyakit forbes atau cori

Tidak adanya enzim pemutus

Akumulasi polisakarida bercabang yang khas

Tipe IV Amilopektinosis, penyakit andersen

Tidak adanya enzim percabangan

Akumulasi polisakarida yang memiliki beberapa titik pencabangan, kematian disebabkan gagal jantung atau hati pada tahun pertama kehidupan

Tipe V Defisiensi miofosforilase, sindrom McArdle

Tidak adanya fosforilase otot

Hilangnya toleransi terhadap latihan fisik, otot memiliki kandungan glikogen yang abnormal (2.5-4%). Sedikit atau tidak ada laktat dalam darah setelah latihan fisik

Tipe VI Penyakit herd

Defisiensi fosforilase hati

Kandungan tinggi glikogen dalam hati, kecenderungan menuju hipogelikemia

Tipe VII Penyakit tarui

Defisiensi fosfofruktokinase dalam otot dan erittrosit

Seperti tipe V tetapi juga mungkin anemia hemolitik

Tipe VIII

Defisiensi forforilase kinase hati

Seperti tipe VI

selesai