1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Dislipidemia dapat diartikan sebagai perubahan kadar profil lipid darah

yaitu meningkatnya kadar kolesterol total, trigliserida dan LDL atau menurunnya

HDL (Nurwahyu, 2012). Kadar kolesterol serta trigliserida yang tinggi dan

berlangsung lama dapat menyebabkan penebalan pembuluh darah dengan risiko

penyempitan pembuluh darah (Kenchaiah et al, 2002). Penyakit yang diakibatkan

dislipidemia merupakan masalah yang serius pada negara-negara maju bahkan

saat ini juga muncul sebagai penyebab kematian dini dan ketidakmampuan fisik di

negara-negara berkembang.

Kolesterol merupakan salah satu penyebab penyakit jantung koroner

(PJK). Penyakit jantung dewasa ini merupakan penyebab paling utama keadaan

sakit dan kematian bangsa-bangsa industri maju (Ariantari dkk., 2010). Di

Amerika Serikat, penyakit jantung merupakan penyebab utama kematian, yaitu

kira-kira 37% sebab kematian. Sekitar 88% dari angka tersebut, disebabkan

karena penyakit jantung koroner (Ariantari dkk., 2010). Sedangkan di dunia,

berdasarkan data World Health Organisation (WHO), diketahui bahwa sekitar 17

juta kematian di dunia disebabkan oleh penyakit kardiovaskuler pada tahun 2008

(30% kematian di dunia) dimana sekitar 7,3 juta dari kematian tersebut

disebabkan oleh penyakit jantung koroner (WHO, 2013).

Di Indonesia, faktor risiko terjadinya penyakit jantung koroner di negeri

ini akibat dislipidemia antara 7%-17% dengan rata-rata kadar kolesterol antara

2

203-213 mg/dl (Darmojo, 2003). Terjadinya lesi lemak pada aorta meningkat

mulai usia 6-10 tahun, sedangkan aortic fibrous plague terjadi mulai usia 20 tahun

(Wirahadikusumah, 1985). Di Indonesia, angka kejadian dislipidemia pada

penelitian MONICA (Multinational Monitoring of Trends Determinants in

Cardiovascular Diseases) I sebesar 13,4 persen untuk wanita dan 11,4 persen

untuk pria. Pada MONICA II (1994) didapatkan meningkat menjadi 16,2 persen

untuk wanita dan 14 persen pria (Bahri, 2004). Angka kejadian penyakit

kardiovaskular di Indonesia juga cenderung meningkat terlihat dari hasil Survei

Kesehatan Rumah Tangga Nasional (SKRT) 1992 angka kejadian penyakit

kardiovaskular hanya sebesar 16 persen, mengalami peningkatan menjadi 18,9

persen pada SKRT 1995. Hasil Sensus Kesehatan Masyarakat 2001 menunjukkan

angka penyakit kardiovaskular meningkat menjadi 26,4 persen (Rosalina, 2011).

Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab utama mortalitas dan

morbiditas di negara-negara maju. Sebanyak 40% dari kasus kematian disebabkan

oleh penyakit degeneratif ini. Penyabab yang paling memungkinkan untuk

menerangkan munculnya epidemik disebabkan peningkatan lemak tubuh oleh

dislipidemia maupun hiperlipidemia (Jafar, 2011).

Dislipidemia dapat dicegah antara lain dengan memperbaiki nutrisi,

mempertahankan pola makan sehat dengan mengurangi makanan yang

mengandung kolesterol serta memperbanyak sayur dan buah. Dislipidemia dapat

diobati dengan meminum obat, baik sintetik maupun alami atau tradisional, yang

masih terus diteliti efektivitas, efek samping dan toksisitasnya. Angkak

3

merupakan salah satu bahan alami yang banyak digunakan untuk mencegah dan

mengobati hiperkolesterolemia secara tradisional (Suwanto, 1985).

Angkak sudah lama diketahui bermanfaat bagi kesehatan masyarakat

tiongkok sejak jaman dulu kala, namun kurang populer penggunaanya oleh

masyarakat Indonesia. Kandungan gizi yang terkandung di dalam angkak sangat

tinggi. Menurut hasil analisis Departemen Kesehatan RI, angkak mengandung

protein 7,3%, besi 4,2% dan vitamin B 10,34% (Nababan, 2013).

Di dalam angkak juga mengandung senyawa yang dapat menurunkan

kadar kolesterol yang menjadi penyebab hiperlipidemia. Berdasarkan penelitian

oleh Ernawati dkk., pada tahun 2006, pemberian 0,01 gram angkak selama 21 hari

menurunkan kadar kolesterol total sebesar 23,45% pada 42 ekor tikus galur

Sprague Dawley yang telah dibuat hiperlipidemia.

Sedangkan penggunaan kayu manis di dalam masyarakat Indonesia sudah

luas terutama sebagai rempah-rempah di banyak masakan Indonesia. Kayu manis

telah beberapa kali diteliti dapat menurunkan kadar glukosa darah, total kolestrol,

dan kadar trigliserida, serta disisi lain dapat meningkatkan kadar HDL (Khan et

al, 2003).

B. Perumusan Masalah

1. Apakah ekstrak LIPI 2013 dapat menurunkan kadar kolesterol total darah

tikus yang dibuat hiperkoleterolemia?

4

2. Berapa persen penurunan kadar kolesterol total yang dapat dilakukan tiap

masing masing dosis ekstrak LIPI 2013 terhadap tikus yang dibuat

hiperkolesterolemia?

3. Apakah ada perbedaan antara efek penurunan kadar koleterol total dari

ekstrak LIPI 2013 dibandingkan simvastatin?

C. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui:

a. Untuk mengetahui efek ekstrak LIPI 2013 sebagai penurun kadar

kolesterol total dibandingkan obat simvastatin.

b. Untuk mendapatkan dosis yang efektif ekstrak LIPI 2013 sebagai

penurun kadar kolesterol total darah.

D. Manfaat Penelitian

Adapun manfaat dari penelitian yang dilakukan adalah sebagai berikut:

a. Sebagai informasi ilmiah mengenai khasiat ekstrak LIPI 2013 sebagai

penurun kadar kolesterol total darah.

b. Menambah inventaris tumbuhan obat Indonesia yang berkhasiat

sebagai penurun kadar kolesterol total yang didukung penelitian

ilmiah.

c. Menurunkan angka kejadian hiperkolesterolemia di masyarakat

Indonesia.

5

E. Tinjauan Pustaka

1. Angkak

Penggunaan Angkak (gambar 1) di luar negeri sudah sejak jaman dahulu

dan memiliki sebutan berbeda-beda di tiap negara. Angkak dalam bahasa Inggris

disebut dengan Red Yeast Rice. Masyarakat Jepang mengenal angkak dengan ang-

khak, beni, koji atau red koji, sedangkan di Cina angkak dikenal dengan zhi tai

yang berarti angkak dalam bentuk tepung kering, xue zhikang yang berarti angkak

telah diekstrak dengan alkohol (Bakosova et al., 2001; Chen & John, 1993).

Gambar 1. Sediaan uji Angkak

Angkak adalah sumber protein dan mineral seperti selenium yang dapat

meningkatkan daya tahan tubuh, serta sumber vitamin B yang dapat menyehatkan

sel – sel syaraf dan sistem pencernaan. Angkak juga memiliki kandungan serat

yang tinggi sehingga dapat mencegah konstipasi (Fitriani, 2006).

Angkak juga mengandung beberapa mineral utama seperti fosfor, kalsium,

magnesium, dan besi. Angkak juga mengandung protein, asam lemak tidak jenuh,

6

beta-sterol, camsterol, stigma-sterol, isoflavones, saponin, Zn, Fe, lovastin, dan

mevinolin-HMG-CoA (Erdogrul dan Azirak, 2004).

a. Monascus Spp

Monascus spp dibagi menjadi empat spesies yaitu: M pilosus, M

purpureus, M ruber dan M froridanus. Beberapa spesies kapang telah digunakan

untuk memproduksi angkak, diantaranya adalah M purpureus, M pilosus, dan M

anka. Salah satu spesies Monascus yaitu M purpureus yang membentuk koloni

yang menyebar dan berwarna merah atau ungu (Sabater-Vilar et al, 1999).

Monascus adalah kapang yang menggunakan berbagai komponen

makanan dari yang sederhana sampai yang kompleks. Kapang ini juga

memproduksi enzim-enzim seperti α-amilase, ß-amilase, glukoamilase, lipase,

protease, glukosidase dan ribonuklease. Oleh karena itu kapang ini mampu

tumbuh pada bahan yang mengandung pati, protein atau lipid (Yongsmith, 1999).

Suhu pertumbuhan untuk Monascus berada dalam kisaran 25ºC – 32º C

sehingga kapang ini termasuk dalam golongan kapang mesofilik. Sedangkan pH

yang sesuai untuk pertumbuhannya adalah sekitar 6,5 (Hesseltine, 1965).

Monascus bersifat aerobik, yaitu membutuhkan oksigen dalam pertumbuhannya

karena kapang tersebut tumbuh baik pada permukaan beras.

Monascus dikelompokkan dalam kapang yang bersepta yaitu septa yang

membagi hifa dalam ruangan-ruangan, dimana setiap ruangan mempunyai inti

satu atau lebih. Monascus termasuk dalam kelas Ascomycetes sehingga sistem

reproduksinya menggunakan askospora (spora seksual) dimana spora bersel satu

7

terbentuk di dalam kantung yang disebut askus. Biasanya terdapat 8 askospora di

dalam setiap askus (Erdogrul dan Azirak, 2004)

Klasifikasi dari Monascus purpureus, adalah sebagai berikut :

Kingdom : Plantae

Divisi : Amastigomycotina

Sub divisi : Ascomycotina

Kelas : Ascomycetes

Ordo : Eurotiales

Famili : Trichocomaceae

Genus : Monascus

Spesies : Monascus purpureus (Alexopoulos et al, 1996).

Kapang M purpureus dengan kandungan lovastatinnya adalah salah satu

dari keanekaragaman mikroba Indonesia yang memiliki potensi biomedis yang

dapat dikembangkan. Lovastatin adalah bahan bioaktif yang dikenal baik berperan

dalam penurunan kolesterol, pengobatan diabetes, jantung koroner, rapuh tulang,

penghambatan tumor dan penyakit degeneratif (Erdogrul dan Azirak, 2004).

b. Manfaat Angkak

Larutan angkak mengandung protein dan berbagai asam amino, asam

lemak tidak jenuh (12%) dan sterol yang dapat mengurangi sintesis kolesterol

dalam hati. Asam lemak tidak jenuh sangat esensial sebagai obat antitrombotik

dan hipolepidemik. Selain itu asam linolenat mampu menurunkan lipoprotein

densitas rendah (LDL) bagi penderita hiperkolesterolemia yang berisiko jantung

koroner serta mengobati sindrom prahaid dan eksemenia atopik (Rahmat 2000).

8

Ekstrak angkak dapat menunjang kemampuan tubuh dalam mengatur kadar

kolesterol darah (Anggraeni et al, 2009). Ekstrak angkak mampu menurunkan

secara nyata total kolesterol secara bermakna dengan dosis optimal 108 mg/kg

BB/hari (Anggraeni et al, 2009)

Kapang M purpureus merupakan bahan alam yang terbukti efektif untuk

mereduksi kadar kolesterol dalam darah. Kapang ini menghasilkan senyawa

monakolin yang efeknya sama dengan lovastatin yaitu menghambat HMG KoA

reduktase di samping mengandung asam lemak tak jenuh. Produk Monascus ini

telah lama digunakan sebagai makanan sehat dan makanan tambahan untuk

penderita hiperkolesterolemia yang penggunaannya telah di setujui oleh Food

Drug Administration ( FDA) sejak 1998 (Rindiastuti, 2008).

Monakolin adalah suatu inhibitor hydroxymethylglutaryl-CoA reductase

(HMG KoA Reduktase) yang mempunyai efek terhadap profil lipid. Monakolin

juga dikenal sebagai mevalonin atau lovastatin. Senyawa monacolin tersebut

mampu menghambat kerja enzim HMG KoA Reduktase, yaitu enzim yang sangat

diperlukan untuk sintesis kolesterol. Inhibitor HMG KoA Reduktase dapat

menurunkan simpanan kolesterol intrasel serta menghambat sintesis very low

density lipoprotein (VLDL) di hati (Ajdari et al, 2011).

Angkak mengandung sembilan macam monakolin yang berbeda, yang

kesemuanya mempunyai kemampuan untuk menghambat HMG KoA Reduktase

(Ajdari et al, 2011).

Very Low Density Lipoprotein adalah prekursor LDL, penghambatan

sintesis VLDL secara otomatis akan menurunkan jumlah LDL. Kadar kolesterol

9

tinggi sangat tidak dikehendaki sebab dapat meningkatkan risiko terjadinya

penyakit kardiovaskuler, seperti aterosklerosis, penyakit jantung, stroke, dan

hipertensi. Dengan terhambatnya kerja enzim HMG KoA Reduktase oleh senyawa

yang ada pada angkak, laju sintesis kolesterol di dalam tubuh dihambat, sehingga

secara nyata dapat menurunkan kadar kolesterol tubuh. Keyakinan tersebutlah

yang mendorong penggunaan angkak sebagai penurun kolesterol dan sekaligus

obat bagi penyakit jantung (Ajdari et al, 2011).

Penelitian pemberian angkak menggunakan 83 orang penderita kolesterol

tinggi telah dilakukan di UCLA School of Medicine. Dibandingkan penderita yang

diberi plasebo (tanpa angkak), pemberian angkak selama 12 minggu secara nyata

dapat menurunkan kadar kolesterol LDL (kolesterol jahat) dan trigliserida

(senyawa lemak yang juga dapat berakumulasi di pembuluh darah dan

menyebabkan kerusakan). Di lain pihak, pemberian angkak tidak berpengaruh

terhadap kadar kolesterol HDL (Heber et al, 2001).

Suatu penelitian yang dipresentasikan pada kongres tahunan American

Heart Association ke-39 pada tahun 1999 menunjukkan bahwa pemberian angkak

pada penderita hiperkolesterolemia selama delapan minggu dapat menurunkan

kadar kolesterol total sebesar 16-22,7 persen, LDL sebesar 21–31 persen dan

trigliserida sebesar 24–34 persen. Sementara kolesterol HDL meningkat sebesar

14–20 persen ( Liu et al, 2006).

Isoflavon merupakan salah satu zat penting dalam angkak yang juga

mempunyai efek penurun lipid. Beberapa studi yang membandingkan efek isolat

isoflavon dalam protein dengan protein yang telah dihilangkan isoflavonnya

10

membuktikan bahwa protein dengan isolat isoflavon di dalamnya mampu

meningkatkan kadar kolesterol HDL dan menurunkan kadar kolesterol LDL.

Namun, beberapa studi menyatakan bahwa isoflavon tidak mempunyai efek

terhadap kadar kolesterol plasma tetapi dapat meningkatkan fungsi kardiovaskuler

dengan memelihara elastisitas arteri (Mindy et al., 2003).

2. Kayu Manis

Kayu Manis (Cinnamomum burmanii) (gambar 2) merupakan jenis

tanaman berumur panjang yang ada di Indonesia yang sering digunakan oleh

masyarakat terutama bagian kulitnya. Sebelum masehi, kulit kayu manis dikenal

sebagai sumber pewangi untuk membalsam mumi raja-raja Mesir serta peningkat

cita rasa masakan dan minuman. C burmanii yang bersinonim dengan

Cinnamomum chinese, Cinnamomum dulce, dan Cinnamomum kiamis ini berasal

dari Indonesia. Tanaman akan tumbuh baik pada ketinggian 600 – 1500 m. Kayu

manis merupakan tanaman asli Indonesia yang banyak dijumpai di Sumatera

Barat, Jambi, Sumatera Utara, Bengkulu, Jawa Barat, Jawa Tengah, Jawa Timur

dan Maluku (Rismunandar dan Paimin, 2001).

Sistematika (taksonomi) tanaman kayu manis seperti yang dikutip dalam

Materia Medika yang berasal dari Departemen Kesehatan (1997) diklasifikasikan

sebagai berikut :

Kingdom : Plantae

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

11

Ordo : Laurales

Famili : Lauraceae

Genus : Cinnamomum

Spesies : Cinnamomum burmanii

Gambar 2. Cinnamomum burmannii (Rismunandar & Paimin, 2001)

Daun kayu manis saling bersilangan atau dalam rangka rangkaian spiral.

Panjangnya sekitar 9-12 cm dan lebar 3,4-5,4 cm, tergantung jenisnya. Warna

pucuknya kemerahan, sedangkan daun tuanya berwarna hijau tua. Bunga

berkelamin dua atau bunga sempurna dengan warna kuning, ukuran kecil.

Buahnya adalah buah buni, berbiji satu, dan berdaging. Bentuknya bulat

memanjang, buah muda berwarna hijau tua dan buah tua berwarna ungu tua

(Ravindran et al, 2004).

Kayu manis dapat tumbuh pada ketinggian 200 mdpl, tempat tumbuh yang

baik bagi pertumbuhan tanaman kayu manis pada ketinggian 500-1.500 mdpl.

Tanaman ini untuk pertumbuhannya memerlukan kelembaban 70-90 %. Curah

hujan yang sesuai dengan pertumbuhan pohon ini 2.000-2.500 mm/tahun dengan

12

penyebarannya hampir merata sepanjang tahun. Tanah yang cocok untuk tanaman

ini adalah tanah humus dan tekstur agak berpasir (Ravindran et al, 2004).

a. Manfaat Tanaman Kayu Manis

Tanaman kayu manis telah lama digunakan secara turun temurun oleh

bangsa China dan India sebagai obat tradisional untuk mengobati berbagai macam

penyakit. Manfaat farmakologis kayu manis diantaranya adalah : antioksidan,

analgesik, antipiretik, antialergenik, antikanker, antimikroba, antiulserogenik,

antikonvulsan, anti inflamasi, sedatif, imunomodulator, hipoglikemik,

hipokolesterolemia, dan sebagai obat pada penyakit kardiovaskular (Ravindran et

al., 2004).

Tanaman kayu manis (C burmanii) merupakan salah satu tanaman yang

mempunyai prospek yang baik. Kulit batang, kulit dahan, dan kulit rantingnya

selain digunakan untuk bahan rempah dan obat juga dapat dihasilkan minyak

atsiri yang banyak digunakan dalam industri kosmetik, farmasi maupun industri

makanan (Usman, 2009). Kayu manis (C burmanii) telah beberapa kali diteliti

dapat menurunkan kadar glukosa darah, total kolestrol, dan kadar trigliserida,

serta disisi lain dapat meningkatkan kadar HDL (Khan et al, 2003).

Kayu manis mampu bertindak sebagai agen hipokolesterolemik. Penelitian

pada tikus yang diberi diet tinggi kolesterol, cinnamate (0,1/100 g diet) dapat

menghambat aktivitas HMG KoA Reduktase hepar dan menurunkan peroksidasi

lipid di hepar (Lee et al, 2005). Mekanisme ini setara dengan obat penurun

kolesterol golongan statin (Dunn, 2010). Pada penelitian Sheng et al., (2008)

ekstrak kayu manis juga dapat mengaktifkan PPARα (Peroxisome Proliferator

13

Activated Receptors α) pada tikus obesitas yang diinduksi diet tinggi kalori,

sehingga mampu berkerja seperti obat penurun kolesterol golongan fibrat. Pada

penelitian yang dilakukan Fauzan et al.,(2004) ekstrak kayu manis berpotensi

sebagai anti hiperkolesterolemia sebab mampu menurunkan kolesterol total serum

dari 443,3 mg/dL menjadi 139,1 mg/dL. Senyawa flavonoid di dalam tanaman

dapat berfungsi sebagai antioksidan yang berkaitan dengan kemampuannya untuk

menangkap radikal bebas dan radikal peroksi sehingga efektif dalam menghambat

oksidasi terutama senyawa lipida (Kinsella et al, 1993). Kandungan fitokimia

dalam ekstrak kayu manis seperti tannin, flavonoid, dan saponin diduga berperan

dalam penurunan kolesterol serum kelinci (Robinson, 1991).

3. Dislipidemia

a. Definisi Dislipidemia

Hiperlipidemia diartikan sebagai kenaikan kadar kolesterol, trigliserida

ataupun keduanya dalam plasma lebih dari tingkat kenormalan menurut umur dan

jenis kelamin. Apabila hiperlipidemia dinyatakan sebagai peningkatan salah satu

atau beberapa lipoprotein dalam darah maka kelainan tersebut dikenal sebagai

hiperlipoproteinemia (Stephen et al, 2008)

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan

peningkatan atau penurunan fraksi lipid dalam plasma tubuh. Kenaikan dan

penurunan dari kadar berbeda dari komposisi ideal lemak dalam tubuh seperti

pada tabel 1. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kenaikan kadar kolesterol

total, kolesterol LDL, dan trigliserida serta penurunan kadar kolesterol HDL.

14

Dislipidemia adalah keadaan terjadinya peningkatan kadar LDL kolesterol dalam

darah atau trigliserida dalam darah yang dapat disertai penurunan kadar HDL

kolesterol (Sunita, 2006). Dislipidemia dalam proses terjadinya aterosklerosis

semuanya memiliki peran yang penting dan sangat berkaitan satu dengan yang

lain, sehingga tidak mungkin dibahas sendiri-sendiri. Ketiganya dikenal sebagai

triad lipid, yaitu kolesterol total, HDL serta LDL, dan trigliserida. Jumlah dari

masing masing triad lipid mempunyai peran penting pada patogenesis penyakit

jantung koroner. Seperti trigliserida bila kadar diantara 250-500 mg/dL dianggap

berhubungan dengan penyakit jantung koroner apabila disertai adanya penurunan

kadar HDL.

Tabel I. Komposisi ideal komponen lemak dalam tubuh (Dipiro, 2008)

Pemeriksaan laboratorium Kisaran ideal (mg/dL darah)

Kolesterol total 120-200

Kilomikron Negatif (setelah berpuasa 12 jam)

VLDL 1-30

LDL 60-160

HDL 35-65

Perbandingan LDL dengan HDL <3,5

Trigliserida 10-160

Terjadinya dislipidemia dalam jangka waktu panjang menyebabkan

terjadinya aterosklerosis, yang biasanya berdampak sebagai penyakit

kardiovaskular seperti: angina pectoris, myocardial infarction, TIA (Transient

Ischemic attacks), Stroke, PAD (Peripheral Artery Diseases) (Grundy, et al.,

2004).

Berdasarkan etiologinya, hiperlipidemia dibedakan menjadi hiperlipidemia

primer dan hiperlipidemia sekunder. Hiperlipidemia primer adalah keadaan

15

peningkatan kadar lemak darah yang tidak ada hubungannya dengan penyakit lain

(herediter). Hiperlipidemia primer atau Hiperkolesterolemia Familial (FH) ada

dua macam yaitu homozygot dan heterozygot. Hiperlipidemia sekunder

merupakan gangguan metabolisme lemak yang dijumpai dalam hubungannya

dengan penyakit organik atau metabolik tertentu. Sebab-sebab hiperlipidemia

sekunder adalah diabetes melitus, hipotiroidism, minum alkohol yang berlebihan,

obesitas, penyakit hati, penyakit ginjal, pankreatitis dan penggunaan obat-obat

tertentu (beta bloker, diuretik, kontrasepsi oral estrogen dan gestagen) (Mayes dan

Botham, 1996).

b. Definisi Kolesterol

Kolesterol (gambar 3) adalah lemak berwarna kekuningan dan berupa lilin

yang disintesis oleh tubuh terutama di dalam hati (Heslet, 1997). Kolesterol

termasuk zat gizi yang sukar diserap oleh tubuh. Kolesterol dapat masuk ke dalam

tubuh melalui jalur sistem limfatik. Kolesterol saat berada di dalam plasma darah

berkaitan dengan asam lemak dan akan ikut bersikulasi dari bentuk ester

kolesterol (Lukman, 2011).

Kolesterol yang terdapat dalam sel membran dan merupakan prekursor

dari semua steroid yang ada dalam tubuh termasuk asam empedu, kortikosteroid,

vitamin D, dan hormon seks. Kolesterol beredar dalam darah dalam bentuk

partikel kecil yang berbeda-beda yang mengandung lipid dan protein

(lipoprotein).

Kolesterol memiliki bentuk fisik sebagai berikut: dapat larut dalam pelarut

organik, misalnya eter, kloroform, benzen, karbon disulfida, aseton, dan alkohol

16

panas, tetapi tidak larut dalam air, asam atau basa. Pada konsentrasi tinggi,

kolesterol mengkristal dalam bentuk kristal tak berwarna, tidak berasa, tidak

berbau, dan memiliki titik lebur 150oC – 151

oC. Di udara terbuka atau terkena

sinar matahari langsung, kolesterol akan teroksidasi secara lambat menjadi

senyawa yang memiliki titik lebur lebih rendah dan akan berubah sifat reaksinya

(Poedjiadi, 1994).

Gambar 3. Struktur kolesterol (Heslet, 1997)

c. Fungsi Kolesterol

Sejauh ini manfaat kolesterol non membran yang paling banyak dalam

tubuh adalah untuk membentuk asam kolat di dalam hati. Sebanyak 80 persen

kolesterol dikonversi menjadi asam kolat. Kolesterol berkonjugasi dengan zat lain

membentuk garam empedu, yang membantu pencernaan dan absorbsi lemak.

Sebagian kecil dari kolesterol dipakai oleh kelenjar adrenal untuk

membentuk hormon adrenokortikal; ovarium, untuk membentuk progesteron dan

estrogen; dan oleh testis untuk membentuk testosteron. Kelenjar-kelenjar ini juga

dapat membentuk sterol sendiri dan kemudian membentuk hormon dari sterol

tersebut.

Sejumlah besar kolesterol diendapkan dalam lapisan korneum kulit. Hal ini

bersama dengan lemak lainnya, membuat kulit lebih resisten terhadap absorbsi zat

17

yang larut dalam air dan juga kerja dari berbagai zat kimia, sebab kolesterol dan

lemak lain sangat tidak berdaya terhadap zat-zat seperti asam lemak dan berbagai

pelarut, yang bila tidak dapat lebih mudah menembus tubuh. Juga, zat lemak ini

membantu mencegah evaporasi air dari kulit; tanpa proteksi ini jumlah evaporasi

(seperti terjadi pada pasien yang kehilangan kulitnya karena luka bakar) dapat

mencapai 5 sampai 10 liter setiap hari sedangkan kehilangan yang biasa hanya

300 sampai 400 mililiter (Guyton dan Hall, 2006).

Kolesterol dan fosfolipid bersama-sama membentuk struktur khusus di

seluruh sel tubuh, terutama untuk pembentukan membran. Sejumlah besar

kolesterol dan fosfolipid terdapat dalam sel membran dan membran organel

bagian dalam dari semua sel. Perlu juga diketahui bahwa rasio jumlah kolesterol

dan fosfolipid terutama penting untuk menentukan kandungan cairan sel

membran.

Untuk membentuk membran, harus tersedia zat yang tidak larut dalam air.

Umumnya, satu-satunya zat dalam tubuh yang tidak larut dalam air (selain zat

anorganik tulang) adalah lipid dan beberapa protein. Jadi, integritas fisik sel di

semua tempat dalam tubuh didasarkan terutama pada fosfolipid, kolesterol, dan

protein tidak larut tertentu. Muatan polar pada fosfolipid juga mengurangi

tegangan antar permukaan antara membran dan cairan sekitarnya (Guyton dan

Hall, 2006).

Fakta lain yang menunjukkan pentingnya kolesterol dan fosfolipid untuk

pembentukan struktur elemen sel adalah kecepatan pergantian yang diukur dalam

bulan atau tahun. Misalnya, fungsi kolesterol dan fosfolipid di dalam sel otak

18

terutama berhubungan dengan sifat fisik keduanya yang tidak dapat dirusak

(Guyton dan Hall, 2006).

d. Metabolisme Kolesterol

Kolesterol diabsorbsi setiap hari dari saluran pencernaan, yang disebut

kolesterol eksogen. Selain itu ada suatu jumlah yang bahkan lebih besar dibentuk

dalam sel tubuh disebut kolesterol endogen. Pada dasarnya semua kolesterol

endogen yang beredar dalam lipoprotein plasma dibentuk oleh hati, tetapi semua

sel tubuh lain setidaknya membentuk sedikit kolesterol, yang sesuai dengan

kenyataan bahwa banyak struktur membran dari seluruh sel sebagian disusun dari

zat yang berstruktur dasar inti sterol ini (Guyton dan Hall, 2006).

Jalur eksogen, diet dari kolesterol makanan yang kita makan akan dipecah

di usus halus dengan bantuan asam empedu, sebagian besar asam lemak dan

monogliserid sebab tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam

bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit).

Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserid segera dibentuk menjadi trigliserid

(lipid) dan berkumpul membentuk kilomikron. Kilomikron mentransport lemak

dari usus (melalui saluran limfe usus) ke perifer (otot lurik dan jaringan lemak),

sementara ApoCII (Apolipoprotein CII) mengaktifkan LPL (Lipoprotein Lipase).

Lipoprotein Lipase akan menghidrolisis triasilgliserol (kilomikron) melalui

diasilgliserol menjadi monoasilgliserol dan akhirnya menjadi asam lemak bebas

dan gliserol. Sebagian asam lemak bebas ini kembali ke dalam sirkulasi, melekat

pada albumin, tetapi kebanyakan diangkut ke jaringan seperti otot skelet dan

jaringan adiposa (Sibernagl dan Lang, 2006; Botham dan Mayes, 2009).

19

Sisa kilomikron (chylomicron remnant) akan diserap oleh hati melalui

endositosis yang diperantarai oleh ApoE, melalui dua reseptor dependen-ApoE,

yakni reseptor LDL (ApoB100, ApoE) dan LDL Related Protein (LRP).

Sementara ester kolesteril dan triasilgliserol akan dihidrolis dan dimetabolisme di

dalam hati. Hasil sintesis triasilgliserol dan kolesterol yang baru kemudian

dikeluarkan oleh hati dalam bentuk VLDL ke perifer. Kemudian VLDL

mengaktifkan LPL melalui ApoCII-nya, yang selanjutnya melepaskan asam

lemak bebas. ApoCII pada VLDL akan hilang dan menyisakan ApoE. Proses ini

meninggalkan sisa VLDL atau lipoprotein densitas intermediet (intermediet

density lipoprotein atau IDL). Setelah dimetabolisme menjadi IDL, VLDL dapat

diserap oleh hati melalui reseptor LDL (ApoB100 dan ApoE) dan akan

meninggalkan hati sebagai VLDL. Sebagian IDL akan ditransformasi (dengan

kehilangan ApoE dan terpejannya ApoB100) pada saat kontak dengan lipase

hepatik menjadi LDL (Sibernagl dan Lang, 2006; Mayes dan Botham, 2009).

Kolesterol endogen melalui beberapa tahapan, diawali dengan asetat yang

diproduksi dari nutrien yang diserap dan energi beserta produk metabolisme

lainnya. Selain kolesterol, asam lemak akan menjadi lemak tubuh dalam proses

metabolisme energi. Saat sumber energi berlebihan, mengakibatkan asetat yang

merupakan perantara juga menjadi berlebihan dan lemak tubuh akan bertambah.

Sehingga orang yang obesitas akan mempunyai kemampuan membentuk

kolesterol 20% lebih banyak dibandingkan orang dengan berat badan normal.

Pembentukan kolesterol melalui jalur asetat diperantarai enzim HMG KoA

20

Reduktase. Kolesterol memiliki sifat membatasi kerja dari enzim HMG KoA

Reduktase ideal (Mangku Sitepoe, 1993).

Pada dasarnya semua kolesterol endogen yang beredar dalam lipoprotein

plasma dibentuk oleh hati, tetapi semua sel tubuh lain setidaknya membentuk

sedikit kolesterol, yang sesuai dengan kenyataan bahwa banyak struktur membran

dari seluruh sel sebagian disusun dari zat yang berstruktur dasar inti sterol ini

(Guyton dan Hall, 2006). Proses sintesis kolesterol terdiri dari lima tahapan

utama (King, 2002) antara lain pada tahap awal adalah mengubah asetil KoA

menjadi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-KoA). Kemudian mengubah

HMG-KoA menjadi mevalonat. Lalu mevalonat diubah menjadi molekul dasar

isopren, isopentenyl pyrophosphate (IPP), bersamaan dengan hilangnya CO2.

Setelah itu IPP diubah menjadi squalen. Tahap terakhir squalen diubah menjadi

kolesterol.

Gambar 4. Proses pembentukan kolesterol (King, 2002)

21

4. Simvastatin

Gambar 5. Struktur senyawa Simvastatin (Witztum, 1996)

Berikut ini adalah sifat fisika dan kimia dari senyawa simvastatin yang

perlu untuk diketahui:

Rumus molekul : C25

H38

O5

Sinonim :butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-

3,7 dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4 hydroxy-6-oxo-2H

-pyran-2 yl)-ethyl]-1-naphthalenylester

Berat Molekul : 418,57

Pemeriaan : serbuk kristal berwarna putih sampai abu-abu, tidak

higroskopis.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dan sangat larut dalam

kloroform, metanol dan etanol

Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium

citrinum, simvastatin juga dapat diperoleh secara sintesis dari hasil fermentasi

Aspergillus terreus. Simvastatin bekerja dengan cara menghambat HMG KoA

Reduktase secara kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin

akan menghambat HMG KoA Reduktase mengubah substrat HMG KoA menjadi

22

asam mevalonat (Witztum, 1996). Simvastatin jelas menginduksi suatu

peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan

kecepatan ekstraksi LDL oleh hati, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma

(Katzung, 2003).

Simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton yang harus

dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam β-hidroksi di hati,

lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma.

Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang

dari 5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar obat akan di ekskresi

melalui hati. Waktu paruh plasma obat berkisar diantara 1-3 jam dari penggunaan.

Dosis awal pemberian obat adalah sebesar 5-10 mg/hari, dengan dosis maksimal

40 mg/hari. Pemberian obat dilakukan pada malam hari (Witztum, 1996).

a. Mekanisme Aksi Simvastatin

Langkah awal biosintesis sterol diperantarai HMG KoA Reduktase

(gambar 6). Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural

HMG KoA yang dibentuk oleh HMG KoA Reduktase dalam sintesis mevalonat.

Analog tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat

merusak sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol, dan prenylasi

protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai efek biologi yang

bermakna (Katzung, 2003).

Penghambat HMG KoA reduktase menghambat sintesis kolesterol di hati

dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol

23

akan menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan potensial obat ini

(Suyatna dan Handoko,1995).

Namun penghambat reduktase jelas menginduksi suatu peningkatan

reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan

katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi prekursor LDL oleh hati (VLDL

sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Penurunan yang sedikit dalam

trigliserida plasma dan sedikit peningkatan dalam kadar kolesterol HDL terjadi

pula selama pengobatan (Katzung,2003).

Kolesterol menekan transkripsi tiga jenis gen yang mengatur sintesis

HMG KoA sintase, HMG KoA reduktase dan reseptor LDL. Menurunnya sintesis

kolesterol oleh penghambat HMG KoA Reduktase akan menghilangkan hambatan

ekspresi tiga jenis gen tersebut di atas, sehingga aktivitas sintesis kolesterol

meningkat secara kompensatoir. Hal ini menyebabkan penurunan sintesis

kolesterol oleh penghambat HMG KoA Reduktase tidak besar (Murray, 2003).

Gambar 6. Jalur HMG KoA Reduktase (Botham dan Mayes 2009)

24

b. Toksisitas

Peningkatan aktivitas aminotransferase serum (sampai tiga kali kadar

normal) terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase HMG

KoA. Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur dan biasanya tidak

dihubungkan dengan kejadian lain mengenai toksisitas hati. Terapi dapat

dilanjutkan pada pasien tersebut apabila tidak menimbulkan gejala dan sebaiknya

kadar aminotransferase harus sering diukur. Pada sekitar 2% pasien, beberapa

diantaranya dengan penyakit hati ataupun riwayat penyalahgunaan alkohol, maka

kadar aminotransferase dapat melebihi tiga kali batas normal.

Pengobatan sebaiknya langsung dihentikan pada pasien pasien dengan

hepatotoksisitas yang mengalami penurunan LDL yang mendadak, malaise, dan

anoreksia serta pada pasien tanpa gejala akan tetapi aktivitas aminotransferase-nya

tetap meningkat sampai lebih dari 3 kali di atas batas normal. Dosis penghambat

reduktase juga harus diturunkan pada pasien-pasien dengan penyakit hati

parenkimal. Secara umum aktivitas aminotransferase sebaiknya diukur dalam

jangka waktu 1-2 bulan dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi (Katzung,

2003).

Katabolisme simvastatin berlangsung melalui sitokrom P450. Penghambat

reduktase yang bergantung pada sitokrom P450 cenderung berakumulasi di dalam

plasma dengan adanya obat-obat yang menghambat atau bersaing untuk

mendapatkan sitokrom 3A4. Beberapa penghambat tersebut termasuk antibiotika

golongan macrolide, ketoconazole, verapamil, dan cyclosporine. Sebaliknya, obat-

obat seperti phenytoin, griseofulvin, barbiturate meningkatkan ekspresi CYP3A4

25

dan dapat menurunkan konsentrasi plasma penghambat reduktase yang

bergantung kepada 3A4 (Katzung, 2003).

c. Efek Samping

Efek samping dari penggunaan simvastatin dalam jangka panjang dan

dalam dosis yang besar akan menghasilkan efek samping seperti abdominal

pain, konstipasi, flatulens, astenia, sakit kepala, miopati dan rabdomiolisis. Pada

kasus tertentu terjadi angioneurotik edema (Katzung, 2003).

F. Landasan Teori

Hiperkolesterolemia terjadi saat kolesterol di dalam tubuh terlalu banyak

untuk dimetabolisme sehingga terdeposit di dalam tubuh. Kadar kolesterol darah

yang meningkat, yang dipengaruhi oleh absrobsi, sintesis, penyimpanan dan

sekresi kolesterol adalah salah satu faktor resiko utama yang mengarah ke

perkembangan penyakit kardiovaskular.

Pemberian kapsul angkak dengan dosis 600 mg terhadap 79 pasien

manusia di Taiwan selama 8 minggu dengan penggunaan dua kali sehari

memeberikan hasil penurunan kadar kolesterol dari 280,6 mg/dl menjadi 219,3

mg/dl atau turun 21,5%. Sedangkan di Indonesia dengan menggunakan hewan

percobaan tikus Sprague Dawley yang diinduksi hiperkolesterolemia dengan dosis

100 mg angkak selama 21 hari menurunkan kolesterol total 23,45%.

Komponen aktif yang terkandung dalam angkak yang bertanggung jawab

untuk menurunkan kadar kolesterol adalah monakolin K yang berperan sebagai

competitive inhibitor yang bersaing dengan HMG KoA dalam sintesis kolesterol.

26

Bila monakolin K berikatan dengan HMG KoA Reduktase maka asam mevalonat

yang merupakan senyawa dalam sintesis kolesterol tidak akan terbentuk, sehingga

pembentukan kolesterol menjadi terhambat.

Pada kayu manis dengan dosis 54 mg/hari efektif menurunkan kadar

kolesterol pada tikus galur Wistar yang terkena diabetes melitus tipe 2. Ekstrak

kayu manis dapat menurunkan rerata kadar kolesterol total 12-26%, trigliserida

23-30% dan kolesterol LDL 7-27% setelah 40 hari perlakuan pada manusia.

G. Hipotesis

Ekstrak LIPI 2013 dapat menurunkan kadar kolesterol total tikus yang

dibuat hiperkolesterolemia dengan efek anti hiperkolesterolemia sebanding

dengan kontrol positif simvastatin.