aorta torasika
-
Upload
annisa-ramlis -
Category
Documents
-
view
233 -
download
1
description
Transcript of aorta torasika
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Diet aterogenik
Aterogenik dapat diartikan sebagai zat-zat yang dapat merangsang
terbentuknya ateroma atau aterosklerosis.11 Diet aterogenik merupakan campuran
dari diet standar yang ditambahkan dengan kolesterol dan/atau asam kolat. Tipe
diet aterogenik yang dapat diberikan dapat berbeda tergantung dari model hewan
yang digunakan, hasil akhir yang diinginkan, dan lama pemberian diet.12 Salah
satu contoh zat aterogenik adalah lemak jenuh. Lemak jenuh akan merangsang
hati untuk memproduksi kolesterol sehingga terjadi hiperkolestrolemia dan
kelebihannya akan disimpan pada dinding pembuluh darah dalam bentuk
ateroma.11
2.1.1 Lemak kambing
Lemak dapat diperoleh dari minyak tumbuh-tumbuhan (kacang tanah, kelapa
sawit, kelapa, kacang kedelai, dan sebagainya), mentega, margarin, dan lemak
hewan (daging dan ayam). Selain itu, lemak juga terdapat pada kacang-kacangan,
krim, susu, keju, kuning telur, dan sebagainya.13 Salah satu sumber lemak yang
mengandung kadar kolesterol yang tinggi adalah lemak kambing yaitu 130mg/10
gr lemak kambing. Kadar ini lebih tinggi dibandingkan daging sapi yang
berjumlah 105mg/10gr, dan lebih rendah dibandingkan kadar kolesterol lemak
babi dan santan.14
5
6
Lemak kambing merupakan lemak hewani yang mengandung asam lemak
jenuh.15 Lemak jenuh dapat menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia dan
kelebihannya akan disimpan di dinding pembuluh darah dalam bentuk ateroma.11
2.1.2 Kuning telur
Telur merupakan sumber makanan yang murah dan banyak dikonsumsi
terutama di Indonesia. Telur mengandung putih telur dan kuning telur. Berat putih
telur mencapai 58% dari berat telur, tetapi kuning telur mengandung sebagian
besar zat gizi dan vitamin-vitamin. Dalam setiap telur ayam terdapat rata-rata 6-7
gram triasilgliserol dan fosfolipida serta 250-300 mg kolesterol.16 Dan sebagian
besar kolesterol tersebut terdapat di dalam kuning telur. Berdasarkan penelitian
yang dilakukan Pusat Penelitian dan Pengembangan Peternakan,disebutkan bahwa
ditemukan hasil 11,00-12,30 mg kolesterol/g kuning telur dengan menggunakan
teknik Kolourimetri dan alat Spektofotometer.17
2.1.3 Asam kolat
Pemberian suplementasi asam kolat pada manusia dapat menyebabkan
terjadinya penurunan High Density Lipoprotein ( HDL ).18 Penyebab penurunan
HDL karena suplementasi asam kolat masih belum jelas, namun asam kolat
dipercaya dapat menghambat sintesis asam empedu di hati dan memblok jalur
utama katabolisme kolesterol. Selain itu, asam kolat konsentrasi tinggi juga dapat
menyebabkan hepatotoksik.19
7
2.2 Metabolisme kolesterol dan lipoprotein darah
2.2.1 Pembentukan kolesterol
Kolestrol merupakan komponen struktural membran sel dan juga merupakan
senyawa induk yang dapat menjadi hormon-hormon steroid, vitamin D3
(kolekalsiferol) dan garam empedu.20 Kolestrol dapat disintesis oleh tubuh sendiri,
dan sisanya didapatkan dari makanan. Di dalam tubuh, kolestrol didapat dari
jaringan yang memiliki sel berinti, yang berlangsung di retikulum endoplasma dan
sitosol. Sekitar 700 mg/hari kolesterol disintesis oleh tubuh, dan 10% dari sintesis
total dihasilkan oleh hati dan usus. Selain itu, kolestrol juga dapat berasal dari
hewan misalnya kuning telur, daging, hati dan usus.21
Biosintesis kolestrol terdiri dari 5 tahap yang dimulai dengan asetil-koenzim
A ( asetil-KoA ).21
a. Biosintesis mevalonat
Biosintesis mevalonat dimulai dengan bersatunya dua molekul asetil-KoA
membentuk asetoasetil KoA yang akan dikatalisis oleh tiolase sitosol. Asetoasetil
KoA selanjutnya akan berkondensasi dengan molekul asetil koA lain untuk
membentuk 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A ( HMG KoA ) yang direduksi
menjadi mevalonat oleh NADPH dan dikatalisis oleh HMG KoA reduktase
(Gambar 2.1).21,22 Ini merupakan tehap regulatorik utama dan merupakan tempat
kerja golongan obat HMG-KoA reduktase (golongan statin).21
8
Gambar 2. 1 Biosintesis mevalonat21
b. Pembentukan unit isoprenoid
Mevalonat akan mengalami fosforilasi dan dekarboksilasi hingga terbentuk
unit isoprenoid aktif, yaitu isopentenil difosfat.21
c. Enam unit isoprenoid membentuk skualen
Dua unit isopren akan berkondensasi membentuk geranil pirofosfat. Geranil
pirofosfat akan bergabung dengan satu unit isopren lagi menjadi farnesil
pirofosfat. Dua farnesil pirofosfat akan berkondensasi menbentuk skualen yang
mengandung 30 atom karbon.21,22
d. Pembentukan lanosterol
Molekul oksigen dibutuhkan untuk mengubah skualen menjadi skualen
epoksida.21,22 Setelah itu, terbentuklah lanosterol melalui proses siklisasi yang
mempunyai empat cincin yang membentuk inti steroid pada kolestrol.20-22
e. Pembentukan kolestrol dari lanosterol
Di dalam retikulum endoplasma akan terjadi pembebasan 3 karbon dari
lanosterol sewaktu zat ini diubah menjadi kolestrol (Gambar 2.2).21,22
9
Gambar 2. 2 Sintesis Kolesterol22
Agar lebih mudah dikemas dalam partikel lipoprotein dan dalam butir lemak
dalam sitosol sel, kolestrol akan mengalami esterifikasi yang menyebabkan
molekul menjadi lebih hidrofobik. Lesitin dan asil adalah enzim yang melakukan
esterifikasi sehingga terbentuklah ester kolesterol.22
2.2.2 Transpor kolesterol oleh lipoprotein darah
Kolesterol diangkut dalam darah oleh lipoprotein, yang paling banyak
terdapat dalam LDL.21 Kolestrol yang berasal dari makanan dan dari darah akan
dikemas dalam bentuk kilomikron. Kilomikron mengandung triasilgliserol yang
akan masuk ke dalam darah melalui limfe dan dipecah oleh enzim lipoprotein
lipase di pembuluh darah . Setelah itu terbentuklah sisa kilomikron yang akan
dibawa ke hati.21,22
Setelah dibentuk di hati, triasilgliserol bersama kolestrol dari depot simpanan
kolestrol, fosfolipid, dan apoB-100 menjadi VLDL (Very Low Density
Lipoprotein) yang akan diekskresikan di darah. Seperti kilomikron, triasilgliserida
VLDL di pembuluh darah akan dipecah dan menjadi IDL ( Intermediate Density
Lipoprotein ) oleh lipoprotein lipase. Sebagian dari IDL akan diubah menjadi
LDL ( Low Density Lipoprotein ), atau kembali ke hati (Gambar 2.3).20
10
Kolestrol dan ester kolestrol merupakan komposisi utama partikel LDL. LDL
dapat menjalani proses endositosis jika berikatan dengan reseptornya yang berada
di hati dan perifer. Selain itu, LDL juga dapat dioksidasi dan diserap sel penyapu
pada makrofag sehingga menjadi LDL teroksidasi yang berperan dalam proses
terjadinya aterosklerosis. Karena hal tersebut LDL sering disebut kolestrol jahat.
Berbeda dengan LDL, HDL ( High Density Lipoprotein ) disebut sebagai kolestrol
baik. Hal ini disebabkan karena HDL akan membawa kelebihan kolesterol dari
jaringan ke hati untuk diekskresikan.22
Gambar 2. 3 Transport kolesterol. (C, kolesterol tak-teresterifikasi; CE, ester kolestril; TG, triasilgliserol; VLDL, lipoprotein berdensitas sangat rendah; IDL, lipoprotein berdensitas sedang; LDL, lipoprotein berdensitas rendah; HDL, lipoprotein berdensitas tinggi; ACAT, asil-KoA: kolesterol asiltransferase; LCAT, lesitin:kolesterol asiltransferase; A-I, apolipoprotein A-I; CETP, protein transfer ester kolesteril; LPL, lipoprotein lipase; HL, lipase hati; LRP,protein terkait-reseptor LDL)21
11
2.3 Induksi aterogenik
Vitamin D memiliki dua bentuk yaitu vitamin D3 (cholecalciferol) dan
vitamin D2 (ergocalciferol). Vitamin D3 berasal dari sumber hewani seperti
minyak ikan.23 Vitamin D3 yang merupakan vitamin larut lemak dibawa ke
pembuluh darah dalam bentuk kilomikron dari vili usus halus. Setelah itu, vitamin
D3 diubah ke dalam partikel LDL di hati. LDL dapat melakukan endositosis,
sehingga ketika LDL berakumulasi di dinding arteri untuk menghasilkan plak
aterosklerosis, vitamin D3 ikut didalamnya.24
Vitamin D3 dimetabolisme pertama kali menjadi 25-hidroksivitamin D
[25(OH)D] di hati, lalu di bawa ke ginjal dan menjadi 1,25-dihidroksivitamin D
[1,25(OH)2D]. 1,25(OH)2D selanjutnya akan berinteraksi dengan inti spesifik
reseptor vitamin D yang berada di usus halus sehingga terjadi peningkatan
absorpsi kalsium. Selain di usus halus, 1,25(OH)2D juga bekerja di tulang.25
Sumber lain juga menyebutkan bahwa vitamin D dapat berkontribusi dalam
aterogenesis atau kalsifikasi pembuluh darah (kolagen tipe I, vascular endothelial
growth factor, matiks metalloproteinase, elastin) dan menginduksi apoptosis yang
yang menyebabkan kalsifikasi pembuluh darah.24
2.4 Pembuluh darah aorta
2.4.1 Sistem pembuluh darah
Pembuluh darah merupakan organ penting yang akan mengalirkan darah ke
berbagai jaringan di dalam tubuh manusia. Ada tiga jenis pembuluh darah di
dalam tubuh manusia, yaitu arteria, vena, dan kapiler.26
12
Arteri merupakan pembuluh darah yang mengandung darah kaya oksigen
yang berasal dari jantung dan didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Arteri
memiliki ukuran yang berbeda-beda. Aorta merupakan arteri utama yang
berukuran besar yang akan membawa darah kaya oksigen dari ventriculus sinister
jantung ke jaringan-jaringan di dalam tubuh. Aorta terbagi menjadi aorta
ascendens, arcus aortae, aorta thoracica, dan aorta abdominalis.27
Aorta ascendence terbungkus bersama truncus pulmonalis di dalam
pericardium fibrosum dan akan melanjutkan sebagai arcus aortae. Arcus aorta
mempunyai tiga cabang yaitu, truncus brachiocephalica yang akan melanjutkan
menjadi arteria subclavia dextra dan arteria carotis communis dextra; arteria
carotis communis sinistra; dan arteria subclavia sinistra. Setelah itu arcus aorta
akan turun menuju mediastinum posterior membentuk aorta thoracica. Aorta
thoracica berjalan di belakang diafragma setinggi vertebra thoracica XII dan
bercabang membentuk arteria intercostales posterior, arteria subcostales serta
membentuk cabang-cabang kecil yaitu rami pericardiaci, oesophageales, dan
bronchiales. Kemudian melanjutkan diri sebagai aorta abdominalis.27 Aorta
abdominalis nantinya akan berakhir pada vertebra lumbal keempat, 1cm di bawah
dan di sebelah kiri umbilikus.27,28
Setiap kali bercabang, diameter arteri akan semakin kecil hingga sampai pada
bentuk yang terkecil, yaitu arteriol.29 Arteriol merupakan arteri terkecil dengan
diameter kurang dari 0,1 mm dan akan menuju kapiler.29,30 Kapiler adalah
pembuluh darah yang menghubungkan arteriol dan venula yang merupakan
tempat pertukaran gas, ion, dll (Gambar 2.4).31 Kapiler terdiri dari tiga jenis yaitu
kapiler continuous, kapiler fenestrated, dan kapiler sinusoidal.30
13
Gambar 2. 4 Struktur kapiler32
Venula merupakan pembuluh darah berukuran kecil yang menghubungkan
kapiler dengan vena. Venula rata-rata berukuran 8-100µm.30 Vena juga memiliki
ukuran yang berbeda mulai dari venula yang terkecil, sampai plexus vena yang
merupakan hubungan antara vena-vena yang lebih besar.27
Perbedaan antara arteri dan vena yaitu, arteri membawa darah keluar dari
jantung menuju seluruh tubuh, sedangkan vena membawa darah kembali ke
jantung.30 Selain itu, vena juga memiliki katup yang berfungsi untuk mencegah
aliran balik darah.27,29
2.4.2 Struktur dinding pembuluh darah
Dinding arteri terdiri dari tiga lapisan konsentrik atau tunika yaitu tunika
intima, tunika media, dan tunika adventisia seperti yang terlihat pada gambar 2.5.
Tunika intima terdiri epitel selapis gepeng yang disebut endotel, dan jaringan
subendotel (stratum subendotelial) dibawahnya. Tunika media merupakan lapisan
tengah yang terdiri atas serat otot polos, yang diantaranya terdapat serat elastik
dan retikuler. Lapisan terluar merupakan tunika adventisia. Tunika adventisia
terdiri dari serat kolagen dan elastik, terutama kolagen tipe 1. Diantara tunika
intima dan tunika media terdapat lamina elastika interna, tetapi lapisan ini tidak
terlihat pada arteri kecil.29
14
Gambar 2. 5 Struktur Pembuluh Darah Arteri31
Semakin kecil ukuran arteri maka jaringan elastisnya makin berkurang dan
otot polos semakin menonjol. Berdasarkan perbedaan dari struktur dinding
pembuluh darahnya, arteri dibagi menjadi arteri elastik, arteri muskular, dan
arteriol.33
Arteri elastik seperti trunkus pulmonalis, aorta dan cabang-cabangnya
memiliki kelenturan dan daya regang sewaktu darah mengalir karena memiliki
dinding pembuluh darah yang terdiri dari banyak serat jaringan elastik.31Arteri
elastik memiliki tiga lapisan, yaitu tunika intima, tunika media tebal, dan tunika
adventisia. Tunika intima terdiri dari sel endotel, jaringan kolagen, dan banyak
elastin berupa serat tidak utuh. Selain itu, juga terdapat sebaran fibroblas dan sel
miointimal yang strukturnya mirip dengan sel otot polos. Pada tunika media
ditemukan banyak lembaran-lembaran elastis yang dipisahkan oleh jaringan
kolagen dan sedikit serat otot polos (Gambar 2.6). Sementara itu di tunika
adventisia terdapat kolagen yang mengandung vasa vasorum yang juga menembus
sampai belahan luar tunika media.33
15
Gambar 2. 6 Arteri elastis33
Berbeda dengan arteri elastik, arteri muskular ( Gambar 2.7) mengandung
banyak serat otot polos. Arteri radialis, arteri femoralis, arteri koronaria, dan arteri
serebralis adalah arteri muskularis. Arteri muskularis hanya memiliki jaringan
elastis yang tipis bahkan tidak terlihat jelas dengan perbesaran lemah. Namun,
terdapat lapisan otot polos yang tebal yang tersusun melingkar serta tunika
adventisia yang lebar yang terdiri dari kolagen dengan banyak elastin.33
Gambar 2. 7 Arteri muskular ( TA, Tunica adventitia; TM, Tunica media;
OEL, Outer elastic lamina; IEL, Internal elastic lamina ) 33
Sedangkan arteriol merupakan cabang terkecil arteri yang terdiri dari satu
sampai lima lapisan serat otot polos (Gambar 2.8). Arteriol terdiri dari arteriol
16
besar dan arteriol kecil.29 Arteriol besar terdiri dari tunika intima yang sangat tipis,
lalu dilanjutkan oleh tunika media yang mengandung enam lapis kosentris atau
kurang sel otot polos.Lapisan terluar adalah tunika adventisia yang tebalnya
hampir sama dengan tunika media tetapi menyatu dengan jaringan kolagen
sekitar. Sementara itu, arteriol kecil terdiri dari sel endotel gepeng di tunika intika,
dan dua lapis sel otot polos di tunika media serta tunika adventisia yang menyatu
dengan jaringan penyokong sekitar.33
Gambar 2. 8 Arteriol
Seperti pada arteri, vena juga memiliki tiga lapisan yaitu tunika intima, tunika
media, dan tunika adventisia, namun lapisan otot nya jauh lebih tipis.29 Vena
muskular ditandai dengan lapisan intima yang jelas tanpa serat elastik dan tunika
media yang terdiri dari satu atau dua serat otot polos.33
Gambar 2. 9 Pembuluh darah vena33
17
2.5 Aterosklerosis
2.5.1 Definisi aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan penyakit multifaktorial yang dapat mengenai
intima arteri elastik, seperti aorta, arteri karotis, dan arteri iliaka.2,34 Selain
mengenai pembuluh darah tersebut, aterosklerosis juga dapat mengenai arteri
muskular besar dan sedang seperti arteria koronaria dan poplitea.2
World Health Organization (WHO) mendefenisikan aterosklerosis sebagai
kombinasi dari perubahan pada tunika intima arteri yang terdiri dari akumulasi
lemak, karbohidrat kompleks, darah, produk-produk darah, jaringan fibrosa dan
deposit kalsium, dengan perubahan pada tunika medial.35
Aterosklerosis juga didefinisikan sebagai penyakit yang berjalan progresif
lambat yang dapat mengenai arteri muskuler besar hingga arteri elastik besar,
seperti aorta abdominal, arteri koronaria, arteri poplitea, aorta torakalis desendens,
arteri karotis interna, dan sirkulus Willisi.36
2.5.2 Etiologi aterosklerosis
a. Kolesterol serum yang tinggi
Kolesterol dan trigliserida yang berasal dari makan masuk ke dalam darah
dengan dibungkus oleh lipoprotein. High Density Lipoprotein (HDL) merupakan
lipoprotein yang membawa lemak keluar sel untuk diuraikan, sehingga sering
disebut kolesterol baik. Berbeda dengan HDL, LDL dan VLDL membawa lemak
masuk ke dalam sel tubuh, termasuk sel endotel.37
Low Density Lipoprotein (LDL) dapat masuk ke dalam pembuluh darah dan
teroksidasi di subendotel. LDL teroksidasi memiliki sifat sitotoksik terhadap sel
pembuluh darah sehingga dapat menimbulkan reaksi inflamasi (Gambar 2.10).
18
Setelah itu monosit dan neutrofil akan tertarik ke area lesi, diikuti oleh mediator
inflamasi lainnya. Monosit akan memasuki dinding arteri dan mengalami
pematangan menjadi makrofag yang akan memakan LDL teroksidasi, yang
akhirnya membentuk sel busa.37
Gambar 2. 10 Pembentukan plak aterosklerosis37
b. Tekanan darah yang tinggi
Peningkatan tekanan darah dapat menyebabkan gaya regang atau potong yang
dapat menyebabkan robekan pada lapisan endotel arteri atau arteiol. Ini
merupakan awal terjadinya cedera dan dapat mengalami kerusakan berulang.
Robekan ini biasanya terjadi pada pembuluh darah yang memiliki percabangan/
melengkung, seperti arteri koronaria, aorta, dan arteri serebrum. Kerusakan pada
lapisan endotel akan memicu terjadinya reaksi inflamasi sehingga terjadi
penimbunan dan perlekatan sel darah putih dan trombosit, serta terjadinya
pembentukan bekuan. Jika plak tersebut terlepas, maka akan menjadi trombus
yang dapat menyumbat pembuluh darah distal dan mengganggu aliran darah.37
c. Infeksi
19
Infeksi juga merupakan salah satu hipotesis penyebab aterosklerosis.
Chlamydia pneumoniae merupakan patogen umum saluran pernafasan yang
diduga dapat menghasilkan radikal bebas yang bersifat merusak dan mencetuskan
reaksi inflamasi. Seperti pada hiperkolesterolemia dan hipertensi, reaksi inflamasi
yang terjadi menarik sel darah putih dan trombosit menuju area lesi dan
membentuk bekuan dan jaringan parut.37
d. Kadar besi darah yang tinggi
Kadar besi darah yang tinggi diduga dapat merusak arteri koronaria atau
memperparah kerusakan yang telah terjadi. Selain itu, besi juga dapat dioksidasi
dengan cepat, sehingga akan terbentuk radikal bebas yang dapat merusak arteri.37
e. Hiperhomosisteinemia
Homosistein adalah asam amino yang dibentuk oleh metabolisme metionin.
Hiperhomosisteinemia atau kadar homosistein darah yang tinggi dapat disebabkan
karena defisiensi asam folat dan vitamin B. Hiperhomosistenimia dapat
meningkatkan kerentanan terhadap trombosis arteri dan percepatan pembentukan
aterosklerosis pada tikus yang mengalami defisiensi apolipoprotein.37
2.5.3 Faktor resiko aterosklerosis
2.5.3.1 Faktor resiko yang tidak dapat diubah
a. Usia
Aterosklerosis bersifat asimptomatis. Meskipun sudah berjalan dari kecil,
namun secara klinis aterosklerosis baru memberikan dampak pada usia ≥ 55
tahun.38 Risiko absolut aterosklerosis meningkat pada usia 65 tahun dibanding usia
35 tahun, namun jika terjadi peningkatan kolesterol maka resiko pada usia 34
tahun lebih tinggi dibandingkan usia 65 tahun.39
20
b. Jenis kelamin
Laki-laki lebih rentan terkena aterosklerosis dibandingkan perempuan, namun
akan terjadi peningkatan resiko aterosklerosis pada perempuan post menopause,
diduga akibat menurunnya kadar estrogen alami.2,38
c. Genetik
Resiko aterosklerosis meningkat pada seseorang dengan keluarga yang
mendapat penyakit jantung koroner atau strok pada usia sebelum 55 tahun pada
laki-laki, dan sebelum 65 tahun pada perempuan.38 Namun, meskipun faktor
genetik terlibat, adanya faktor pengganggu seperti gaya hidup dan lingkungan
juga ikut mempengaruhi.39
d. Etnis
Aterosklerosis lebih sering dijumpai pada orang kulit putih ( ras kaukakus )
tetapi lebih jarang pada orang Amerika tengah dan selatan, Afrika, serta Asia.40
Sementara itu, di buku Weather’s Basic Pathology diungkapkan bahwa orang
Afrika dan Asia mempunyai resiko aterosklerosis yang lebih tinggi.38
2.5.3.2 Faktor resiko yang dapat diubah
a. Hipertensi
Hipertensi merupakan faktor resiko terpenting untuk stroke dan penyakit
jantung.38 Hubungan antara aterosklerosis dan hipertensi belum jelas, namun
tekanan hidrodinamik yang meningkat pada hipertensi dapat menyebabkan
robekan lapisan endotel yang memungkinkan masuknya protein, lipoprotein, dan
sel lainnya ke dalam intima.41 Selain itu terapi anti hipertensi juga dapat
mengurangi insiden penyakit terkait aterosklerosis, seperti stroke dan IHD (
Ischemic Heart Disease ).2
21
b. Hiperlipidemia
Hiperlipidemia merupakan faktor resiko utama terjadinya aterosklerosis.
Resiko aterosklerosis meningkat pada keadaan kolestrol total, trigliserida, dan
LDL yang tinggi, sementara itu terjadi penurunan kadar HDL.38 HDL mempunyai
fungsi ateroprotektif, yang akan memobilisasi kolestrol dari ateroma yang sudah
ada dan memindahkan ke hati untuk diekskresikan ke empedu.2,40 Berbeda dengan
HDL, LDL justru akan meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis.40
c. Merokok
Merokok merupakan salah satu faktor resiko aterosklerosis. Semakin muda
usia saat mulai merokok maka akan semakin meningkat resiko untuk terjadinya
aterosklerosis.38 Mekanisme pasti bagaimana rokok menyebabkan aterosklerosis
masih belum jelas, namun diduga terjadi kerusakan endotel akibat radikal bebas
yang berasal dari asap rokok. Vasokontriksi, agregasi platelet yang meninggi dan
hipoksemia vaskuler yang tak permanen pada perokok diperkirakan juga ikut
berperan dalam terjadinya kelainan kardiovaskuler, termasuk aterosklerosis.41
d. Kurang gerak
Kurang gerak dapat meningkatkan resiko aterosklerosis lebih dari 50%.38
Dengan aktivitas teratur, konsentrasi HDL akan meningkat dan terjadi penurunan
tekanan darah.41 Ini akan mengurangi resiko terjadinya aterosklerosis.
e. Obesitas
Insiden aterosklerosis tinggi pada obesitas, namun hal ini berpengaruh jika
obesitas disertai oleh hipertensi, diabetes, hipertrigliserida dan
hiperkolesterolemi.43 Selain itu, pada obesitas biasanya akan terjadi penurunan
kadar HDL, dan peningkatan kadar trigliserida.40
22
f. Diabetes
Diperkirakan bahwa terganggunya keseimbangan glukosa pada diabetes juga
akan merubah fungsi protein tertentu, khususnya oksidasi apolipoprotein menjadi
glucose-protein sehingga faktor terjadinya aterosklerosis meningkat.41
g. Psikososial
Stres yang berkepanjangan, ansietas, dan depresi dapat meningkatkan resiko
terjadinya aterosklerosis.38 Penyebab pasti stres menyebabkan aterosklerosis masih
belum jelas, namun hipotesis menyebutkan tekanan psikososial akan
menyebabkan perubahan fisiologis yang patogenik, berupa pengeluaran hormon
stres seperti katekolamin yang mempunyai efek terhadap perubahan
hemodinamik, metabolisme lipid, homeostatis aspek metabolisme lainnya.37
Tabel 2. 1 Faktor resiko aterosklerosis36
Mayor Minor, tidak pasti, atau nonkuantitatif
Yang tidak dapat diubah
Pertambahan usia
Jenis kelamin laki-laki
Riwayat keluarga
Kelainan genetik
Yang berpotensi dapat dikendalikan
Hiperlipidemia
Hipertensi
Merokok
Diabetes
Obesitas
Kurang aktivitas
Stres
Defisiensi estrogen pascamenopause
Asupan karbohidrat yang tinggi
Lipoprotein Lp(a)
Lemak trans
Chlamydia pneumoniae
23
2.5.4 Morfologi
a. Lapisan lemak ( fatty streaks )
Aterosklerosis pada manusia dimulai di masa kanak-kanak, paling muda
terjadi pada usia 1 tahun.36,41 Lesi ini tersusun dari lapisan lemak( fatty streaks )
yang kaya lipid (ester kolesterol) dan sel busa ( foam cell ). Selain itu juga
ditemukan T-limfosit. Pada proses ini belum terjadi obstruksi dan tidak
memberikan masifestasi klinik.41
b. Fibroproliferasi
Plak fibrotik dimulai dengan munculnya sel otot polos dan makrofag di dalam
tunika intima yang akan menyebabkan pembuluh darah menonjol ke arah lumen.
Pada plak yang matang akan terlihat kristal kolesterol bebas di daerah
ekstraseluler dengan bagian tengah yang nekrotik, dan kapsul fibrotik yang terdiri
dari sel otot polos dan jaringan ikat. Plak ini akan menyebabkan terganggunya
aliran darah melalui dua cara yang berbeda yaitu, reaksi lumen pembuluh darah
yang fibroproliferatif akan menutup lumen arteri dan mengganggu aliran darah;
serta lepasnya plak yang akan menyebabkan trombosis sehingga arteri akan
tersumbat.41
c. Komplikasi
Pada bentuk ini terlihat lapisan endotel yang tipis dengan nekrosis hebat di
bagian tengah berisi kristal kolesterol dan perkapuran. Plak ini cenderung
membentuk trombosis danoklusi ateri.41
2.5.5 Patogenesis aterosklerosis
Aterosklerosis dimulai dengan cedera endotel kronis dan berulang pada
endotel yang sebelumnya secara morfologis utuh.2 Cedera endotel ini dapat
24
disebabkan karena beberapa faktor, salah satunya adalah dislipidemia.
Dislipidemia ditandai dengan konsentrasi HDL yang menurun dan konsentrasi
LDL yang meningkat seperti pada gambar 2.10.36 Selain dislipidemia, asap rokok
yang beredar di dalam darah, homosistein, virus dan agen infeksi lainnya diduga
juga ikut berperan dalam terbentuknya aterosklerosis. Terdapat dua hal penting
yang mungkin bekerja sama dalam perubahan endotel, yaitu gangguan
hemodinamika yang menyertai fungsi sirkulasi normal dan efek negatif dari
hiperkolesterolemia.2
Kecenderungan distribusi plak di titik percabangan, ostium pembuluh darah,
dan disepanjang dinding posterior aorta abdomen mendukung peran dari efek
hemodinamika. Sementara itu, hiperkolesterolemia kronis dapat menggangu
fungsi sel endotel melalui peningkatan pembentukan radikal bebas oksigen yang
mendeaktivasi nitrat oksida, faktor pelemas endotel utama.2
Cedera endotel akan menyebabkan makrofag dan mediator inflamasi lainnya
tertarik ke daerah cedera, meningkatkan migrasi dan proliferasi sel otot polos, dan
pelepasan nitrit oksida yang merupakan vasodilator lebih sedikit.42 Selain itu
cedera endotel kronis juga menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh
darah. Karena permeabilitas endotel yang meningkat, maka lipoprotein, terutama
LDL yang kaya akan kandungan kolestrol akan merembes dan menumpuk di
intima.2 Penumpukan LDL ini akan menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi
sehingga monosit darah (dan leukosit lain) melekat ke endotel dan masuk ke
intima. Di dalam tunika intima, monosit akan melakukan transformasi menjadi
makrofag.2,37 Makrofag dan sel endotel menghasilkan radikal bebas yang
menyebabkan terbentuknya LDL teroksidasi.2
25
Low Density Lipoprotein (LDL) teroksidasi akan dimakan oleh makrofag
melalui scavenger receptor (reseptor penyapu) dan menjadi foam cell (sel busa).2
Akumulasi sel busa membentuk fatty streaks yang akan menginduksi perubahan
imunologis dan inflamasi lebih lanjut sehingga terjadi kerusakan pembuluh yang
progresif.41
Leukosit dan makrofag akan melepaskan sitokin inflamasi sehingga terjadi
proliferasi sel otot polos dan terhambatnya sintesis endotel dan pelepasan nitrit
oksida yang berfungsi sebagai vasodilator. Sel otot polos akan bermigrasi ke area
sel busa dan menutupi membentuk semacam topi yang dinamakan plak fibrosa.41
Plak aterosklerotik ini mudah ruptur, dan membentuk trombus yang akan
mengalir dan dapat menyumbat dimana saja, termasuk di arteri koroner.2
Terlepasnya plak ini dapat disebabkan karena tekanan aliran darah mekanis;
kolagenase, elastase, dan stromelisin yang dihasilkan oleh makrofag; dan
apoptosis sel pada tepi plak yang menyebabkan nekrosis berkelanjutan pada
dinding pembuluh darah.41
Gambar 2. 11 Proses aterosklerosis41
2.5.6 Klasifikasi aterosklerosis
26
Pada awalnya, klasifikasi aterosklerosis lebih fokus pada morfologi dari fatty
streaks hingga fibroateroma dan komplikasi plak lanjut seperti kalsifikasi,
ulserasi, dan trombosis. Setelah itu terjadi perubahan pada klasifikasi
aterosklerosis yang terdiri dari 6 kategori, yaitu tipe I inisial, penebalan intima
adaptif; tipe II, fatty streaks; tipe III, lesi intermediate atau transisional; tipe IV,
ateroma; tipe V, fibroateroma atau ateroma dengan fibrous cap yang tebal; tipe
VI, complicated plaque dengan defek permukaan.43
Lesi tipe I secara mikroskopis dapat berupa deposit lipid dan reaksi seluler
akibat deposit tersebut. Namun, perubahan yang terjadi pada intima tersebut
secara histopatologis masih minimal, berupa makrofag yang mengandung lipid
(foam cell). Pada arteri kecil seperti arteri koronaria sel-sel tersebut dapat
menyebabkan terjadinya penebalan intima adaptif.44
Lesi tipe II dapat terlihat sebagai bercak, atau bintik di permukaan intima
arteri yang berwarna kuning. Lesi ini merupakan lesi pertama yang dapat terlihat
secara makroskopis. Pada lesi ini ditemukan banyak makrofag yang tidak
mengandung lipid, sel limfosit T, dan sel mast. Berbeda dengan lesi tipe II, pada
lesi tipe III dapat ditemukan lipid ekstra seluler ( lipid core ) yang belum
berkembang. Lipid ekstra seluler tersebut terbentang dibawah makrofag dan sel
busa, menggantikan matriks interseluler, dan memisahkan sel otot polos.44
Lesi tipe IV, V, dan VI merupakan lesi aterosklerosis tipe lanjut yang ditandai
dengan adanya akumulasi lipid, dan komponen matriks, termasuk mineral yang
menyebabkan disorganisasi struktural, penebalan intima, dan deformitas
pembuluh darah. Pada lesi tipe IV dapat ditemukan lipid core ( akumulasi lipid
ekstra seluler ) yang mungkin bisa sudah terkalsifikasi. Lesi tipe IV disebut juga
27
atheroma dan sering dijumpai pada usia yang lebih muda. Secara mikroskopis
dapat ditemukan akumulasi lipid ekstraseluler yang menggantikan sel otot polos
intima dan matrik interseluler, selain itu juga terdapat deposit kalsium di dalam
lipid core, dan adanya makrofag, sel otot polos, limfosit, dan sel mast di antara
lipid core dan permukaan endotel.45
Pada lesi tipe V telah terbentuk jaringan pengikat fibrosa yang baru. Lesi tipe
ini terdiri dari 3 subdivisi, yaitu Va, Vb, dan Vc. Va disebut juga fibroatheroma
karena jaringan baru tersebut merupakan bagian dari lesi dengan lipid core.
Berbeda dengan Va, lesi tipe Vb jika lipid core dan bagian lesi lainnya
terkalsifikasi. Sedangkan lesi tipe Vc jika tidak ditemukan atau ditemukan
minimal lipid core dan terjadi penebalan intima oleh jaringan ikat.45
Lesi tipe VI terdiri dari defek permukaan, hematoma-hemorrhage, dan
trombus. Defek permukaan dapat berupa ulserasi paling kecil yang hanya berupa
kehilangan lapisal sel endotel, dan ulserasi lebih dalam lagi yang dapat melepas
lipid dari lipid core.Hematoma dapat terbentuk karena robekan permukaan lesi
atau sudah terbentuk sejak awal yang berasal dari pembuluh darah.45
Berdasarkan klasifikasi dari American Heart Association diatas, dibuatlah
parameter penilaian aterosklerosis yang berupa skor yang dilihat berdasarkan
perbedaan gambaran histopatologinya (Tabel 2.2).
Tabel 2. 2 Parameter penilaian lesi aterosklerosis46
PARAMETER SKOR
Utuh
Terdapat makrofag, sel busa
Terdapat akumulasi lipid intrasel otot polos
Grade 2 + sedikit lipid ekstrasel otot polos
0
1
2
3
28
Grade 2 + banyak lipid ekstrasel otot polos
Inti lipid dan lapisan fibrosis
Defek permukaan, hematom, trombus
4
5
6
Pada Tabel 2.3 disajikan klasifikasi aterosklerosis yang dimodifikasi oleh
Virmani et al. berdasarkan deskripsi morfologi oleh America Heart Association
( AHA ) Group Consensus.43
Tabel 2. 3 Klasifikasi Aterosklerosis43
Deskripsi Trombosis
Nonatherosclerotic intimal lesions
Penebalan intima
Penumpukan sel otot polos di intima tanpa adanya lipid dan sel busa -
Intimal xanthoma
Akumulasi sel busa superfisial tanpa inti nekrotik atau fibrous cap -
Progressive atherosclerotic lesions
Penebalan intima patologis
Plak kaya sel otot polos dengan matiks proteoglikan dan akumulasi fokal lipid ekstrasel
-
Fibrous Cap Atheroma
Early necrosis: infiltrasi makrofag pada area lipid dengan overlying fibrous capLate necrosis: hilangnya matriks dan extensive celluler dengan overlying fibrous cap
-
Thin Cap Fibroatheroma
Fibrous cap tipis yang diinfiltrasi oleh makrofag dan limfositdenganjumlah sel otot polos yang sedikit dan inti nekrotik yang relatif luas, dengan/tanpa perdarahan di dalam plak
Absent
Lesions with acute trombi
Ruptur Plak
Disrupsi plak dengan trombus luminal masih berhubungan dengan inti nekrotik
Oklusif/non-oklusif
Erosi Plak Trombus tidak lagi berhubungan dengan inti nekrotik Biasanya nonoklusif
Calsified Nodule
Erupsi nodul kalsifikasi dengan dasar fibrocalcific plaque disertai minimal/tanpa nekrosis
Biasanya nonoklusif
Lesions with healed thrombi
Fibrotik (tanpa kalsifikasi)Fibrokalsifik(+/- inti nekrotik)
Plak kaya kolagen dengan stenosis lumen signifikan; lesi mungkin memiliki area kalsifikasi yang luas dengan sedikit sel inflamasi dan nekrosis minimal
-
29
a. Penebalan intima
Lesi aterosklerosis dapat dimulai dari intimal xanthoma yang mengandung sel
busa atau dari penebalan intima yang mengandung sel otot polos dengan matriks
kaya proteoglikan (Gambar 2.12).43,48
Gambar 2. 12 Penebalan intima43
b. Intimal xanthoma
Intimal xanthoma merupakan lesi awal yang mengandung sel busa (foam
cell) tanpa adanya lipid ekstrasel.43 Lesi ini dipercaya sebagai lesi precursor untuk
berkembang menjadi fibroateroma (Gambar 2.13).47
30
Gambar 2. 13 Intimal xanthoma43
c. Penebalan intima patologis
Penebalan intima patologis merupakan plak progresif yang paling awal. Pada
lesi ini dapat ditemukan sel otot polos di dekat lumen, dan matriks kaya
proteoglikan dan kolagen tipe III (Gambar 2.14).43
Gambar 2. 14 Penebalan intima patologis43
d. Fibrous cap atheroma
Fibrous cap atheroma atau yang sering disebut fibroateroma mengandung
lipid kaya inti nekrotik yang ditutupi oleh kolagen yang kaya jaringan
31
fibrosa.Fibrous cap mengandung kolagen, sel otot polos, dan proteoglikan,
dengan sel inflamasi yang bervariasi (Gambar 2.15).43
Gambar 2. 15 Fibrous cap atheroma43
e. Thin cap fibroatheroma
Thin cap fibroatheroma atau yang sering disebut juga vulnerable plaque
merupakan plak yang mengandung inti nekrotik yang ditutupi oleh fibrous cap
yang tipis ( ≤ 65µm ). Karena tudung fibrosa yang tipis, plak akan mudah
membentuk fisura dan rupture (Gambar 2.16).43
Gambar 2. 16 Thin cap fibroatheroma43
f. Ruptur plak
Ruptur plak didefinisikan sebagai disrupsi tudung fibrosa tetapi thrombus
luminal masih berhubungan dengan inti nekrotik. Penyebab pasti terjadinya
32
rupture plak masih belum diketahui, namun kelemahan tudung fibrosa, deposit
besi, kalsifikasi makrofag dan faktor lainnya diduga ikut berperan (Gambar.17).43
Gambar 2. 17 Ruptur plak45
g. Erosi plak
Pada plak ini tidak ditemuai endotel, dan terdapat intima yang mengandung
sel otot polos dan proteoglikan (Gambar 2.18).43
Gambar 2. 18 Erosi plak43
h. Calcified nodule
Calcified nodule merupakan lesi dengan acute thrombi yang jarang
ditemukan dan biasanya bersifat nonoklusif. Lesi ini ditandai dengan adanya
33
erupsi nodul kalsifikasi dengan dasar fibrocalcific plaque disertai minimal/tanpa
nekrosis (Gambar 2.19)43
Gambar 2. 19 Calcified nodule45
i. Lesi dengan healed thrombi
Gambar 2. 20 Lesi dengan healed thrombi45
34
2.6. Kerangka teori
Berdasarkan teori-teori yang ada maka dapat dibuat kerangka teori sebagai
berikut:
Gambar 2. 21 Kerangka Teori
Faktor Resiko Aterosklerosis:
- Hipertensi- Hiperlipidemia- Merokok- Kurang gerak- Obesitas- Diabetes- Psikososial- Usia- Jenis Kelamin- Genetik- Etnik
Cedera endotel
Reaksi inflamasi dan pembentukan plak
Aterosklerosis
35
2.7. Kerangka konsep
Kerangka konsep dari penelitian ini terlihat pada Gambar 2.22.
Gambar 2.22 Kerangka Konsep
Tikus sehat
Induksi Aterogenik Vitamin D3 pada hari pertama
Diet Aterogenik selama 5 minggu
Hiperkolesterolemia
Pengamatan terbentuknya lesi aterosklerosis
Makrofag Sel busa Akumulasi lipid intra sel
otot polos
Akumulasi lipid ekstra
sel otot polos
Ateroma Trombus