BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Sepsis

Kata "sepsis" berasal dari bahasa Yunani yang berarti "dekomposisi" atau

"pembusukan," dan pertama kali disebutkan dalam puisi Homer sekitar 2.700 tahun

yang lalu. Umumnya sepsis dipandang sebagai respon dari patogen dan merupakan

sindrom yang terdiri dari beberapa temuan klinis dan biokimia. Pada tahun 1991,

sebuah konferensi konsensus diadakan oleh American College of Chest Physicians

(ACCP) dan Society of Critical Care Medicine (SCCM) untuk mengembangkan

definisi tunggal dan diterima secara universal sepsis untuk meningkatkan diagnosis

dini dan pengobatan penyakit dan memfasilitasi penelitian. Hasil utama dari

konferensi konsensus ini adalah pengenalan istilah Systemic inflammatory response

syndrome (SIRS) yang didefinisikan sebagai kombinasi dari tanda-tanda klinis tanpa

adanya infeksi yang mendasari. SIRS dapat dipicu oleh berbagai kondisi menular,

seperti trauma, luka bakar, perdarahan atau syok hipovolemik, pankreatitis, dan

penyakit lainnya. Sebaliknya, diagnosis sepsis memerlukan bukti klinis infeksi

bersamaan dengan SIRS dan keadaan penyakit yang mendasari. Sepsis berat ditandai

oleh disfungsi akut organ, hipoperfusi, atau hipotensi. Hal ini dapat menyebabkan

"multiple organ sindrom disfungsi" (MODS), atau syok septik. Syok septik mengacu

pada keadaan kegagalan sirkulasi akut yang ditandai dengan hipotensi persisten arteri

(tekanan sistolik <90 mmHg atau tekanan arteri rata-rata <60 mmHg) meskipun

resusitasi cairan yang memadai dan tidak adanya penyebab lain dari hipotensi.

Kriteria diagnosis Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

1 Suhu badan >38°C atau <36°C

2 Heart Rate >90 min

3 Respiratory rate >20 atau PaCO2 <32 mmHg

4 Sel darah putih >12,000 atau < 4,000

Tabel 2.1 Kriteria diagnosis Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

2.2 Patofisiologi Sepsis

Dalam beberapa tahun terakhir, telah diterbitkan literatur dalam upaya untuk

memahami mekanisme patofisiologi yang kompleks dan dinamis yang mendasari

sindrom sepsis heterogen. Sepsis telah terbukti berkembang ketika awal, respon host

yang tepat untuk infeksi menjadi diperkuat dan kemudian diregulasi, yang

menyebabkan ketidakseimbangan antara proinflamasi dan respon anti-inflamasi.

Telah dilaporkan bahwa respon imun bawaan, yang tidak seperti respon imun adaptif,

mampu segera merespon patogen, memainkan peran utama dalam inisiasi

patofisiologi sepsis. Aktivasi "baris pertama pertahanan seluler" menghasilkan rilis

berlebihan dari sitokin, kemokin, dan regulator inflamasi lainnya. Sitokin mengatur

berbagai respon inflamasi, termasuk migrasi sel kekebalan untuk lokus infeksi, yang

merupakan langkah penting dalam dan mencegah infeksi local menjadi sistemik.

Namun, pelepasan sitokin teregulasi dapat menyebabkan disfungsi endotel, yang

ditandai dengan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler. Hasil kebocoran

tersebut secara klinis berhubungan dengan hipotensi, hemokonsentrasi, ekstravasasi

makromolekul, dan edema, yang sering ditemukan pada pasien septik. Hambatan

epitel disfungsional memungkinkan patogen dan produk mereka untuk lebih

menyerang organisme inang, mengganggu mekanisme pengaturan, dan akhirnya,

menyebabkan disfungsi organ. Selain itu, semakin banyak bukti telah menunjukkan

bahwa respon imun dan inflamasi erat terjalin dengan proses fisiologis yang berbeda

dalam host manusia, seperti koagulasi, metabolisme, dan aktivasi neuroendokrin.

Peradangan yang disebabkan disregulasi dari sistem koagulasi, misalnya, secara

signifikan memperburuk efek buruk dari sepsis dan dapat menyebabkan mematikan

koagulasi intravaskular diseminata.

Secara tradisional, sepsis dipandang sebagai reaksi proinflamasi sistemik yang

berlebihan untuk mikroba patogen invasif. Baru-baru ini, telah diusulkan bahwa fase

awal hyperinflammation diikuti atau tumpang tindih dengan keadaan berkepanjangan

imunosupresi, disebut sebagai sepsis yang diinduksi immunoparalysis.

Immunoparalitik ini ditandai dengan gangguan respon imun bawaan dan adaptif dan,

mungkin memainkan peran sentral dalam patogenesis kerusakan jaringan, multiple

disfungsi organ dan kematian yang disebabkan oleh sepsis.

2.3 Permulaan respon imun

Sistem kekebalan tubuh bawaan mendeteksi serangan mikroorganisme melalui

reseptor pengenalan patogen (PRRS), yang disajikan pada hambatan epitel serta pada

sel-sel imun seperti sel dendritik dan makrofag. Sebuah keluarga tertentu PRRS

bernama reseptor Toll-like (TLRs) mengakui motif makromolekul dilestarikan dari

mikroorganisme, yang disebut pola molekuler patogen terkait (PAMPs). Contoh

PAMPs bakteri termasuk lipopolisakarida (LPS; faktor virulensi utama bakteri Gram-

negatif), peptidoglikan, asam lipoteikoat (komponen dinding sel bakteri Gram-

positif), flagellin, dan DNA bakteri. Stimulasi dari TLRs atau reseptor (NLR)

keluarga NOD-seperti PRRS intraseluler hasil dalam memicu kaskade sinyal hilir.

Tergantung pada reseptor tertentu yang terlibat, proses ini menyebabkan aktivasi

program respon transkripsi yang meliputi faktor kB nuklir (NF-kB), diikuti oleh

produksi dan sekresi sitokin, kemokin, dan oksida nitrat (NO).

Gambar 2.1 sistem kekebalan tubuh bawaan

Permulaan respon kekebalan setelah infeksi. Sel kekebalan dari sistem kekebalan

tubuh bawaan mengenali patogen melalui reseptor Toll-like (TLRs). Pengikatan pola

patogen terkait molekul (PAMPs), seperti peptidoglikan, lipopolisakarida (LPS), atau

flagellin, untuk TLRs memulai kaskade transduksi sinyal yang mengarah pada

aktivasi faktor kB nuklir (NF-kB). NF-kB selanjutnya translokasi ke dalam inti di

mana ia menginduksi ekspresi sitokin dan kemokin.

2.4 Patofisiologi Sitokin dalam Sepsis

Sitokin Istilah menggambarkan kelas fungsional mediator protein kecil

dengan berat molekul rendah (<40 kDa), yang diproduksi secara diatur untuk

mempengaruhi aktivasi dan diferensiasi dari respon imun. Setelah release sitokin

proinflamasi menyebabkan aktivasi berikutnya dari bawaan atau respon imun adaptif,

ditandai dengan produksi lebih lanjut dari immunoregulatory atau efektor sitokin.

Rilis berurutan sitokin spesifik disebut sebagai "kaskade sitokin". Pada 1990-an,

sepsis yang diyakini terkait dengan rilis berulang dari sitokin proinflamasi utama,

seperti tumor necrosis factor (TNF) -α, interleukin (IL) -1, IL-6, IL-12, interferon

(IFN) - γ, dan makrofag migration inhibitory factor (MIF). Istilah "cytokine storm"

kemudian muncul. Namun, penelitian terbaru pada mekanisme patofisiologi yang

mendasari sepsis menunjukkan bahwa respon proinflamasi dinetralkan oleh sitokin

anti-inflamasi tertentu, termasuk IL-10, transforming growth factor (TGF) -β, dan IL-

4, yang mencoba untuk mengembalikan keseimbangan imunologi. Tang et al.

melaporkan bahwa sepsis mengarah ke upregulasi awasl PRRS dan aktivasi

transduksi sinyal kaskade. Namun, penanda penting inflamasi, seperti TNF-α, IL-1,

atau IL-10, tidak menunjukkan pola yang konsisten dalam ekspresi gen dan sangat

bervariasi pada individu. Temuan ini menunjukkan bahwa respon host untuk sepsis

tidak sekedar fase proinflamasi awal diikuti oleh respon anti-inflamasi, melainkan

sebuah proses yang interaktif dan dinamis. Pengaturan keseimbangan secara ketat

dalam jaringan sitokin, yang terdiri dari sitokin proinflamasi, sitokin anti-inflamasi,

dan inhibitor larut sitokin proinflamasi, seperti reseptor TNF larut (sTNFRs), IL-1

reseptor antagonis (IL-1Ra), dan IL-1 Jenis reseptor II (IL-1R2), sangat penting untuk

menghilangkan patogen yang menyerang di satu sisi dan membatasi, peradangan

yang merusak jaringan yang berlebihan di sisi lain.

2.5 Sitokin Proinflamasi

2.5.1 TNF-α dan IL-1

TNF-α dan IL-1 adalah salah satu sitokin yang paling ekstensif dipelajari dalam

patofisiologi sepsis. Keduanya merupakan sitokin proinflamasi kuat yang banyak

terlibat dalam penyakit radang baik menular maupun tidak menular, termasuk

aterosklerosis [35], rheumatoid arthritis [36], osteoarthritis [105], dan penyakit

Alzheimer [38]. TNF-α adalah protein 17 kDa yang tidak hanya berasal (makrofag),

tetapi juga dari sel nonimmune (fibroblas) dalam menanggapi invasif, infeksi, atau

peradangan rangsangan [37, 40]. Pelepasan TNF-α dari makrofag dimulai dalam

waktu 30 menit setelah peristiwa menghasut, setelah transkripsi gen dan translasi

RNA, yang didirikan mediator ini menjadi regulator awal dari respon imun. TNF-α

tindakan melalui reseptor spesifik transmembran, reseptor TNF (TNFR) 1, dan

TNFR2 [106], yang menyebabkan aktivasi sel kekebalan dan pelepasan berbagai

mediator immunoregulatory hilir. Demikian juga, IL-1 terutama dilepaskan dari

makrofag diaktifkan pada waktu yang tepat sama dengan TNF-α, sinyal melalui dua

reseptor yang berbeda, disebut IL-1 tipe reseptor I (IL-1R1) dan IL-1R2, dan

memiliki efek hilir sebanding pada sel kekebalan [44, 47].

Peran TNF-α dan IL-1 pada sepsis ditunjukkan dalam berbagai laporan,

termasuk pada model hewan percobaan syok septik dan studi pada manusia dengan

sepsis. Pemberian hasil endotoksin bakteri dalam produksi dan pelepasan TNF-α dan

IL-1 ke dalam sirkulasi sistemik, di mana konsentrasi puncak terdeteksi 60-90 menit

setelah LPS administrasi. Setelah dibebaskan, TNF-α dan IL-1 bertindak pada sel

target yang berbeda, seperti makrofag, sel endotel, dan neutrofil. TNF-α mengarah ke

peningkatan produksi makrofag dari sel progenitor, mempromosikan aktivasi dan

diferensiasi makrofag, dan memperpanjang kelangsungan hidup mereka. Semua efek

ini meningkatkan respon proinflamasi pada sepsis. Dalam sel-sel endotel, TNF-α

meningkatkan ekspresi molekul adhesi, seperti antar molekul adhesi (ICAM) -1 dan

vaskular adhesi sel molekul (VCAM)-1, dan kemokin. TNF-α juga meningkatkan

integrin kelengketan pada neutrofil dan mempromosikan ekstravasasi mereka ke

dalam jaringan. TNF-α dan IL-1 telah diidentifikasi sebagai mediator utama aktivasi

inflamasi yang diinduksi koagulasi, dengan TNF-α memiliki tindakan upregulating

kuat pada ekspresi endotel prokoagulan. Selain itu, TNF-α dan IL-1 memperkuat

kaskade inflamasi secara autokrin dan parakrin dengan mengaktifkan makrofag untuk

mengeluarkan sitokin proinflamasi lainnya (IL-6, IL-8, dan MIF), mediator lipid, dan

oksigen reaktif dan spesies nitrogen, yang menyebabkan disfungsi organ sepsis yang

diinduksi. Karena kemampuan yang unik untuk mengatur hilir sitokin kaskade, TNF-

α dianggap "master regulator" produksi sitokin inflamasi, sementara peran pengaturan

penting dari IL-1 dalam peradangan diterima secara luas juga.

Reseptor sitokin larut dan antagonis reseptor, disebut sTNFRs, IL-1R2, dan

IL-1Ra, diidentifikasi untuk TNF-α dan IL-1, yang memodulasi tindakan sitokin

tersebut. Peningkatan kadar sTNFRs dan IL-1Ra diukur dalam sirkulasi sistemik

sukarelawan sehat diberikan endotoksin, dan pada pasien sepsis, di antaranya

sTNFRs dan konsentrasi plasma IL-1Ra juga berkorelasi dengan keparahan penyakit,

dan dalam kasus sTNFRs, dengan kematian. Pada murine yang berbeda dari syok

septik, administrasi IL-1Ra peningkatan kelangsungan hidup, menunjukkan efek

terapi untuk IL-1Ra. Untuk sTNFRs, diusulkan bahwa rasio antara TNF-α dan

sTNFRs, daripada konsentrasi plasma mutlak TNF-α atau sTNFRs saja, memiliki

nilai prognostik pada pasien sepsis. Hal ini menunjukkan bahwa keseimbangan yang

ketat antara sitokin dan inhibitor larut mereka sangat penting untuk hasil positif dari

sepsis. Namun, mekanisme yang tepat yang mendasari keseimbangan ini tetap tidak

lengkap dipahami.

2.6 IL-6

IL-6 adalah glikoprotein 21 kDa yang dihasilkan oleh berbagai sel, terutama

makrofag, sel dendritik, limfosit, sel-sel endotel, fibroblas, dan sel-sel otot polos

dalam menanggapi rangsangan dengan LPS, IL-1, TNF-α dan Peningkatan IL-6

terjadi pada kondisi akut, seperti luka bakar, operasi besar dan sepsis. Kadar plasma

IL-6 meningkat dengan stabil pada kondisi ini dan berkorelasi dengan banyak

indikator keparahan penyakit seperti skor klinis, stres setelah operasi dan trauma,

terjadinya kegagalan organ multiple dan syok septik, dan kematian secara

keseluruhan.

IL-6 memiliki berbagai efek biologis, termasuk aktivasi limfosit B dan T

sistem koagulasi, dan modulasi hematopoiesis. Fungsi utama IL-6 adalah induksi

demam dan mediasi respon fase akut, reaksi sistemik terhadap stimulus inflamasi

yang ditandai dengan demam, leukositosis, dan pelepasan akut hepatik protein fase

seperti protein C-reaktif, komplemen, fibrinogen, dan feritin.

Meskipun sifat proinflamasi yang, IL-6 juga telah ditunjukkan untuk

meningkatkan respons anti-inflamasi. IL-6 menghambat pelepasan TNF-α dan IL-1

dan meningkatkan tingkat sirkulasi mediator anti-inflamasi, seperti IL-1Ra, sTNFRs,

IL-10, TGF-β, dan kortisol.

2.7 IL-12

Fagosit (monosit / makrofag dan neutrofil) dan sel dendritik adalah sumber utama

sitokin heterodimeric IL-12, yang secara struktural terkait dengan IL-6. IL-12

mengatur respon imun bawaan dan mempromosikan pengembangan tipe 1 adaptif

respon imun, yang ditandai dengan respon fagosit mononuklear ditingkatkan. IL-12

menginduksi sel-T dan natural killer (NK) sel untuk menghasilkan IFN-γ, yang

langsung mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan aktivitas bakterisida dan

menghasilkan T helper 1. Selain itu, IL-12 merangsang diferensiasi CD4 + T-sel naif

ke dalam sel dan melindungi mereka dari kematian apoptosis antigen-induced [65].

IL-12 juga meningkatkan proliferasi dan koloni pembentukan progenitor

hematopoietik.

2.8 IFN-γ

IFN-γ terutama dihasilkan oleh sel NK aktif dan CD8+ sel T sitotoksik. Produksinya

diatur dan dirangsang oleh turunan sitokin makrofag, terutama TNF-α, IL-12, dan IL-

18. IFN-γ ditemukan akibat aktivitas antivirusnya. Selanjutnya, peran penting

immunoregulatory IFN-γ ke beberapa jenis patogen menjadi jelas. Kadar plasma

IFN-γ tidak berkorelasi dengan keparahan sepsis atau kematian. Baru-baru ini,

dilaporkan peran IFN-γ dalam pembalikan sepsis yang diinduksi immunoparalysis

IFN-γ, serta granulosit-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), mampu

mengembalikan fungsi makrofag dalam makrofag yang diambil dari tikus septik pada

stimulasi bakteri ex vivo. Demikian juga, baru-baru ini diterbitkan dalam studi vivo

pada manusia menunjukkan bahwa IFN-γ sebagian membalikkan immunoparalysis,

mengidentifikasi IFN-γ sebagai pilihan pengobatan baru yang potensial untuk sepsis.

2.9 MIF

MIF merupakan sitokin proinflamasi pleiotropic, yang bertanggung jawab untuk

kegiatan sitokin pertama yang ditemukan. MIF dilepaskan oleh sel-sel hipofisis

dalam menanggapi LPS dan stres dan oleh sel-sel kekebalan tubuh (paling penting

monosit dan makrofag) setelah terpapar berbagai infeksi dan inflamasi rangsangan,

termasuk LPS, TNF-α, dan IFN-γ. Setelah dilepaskan, MIF meningkatkan respon

antimikroba makrofag dengan meningkatkan ketahanan hidup makrofag, mengangkat

ekspresi TLR4 pada makrofag dan mempromosikan perekrutan inflamasi makrofag.

MIF juga mempromosikan sekresi sitokin hilir, seperti TNF-α, IFN-γ, dan IL-1, dan

mempromosikan aktivasi sel T. MIF mengaktifkan sel-sel kekebalan tubuh dengan

cara mengikat CD74 (bentuk permukaan sel dari rantai invarian kelas II terkait), yang

mengarah ke perekrutan CD44 menjadi sinyal inisiasi kompleks dan hilir ERK1 / 2

MAP kinase. Selain itu, MIF melibatkan reseptor kemokin CXCR2 dan CXCR4

dalam afinitas tinggi, interaksi noncognate. Sementara mekanisme signaling tepat

MIF melalui reseptor ini belum diklarifikasi, itu menunjukkan bahwa sumbu MIF /

CXCR sangat penting untuk proses perekrutan monosit MIF tergantung pada arteri

aterosklerotik. Peran penting MIF dalam sistem kekebalan tubuh lebih lanjut

ditegaskan oleh temuan bahwa MIF diinduksi oleh konsentrasi rendah glukokortikoid

dan memiliki kemampuan unik untuk mengesampingkan efek anti-inflamasi dan

imunosupresif glukokortikoid. Pemodelan Mouse dan studi klinis manusia telah

terlibat MIF dalam patogenesis berbagai penyakit inflamasi akut dan kronis, termasuk

syok septik, asma, rheumatoid arthritis, aterosklerosis, penyakit inflamasi usus, dan

kanker.

2.10 Sitokin Anti-inflamasi

2.10.1 IL-10

IL-10 adalah sitokin homodimeric 35-kDa yang dihasilkan oleh berbagai jenis sel

kekebalan, seperti monosit, makrofag, B dan limfosit T, dan sel NK. Studi Fungsional

luas mengungkapkan fungsi anti-inflamasi IL-10. In vitro, IL-10 menekan produksi

mediator proinflamasi, seperti TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ, dan GM-CSF, dalam sel-sel

kekebalan. Sebaliknya, dilaporkan bahwa IL-10 tidak berpengaruh pada ekspresi

konstitutif TGF-β, sitokin dengan sifat anti-inflamasi. Selain itu, IL-10 merangsang

produksi IL-1Ra dan sTNFRs, sehingga menetralkan tindakan proinflamasi IL-1 dan

TNF.

2.11 TGF-β

TGF-β adalah bagian dari faktor pertumbuhan polipeptida dan merupakan sitokin

anti-inflamasi yang penting. Peran TGF-β ditunjukkan dalam memperbaiki jaringan

fibrosis, serta sepsis yang diinduksi imunosupresi. TGF-β menekan pelepasan

mediator proinflamasi, seperti IL-1, TNF-α, dan HMGB1 dari monosit dan makrofag

dan merangsang produksi faktor imunosupresif seperti sTNFRs dan IL-1Ra. TGF-β

juga menghambat T fungsi limfosit, seperti IL-2 dan sekresi T proliferasi sel, dan

mempromosikan perkembangan sel-sel T peraturan. Selain itu, studi menunjukkan

peran TGF-β, serta IL-10, dalam toleransi monosit dan makrofag ke LPS, yang

ditandai dengan respon sitokin menurunkan regulasi setelah LPS Tantangan kedua.

2.12 IL-4

IL-4 adalah sitokin dengan banyak fungsi immunoregulatory yang ditunjukkan dalam

regulasi proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis dari beberapa jenis sel. Peran penting

IL-4 adalah regulasi diferensiasi limfosit T. IL-4 merupakan sitokin utama yang

dihasilkan oleh limfosit, menyebabkan pelepasan IL-4 dan sitokin anti-inflamasi

lainnya, dan menekan sekresi sitokin proinflamasi monosit yang dilepaskan.

Penelitian dasar dan penelitian klinis yang dilakukan selama beberapa tahun

terakhir telah menyebabkan sejumlah besar data pada immunoregulatory dan

mekanisme modulasi pada sepsis. Sitokin telah terbukti berfungsi sebagai regulator

penting dari respon imun, sementara berbagai agen lainnya, termasuk faktor

pertumbuhan atau activated protein C (APC), telah menunjukkan efek

imunomodulasi. Oleh karena itu, target terapi mediator ini untuk mengurangi efek

yang kurang baik dari respon host-sepsis, dan untuk meningkatkan hasil secara

keseluruhan. Sejumlah target terapi yang potensial telah diidentifikasi sampai saat ini,

dan penggunaan klinis telah dinilai pada sepsis. Paragraf berikut akan memberikan

gambaran tentang strategi terapi penting baru-baru ini untuk pengobatan sepsis

dengan penghormatan khusus pada pendekatan antisitokin.

2.12 Anti-TNF-α dan Anti-IL 1

Terapi pertama mengobati sepsis diarahkan terhadap TNF-α dan IL-1. Terapi ini

termasuk antibodi monoklonal terhadap TNF-α, sTNFRs, IL-1Ra, dan larut IL-1

reseptor. Sementara hasil positif diperoleh dalam model eksperimental sepsis, agen

ini gagal untuk menurunkan angka kematian keseluruhan pasien sepsis dalam uji

klinis. Seperti sitokin TNF-α kuat dan IL-1 telah terbukti memulai respon imun yang

berlebihan inflamasi pada sepsis, yang diyakini menyebabkan efek merusak pada

organisme. Penelitian selanjutnya dilakukan untuk menjelaskan kurangnya

keberhasilan TNF-α dan IL-1 agen blocking dalam uji klinis. Di antara banyak

kemungkinan alasan, dilaporkan bahwa tingkat sirkulasi "awal" sitokin seperti TNF-α

dan IL-1 kembali ke tingkat hampir dasar dalam beberapa jam pertama selama

perkembangan penyakit.

2.13 Anti-MIF

Peran kompleks MIF seperti sepsis sedang diteliti sebagai target untuk

pengembangan farmakologis baru. Studi kristalografi MIF manusia telah

mengidentifikasi sebuah aktivitas enzimatik Tautomerase yang penting untuk sitokin

MIF ini memberikan kemungkinan untuk menargetkan sitokin dengan pendekatan

molekul kecil. Bahkan, molekul kecil seperti ISO-1 [(S, R) -3 (4-hidroksifenil) -4,5-

dihidro-5-isoxazole asetat ester metil asam ditemukan untuk menghambat situs

katalitik dan untuk memblokir interaksi MIF dengan reseptornya dan efek hilir. ISO-1

menekan aktivasi MIF diinduksi NF-kB (NF-kB meskipun sejauh ini tidak muncul

sebagai jalur utama yang disebabkan oleh MIF) dan MIF diinduksi produksi TNF-α

dari makrofag in vitro. In vivo, administrasi ISO-1 dosis-dependen meningkatkan

kelangsungan hidup dalam endotoksemia yang bahkan ketika ISO-1 pengobatan

dimulai 24 jam setelah operasi CLP. ISO-1 atau administrasi antibodi anti-MIF

monoklonal juga adalah bermanfaat dalam model infeksi flavivirus mematikan.

2.14 IFN-γ- dan GM-CSF-Directed Strategi

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kondisi imunosupresif dapat menyebabkan

sepsis, kondisi tersebut mungkin menguntungkan untuk menerapkan IFN-γ atau

growth factor, seperti GM-CSF, untuk mengembalikan fungsi kekebalan tubuh. Studi

klinis menunjukkan bahwa GM-CSF meningkatkan pertukaran gas pada pasien

dengan sepsis berat yang terkait dengan disfungsi pernapasan dan mengakibatkan

pertahanan anti-infeksi yang lebih efektif. Dalam penelitian selain itu tanpa

pengobatan GM-CSF meningkatkan angka kematian. Selain itu IFN-γ diberikan

intravena untuk pasien terluka parah tidak berhasil dalam menurunkan tingkat infeksi

atau meningkatkan kelangsungan hidup.

2.15 Strategi APC-Directed

Sejumlah penelitian telah mengungkapkan interaksi fungsional antara

peradangan dan koagulasi yang berkontribusi signifikan terhadap patofisiologi sepsis.

Tindakan antikoagulan dari APC dianggap awalnya bertanggung jawab untuk efek

menguntungkan pada sepsis. Namun, penelitian yang lebih baru telah menyarankan

tindakan anti-inflamasi tambahan APC. Dengan mencegah generasi berlebihan

trombin, APC mengurangi tindakan trombin kuat proinflamasi, yang meliputi

pelepasan kemokin dan sitokin (seperti MIF) dan ekspresi molekul adhesi pada

platelet dan endotelium. Selain itu, APC telah terbukti dapat menghambat kemotaksis

dan IL-6 rilis oleh neutrofil manusia dan untuk mencegah produksi sitokin

proinflamasi, seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, MIF, dan IL-8 oleh LPS monosit -

stimulated. Fungsi antiapoptotik juga telah dikaitkan dengan APC.