BAB I

PENDAHULUAN

Kelainan kongenital merupakan kelainandalam pertumbuhan struktur bayi yang timbul sejak kehidupan hasil konsepsi sel telur. Abnormalitas kongenital secara umum merupakan suatu kondisi kelainan kongenital pada ortopedi yang lebih umum diturunkan atau diwariskan dari generasi terdahulu. Genom ortopedi terdiri atas semua gen yang terlibat dalam pengembangan dan fungsi skeletal. The Human Genome Project telah memfasilitasi pemahaman mendalam dari ortopedi serta biomolekular dari kondisi muskuloskeletal. Saat ini dan di masa depan, modalitas intervensi molekular sangat diharapkan di dalam pengelolaan gangguan ortopedi, termasuk kelainan kongenital (1).Secara patogenesis, DNA manusia terdiri atas 46 kromosom (22 pasang autosom, dan 1 pasang kromosom seks) yang terdiri atas sekitar 30 ribu gen. Setiap gen merupakan rantai nukleotida, ditandai dengan adaya promoter dan elemin lain yang mengendalikan ekspresi gen. Terdapat kode yang mendefinisikan urutan asam amino untuk menentukan bentuk dan fungsi protein, serta ekspresi gen. Ekspresi berupa pemindahan informasi genetik (DNA) untuk messenger RNA (mRNA) melalui proses transkripsi, diikuti dengan terjemahan mRNA menjadi protein spesifik. (1)

Kelainan genetik dapat berupa penyimpangan kromosom individu, seperti delesi (Sindrom Turner), addisi (sindrom Down), maupun translokasi (seperti pada translokasi 11:22 pada Sarkoma Ewing). Kelainan genetik dapat mempengaruhi autosom dan kromosom seks. Kelainan genetik juga mungkin diwariskan secara autosomal dominan atau resesif. Modus persilangan warisan biasanya adalah resesif (misalnya pada Duchenne Muscular Distrophhy), tetapi mungkin dominan (misalnya pada rakitis hipofosfatemik X-Linked). Kelainan genetik seacara patogenesis akan menimbulkan banyak penyakit dengan menunjukkan lebih dari satu pola bergantung pada mutasinya (1). Kelainan genetik merupakan penentu utama dari abnormalitas yang dapat tampak sejak lahir (misalnya paada achondroplasia) atau yang muncul seiring waktu (misalnya pada Chorea Huntingtion). Kondisi tersebut secara umum bisa terbagi atas 3 kategori: chromosome disorders, single gene disorders, dan polygenic atau multifactorial gene disorders. Beragam kelainan juga merupakan hasil cedera saat perkembangan embrio. Banyak dari kondisi tersebut mempengaruhi sistem muskuloskeletal, menyebabkan displasia tulang dan kartilago (gangguan pertumbuhan tulang dan pembentukan tulang), malformasi (misalnya pada absensi atau duplikasi bagian tertentu), atau kelainan struktural jaringan ikat. Selain itu juga kelainan metabolik juga dapat terjadi. Pengaruh genetik juga dapat berkontribusi dalam kelainan - kelainan ortopedi yang didapat (2).BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. EtiologiSekitar 60% kasus kelainan bawaan penyebabnya tidak diketahui, sisanya mungkin disebabkan oleh faktor lingkungan atau genetik atau kombinasi dari keduanya. Kelainan struktur atau kelainan metabolisme terjadi akibat hilangnya bagian tubuh tertentu, kelainan pembentukan bagian tubuh tertentu, kelainan bawaan pada kimia tubuh. Beberapa faktor etiologi yang diduga dapat mempengaruhi terjadinya kelainan kongenital antara lain

1.Faktor Genetik Dan Kromosom

Yakni berdasarkan pola pewarisan kelainan genetik: autosom dominan, contohnya adalah achondroplasia dan Marfan syndrome; autosom resesif, contohnya adalah penyakit Tay-Sachs atau kistik fibrosis; dan X-linked, contohnya adalah hemofilia dan buta warna.

2. Faktor Lingkungan

Bebagai macam faktor lingkungan pencetus kelainan kongenital antara lain: paparan agen teratogenik, adanya infeksi, status gizi, faktor fisik/mekanik pada rahim, faktor hormonal, serta faktor umur ibu.

B. Pendekatan Diagnosis Kelainan Kongenital Ortopedi1. Diagnosis pada anak-anak

a. Gambaran klinis

Manifestasi klinis yang menggambarkan dispalsia skeletal antara lain :

a) Pertumbuhan yang terhambat dan tinggi badan dibawah normal.

b) Disproporsi panjang badan dan anggota gerak

c) Malformasi lokal

d) Kontraktur jaringan lunak

e) Deformitas

Semua displasia skeletal, mempengaruhi pertumbuhan, walaupun sering tidak nampak pada asaat baru lahir. Anak-anak harus pernah menjalani pengukuran tinggi badan, panjang segmen bawah (simfisis pubis sampai ke tumit), panjang segmen atas (simfisis pubis sampai kranium), lingkar kepala dan lingkar badan. Kegagalan untuk mencapai tinggi yang diinginkan pada kelompok populasi lokal harus dicatat, dan ditandai sebagai kecurigaan tinggi sebuah displasia skeletal (2).

Proporsi tubuh juga penting layaknya tinggi badan. Perbandingan antara segmen atas dan segmen bawah secara bertahap berubah dari sekitar 1,5:1 pada akhir tahun pertama, hingga 1:1 pada saat pubertas. Tubuh yang pendek dengan proporsi normal (shortness of stature with normal proportion) bukan merupakan sebuah kelainan, tetapi mungkin tampak pada kelainan endokrin yang mempengearuhi bagian-bagian tulang (misalnya pada hypopituitary). Sedangkan tubuh yang pendek dengan proporsi tidak normal/pendeknya anggota gerak (small stature with disproporsional, shortness of the limbs) merupakan ciri-ciri displasia skeletal, lebih nampak pada tulang panjang dibandingkan tulang aksial (2).Kelainan juga mungkin terjadi seperti tidak proporsionalnya segmen yang berbeda pada anggota gerak, seperti pada rhizomelia (pendeknya segmen proksimal, misalnya pada humerus dan femur), mesomelia (pendeknya segmen medial misalnya pada lengan bawah dan betis), dan acromelia (pendeknya tangan dan kaki). Dismorfism (kelainan bentuk suatu bagian tubuh) yang sering nampak pada wajah dan tangan, merupakan kelainan yang khas, bisa merusak dan menggangu keseragaman dan penampilan pada kelompok tertentu. Deformitas lokal, seperti kifosis, valgus atau varus, bowed forearms, dan ulnar deviated wrist, merupakan kelainan kelainan hasil dari pertumbuhan tulang (2).b. X-ray

Kelainan-kelainan klinis yang nampak seperti yang sudah disebutkan sebelumnya merupakan indikasi untuk dilakukannya pemeriksaan radiografi: gambaran postero-anterior dada, gambaran antero-posterior pelvis, gambaran lengan dan kruris, gambaran lateral vertebra torakolumbal, dan gambaran kranium. Fraktur lengkungan tulang, exostosis, displasia epifisis, dan deformitas spinal sering nampak terutama pada anak-anak. Kadang-kadang pemeriksaan menyeluruh diperlukan dan penting untuk menentukan bagian tulang panjang mana yang terlibat. c. Pemeriksaan khusus

Pada beberapa kasus diagnosis dapat ditegakkan tanpa pemeriksaan laboratorium, namun pemeriksaan darah rutin dan analisis urin mungkin dapat membantu mengeksklusi kelainan endokrin dan metabolik seperti rickets, disfungsi hipofisis, atau disfungsi tiroid. Pemeriksaan khusus juga dapat dilakukan untuk meidentifikasi metabolit spesifik eksrektorik pada storage disorder dan aktivitas enzim spesifik bisa diukur pada serum, sel darah atau fibroblas. Bone biopsy mungkin membantu kelainan densitas tulang. Direct testing for gene mutation sudah tersedia pada beberapa dan sangat berguna dalam diagnosis klinik (2).d. Riwayat penyakit sebelumnyaSelalu tanyakan apakah ibu terpapar akan agen teratogenik (X-ray, obat sitotoksik, atau infeksi virus) selama awal bulan kehamilan.e. Riwayat keluarga

Harus selalu didapatkan informasi mengenai kelainan yang sama pada orangtua atau keluarga, riwayat kematian dalam keluarga dan penyebabnya, aborsi, dan pernikahan sedarah. Namun, tidak didapatkannya hal tersebut pada riwayat keluarga, tidak mengeksklusi kemungkinan bahwa mereka tidak meimilki kealinan biokimia dan genetik walaupun tanpa kelainan fisik. Banyak kelainan perkembangan yang memiliki ciri dan pola pewarisn yang sangat membantu dalam diagnosis (2).2. Diagnosis pada dewasa

Merupakan hal yang tidak biasa pada pasien dewasa dengan kelainan yang nampak sejak lahir namun kelainan tersebut tidak disadari, hal ini terutama terjadi saat beberapa anggota keluarga mengalaminya. Individu yang mencapai dewasa walaupun disadari memiliki kelainan, dapat hidup dan beraktivitas, menikah, dan memiliki anak, namun mereka kadang mencari pengobatan medis dengan alasan:a) Short stature, terutama pada pasien pendek dan disproporsi anggota gerak bawah

b) Deformitas tulang lokal atau exostosis

c) Spinal stenosis

d) Fraktur berulang

e) Osteoarthritis sekunder

f) Instabilitas atau lenturnya sendi.

Pendekatan klinis kelainan pada dewasas kurang lebih sama pada kelainan yang terjadi pada anak.

C. Kelainan Kongenital pada Ortopedi Tabel 1. Klasifikasi praktis kelainan kongenital ortopedi

1. Achondroplasiaa. Definisi

Istilah Achondroplasia pertama kali digunakan oleh Parrot (1878). Achondroplasia berasal dari bahasa Yunani yaitu; achondros: tidak ada kartilago dan plasia: pertumbuhan. Secara harfiah Achondroplasia berarti tanpa pembentukan/ pertumbuhan kartilago, walaupun sebenarnya individu dengan Achondroplasia memiliki kartilago. Masalahnya adalah gangguan pada proses pembentukan kartilago menjadi tulang terutama pada tulang-tulang panjang. Achondroplasia juga dikenal dengan nama Achondroplastic Dwarfism, Chondrodystrophia Fetalis, Chondrodystrophy Syndrome atau Osteosclerosis Congenital.b. EpidemiologiAchondroplasia adalah tipe dwarfisme yang paling sering dijumpai. Insiden yang paling umum menyebabkan Achondroplasia adalah sekitar 1/26.000 sampai 1/66.000 kelahiran hidup. Achondroplasia bersifat autosomal dominant inheritance, namun kira-kira 85-90% dari kasus ini memperlihatkan de novo gene mutation atau mutasi gen yang spontan. Ini artinya bahwa kedua orang tua tanpa Achondroplasia,bisa memiliki anak dengan Achondroplasia. Jika salah satu orang tua mempunyai gen Achondroplasia, maka anaknya 50% mempunyai peluang untuk mendapat kelainan Achondroplasia yang diturunkan heterozigot Achondroplasia. Jika kedua orang tua menderita Achondroplasia, maka peluang untuk mendapatkan anak normal 25%, anak yang menderita Achondroplasia 50% dan 25% anak dengan homozigot Achondroplasia (biasanya meninggal). Achondroplasia dapat terjadi pada laki-laki maupun perempuan dengan frekuensi yang sama.c. EtiologiAchondroplasia disebabkan oleh cacat genetika. Ini adalah sifat dominan, yang berarti bahwa orang dengan cacat genetik akan menampilkan semua gejala gangguan tersebut. Achondroplasia adalah dwarfisme atau kekerdilan yang disebabkan oleh gangguan osifikasi endokondral akibat mutasi gen FGFR 3 (fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16. Gen FGFR3 berfungsi memberi instruksi dalam hal pembentukan protein yang terlibat dalam pembentukan dan pemeliharaan tulang, khususnya pembentukan tulang secara osifikasi endokondral. Dua mutasi spesifik pada gen FGFR3 bertanggungjawab pada hampir semua kasus Achondroplasia. Sekitar 98% kasus, terjadi mutasi G ke A pada nukleotida 1138 pada gen FGFR3. Sebesar 1% kasus disebabkan oleh mutasi G ke C. Mutasi-mutasi ini mengakibatkan protein tidak bekerja sebagaimana mestinya, sehingga mempengaruhi perkembangan dan pertumbuhan tulang.

d. Patogenesis

Achondroplasia disebabkan oleh mutasi dominan autosomal pada gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) pada lengan pendek kromosom 4p16. Gen FGFR3 berfungsi memberi instruksi dalam hal pembentukan protein yang terlibat dalam pembentukan dan pemeliharaan tulang, khususnya pembentukan tulang secara osifikasi endokondral.Osifikasi endokondral adalah salah satu jenis pertumbuhan tulang dimana sel mesenkim yang tidak terdifferensiasi langsung berkondensasi dan berdifferensiasi membentuk kondroblas. Kondroblas berproliferasi dan berdifferensiasi membentuk kondrosit yang secara bertahap menjadi matur membentuk hipertrofik kondrosit. Setelah itu, hipertrofik kondrosit akan mengalami apoptosis dan pada regio tersebut terjadi kalsifikasi matriks ekstraseluler. Proses ini akan membentuk growth plate dan pertumbuhan normal tulang panjang tercapai melalui differensiasi dan maturasi kondrosit yang sinkron.Adanya mutasi gen FGFR3 pada Achondroplasia menyebabkan gangguan pada proses osifikasi endokondral, dimana kecepatan perubahan sel kartilago menjadi tulang pada growth plates menurun sehingga pertumbuhan dan perkembangan tulang terganggu.

Pada lingkup kraniofasial yang terpengaruh adalah basis kranium dan bagian tengah wajah (midface) karena bagian-bagian ini dibentuk secara osifikasi endokondral. Rongga kranium dan maksila dibentuk secara osifikasi intramebranosa, sedangkan mandibula dibentuk melalui osifikasi periosteal dan aposisi.Basis kranium yang kurang berkembang pada penderita Achondroplasia berpengaruh pada perkembangan maksila, karena pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila ke anterior dan ke bawah. Saat perlekatan maksila ke ujung anterior basis kranium, perpanjangan atau pertumbuhan basis kranium akan mendorong maksila ke anterior. Sampai usia 6 tahun, pergerakan dari pertumbuhan basis kranium adalah bagian penting dalam pertumbuhan maksila ke anterior.Kegagalan perkembangan atau pertumbuhan basis kranium secara normal pada penderita Achondroplasia, memberikan karakteristik midface deficiency atau hypoplasia midface. Hal ini yang mengakibatkan maksila menjadi retrognatik, sedangkan mandibula normal atau sedikit prognatik.. e. PewarisanAchondroplasia diwariskan dalam pola autosom dominan dimana bila salah satu orang tua mempunyai gen Achondroplasia maka kemungkinan anaknya mendapatkan kelainan. Achondroplasia adalah 50% heterozygote. Akan tetapi bila kedua orangtuanya mengidap penyakit ini (mempunyai gen Achondroplasia) maka kemungkinan anaknya mempunyai gen Achondroplasia adalah 75% heterozygote Achondroplasia sebagaimana halnya 25% resiko homozygot achondroplasia. Penyakit ini lebih banyak ditemukan pada anak perempuan dibandingkan oleh anak laki-laki. Individu penderita achondroplasia mempunyai genotipe KK atau Kk. Sedangkan individu normal bergenotipe homozigot resesif (kk). Pada penyakit Achondroplasia dalam pola autosom dominan 80% diantaranya disebabkan secara mutasi spontan. Insiden catatan mutasi spontan yang tinggi terhadap kematian muncul pada anak dengan orang tua normal (insiden meningkat dengan umur dari pihak ayah).

f. DiagnosisPengkajian riwayat keluarga sangat mendukung penetapan diagnosis. Unsur yang mendukung adalah sebagai berikut :1. Tinggi badan kedua orang tua2. Usia pubertas kedua orang tua3. Riwayat keluarga perawakan pendek atau lambatnya pertumbuhan4. Riwayat penyakit keluarga yang berhubungan dengan perawakan pendek.Pengkajian anamnesis juga dilakukan pada pertumbuhan dan perkembangan anak. Berat badan lahir dikaji dan kapan orang tua mulai mengeluhkan terlambatnya pertumbuhan. Pola pertumbuhan anak perlu dicocokan dengan pola pertumbuhan keluatga agar mendapatkan interpretasi yang tepat. Riwayat keluarga dapat memberikan informasi tentang keadaan yang diturunkan bila perawakan pendek merupakan tanda awal atau satu-satunya gejala pada anak.Riwayat adanya nyeri, ataksia, inkontenensia, dan sesak napas diperlukan untuk mendeteksi adanya kompresi korda spinalis. Kompresi korda dapat menyebabkan henti napas dan kuadriparesis progresif sehingga harus mendapat intervensi bedah.Pemeriksaan fisik yang dapat dilakukan untuk mengklarifikasi temuan pada anamnesis terutama pemeriksaan neurologis, gambaran kraniofasial, dan skeletal.Tabel. 1 Pemeriksaan dan klinis dari akondroplasiaPemeriksaanKlinis

NeurologiHipotonia

Keterlambatan motorik

Intelejensi normal disertai deficit minimal terhadap visual-spatial tasks

Gambaran kraniofasialPembesaran tulang kalvarial dan berlawanan dengan pengecilan dari tulang dasar tengkorak dan tulang wajah

Megalensefalik dengan pelebaran frontal

Hipoplasia pada wajah tengah

Maloklusi gigi

SkeletalDisproporsi perawakan badan, laki-laki dewasa tinggi 131 5,6 cm; wanita 124 5,9 cm

Rangka badan terlihat normal dengan sedikit pengecilan rongga dada

Pemendekan tulang proximal tubuh disertai lipatan kulit berlebihan

Brakidaktili dan konfigurasi lengan segitiga

Gibbus torakolumnar (lumbar kifosis) pada masa bayi dan akan berubah menjadi lordosis lumbal pada saat mulai pergerakan

Hiperekstensibility dari banyak sendi, terutama sendi lutut

Ekstensi dan rotasi terbats pada siku

Genu varum

Batang tubuh dan tungkai pendek. tungkai bengkok dan segmen tungkai proksimal lebih pendek (rhizomelia). Kranium biasanya lebih besar daripada presentil ke 97 pada lingkarannya dengan penonjolan frontal dan jembatan hidung rata. Biasanya ada brakidaktili dengan pita lebar dan menyerupai trident (tombak bermata tiga) yang terdiri dari jempol, jari ke-2 dan ke-3 dan jari ke-4 dan ke-5, dengan celah bentuk baji yang memisahkan jari ke-3 dan ke-4. Gambaran trident biasanya hilang pada masa anak akhir atau remaja, dengan tangan tetap pendek dan lebar. Siku mungkin terbatas dalam ekstensi dan pronasi. Gibus lumbal lazim terdapat pada masa bayi, tetapi sudah tahun pertama gibus ini hampir selalu hilang dan sering diganti dengan punggung lurus, selalu dengan lordosis lumbal yang jelas.Bayi akondroplasia sering kali hipotoni disertai perkembangan motorik yang terlambat. Tonus neuromuscular normal biasanya diperbesar pada umur 2-3 tahun. Kelemahan sendi, terutama pada sendi interfalang, dapat menetap selama masa anak. Bila tidak ada hidrosefalus perkembangan mental dan motoric biasanya normal. Profil perkembangan Denfer telah dikumpulkan untuk memonitor kemajuan perkembangan pada akondroplasia.Kepala besar sepanjang hidung, dengan penonjolan frontal yang mencolok, hypoplasia maksila, dan prognatisme mandibular relatif. Kurva pertumbuhan tertentu untuk akondroplasia telah dikembangkan, yang terutama bermanfaat dalam memonitor pertumbuhan cepat pada ukuran kepala pada masa bayi karena hidrosefalus dapat mempersulit akondroplasia.Pemeriksaan penunjang meliputi: laboratorium, pemeriksaan analisis DNA pada FGFR3 untuk mengidentifikasi mutasi genetik, radiologi didapatkan :1. Kontraktur dasar tengkorak2. Keterbatasan progresif interpedikular dan lordosis pada region lumbal3. Spinal stenosis4. Pendeknya leher femur dan deformitas panggul g. PrognosisBanyak orang-orang dengan akondroplasia memiliki intelegensia yang normal, kehidupan produktif dan bebas dan memiliki harapan hidup yang baik. Harapan hidup pada achondroplasia adalah normal, kecuali untuk sedikit (jarang) penderita dengan hidrosefalus atau dengan komplikasi berat kompresi medulla spinalis servikalis atau lumbalis yang tidak ditangani. Rata-rata ketinggian dewasa pada achondroplasia sekitar 131,5 cm (51,8 inci) pada pria dan 125 cm (49,2 inci) pada wanita. Heterozygot mempunyai rentan usia yang normal dengan kelainan yang mudah dikenali karena kepala dan badan tampak terlalu besar untuk extremitas yang jelas-jelas lebih pendek. Perkembangan mental, seksual dan reproduktif normal. Sedangkan Homozygot memiliki rongga dada yang sempit sehingga menyebabkan kematian segera setelah lahir.h. PenatalaksanaanSemua pasien dengan penyakit tersebut akan pendek, dengan proporsional normal tungkai, tubuh, dan kepala. Pengobatan achondroplasia terutama dari beberapa komplikasi dari gangguan, termasuk masalah karena kompresi saraf, hidrosefalus, kaki bengkok, dan kurva abnormal di tulang belakang. Anak-anak dengan achondroplasia dengan infeksi telinga tengah (otitis akut media) akan memerlukan perawatan cepat dengan antibiotik dan pemantauan yang cermat untuk menghindari gangguan pendengaran. Saat ini tidak ada terapi spesifik untuk akondroplasia. Anak yang lahir dengan akondroplasia harus dilakukan :1.Monitor ketat tentang berat badan dan tinggi badan setiap bulan terutama pada tahun pertama kelahiran. Pengukuran rasio segmen ekstremitas atas dan bawah.2.Monitor perkembangan, seperti kemampuan motorik, bicara, dan interaksi sosial.3.Evaluasi adanya maloklusi gigi.

4.Kontrol berat badan.

5.Terapi dengan hormone pertumbuhan (GH).

6.Terapi antiinflamasi (NSAIDs).

Selain itu juga dapat dilakukan terapi pembedahan, diantaranya :1.Laminektomi lumbal pada spinal stenosis.2.Fusi spinal pada kifosis pesisten diserta penggunaan dan modifikasi brace.3.Prosedur distraksi osteogenesis (rthofix Garches lengthening) disertai tenotomi pada tendon achiles untuk meningkatkan perkembangan tulang.i. Pencegahan

Konseling genetik dapat membantu untuk calon orangtua ketika satu atau keduanya memiliki achondroplasia. Namun, karena achondroplasia paling sering berkembang spontan, pencegahan ini tidak selalu mungkin.2. Osteogenesis Imperfecta

a. Definisi

Osteogenesis imperfecta adalah kelompok gangguan pada pembentukan tulang yang membuat tulang mudah patah/menjadi rapuh secara abnormal. Osteogenesis imperfecta merupakan kelompok gangguan paling terkenal yang mengganggu pertumbuhan tulang; gangguan ini disebut osteodysplasis. Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah kelainan pembentukan jaringan ikat yang umumnya ditandai dengan tulang mudah patah, kelainan pada ligamen, kulit, sklera, gigi, ataupun tuli. Pada osteogenesis imperfecta, sintesis pada kolagen, salah satu komponen normal pada tulang, rusak, mengakibatkan menjadi lemah dan mudah retak. Osteogenesis imperfekta merupakan suatu penyakit keturunan. Penyakit ini terjadi akibat adanya kelainan pada jumlah atau struktur kolagen tipe I, yang merupakan bagian penting dari tulang. Osteogenesis imperfekta ditemukan pada 1 diantara 20.000 bayi. Tulang mudah patah sehingga bayi biasanya terlahir dengan banyak tulang yang patah. Selama persalinan berlangsung, bisa terjadi trauma kepala dan perdarahan otak karena tulang tengkorak sangat lembut; bayi bisa meninggal dalam beberapa hari setelah lahir. Banyak bayi yang bertahan hidup, tetapi fraktur multipel seringkali menyebabkan kelainan bentuk dan dwarfisme.b. EtiologiHampir 90% bentuk klinis (tipe) Osteogenesis Imperfecta disebabkan oleh kelainan struktural atau produksi dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2), komponen protein utama matriks ekstraselular tulang dan kulit. Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak didapat kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus ini dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen.c. EpidemiologiOsteogenesis Imperfecta diturunkan secara autosomal dominan. Pada kasus minoritas dapat ditemukan penurunan secara resesif yang disebabkan oleh mosaicism pada orangtua. Kejadian Osteogenesis Imperfecta diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran hidup. Tidak ada perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala muncul, terutama gejala mudah patahnya tulang, sangat bervariasi. Pada bentuk yang ringan, penderita bisa tidak mengalami patah tulang sampai masa dewasa. Sedangkan pada bentuk yang berat patah tulang dapat dialami sejak dalam uterus/ prenatal.d. PatogenesisProkolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis. Sekitar 30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I. Secara struktural, molekul prokolagen tipe Iberbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai pro1 (I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro2 (I) (disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan produksi helix. Prokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang. Hal ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang, osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan angka kepatahan (fraktur). Lebih dari 200 mutasi yang berbeda mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita Osteogenesis Imperfecta. Jika mutasi tersebut menurunkan produksi/sintesis prokolagen tipe I, maka terjadi Osteogenesis Imperfecta fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi Osteogenesis Imperfecta fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV). Kelainan struktur itu pada dasarnya terbagi menjadi dua macam, yaitu 85% karena point mutation akibat glisin digantikan oleh asam amino lain dan sisanya karena kelainan single exon splicing. Masing-masing rantai kolagen sebagai triple helix prokolagen, disekresikan ke ruang ekstraseluler. Domain amino- dan carboxyl-terminal dipecah di ruang ekstraseluler, mengalami maturitas, kemudian dirangkai, di tulang akan mengalami mineralisasi.e. Manifestasi KlinisOsteogenesis imperfecta mempunyai ciri khas rapuhnya skletal dalam berbagai derajat. Fraktur dan deformitas tulang terjadi walau dengan trauma ringan. Sistem klasifikasi yang paling sering dipakai untuk membedakan tipe Osteogenesis Imperfecta adalah yang dibuat oleh Sillence dkk. Klasifikasi tersebut didasarkan pada gejala klinis, genetik, dan kriteria radiografi. Gejala klinisnya sangat bervariasi antarpenderita walaupun dalam tipe yang sama. Tipe-tipe tersebut antara lain :1. Tipe I (Ringan)Bentuk Osteogenesis Imperfecta paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatu pedigree keluarga yang besar. Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya produksi/ sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles). Kebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak sering, dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). Fraktur terjadi karena trauma ringan sedang dan menurun setelah pubertas. Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta. Kelainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot, kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.2. Tipe II (Sangat berat/ perinatal lethal)Penderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa kehamilan. Kematian terutama disebabkan karena distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat. Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan asam amino lain. Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh. Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada radiografi. Selain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan posterior. Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik (beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan. Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/mikrognatia. Sklera berwarna biru gelap-keabuan.3. Tipe III (Berat/Progresif)Merupakan tipe dengan manifestasi klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan fisik signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. Terjadi karena point mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang diturunkan secara autosomal dominan atau resesif. Berat badan dan panjang lahir sering rendah. Fraktur sering terjadi dalam uterus. Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas. Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek. Bentuk wajah relatif triangular dan makrosefali. Sklera bervariasi dari putih hingga biru. Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun). Disorganisasi matriks tulang menyebabkan gambaran popcorn pada metafisis, dilihat dari gambaran radiologi.4. Tipe IV (Tak terdefinisi/ Moderately severe)

Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2, kadang pada COL1A1. Merupakan tipe Osteogenesis Imperfecta yang paling heterogen karena memasukkan temuan-temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya. Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir. Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur. Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas. Penderita tipe ini memerlukan intervensi ortopedik dan rehabilitasi tetapi biasanya mereka dapat melakukan ambulasi sehari-hari. Penderita mengalami perawakan pendek moderate. Warna sklera biasanya putih. Dapat dijumpai dentinogenesis imperfecta, sehingga beberapa penulis membedakan tipe ini menjadi 2 subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta. Gambaran radiologi dapat menunjukkan osteoporotik dan kompresi vertebra. Adanya penelitian mikroskopik terhadap tulang penderita Osteogenesis Imperfecta membawa penemuan tipe-tipe baru Osteogenesis Imperfecta. Para peneliti menemukan beberapa penderita yang secara klinis termasuk tipe IV mempunyai pola yang berbeda pada tulangnya. Mereka menamakan sebagai Osteogenesis Imperfecta tipe V dan tipe VI. Penyebab mutasi pada kedua tipe ini belum dapat diidentifikasi, namun diketahui penderita kedua tipe ini tidak mengalami mutasi pada gen prokolagen tipe I. Pada tahun 2006 ditemukan 2 tipe baru Osteogenesis Imperfecta yang diturunkan secara resesif. Kedua tipe ini disebabkan oleh kelainan gen yang mempengaruhi pembentukan kolagen tapi bukan mutasi kolagen secara primer.f. DiagnosisDiagnosis Osteogenesis Imperfecta ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda tiap penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan penunjang. Manifestasi klinis yang bisa ditemukan antara lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin progresif setelah masa pubertas. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan:a). Laboratorium biokimia dan molecularAnalisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi kulit, terutama untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I, III dan IV. Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko Osteogenesis Imperfecta, melalui kultur villus korion. Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I.b). PencitraanRadiografi tulang skeletal setelah lahir (bone survey). Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang. Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada cranium. Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang. Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur vertebra. Sinar-X bisa memperlihatkan stuktur tulang yang tidak normal yang diduga osteogenesis imperfecta. Biopsi tulang digunakan untuk mengobati diagnosa tersebut. Pemeriksaan yang disebut audionetry dilakukan seringkali sepanjang masa kanak-kanak untuk memantau pendengaran. Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita. Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan. Yang tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga multipel. USG prenatal ini terutama untuk mendeteksi Osteogenesis Imperfecta tipe II.g. TatalaksanaPenderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis multidisiplin ilmu. Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir. Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif. Obat-obatan bisphosphonate (seperti pamidronate, alendronate, etidronate, dan risedronate) bisa menguatkan tulang. Pengobatan pada tulang yang patah adalah serupa untuk anak dengan osteogenesis imperfecta sebagaimana untuk anak tanpa gangguan tersebut. meskipun begitu, tulang yang patah bisa menjadi berubah bentuk atau gagal untuk bertumbuh. Akibatnya, pertumbuhan tubuh bisa menjadi tetap kerdil pada anak dengan tulang yang banyak patah, dan kelainan bentuk sering terjadi. Tulang bisa membutuhkan stabilitasi dengan tangkai logam (tangkai intramedullary). Menggunakan alat untuk menghindari bahkan luka kecil bisa membantu mencegah keretakan.1). MedikamentosaTujuan utama pengobatan osteogenesis imperfecta adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi anak dengan osteogenesis imperfecta. Bisfosfonat adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang. Mekanisme kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk pada 30 anak osteogenesis imperfecta tipe III dan IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis 1,5-3 mg/kg berat badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6 bulan selama 1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat, penurunan insiden fraktur yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak osteogenesis imperfecta masih terus diteliti. Laporan kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap hari selama 36 bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan. Penelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral oleh Dimeglio et al menunjukkan bahwa keduanya sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda biokimia dari pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat pertumbuhan linear. Mereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan oral pada anak osteogenesis imperfecta sama efektifnya terutama pada tipe osteogenesis imperfecta ringan. Selain itu pemakaian secara oral lebih diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intravena. Penderita osteogenesis imperfecta yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Terapi potensial lain yang sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan ribozym ke dalam sel untuk memecah gen mutan.2). Bedah ortopediTatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi deformitas. Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada deformitas tulang panjang memerlukan prosedur osteotomi dan pemasangan intramedullary rod.3). Rehabilitasi medikRehabilitasi fisik dimulai pada usia awal penderita sehingga penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik. Penderita tipe I dan beberapa kasus tipe IV dapat mobilisasi spontan. Penderita tipe III kebanyakan memerlukan kursi roda namun tetap tak mencegah terjadinya fraktur berulang. Kebanyakan penderita tipe IV dan beberapa tipe III dapat mobilisasi/ berjalan dengan kombinasi terapi fisik penguatan otot sendi panggul, peningkatan stamina, pemakaian bracing, dan koreksi ortopedi.4). Konseling genetikPenderita dan keluarga sebaiknya dijelaskan mengenai kemungkinan diturunkannya penyakit ini pada keturunannya. Osteogenesis imperfecta adalah penyakit autosomal dominan, sehingga penderita mempunyai resiko 50% untuk menurunkan pada turunannya. Selain itu juga perlu didiskusikan mengenai kemungkinan adanya mutasi baru seperti somatik asimtomatik dan germline mosaicsm.g. PrognosisOsteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita. Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat jarang seorang anak dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahun-an sedangkan penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.Marfan SyndromeCongenital Talipes Equinovarus (CTEV)

Developmental Dysplasia of the Hip (DDH)

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)Klipel-Feil Syndrome

Congenital AmputationCongenital Scoliosis

Knock knee (Genu valgus)Bow leg (Genu varus)

Polidaktili

Syndaktili

Torticolis

BAB III

PENUTUP

DAFTAR PUSTAKA

1. Dr zairin.2. ApleyACHONDROPLASIA1. Agustina, Nova. Akondroplasia. Fakultas Kedokteran Gigi Departemen Ortodonsia. [Cited 2010].[online] 2015 March 20. [Screen 5] Availlable from :

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/19703/3/Chapter%20II.pdf2. National Human Genome Research Institute National institute of health. Learning of Achondroplasia. [cited May 11, 2012]. [online ]2015 March 20. [Screen ]. Availlable from :

http://www.genome.gov/195178233. Horton, William A. Molecular Pathogenesis of Achondroplasi. Shriners Hospital for Children. Oregon Health dthe Science University Portland. Oregon . Volume 26 Number 14. Nelson, 1992. Ilmu Kesehatan anak. Jakarta ; EGC5. Helmi ZN. Buku Ajar Gangguan Muskuloskeletal. Jakarta: Salemba Medika; 2012.6. Defendi, Germaine L. Genetic of Achondroplasia follow-up. [cited] 2012 April 16.[online] 2015 March 20. [Screen 1]. Availlable from :

http://emedicine.medscape.com/article/941280-followup#a26507. Kaneshiro, Neil K. Achondroplasia. [cited] 2012 April 19. [online] 2015 March 20. [Screen 1].Availlable from :http://www.nlm.nih.govmedlineplusencyarticle001577.htm&usg=ALkJrhii7TaDevjzTXMgfSyivcpF2W2Cww.htm8. Defendi, Germaine L MD, MS, FAAP. Complication of achondroplasia. [cited 0ktober 18].[online] 2015 March 20. [screen 1]. Availlable from : http://emedicine.medscape.com/article/941280-overview#a010OI

1. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,eds. Nelson textbook of pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004, 2336-8

2. Marini JC. Osteogenesis imperfecta-managing brittle bones. N Engl J Med 1998; 339: 986-7

3. Root AW, Diamond Jr FB. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. Dalam: Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2. Philadelphia: Saunders, 2002, 657-85.

4. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. The molecular and biochemical basis of genetic disease. Dalam: Thompson and thompson genetic in medicine, edisi ke-6. Philadelphia: Saunders, 2004, 229-346.

5. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian Ped 2005;42:1158-6014.

6. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-5215.

7. Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ 2001;322:63-4. 16. 8. Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous biphosphonates therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(1):43-5317.

9. Dimeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21(1):132-40

1