ANEMIADr. Stefanus Susanto

Bagian Patologi KlinikFK-UMI

Definisi : - Pengurangan hemoglobin atau eritrosit dalam sirkulasi oleh karena adanya gangguan keseimbangan hemapoeitik dengan hilangnya hemoglobin atau eritrosit dari sirkulasi. - Pengurangan zat pembawa oksigen (oxygen carrying substance) per unit volume darah. (Menurut klinis).Klasifikasi :Klasifikasi berdasarkan Morfologi (penting untuk diagnosa) :Untuk ini perlu ditentukan terlebih dahulu : - ukuran eritrosit - kadar hemoglobin eritrosit. - ditambah dengan penemuan-penemuan abnormalitas pada preparat apus darah tepi.Ukuran dan kadar Hb dari eritrosit dapat ditentukan dengan pemeriksaan :

- Jumlah eritrosit.- Kadar Hb.- Hematokrit (Ht).

Dari ukuran dan kadar Hb eritrosit dapat ditentukan suatu Formula (dari Wintrobe) yaitu nilai MC (Mean Corpuscular).

1. Mean Corpuscular Volume (MCV) / Volume Eritrosit Rata-rata (VER) dalam satuan micron kubik (cµ) atau femtoliter (fl) yaitu (Ht : E) x 10 cµ. Nilai normal 82 – 92 cµ.

2. Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) / Hemoglobin Eritrosit Rata-rata (HER) dalam satuan mikromikrogram atau pikogram (γγ / µµgr / pg), yaitu (Hb : E) x 10 γγ. Nilai normal 27 – 31 γγ.

3. Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC) / Konsentrasi Hemoglobin Eritrosit Rata-rata (KHER) dalam satuan per cent (%), yaitu (Hb : Ht) x 100 %. Nilai normal 32 – 37 %.

Berdasarkan itu anemia dapat dibagi atas:Menurut MCV : - Makrositik Menurut MCHC: - Hiperkromik. - Normositik - Normokromik. - Mikrositik. - Hipokromik.Sehingga didapati 9 type anemia.Misalnya : - anemia normositik normokromik pada acute blood loss, katup jantung buatan, sepsis, tumor, penyakit jangka panjang atau anemia aplastik.- anemia normositik hipokromik pada anemia defisiensi besi permulaan atau ringan dan blood loss.- anemia makrositik hiperkromik pada sprue, anemia pernisiosa.- anemia mikrositik hipokromik pada anemia defisiensi besi, keracunan timbal, atau talasemia.-Mikrositik normokrom, anemia disebabkan oleh kekurangan hormone eritropoietin dari gagal ginjal.-Makrositik normokrom, anemia disebabkan oleh kemoterapi, kekurangan folat, atau vitamin B-12 defisiensi.

Klasifikasi berdasarkan etiologi / patogenese (penting untuk therapy) yaitu berdasarkan mekanisme utama terjadinya anemia, yaitu :

Mekanisme Causa Penyakit/syndrome klinis I. Eritropoeisis berkurang A. Defisiensi nutrisi 1. Diet Intake yang tak cukup Defisiensi multiple 2. Gangguan absorbsi a. Lambung Sekresi factor intrinsic < Defisiensi Vit.B12 (anemia pernisiosa)

1

1

Total gastrectomy Partial gastrectomy

b. Usus Diarrhoea Defisiensi folic acid, Diverticula vit.B12 atau Fe (Sprue, Fistula malabsorbtion syndrome, Strictura anemia pernisiosa. 3. Kebutuhan ber (+) Hamil Defisiensi Folic acid, vit B12 atau Fe. Pertumbuhan Defisiensi Fe. B. Kegagalan sumsum tulang Penyakit Penyakit primer. Obat-obat (citostatika) Anemia aplastik. Bahan kimia Anemia aplastik. Radiasi Anemia aplastik Endokrin Myxedema, penyakit pituitary. Idiopathic Anemia aplastikII. Blood Loss : A. Akut Trauma / penyakit Shock / anemia. B. Kronis Lesi pada GI tract atau Defisiensi Fe atau gangguan gynaecologis penyakit primerIII. Hemolisis yang bertambah : A. Intracorpuscular Defect congenital Hereditary Spherocytosis Sickle cell anemia & hemoglobinopati lain. Thalassemia. Sensitifitas thdp obat. Paroxymal Nocturnal He- moglobinuria. Congenital non-spherocy- tic anemia. B. Extra corpuscular Kelainan acquisita 1. Iso-antibodies Erythroblastosis fetalis, reaksi transfusi. 2. Auto-antobodies. Idiophatic & secondary autoimmune hemolysis. 3. Auto-hemolysis Paroxysmal Cold Hemo- globinuria. 4. Infeksi Malaria, septicaemia, dll. 5. Kimia Phenylhydralazine, dll. 6. Faktor physic Combutio. 7. Racun tumbuhan Favism (juga intracopus- cular). 8. Miscellaneous Splenomegali, penyakit hati, hemopathie,anemia hemolitik.

Diagnosa :Anemia sebenarnya bukan diagnosa tetapi merupakan tanda, seperti demam, oedema, dll. Prognosa tergantung dari causa bukan dari tingkat keparahan anemia. Misalnya anemia ringan yang disebabkan Ca pada GI tract, prognosanya lebih jelek dari anemia oleh karena perdarahan hemorrhoid..Diagnosa anemia penting oleh karena therapy tanpa diagnosa yang tepat dapat membahayakan penyembuhan. Misalnya anemia defisiensi Fe sekunder oleh karena perdarahan dari Ca caecum mempunyai respons therapy dengan preparat Fe p.o. atau transfusi darah, tetapi sementara itu Ca-nya yang tadinya masih operable sekarang sudah in-operable.Walaupun pada mulanya kita tidak dapat membuat diagnosa komplit tetapi paling tidak kita harus dapat mengklasifikasi anemia tersebut kedalam klasifikasi etiologi yaitu :

- Pembentukan berkurang.- Blood loss.- Hemolysis yang bertambah.

2

2

Ada tidaknya anemia dapat diketahui dengan pemeriksaan penyaringan yaitu :- Ht (yang paling baik) , Normal 40 – 48 %.- Hb, Normal pria 13 – 16 gr%, wanita 12 – 14 gr%.- Eritrosit. Normal pria 4,5 – 5,5 juta/mm3 , wanita 4 – 5 juta/mm3 .

Untuk mengetahui mekanisme terjadinya anemia dapat dengan anamnese, PD, pemeriksaan laboratorium tertentu.Therapy anemia secara umum :

1. Transfusi darah/eritrosit, untuk mengembalikan volume darah dan menyembuhan sementara.

2. Pemeberian zat yang berkurang.3. Splenectomy untuk mengurangi penghancuran eritrosit, pada hereditary

spherocytosis, kadang-kadang pada hemolytic anemia yang acquisita..4. Hormonal: - steroid pada Addison’s disease (pemberian zat yang defisiensi). - adrenocorticosteroid untuk mengurangi penghancuran eritrosit pada anemia hemolitik yang acquisita. - untuk merangsang erythropoeitic yaitu adrenocorticosteroid / ACTH.

Anemia oleh karena perdarahan akutPenyebab perdarahan : trauma, perdarahan postoperative, ectopic pregnancy yang ruptur, aneurysma yang ruptur, varices oesophageal yang ruptur, lesi-lesi ulceratif pada GI tract, dsb.Gambaran klinis tergantung dari jumlah, lokalisasi dan cepatnya perdarahan.Symptom : lemas tiba-tiba, pusing, pucat, berkeringat, syncope.Gambaran darah tepi tergantung dari lamanya, luas, lokalisasi perdarahan.Jumlah darah yang hilang dapat diketahui dari pemeriksaan Ht (dalam waktu 48 – 72 jam) dan volume darah.Type anemia : normokromik normositer.Terdapat tanda-tanda perangsangan pada sumsum tulang yaitu :- Thrombocytosis.- Lekositosis PMN dalam beberapa jam.- Reticulocytosis mulai 2-3 hari, maximum 4-7 hari.- Serum bilirubin meninggi.- Blood urea meninggi.Peninggian trombosit dan lekosit lebih tinggi pada internal bleeding.Kalau perdarahan berhenti akan terjadi pertambahan jumlah eritrosit (walaupun tanpa therapy) sampai ke batas normal, biasanya berlangsung dalam 4 – 6 minggu.Therapy : 1. Menangani shock ; ivfd, vasopressor agent, blood transfusi. 2. Causatif.

Anemia defisiensi besi

Metabolisme besi :

Konsumsi besi perhari dari diet 10 – 20 mg, kira-kira 10 – 20 % yang diabsorbsi sesuai dengan kebutuhan yaitu 1 – 2 mg. Besi banyak terdapat pada daging, hati, ginjal, kuning telur, roti, coklat gula tebu, buah-buahan kering, sayur-sayur hijau.Kehilangan besi per hari maximum hanya 0,5 – 1 mg (1 mg pada pria dan 1,5-2 mg pada wanita masa reproduktif), dari sel-sel yang didesak keluar, kuku, rambut, keringat, urin (0,1 mg), feses, kulit (0,2 mg). Cara lain adalah dengan kehilangan darah (0,5 mg/ml darah). Kalau rata-rata 30 ml darah, mengandung 15 mg besi.Besi dalam makanan dalam bentuk senyawa besi kompleks bervalensi 3 (ferri). Besi diabsorbsi hanya dalam bentuk ion ferro.Fe +++ direduksi menjadi Fe ++ dibawah pengaruh asam lambung (HCl), pepsin dan vit C di lambung atau duodenum, dicegah oleh phosphatides dan phosphoprotein.

3

3

Diabsorbsi di duodenum dan bagian pertama (proximal) jejunum, dipengaruhi oleh :- Persediaan besi (makin besar persediaan makin sedikit diabsorbsi).- Kecepatan pembentukan darah (misalnya pada anemia hemolitik absorbsi

bertambah).- Susunan diet, kadar fosfor > dalam makanan (susu) menghambat absorbsi., kadar vit

C > dalam makanan membantu absorbsi.- Keadaan epithel usus.- Tetracycline memperendah absorbsi (mungkin karena adanya perobahan flora usus

sehingga terjadi semacam malabsorbsion syndrome).

Besi diambil oleh sel mukosa : - diikat oleh protein apoferitin menjadi feritin yang larut dalam air. - sebagian didesak bersama-sama sel mukosa dan dikeluarkan melalui feses. - sisanya diberikan ke darah yang dioksidasi menjadi ferri dan diikat pada transferin (BM 80.000).Besi perlu diikat oleh karena dalam bentuk bebas dapat mendenaturasi protein./ mengcatalyse perobahan hydrogen peroxide menjadi free radical yang akan merusak struktur sel hingga sel tersebut mati.

Orang sehat mempunyai 3-4 gr (50-70 mmol) besi diseluruh tubuhnya. Yang terdiri dari :- 2,5 gr (45.000 µmol) terdapat di Hb unrk mengangkut oxygen ke seluruh tubuh (70%).- 4 mg (70 µmol) beredar dalam plasma (0,1 % dari total body store) diikat oleh transferin.-1.000 mg (18.000 µmol) dalam body store sebagai ferritin dan hemosiderin (>25%), di spleen, sumsum tulang (115 mg atau 2.000 µmol) dan hati.- 4 % terikat pada molekul myoglobin.Besi yang disimpan sebagai ferritin terdapat di sel hati hepatocyte, di sumsum tulang dan spleen.Macrophage dari RES menyimpan besi dari pemecahan Hb.Besi juga disimpan sebagai hemosiderin pada proses patologis, sebagai akibat kerusakan sel.

Feritin (M 450.000) setiap molekulnya dapat mengikat 5.000 atom Fe, berfungsi sebagai bagian besi yang dapat ditukar. Terdapat disemua sel, terutama di RES dan makrofag. Mengandung besi yang mudah dimobiliser. Kadar feritin dalam serum merupakan ukuran yang baik untuk persediaan besi (N : 30 – 150 µg/L plasma). Kalau <10µg/L merupakan indikasi defisiensi besi.

Transferin / laktoferin / siderofilin adalah suatu β1 globulin yang dapat mengikat 2 atom Fe, berfungsi sebagai transport besi. Normal dipenuhi oleh besi ± 30% (1/3), sisanya yaitu 70% disebut kapasitas ikat yang latent. N : 204 – 360 mg/dlTransferin diproduksi di hati, yang pada defisiensi besi hati memproduksi transferin >, sehingga diperlukan pemeriksaan Persentase Saturasi Transferin (Persentase Saturasi TIBC) merupakan index iron store yang lebih baik dari pemeriksaan plasma besi saja. N: pria 20 – 50%, wanita 15 – 50%.Pada anemia defisiensi besi, serum besi rendah, transferin tinggi dan persentase saturasi transferin sangat rendah.Pada anemia oleh karena penyakit kronis, sebaliknya serum besi redah, TIBC (transferin) rendah, sehingga persentase saturasi transferin normal.Pada wanita hamil atau penggunaan kontrasepsis hormonal, hati memproduksi transferin lebih banyak yang mengakibatkan peninggian TIBC, serum besi normal, sehingga persentase saturasi transferin rendah.Transferin diukur secara tak langsung dengan mengukur iron binding capacity dari plasma.

Total Iron Binding Capacity (TIBC) / Jumlah kapasitas pengikat besi : 65 µmol/L (200 – 300 µg%).

Serum besi : 20 µmol/L (50 – 150 µg/dl). Serum besi ± 1/3 dari TIBC. (Besi yang yang terikat pada transferin).% saturation adalag 335.Hemosiderin adalah suatu protein bermolekul besar, besi yang tertimbun sukar dimobiliser (berfungsi sebagai penimbunan/persediaan Fe), terdapat dalam RES di sumsum tulang. N : 15 – 20 µg/L.

4

4

Anemia defisiensi besiDefenisi : suatu kegagalan produksi eritrosit oleh karena kekurangan besi yang diperlukan untuk pembentukan Hb.Anemia ini adalah jenis anemia yang paling sering dijumpai.Martoatmojo et al memperkirakan prevalensi ADB di Indonesia adalah 16-50% pada laki-laki, 25-84% pada perempuan tidak hamil, dan 46-92% pada perempuan hamil.Etiologi :

1. Intake inadequate, sering pada bayi, pada orang dewasa jarang. Juga pada anak-anak dan wanita hamil / masa laktasi.

2. Gangguan absorbsi: partial gastrectomy, achlorhydria, gastric atrophy.3. Penggunaan yang tak sempurna: infeksi berat, sepsis kronis, depresi.4. Kebutuhan yang bertambah:

- pertumbuhan, pada bayi terutama bayi premature, pubertas.- menstruasi, wanita masa reproduktif membutuhkan Fe 4 x lebih banyak dari pria.- hamil, untuk pembentukan darah fetus dan yang hilang waktu partus.

5. Blood loss yaitu chronic / recurent hemorrhage. (Penyebab paling banyak pada pria) - menstruasi >> atau intermenstrual bleeding pada wanita. - perdarahan dari GI tract pada wanita dan pria. Yaitu oesophageal varices, ulcus pepticum (< 40 tahun), Ca lambung, Ca colon / caecum (> 40 tahun), colitis ulcerosa, hemorrhoid.

- penyakit-penyakit hemolytic atau hemorrhagic.

Diagnosa :Gejala klinisnya sangat berhubungan dengan causa primernya.Symptom : lemas, mudah capek, dyspnoe d’fort, palpitasi cordis,kadang-kadang dysphagia, lidah pedih, mulut pedih, kuku rapuh, rambut rontok, konstipasi, tinnitus, twitching otot, gangguan mensrtruasi (tidak dapat/ banyak), nafsu makan berkurang, Pica merupakan symptom yang sangat spesifik yang akan hilang pada pengobatan IDA yaitu keinginan untuk makan bahan-bahan yang aneh/tak lazim/yang bukan makanan seperti kotoran, tanah, kapur kertas. sabun,mucus, debu, karet, dll. Atau pica adalah nafsu makan yang abnormal untuk sesuatu yang dianggap makanan seperti bahan makanan, misalnya tepung, kentang mentah, kanji, es batu, garam, darah, dll.Pica dapat dijumpai pada semua usia, terutama pada wanita hamil dan anak kecil. Selain disebabkan karena defisiensi besi dapat disebabkan kerana mental disorder.Contoh: - amylophagia – konsumsi kanji. - coprophagia – konsumsi feses. - geophagy – konsumsi tanah, lempung, kapur. - hyalophagia – konsumsi kaca. - mucophagia – konsumsi mucus. - Odawa – wanita hamil di Kenya makan batu yang rapuh. - pagophagia – konsumsi es batu yang patologis. - Self-cannibalism – jarang, konsumsi bagian-bagian tubuh -lihat Lesch-Nyhan synd - trichophagia – konsumsi rambut atau wool. - urophagia – konsumsi urin. - vampirism – minum darah. - xylophagia – konsumsi kayu.

Pd : Pucat pada kulit dan mukosa. Fissure pada sudut mulut papillae lidah atrophy, glossitis,stomatitis. Pada kasus kasus berat dapat dijumpai spoon nail & kuku rapuh berbentuk sendok (koilonichia). Sering lien teraba sedikit. Atypical / precordial-systolic murmur (+) & kelainan cardiovascular lain seperti jantung membesar, gagal jantung (sering pada anak-anak & orang tua).

Kombinasi dysphagia, stomatitis angularis, glossitis, pada wanita setengah umur dengan anemia hipokromik dikenal dengan Plummer Vinson Syndrome atau Paterson- Kelly syndrome.

Pemeriksaan laboratorium:Eritrosit <, tapi jarang < 3 juta/mm3 . Hb jelas <. Ht jelas <.Sehingga didapati MCV < 80 µ3 , MCH < 30 µµgr, MCHC < 30 %.

5

5

RDW (Red cell Distribution Width) merupakan ukuran variasi ukuran/luas eritrosit.N: 11-15%. Bertambah besar nilai RDW bertambah besar variasi ukurannya. RDW = (Standard deviation of red cell width : mean cell width) x 100Morfologi eritrosit pada preparat apus darah tepi didapati

- diameter < (mikrosit)- daerah tengah yang pucat (pale cetral area) > (hipokrom)- anisositosis.- banyak target cell.- poikilositosis.Pada IDA ringan dapat hipokromik normositer atau normokromik normositer.

Lekosit dapat normal atau lekopenia dengan relatif limfositosis. Kalau terjadi perdarahan baru dapat dijumpai neutrofilik lekositosis (dengan retikulosit >, eritrosit berinti >).Retikulosit normal, kecuali ada perdarahan baru dimana produksi sel muda > sehingga retikulosit >.Trombosit normal.Bilirubin serum <, icterus index<, urobilinogen dalam feses dan urin <, oleh karena pemebentukan ertrosit di sumsum tulang < sehingga kompensasinya berkurangnya mekanisme pemecahan eritrosit yang normal.Kadar feritin serum(test paling sensitif untuk IDA) < (<30 µg/L).Transferin serum >.Serum besi <, biasanya < 40 µg/100ml (N : 50 – 150 µg/100ml).Iron Binding Capasity > 2 – 3 x normal (N : 200 – 300 µg%).Sumsum tulang:- hiperplastik (erythroid hyperplasia) M:E ratio <, eritrosit normal tak lebih dari 20 % dari jumlah total sel berinti yang pada keadaan ini dapat sampai 50 – 60 %. Sel predominant selalu polychromatophilic normoblast. -dapat dilihat pengurangan besi di sumsum tulang dengan pengecatan besi di sumsum tulang.Respons terhadap therapy : Dengan pemberian preparat besi terjadi pertambahan retikulosit dan dalam waktu 6 – 10 minggu jumlah eritrosit dan kadar Hb kembali normal.Retikulosit pada minggu ke-2 therapy dapat sampai 4 – 11 % (N: 0,5 – 1,5% dari eritrosit), tergantung dari kadar Hb dan jumlah eritrosit.Gastric analysis : achlorhydria (tergantung etiologi).Fases : test darah samar. Parasit (hook worm, amoebiasis kronis, dysentri baciler). Test malabsorbtion (steatorrhea).

Therapy:1. Causatif.2. Preparat besi :

- Pemberian garam ferro (po) dalam bentuk ferrous sulfat atau ferrous gluconate 200 – 300 mg tid

- Pada gangguan absorbsi dapat diberikan per parenteral:Sacharated iron oxide (IV) initial dose 20-50 mg, maintenance 100-200mg/hari.Iron dextran (IM) 100-500 mg/minggu atau beberapa kali seminggu. (jumlah total pemberian IM 1500-5000 mg.

Misalnya Sangobion® (Fegloconate 250 mg). Sulfas Ferrosus (Fe sulfat heptahydrate 300 mg).

Efek samping pemberian parenteral : Demam. Menggigil, sakit punggung, myalgia, pusing (dizziness), syncope, rash, anaphylactic shock, iron overload secondary, tattoase).

Dalam tubuh terdapat 3-4 gr Fe, yang terdiri dari :- 2,5 gr terdapat dalam sirkulasi.- 1,0 gr terdapat dalam depot.

Misalnya perderita mempunyai Hb 4 mmol/L (4x1,6 = 6,4 gr/dl 6,4 gr%)Normal kadar Hb 7-10 mmol/L (11,3-16 gr%).Pada penderita ini kekurangan 10 – 4 = 6 mmol/L Hb yaitu sama dengan 5x6 = 30 mmol Hb.

6

6

Ini setara dengan 30 x 56 = 1.700 mg Fe.Oleh karena depot kosong (1.000 mg), maka total Fe yang harus diberikan adalah 1.700 + 1.000 = 2.700 mg Fe.Absorbsi ± 10-20 % dari diet, jadi yang harus diberikn po adalah 10 x 2.700 = 27.000 mg = 27 gr.Oleh karena po > 200 mg akan menimbulkankeluhn pada usus maka diberikan po sebanyak 100-200 mg / hari. Untuk pemberian 27 gr diperlukan waktu 6-8 bulan.(Kontrol 2-4 minggu, hasil therapy dapat dilihat retikulosit >)

Hb mengandung 0,338 % Fe.Misalnya Hb 8 gr% (N: 14 gr%), kekurangan Hb 6 gr% = 6 gr/100ml Hb..Kekurangan total 300 gr Hb / 5L.300 gr Hb mengandung besi sebanyak 300 gr x 0,338 % = 1,014 gr Fe. Depot Fe sebanyak 1.000 mg (1 gr). Jumlah yang harus diberikan p.o. adalah 1,114 + 1,000 gr = 2,014 gr. Absorbsi 10 %. Total Fe yang harus diberikan 2,014 x 10 = 20,14 gr. Yang memerlukan waktu 100-200 hari.

IDA dan Thalassemia minor memiliki banyak hasil lab yang sama. Peting untuk tidak memberi therapy preparat besi yang dapat menimbulkan hemochromatosis (akumulasi Fe di hati). Disini sangat berguna pemeriksaan Hb elektroforese. Iron-Rich Foods Quantity Approximate Iron Content (mg) Oysters 3 ounces 13,2 Beef liver 3 ounces 7,5 Prune juice ½ cup 5,2 Clams 2 ounces 4,2 Walnuts ½ cup 3,75 Ground beef 3 ounces 3,0 Chickpeas ½ cup 3,0 Bran flakes ½ cup 2,8 Pork roast 3 ounces 2,7 Cashew nuts ½ cup 2.65 Shrimp 3 ounces 2,6 Raisins ½ cup 2,55 Sardines 3 ounces 2,5 Spinach ½ cup 2.4 Lima beans ½ cup 2.3 Kidney beans ½ cup 2,2 Turkey, dark meat 3 ounces 2,0 Prunes ½ cup 1,9 Roast beef 3 ounces 1,8 Green peas ½ cup 1,5 Peanuts ½ cup 1,5 Potato 1 1,1 Sweet potato ½ cup 1,0 Green beans ½ cup 1,0 Egg 1 1,0

ANEMIA MEGALOBLASTIK (ANEMIA MAKROSITIK)

Defisiensi vit B12 dan asam folat.Defisiensi vit B12 dan asam folat mengakibatkan perobahan-perobahan yang identik pada morfologi eritrosit di sumsum tulang dan darah tepi. Sering disebut juga segagai anemia megaloblastik atau anemia makrositik oleh karena dijumpai megaloblast di sumsum tulang dan sel makrosit di darah tepi yang penting untuk diagnosa penyakit ini.Banyaknya ± 5 % dari seluruh anemia.

7

7

Vit B12 dan asam folat diperlukan untuk synthese purine dan pyrimidine yang perlu untuk menghasilkan DNA dan RNA.Defisiensi vit B12 dan asam folat mengakibatkan morfologi abnormal dari inti sel yang mudah dikenal pada precursor eritrosit di sumsum tulang yang disebut megaloblast (lebih besar dibanding dengan normoblast dan struktur reticulum inti halus). Besarnya megalobalast akan menetap pada eritrosit yang matang sehingga dijumpai di darah tepi eritrosit yang besar (makrosit).Makrosit dapat juga dijumpai pada penderita – penyakit hati - hipotiroidisme - anemia hemolitik - Hodgkin’s disease - myelosclerosis - TB.Sehingga diduga pada penyakit-penyakit tersebut terjadi juga defisiensi vit B12 dan asam folat. -----------------------------RNA (sistim syaraf)Precursor ------------ uracil ------------thymine-----------DNA (sumsum tulang & GI tract)

Perbedaan vit B12 dengan asam folat Vit B12 Asam Folat1. Perlu pada sintesa RNA dan DNA Hanya perlu pada sintesa DNA2. Kebutuhan per hari 3-5 µg (dari hewan) Kebutuhan per hari 50-100 µg (dari Intake perhari 1-85 µg. tumbuh-tumbuhan).3. Absorbsi di ileum. Absorbsi di jejunum.4. Aborbsi memerlukan factor intrinsik. Jarang ditimbun di hati (± 1 mg).5. Degradasi 0,1 % dari total body store. 2 %.

Vitamin B12:Disebut juga dietary factor / “extrinsic factor” of Castle / Erythrocyte maturating factor.Bekerja sebagai co-enzyme dalam reaksi enzimatis.Bersama dengan asam folat memindahkan gugusan methyl sehingga terbentuk methionine.Gejala-gejala defisiensi vit B12 hanya terbatas pada kelainan – hematologis - sistem gastrointestinal - sistem syaraf. Diet : vit B12 dibentuk oleh bakteri dalam tubuh hewan / manusia. Manusia mendapat juga dari memakan daging hewan, 1 – 85 µg per hari, tergantung dari diet.Absorbsi : Vit B12 sebelum diabsorbsi, akan diikat oleh factor intrinsik untuk transport vit B12 kedalam sel endotel usus halus (1/2 distal / ileum).Faktor intrinsic adalah suatu glycoprotein (BM 55.000) dihasilkan oleh lambung yaitu sel yang menghasilkan HCl (sel parietal). Sekresi factor intrinsik per hari 50.000 Unit (diukur secara tak langsung dengan mengukur jumlah vit B12 yang dapat diikat.).Kebutuhan vit B12 per hari 3-5 µg, ini hanya memerlukan faktor intrinsik sebanyak 3.000-5.000 U.

Penyimpanan vit B12 di hati ± 3 mg (total body content) juga di ginjal dan jaringan lainnya.Hilangnya vit B12 dapat melalui desquamasi sel endothelium atau epithelium dan ekskresi melalui empedu. Per hari sebanyak 0,1 % dari total penyimpanan.

Intake1-85 µg/hari

Tergantung dari diet

Kebutuhan minimal Penyimpanan Hilang melalui desquamasi yang diabsorbsi per hari di hati ± 0,1 % dari penyimpanan 3 µg 3 mg 3 µg

8

8

= Skema absorbsi, penyimpanan dan ekskresi vit B12 =

Penyebab defisiensi vit B12 : 1. Gangguan sekresi faktor intrinsik. 2. Gangguan absorbsi vit B12 oleh karena kelainan ileum. 3. Obat-obatan, Pas, INH,neomycin, metformin, 5FU, MTX, barbiturate, citosin arabinosa, pil KB, dll. 4. Kelainan diet (vegetarian), jarang.Gangguan sekresi faktor intrinsik :* Defisiensi faktor intrinsik paling sering dijumpai pada anemia pernisiosa yang banyak pada usia pertengahan, rambut pirang, terutama pada kulit putih, golongan darah A ubanan pada usia muda, wanita lebih banyak dari pria, insidens Ca lambung 3-8 x lebih sering. Penyebab anemia megakoblastik di Inggris paling banyak adalah anemia pernisiosa.Pada penyelidikan terhadap anemia perniciosa, dahulu dianggap oleh karena kelainan congenital pada sekresi faktor intrinsik. Sekarang dijumpai dalam serum penderita adanya antibodi terhadap faktor intrinsik (55 %) dan antibodi terhadap sel parietal (85 %), sehingga dianggap penyebabnya suatu autoimmune disease.. Tetapi pada penyelidikan pada penderita gangguan thyroid juga dijumpai antibodi terhadap faktor intrinsik yang tidak menderita defisiensi vit B12. Sehingga diambil kesimpulan causa primer bukanlah terletak pada antibodi tetapi kemungkinan ada kelainan system immunologis lain.* Total gastrectomy / partial gastrectomy oleh karena pengangkatan bagian lambung yang menghasilkan faktor intriksik dan sisa mucosa yang tinggal mengalami atrophy.

Gangguan absorbsi vit B12: - Kompetisi dengan bakteri atau diphylobothrium latum (terutama di Finlandia),

pada keadaan-keadaan blind loop syndrome oleh karena postoperasi / diverticula sehingga terjadi stasis yang mengakibatkan pertumbuhan bakteri yang memakai vit B12 untuk pertumbuhannya.

Pada keadaan ini asam folat tidak terganggu, malah intestinal organism menghasilkan asam folat sehingga asam folat meningkat.- Malabsorbsi vit B12 oleh karena penyakit-penyakit pada ileum yaitu coeliac

disease, regional ileitis, chronic tropical sprue, ileal resection, dsb yang sering dengan defisiensi asam folat.

Jarak antara lesi yang menyebabkan gangguan absorbsi vit B12 sampai kosongnya penyimpanan Vit B12 dalam tubuh memerlukan waktu bertahun-tahun, oleh karena :- Faktor intrinsik yang dihasilkan cukup banyak dibandingkan dengan yang dibutuhkan, Sehingga pada anemia pernisiosa diperlukan waktu beberapa tahun sampai sekresi faktor intrinsik berkurang sehingga mengakibatkan absorbsi vit B12 tidak dapat mempertahankan penyimpanan/cadangan vit B12.

- Vit B12 yang keluar dari tubuh sangat sedikit ± 0,1 % dari penyimpanan setiap harinya. Ini memerlukan waktu yang lama untuk sampai ke suatu level / kadar yang dapat menyebabkan anemia megaloblastik.Misalnya post gastrectomy memerlukan waktu 5-7 tahun sampai penyimpanan vit B12 kosong.Gambaran klinis anemia pernisiosa:Symptom oleh karena : -defisiensi RNA yang menimbulkan gejala neurologis (otak spinal cord, saraf perifer)- defisiensi DNA yang menimbulkan gejala GI tract (dari lidah sampai colon). Hematologis (kegagalan aktifitas ss tulang).Ada 4 symptom yang sering yaitu – capek, lemah (90%) - dyspnoe (70%)

- parasthesia (38%) - sore tongue Kadang-kadang gangguan intestinal sampai diarrhea (9%)

9

9

Pemeriksaan laboratorium;1. Eritrosit 1-5 juta/mm 3 .

Hb tak sekurang eritrosit,Sehingga didapat : - MCV > 100 µ3 (120-130 µ3 ) - MCH > 33 γγ. - MCHC normal.LED >, batas plasma dengan eritrosit tak jelas karena anisositosis.Preparat apus DP : Anisositosis Poikilositosis Eritrosit berinti (+) Makrosit (Ø 8-9 µ, Normal:6-7 µ) Hipersegmentasi polymorphonuclear > (8-10 lobus), disebut juga macropolycyte.Reticulocyte normal atau subnormal.Lekopenia 3.000-4.000/mm3 , kadang-kadang 1.600-2.000/mm3 , terutama seri granulocyte.Thrombocyte < 100.000/mm3 .

2. Analisa cairan lambung: jumlah total gastric juice <., achlorhydria (+) (Histamin fast achlorhydria).

3. BMP : Kalau dijumpai makrosit dalam darah tepi merupakan indikasi pemeriksaan BMP: sumsum tulang hypercellular, tanda khas dijumpai megaloblast (precursor eritrosit abnormal dengan Ø >, chromatin inti halus). Adanya myelocyte raksasa (2-4x ukuran normal dengan bentuk inti aneh dan struktur chromatin abnormal) dan adanya macropolycyte. Pada kasus berat dapat dijumpai pronormoblast, basophilic normobalst, polychromatophylic normoblast.

4. Bilirubun indirect dalam plasma ↑ (1,0-1,5 mg).Serum besi ↑.Ekskresi urobilinogen dalam feses ↑.Blood volume ↓.Lactate dehydrogenase ↑ (1.500-4.000 U).

5. Konsentrasi serum vit B12.Level serum vit B12 mencerminkan level body store B12. Level serum vit B12 dapat ditentukan secara microbiologis yaitu dengan organisme lactobacillus leichmanii yang untuk pertumbuhan dan reproduksinya memerlukan vit B12. Organisme tadi diinkubasikan pada serum yang akan diperiksa, pertumbuhan organisme ini dapat diketahui dari kekeruhannya yang akan menunjukkan jumlah vit B12 dalam serum tersebut.

Hasilnya pada anemia megaloblastik didapat vit B12 < 120 ρg/ml.NB. Level vit B12 yang rendah ini juga bisa dijumpai pada defisiensi besi dan defisiensi asam folat. Dan ada beberapa penderita defisiensi vit B12 mempunyai level vit B12 > 120 ρg/ml dapat sampai 180 ρg/ml.

Pemeriksaan faktor intrinsik dan absorbsi vit B12:Salah satu pemeriksaan yang penting untuk anemia pernisiosa adalah tidak adanya faktor intrinsik dalam cairan lambung yaitu dengan menentukan jumlah vit B12 yang dapat diikat oleh zat yang terdapat dalam cairan lambung. Dengan menggunakan anti-faktor intrinsic antibodi kita dapat membedakan pengikatan vit B12 oleh faktor intrinsik dengan pengikatan non-spesifik lain yang tidak dapat di absorbsi.Test fundamental lain adalah memperlihatkan adanya gangguan absorbsi vit B12 yang juga dapat dibedakan oleh karena defisiensi faktor intrinsik atau oleh karena syndrome pada ileum., test ini disebut dengan Schilling test.(1953).

10

10

Caranya: diberikan 1 µg57 Co-B12 (vit b12 yang sudah dilabel dengan cobal radioaktif p.o. dan pada waktu yang sama diberikan 1.000 µg vit B12 non-radioaktif IM (jumlah yang besar ini akan menjenuhkan vit B12 yang tak terikat dalam plasma sehingga vit B12 yang diabsorbsi yaitu 57 Co-B12 akan diekskresikan melalui urin.. Normal > 15 % diekskresi melalui urin. Absorbsi vit B12 sedikit kalau ekskresi 57Co-B12 < 10% dari yang diberikan p.o.Test tadi dapat diulangi lagi dengan pemberian faktor intrinsik + 57 Co-B12 p.o. Kalau absorbsi vit B12 yang rendah tadi disebabkan karena defisiensi factor intrinsic maka disini hasilnya absorbsi mendekati nilai normal.

Therapy:Pemerian vit B12 (IM) 1. Cyanocobalamin (100 µg/ml) : 2 minggu pertama : 200 µg/hari. 2 minggu kedua 200 µg, 2 x seminggu. Selanjutnya 200 µg / bulan.2. Hydroxycobalamin (1 mg/ml) : 1 mg, 2 x seminggu selama 2-3 bulan. Maintenance 1 mg / 2 bulan.3. Cyano cobalamin tannin complex (1.000 µg/ml) : 1 x 1.000 µg setiap 2-4 bulan.Setelah pengobatan 3 hari dapat menghasilkan perbaikan subjektif.

3-4 hari didapati retikulosit ↑ (krisis retikulosit). 2 minggu terjadi peningkatan Hb.

Pada anemia pernisiosa dan anemia defisiensi vit B12 oleh karena gastrectomy, suntikan vit B12 diberikan seumur hidup.Defisiensi vit B12 tidak boleh di therapy dengan asam folat saja walaupun terdapat respons pada anemia-nya, tetapi tidak pada lesi hematologis-nya dan dapat berlanjut sampai irreversible.

Defisiensi Asam FolatKebutuhan minimal per hari 100 µg (dewasa).Absorbsi terutama di usus halus ½ proximal (jejunum).Total body store 15 mg.Pengeluaran (degradasi) perhari 2 % dari total body store (20 x lebih banyak dari vit B12). Ini dipercepat dengan; - aktifitas metabolisme yang bertambah (infeksi kronis, demam). - kecepatan produksi jaringan yang bertambah (hamil, anemia hemolitik).Perbedaan klinis antara defisiensi vit B12 dengan defisiensi asam folat terletak pada perbedaan absorbsi dan metabolime.Defisiensi vit B12 terutama karena kekurangan faktor intrinsik atau kelainan absorbsi seperti pada malabsorbtion syndrome, sedangkan karena kekurangan diet jarang.Sebaliknya jumlah asam folat pada diet yang normal dapat sampai 250 µg / hari.

Penyebab defisiensi asam folat: 1. defisiensi diet (penyebab utama adalah alcoholism) 2. malabsorbtion. 3. kecepatan peredaran yang bertambah (hamil). 4. obat-obat anticonvulsant (dilantin, mysolin)Kecepatan peredaran asam folat lebih besar dari vit B12, sehingga defisiensi asam folat timbul lebih cepat. Pada defisiensi diet dapat timbul gejala dalam waktu 5 bulan.Defisiensi asam folat pada wanita hamil disebabkan karena :- synthese DNA & RNA bertambah yang berhubungan dengan pertumbuhan fetus, placenta, uterus dan bertambahnya volume eritrosit ibu. (kebutuhan bertambah 3 x).- anorexia (1/3) sehingga food intake berkurang.- absorbsi asam folat pada wanita hamil berkurang.Defisiensi asam folat juga didapati pada : - malabsorbtion syndrome (juga defisiensi vit B12 dan Fe. - pemakaian yang bertambah (infeksi dengan pyrexia, bertambahnya destruksi eritrosit).

11

11

Diagnosa : - anemia (+) dengan makrosit di DP. - megalobalst (+) pada BMP. - penyimpanan asam folat kosong. Sulit untuk menentukannya oleh karena serum asam folat kurang tepat menggambarkan jumlah asam folat pada tempat penyimpanan. Sehingga diagnosa hanya dari anemia, makrosit, megaloblast dan vit B12 store normal. - untuk konfirmasi dapat dilakukan : - respons terhadap th/ dengan asam folat. - konsentrasi serum asam folat.Darah Tepi : anemia dengan sel makrosit, hipersegmentasi > 3 %.Penentuan serum asam folat, dengan lactobacillus casei (yang memerlukan asam folat untuk pertumbuhannya). Kecepatan pertumbuhan l. casei sebanding dengan jumlah asam folat dalam media.. Normal 3-4 ng/ml.BMP : serupa dengan defisiensi vit.B12Therapy : Dosis asam folat tergantung dari etiologi yaitu 5-10 mg/hari, p.o. Kalau parah dapat dipertimbangkan parenteral. - Wanita hamil : 100 µg / hari mulai minggu ke-20. 300 µg / hari selama trimester terakhir. 5 mg / hari maintenance. - malabsorbtion syndrome : 5-15 mg / hari.

NB.: Wanita hamil dengan anemia harus dipikirkan defisiensi besi, di th/ dengan besi. Kalau tak berhasil kemungkinan – gangguan absorbsi besi. - defisiensi asam folat. Pria dan wanita dengan anemia megaloblastik harus dipikirkan : - defisiensi vit B12, diperiksa pemeriksaan untuk defisiensi vit B12, kalau normal - kemungkinan defisiensi asam folat

Theurapetic trial dengan vit B12 & asam folat:Ini sangat berguna untuk diagnosa.Anemia megaloblastik oleh karena defisiensi vit B12 mempunyai respons dengan therapy vit B12 3 µg / hari parenteral.Anemia megaloblastik oleh karena defisiensi asam folat mempunyai respons dengan therapy asam folat 200 µg / hari.Respons hemapoetik berupa – retikulositosis yang mencapai puncak pada hari ke 5-7. - Hb kembali normal.

Anemia hemolitik Gejala berdasarkan 1. hemolisa eritrosit yang meningkat. 2. aktifitas sumsum tulang bertambah. 3. kerusakan eritrosit.

1. Hemolisa yang meningkat: - Anemia (sumsum tulang mampu meningkatkan produksi eritrosit 7-8 x normal, sehingga hemolisa yang sedikit saja tak langsung terjadi anemia). - Icterus: hemolisa yang sedikit masih dapat ditampung oleh hati. Kalau umur eritrosit < 40 hari, kapasitas hati tak sanggup, sehingga terjadi peningkatan bilirubin (indirect) yang mengakibatkan icterus. - urobilinuria. - urobilinogen dalam feses ↑ (stercobilinogen), sehingga indeks hemolitik ↑. 1 gr Hb dapat menghasilkan 30-35 mg urobilinogen. Normal umur eritrosit 120 hari, sehingga urobilinogen yang dihasilkan tiap hari adalah 1/120 x banyaknya Hb (gr) x 35. Jumlah Hb (gr) = volume darah (70ml/kg) dalam Liter x Hb (gr/L) Indeks hemolitik banyaknya urobilinogen dalam feses penderita / banyaknya urobilinogen dalam feses yang dihitung. Normal : 1. Pada hemolisa aktif dapat sampai 2-10.

12

12

- Hemoglobinuria: normal Hb dalam plasma diikat oleh haptoglobulin dan hemopeksin sehingga tak dapat melewati membrane glomerulus. Pada hemolisa↑, produksi Hb ↑, sehingga protein pengikat habis dan terjadilah hemoglobinuria. - Hemosiderinuria: kalau hemolisa tidak begitu banyak, tidak terjadi hemoglobinuria. Namun terjadi pengendapan besi pada tubuli ginjal (hemosiderosis local). Setelah beberapa tahun terjadilah hemosiderinuria. - LDH ↑ karena kerusakan jaringan. Normal 175 U/L. Pada hemolisa dapat sampai 300 U/L. - Hipertropi RES. Pada hemolisa kronis dapat dijumpai hepatosplenomegali. - Umur eritrosit pendek.2. Aktifitas sumsum tulang bertambah: - Sumsum tulang aktif : M:E ratio < (Normal 3-4). Shift to the left. Rontgen foto: hyperplasia sumsum tulang, kortikalis tipis pada tunasnya. Kalau hemolisa sejak lahir dijumpai lamina kompakta tulang tengkorak tipis, tulang rahang lebar dan mudah dibor. - DP: retikulositosis, anisositosis, poikilositosis, titik basofil (+). Normoblast & sideroblast (+), lekositosis & trombositosis sedikit. - Tanda-tanda synthesa Hb >.- Dalam eritrosit dijumpai kadar portoporfirin & korpoporfirin ↑. - pengembalian Fe cepat, pada pemberian 57Fe segera terdapat pada eritrosit.3. Kerusakan eritrosit (tergantung dari etiologi). - sferosit pada - sferositosis congenital - anemia hemolitik autoimmune. - hemolisa medikamentosa (antimalaria). - resistensi osmotic meninggi. - schistosit (eritrosit terpotong) pada – hipertensi - sindroma uremik hemolitik. - protesa katup jantung. - purpura trombositopenik trombotik (Moschowitz). - Burr cell (sel durian) & sel helm, pada : - uremia. - myelofibrosis. - protesa katub jantung. - penyakit autoimmune. - Target cell pada – hemoglobinopati. - myelofibrosis. - Sel bulan sabit pada anemia bulan sabit (sickle cell anemia).Etiologi : kerusakan membrane sel secara dini oleh karena faktor intra korpuskular atau ekstra korpuskular.

1. Kelainan intra corpuscular: a. Hemoglobinopathies: - Sickle cell anemia - Thalassemia. b. Congenital non-spherocytic hemolytic anemia: G6PD defect. (Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase) c. Congenital spherocytosis. d. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. 2. Kelainan extra corpuscular : a. Isoimmune antibody pada reaksi transfusi, eritrobalstosis fetalis. b. Autoimmune antibody pada Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. c. Toxin (kimia, bakteri). d. parasit (malaria). e. Penyakit systemic pada chronic lymphocytic leukemia. lymphocytic lymphoma. f. Hypersplenism.

13

13

Anemia Aplastik Anemia aplastik adalah anemia oleh karena hilangnya sumsum tulang, disamping anemia juga terdapat lekopenia dan trombositopenia (=pansitopenia), sehingga anemia aplastik disebut juga dengan Panmyelophtisa.Jenis : 1. Bentuk primer (idiopatik), etiologi tak diketahui (jenis Fanconi). 2. Bentuk sekunder (simptomatik) oleh karena : - trauma sumsum tulang oleh zat-zat kimia/fisis ( sitostatika, radiasi benzene, toluena, arsenikum). - infeksi virus (hepatitis, campak, dengue) - idiosinkrasi obat-obat. 3. Aplasia eritrosit murni (eritroblastik), jarang, biasanya autoimmune disease.Gejala: Pertama-tama timbul hematom spontan, ptechiae, pucat. Sering-sering infeksi & ulcerasi. Sering terdapat keluhan epistaxis, perdarahan gusi, menstruasi berlebih-lebihan herpes labialis yang bertahan, infeksi saluran pernafasan. Kadang-kadang spleomegali (diagnosa anemia aplastik adalah lymphadenopathi)Laboratorium :

- Anemia normokromik.- Lekopenia.- Limfositosis relatif- Trombositopenia.- DP: sel muda (-), retikulosit sedikit.- Kadar alkalin fosfatase lekosit sangat rendah.- BMP: sumsum tulang kosong, material sedikit, hanya sedikit sel limfoid, sel

reticulum, sel plasma secara sporadis. (Sumsum tulang hipoplastik).- Biopsy sumsum tulang: sel sumsum tulang <, sel lemak >.

Prognosa tergantung dari etiologi, perdarahan, infeksi, umur, aktifitas selular masih ada atau tidak. ± 50 % fatal setelah 3 bulan sampai 1 tahun. Beberapa dapat ditolong dengan therapy simptomatik, penyembuhan menyeluruh jarang.Therapy:

1. Etiologis.2. Simptomatik: anemia dengan transfusi packed cell. infeksi dengan antibiotika / granulosit. perdarahan dengan trombosit konsentrat3. Anabolik steroid: anemia ber reaksi baik, tetapi lekopenia & trombositopenia kurang.4. Kortikosteroid & splenectomy.5. Transplantasi sumsum tulang.

14

14