Analgesik Multimodal untuk Pengelolaan Nyeri Pascaoperasi

Borja Mugabure Bujedo, Silvia Gonzlez Santos, Amaia Ura Azpiazu, Anxo Rubn Noriega,David Garca Salazar and Manuel Azkona Andueza

1. PendahuluanKongres AS yang dinyatkan dalam periode 10-tahun antara 1 Januari 2001, dan 31 Desember 2010, satu dekade untuk kontrol dan pengobatan nyeri, sedangkan (tion International Association untuk Studi of Pain) IASP menyatakan periodenya berakhir pada Oktober 2011, tahun yang didedikasikan untuk nyeri akut. Meskipun dengan pengukuran ini, kita harus mengakui bahwa upaya ini telah cukup, dan rasa sakit merupakan salah satu masalah kesehatan utama di abad [1] 21. Tidak ada rejimen analgesik yang ideal, karena tidak ada karakteristik yang meliputi onset yang cepat, profil efektivitas, biaya terjangkau, tidak adanya efek samping jangka pendek dan panjang, interaksi nihil dengan obat lain dan / atau metabolit, dan kemudahan administrasi, baik untuk pasien dan tenaga kesehatan. Selain itu, kekurangan teknis dalam sistem pengiriman obat telah memberikan kontribusi terhadap memburuknya situasi ini, itulah sebabnya, selama beberapa tahun terakhir, mekanisme baru dan lebih tepat telah muncul untuk memungkinkan kita untuk meningkatkan kualitas keseluruhan rejimen analgesik, "membuat obat lama jadi baru ", terutama dalam keluarga opioid [2].

Meskipun kemajuan dalam pengetahuan tentang neurobiologi nosisepsi dan fisiologi obat analgesik sistemik dan spinal, nyeri pasca operasi tetap tidak terobati. Pasien pascaoperasi di rumah sakit harus memiliki akses terbaik untuk analgesia, namun, lebih dari 1/3 dari pasien ini mengalami nyeri sedang sampai berat dalam 24 jam pertama setelah prosedur yang mereka jalani [2]. Selanjutnya, sekitar 60% dari operasi saat ini bisa rawat jalan, namun pada kenyataannya, hampir 80% dari pasien mengeluh tentang nyeri pasca operasi yang moderat. Pengobatan yang tidak memadai menyebabkan perpanjangan waktu pemulihan, peningkatan lamanya rawat inap, biaya perawatan kesehatan meningkat, dan ketidakpuasan pasien yang lebih besar [3].

Kesenjangan antara pengetahuan tentang mekanisme produksi rasa sakit dan penerapan pengobatan yang efektif cukup besar, dan terus berkembang. Baik nyeri akut, atau kronis biasanya menerima perawatan yang memadai karena beberapa alasan yang berkaitan dengan budaya, sikap, pendidikan, politik dan logistik. Pengobatan yang tepat dari nyeri dianggap sebagai hak dasar pasien; pada kenyataannya, tuntutan hukum telah diluncurkan karena kurangnya perawatan nyeri, serta indikator praktek klinis yang baik dan kualitas pelayanan [4]. Regimen analgesik yang ideal harus menilai risiko dan manfaat serta mempertimbangkan preferensi pasien, serta pengalaman klinisi sebelumnya, dan akan dibingkai dalam pendekatan multimodal untuk memfasilitasi pemulihan pascaoperasi. Efektivitas dalam pengelolaan nyeri pasca operasi memerlukan pendekatan multimodal yang melibatkan beberapa obat dengan mekanisme aksi yang berbeda agar mencapai efek sinergis sehingga meminimalkan efek samping dari rute yang berbeda tiap administrasi [5].

Tujuan utama dari kajian ini adalah untuk menjelaskan pendekatan multimodal untuk nyeri pasca operasi, mendefinisikan manfaat dan risiko dari kombinasi obat analgesik yang umum digunakan dan teknik serta perbaikan terbaru dalam bidang ini serta rekomendasi para ahli '. Untuk tujuan ini, sebuah ulasan mengenai Ovid-Medline dilakukan hingga Desember 2012, dengan kata kunci: "nyeri pasca operasi", "pemulihan pasca operasi", "analgesia multimodal", "obat non-steroid anti-inflammatory", "analgesia regional" dan "opioid", berfokus pada tinjauan sistematis dengan atau tanpa meta-analisis, Randomized Control Trial dan ahli artikel pendapat tentang beberapa poin yang kontroversial.

2. Patofisiologi Nyeri Pasca OperasiStudi tentang neurofisiologi sakit [6] telah menghasilkan kemajuan penting dalam pengetahuan tentang mekanisme produksi stimulus yang menyakitkan pada periode perioperatif, menjelaskan sistem yang dinamis di mana beberapa jalur aferen nosiseptif, bersama-sama dengan mekanisme modulasi hilir lainnya, memiliki relevansi. Sayatan bedah memicu respon alami inflamasi yang dalam dari sistem simpatis, yang menentukan tahap pertama sensitisasi perifer yang, jika dipertahankan dari waktu ke waktu, menguatkan transmisi stimulus sampai kondisi tahap kedua sensitisasi sentral. Sebagai konsekuensi, itu mengarah ke peningkatan pelepasan katekolamin dan peningkatan konsumsi oksigen, dengan aktivitas neuroendokrin peningkatan, menerjemahkan ke dalam hiperaktif pada berbagai organ dan sistem. Hal ini akan berpengaruhIni pada jantung, paru, endokrin-metabolik, gastrointestinal, imunologi dan komplikasi psikologis.

Ada hubungan langsung antara proses dengan tingkat keparahan nyeri pascaoperasi dan proporsi gambaran klinis nyeri kronis, seperti amputasi anggota tubuh (30-83%), torakotomi (36-56%), kandung empedu atau operasi payudara ( 11-57%), hernia inguinalis (37%) dan sternotomi (27%) atau histerektomi abdominal (3-25%) [7]. Nyeri kronis dapat menjadi parah di sekitar 2-10% dari pasien ini, menunjukkan bahwa nyeri ini menjadi masalah klinisi mayor yang belum dipahami dengan baik.. Nyeri neuropatik iatrogenik mungkin adalah penyebab paling penting dari nyeri pascaoperasi jangka panjang dan konsekuensi teknik bedah dengan menghindari kerusakan saraf harus diterapkan jika memungkinkan. Juga, terapi nyeri awal dan agresif selama pengaturan pasca operasi harus diberikan sejak intensitas nyeri akut berhubungan dengan risiko berkembangnya nyeri menjadi nyeri persisten. Akhirnya, peran faktor genetik harus dipelajari, karena hanya sebagian tertentu dari pasien dengan kerusakan saraf intraoperatif berkembang menjadi nyeri kronis [8]. Banyak uji klinis telah menunjukkan efektivitas gabapentin dan pregabalin yang diadministrasikan pada periode perioperatif sebagai tambahan untuk mengurangi nyeri akut pasca operasi. Namun, sangat sedikit uji klinis telah meneliti penggunaannya dalam pencegahan nyeri pascaoperasi kronis (CPSP). Delapan studi dimasukkan dalam meta-analisis baru-baru ini, enam dari uji coba gabapentin menunjukkan penurunan sedang hingga berat dalam berkembangnya CPSP (odds rasio yang dikumpulkan [OR] 0,52; 95% confidence interval [CI], 0,27 0,98; P = 0,04), dan dua percobaan pregabalin menunjukkan penurunan yang sangat besar dalam berkembangnya CPSP (pooled OR 0,09; 95% CI, 0,02-0,79; P = 0,007). Ulasan ini mendukung pandangan bahwa administrasi perioperatif dari gabapentin dan pregabalin efektif dalam mengurangi kejadian CPSP tapi lebih baik dirancang uji klinis diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan awal ini [9].

Kita harus melakukan perawatan menyeluruh terhadap nyeri pasca operasi secara dinamis, karena tidak cukup hanya dengan mengobati nyeri pada saat pasien istirahat, dan untuk menghindari faktor-faktor yang dapat diprediksi, seperti nyeri lebih dari satu bulan sebelum dilakukan intervensi, operasi agresif atau berulang, terkait cedera saraf atau faktor psikopatologis sebelumnya [10]. Selain itu, faktor predisposisi pasien untuk nyeri pasca operasi yang lebih besar adalah usia muda dan jenis operasi, seperti operasi ortopedi (karena keterlibatan periosteum, yang memiliki sensitivitas nyeri ambang batas yang sangat rendah) dan operasi thoraco-abdominal (karena besar keterlibatan fungsi organ yang sesuai) [10]. Konsep analgesia pre-emptive didasarkan pada administrasi, sebelum insisi bedah, dari analgesik untuk mengurangi atau mencegah fenomena hipersensitivitas sentral, bertujuan untuk mengurangi konsumsi analgesik pada periode pasca operasi dan nyeri kronis. Namun, terdapat kontroversi besar mengenai kemanjurannya. Dalam meta-analisis [11], enam puluh enam studi dengan data dari 3, 261 pasien yang dianalisis. Data kombinasi dengan model efek tetap digunakan dan indeks ukuran efek digunakan sebagai diferensial mean yang standar. Ketika data dari semua pengukuran tiga hasil digabungkan, ES adalah yang paling digunakan untuk administrasi analgesik epidural pre-emptive (ES, 0,38; 95% confidence interval [CI], 0,28-0,47), anestesi lokal dengan infiltrasi luka ( ES, 0,29; 95% CI, 0,17-0,40), dan administrasi non steroid anti-inflammatory-obat (NSAID)(ES, 0,39; 95% CI, 0,27-0,48). Sedangkan analgesia epidural pre-emptive menghasilkan perbaikan yang konsisten di semua tiga variabel hasil, pre-emptive anestesi local dengan infiltrasi luka dan administrasi NSAID meningkatkan konsumsi analgesic dan waktu untuk pemberian analgesic pertama tetapi tidak pada skor nyeri pasca operasi. Paling tidak, bukti efikasi ditemukan pada NMDA antagonis sistemik (ES, 0,09;95% Cl, -0,03 sampai 0,22) dan pemberian opioid (ES -10; 95% CL, -026 sampai 0,07), dan hasilnya tetap samar-samar. Analgesic epidural mulai bekerja sebelum stimulus bedah diberikan dan bertahan selama beberapa hari (2-4 hari) pada periode pasca operasi sebelumnya yang telah terbukti efektif dalam pengaturan ini, baik itu untuk amputasi atau torakotomi dan laparotomu, dengan focus pada pemberian analgesic perioperative [12].

Hiperalgesia dapat terjadi setelah operasi baik karena sensitisasi sismtem sarava yang disebabkan oleh nosisepsi bedah (hiperalgesia yang diinduksi nosisepsi) atau sebagai efek dari obat anestesi, terutama opioid (opioid-induced hiperalgesia - OIH). Keduanya memiliki potensi tidak diinginkan dan dapat memiliki mekanisme yang sama-sama mendasarinya seperti keterlibatan asam amino melalui reseptor N-Methyl-DAspartat (NMDA) [13]. Hiperalgesia ditandai dengan deviasi ke bawah dan mengarah ke kiri pada kurva yang mengaitkan intensitas stimulus dengan tingkat nyeri yang diamati, sehingga stimulus yang biasanya menyakikatkan dianggap sebagai nyeri dengan intensitas lebih besar, juga stimulus lain yang dianggap tidak menyakitkan diaggap sebagau stimulus menyakitkan (allodynia). Efek ini dapat dilihat baik dalam sistem saraf perifer dan pusat. hyperalgesia primer adalah konsekuensi dari kepekaan nosiseptor perifer selama fase inflamasi yang ditopang oleh iskemia lokal dan asidosis yang disebabkan oleh rangsangan termal atau mekanis di daerah dekat dengan sayatan bedah. Hiperalgesia sekunder, pada gilirannya, karena sensitisasi sentral oleh stimulus aferen yang terus menerus bertambah dari waktu ke waktu memicu peningkatan spontan aktivitas neuron pada dorsal horn medulla spinalis. Hanya bermanifes ketika dihadapkan dengan rangsangan mekanik pada jaringan yang jauh dari lesi [14].

Kepentingan klinis pemahaman hiperalgesia harus ditekankan pada peningkatan intensitas nyeri, komsumsi analgesik, morbiditas, ketidaknyamanan pada periode setelah operasi, timbulnya nyeri kronis yang lebih berat. dan kemungkinan lebih besar terkena sindrom nyeri regional kompleks [15]. Selain itu, ketidaknyamanan terbesar terletak pada bagaimana sulitnya untuk mengukur; ini harus dilakukan terhadap rangsangan listrik pada daerah kulit, karena tidak biasanya tercermin dalam skala tradisional penilaian nyeri subjektif (skala analogis visual atau numerik), dan tes penilaian obyektif neuroplastisitas (Von Frey filamen) yang memberikan informasi pelengkap untuk penyesuaian yang tepat dari pengobatan. Ini harus didasarkan pada obat neuromodulator seperti gabapentinoids (gabapentin atau pregabalin), ketamine, atau NSAID. Akhirnya, Blok perioperatif efektif terhadap input nociceptive dari luka dengan analgesia regional serta penggunaan obat antihyperalgesik dan analgesik dalam kombinasi multimodal, tampaknya menjadi cara terbaik untuk mencegah sensitisasi sentral [14, 15].

3. Analgesia Sistemik3.1. NSAIDPenerimaan konsep analgesia secara multimodal serta munculnya persiapan parenteral telah meningkatkan popularitas NSAID dalam pengelolaan nyeri pasca operasi [16]. Efek menguntungkan potensialnya dirangkum dalam Tabel I.Mekanisme kerja melibatkan inhibisi sentral dan perifer pada cyclooxygenase (COX) sehingga menurunkan produksi prostaglandin dari asam arakhidonat. Dua isoenzim yang telah dijelaskan [17], COX-1 berisfat konstitutive, bertanggung jawab untuk agregasu platelet, hemostasis dan perlindungan mukosa lambung, tetapi juga meningkatkan 2-4 kali dalam proses inflamasi awal dan dalam cairan sinovial pada proses kronis seperti rheumatoid arthritis dan COX-2: induced, menyebabkan rasa sakit (meningkatkan jumlahnya 20-80 kali pada kondisi peradangan), demam dan karsinogenesis (dengan memfasilitasi invasi tumor, angiogenesis dan metastasis).

Namun, kedua bentuk ini konstitutif terhadap ganglion dorsal root serta gray matter medulla spinalis. Oleh karena itu, meskipun pemberian COX-1 inhibitor melalui spinal belum terbukti efektif, COX-2 inhibitor (Coxib) memainkan peran penting dalam sensitisasi sentral dan efek anti-hyperalgesic dengan menghalangi bentuk konstitutif pada tingkat medula dan dengan mengurangi produksi prostaglandin pusat E-2. Meskipun obat Coxib memiliki risiko perdarahan gastrointestinal yang rendah dan tidak berefek pada fungsi trombosit, namun belum terbukti mengurangi komplikasi ginjal (hipertensi, edema, nefrotoksisitas) dan efek pada osteogenesis, dibandingkan dengan NSAID non-selektif [16, 17, 18]. Telah disebutkan bahwa COX-2 adalah enzim kardioprotektif dan penghambatan risiko kardiovaskular disebabkan oleh perubahan dalam keseimbangan antara prostasiklin I-2 (endotel) dan tromboksan A-2 (trombosit) dalam mendukung yang nanti akan menyebabkan agregasi platelet, vasokonstriksi pembuluh darah dan proliferasi. Coxib menignkatkan efek samping dan mempertahankan kondisi obat analgesic sejenis. Namun, durasi pengobatan dengan obat ini pada pasien yang berisiko, efek samping, biaya/efektivitas dan kemanjuran coxib dibandingkan dengan NSAID konvensional terkait dengan perlindungan terhadap lambung dan kehandalan mereka pada pasien yang biasanya mengkonsumsi obat anti-agregat belum diketahui dengan baik [17, 18]. Berdasarkan banyak penelitian pada manusia, dapat disimpulkan bahwa pemberian COX-2 Inhibitor pada perioperative , dalam dosis standar, dapat mengurangi konsumsi opioid, tetapi belum jelas apakah mereka menurunkan efek samping yang berhubungan dengan penggunaan opioid. Investigasi dimasa mendatang dengan teknik multimodal yang berbeda dapat membantu menjelaskan dan membuktikan manfaat sebenaranya dari pemberian COX-2 inhibitor untuk pengelolaan nyeri akut [18].

Celecoxib adalah sulphonamide dengan volume distribusi yang besar (400 liter / 200 mg), penetrasi jaringan besar, degradasi melalui sitokrom P450 2C9 / 3A4 sistem, dan waktu paruh 11 jam, dengan metabolit tidak aktif. Rofecoxib adalah sulphone dengan volume distribusi 86-liter / 25 mg, dimetabolisme dengan reduksi sitosol, tanpa berinteraksi dengan sistem sitokrom, dan waktu paruhnya adalah 17 jam, dengan metabolit aktif. Dosis equipotent untuk pengobatan nyeri akut adalah 400 mg celecoxib / 50 mg rofecoxib. Ini akan menjelaskan perbedaan antara selektivitas COX-2 / COX-1, dan perbedaan yang ditemukan pada insidensi efek samping kardiovaskular, yang lebih besar pada rofecoxib [19, 20]. Keputusan untuk menarik obat ini dari pasar AS pada bulan September 2004 didasarkan pada percobaan tiga tahun terkontrol klinis pada pencegahan adenomatosa poliposis, di mana terjadi peningkatan risiko relatif yang berefek pada kardiovaskular seperti iskemia atau infark miokard yang ditemukan pada pasien dengan pengobatan selama lebih dari 18 bulan. Risiko infark miokard bervariasi dengan NSAID individu. Peningkatan risiko diamati pada diklofenak dan rofecoxib, yang terakhir memiliki tren dosis-respons yang jelas. Terdapat pemahaman bahwa risiko sedikit meningkat dengan ibuprofen. Data yang menunjukkan risiko sedikit berkurang dengan naproxen pada pasien yang tidak mengkonsumsi aspirin, utamanya pasien yang bebas dari penyakit vascular.

Etoricoxib adalah selektif siklooksigenase-2 (COX-2) inhibitor berlisensi yang digunakan untuk menghilangkan nyeri kronis pada osteoarthritis dan rheumatoid arthritis, dan nyeri akut dalam beberapa wilayah yurisdiksi. Golongan obat ini diyakini memiliki efek samping yang lebih sedikit pada gastrointestinal dibandingkan dengan NSAID konvensional. Dosis tunggal etoricoxib oral menghasilkan sifat pereda nyeri dengan kualitas yang tinggi untuk nyeri setelah pembedahan dan insidensi efek samping tidak berbeda dengan plasebonya. Dosis 120 mg seefektif, atau lebih baik dari, analgesik lainnya yang umum digunakan [21].

Parecoxib adalah obat yang digunakan di Eropa untuk pemberian parenteral dalam pengobatan nyeri pasca operasi sedang hingga berat. Administrasi IV dari 40 mg menghasilkan efek analgesia 14 menit. dan secara cepat dihidrolisis dalam hati menjadi valdecoxib, tidak terdeteksi dalam urin. Kadar puncaknya terdeteksi setelah 2 jam dan durasi bervariasi dari antara 5-22 jam. Kegunaanya adalah mengurangi rasa sakit pasca operasi pada gigi, ginekologi, abdomen, ortopedi, dan jantung telah dibuktikan kemanjurannya dengan dosis 40 mg IV sama dengan ketorolak 30 mg IV. Dosis harian maksimum yang disarankan adalah 80 mg [22]. Parecoxib kontraindikasi pada pasien dengan penyakit jantung iskemik atau penyakit serebrovaskular, pasien dengan gagal jantung kongestif (NYHA kelas II-IV), serta dalam pengobatan nyeri pasca operasi bypass koroner.

Kemanjuran parasetamol atau acetaminophen [23] telah dibuktikan pada penanganan nyeri post operative sedang dan banayk tipe nyeri akut lainnya. Bekerja dengan memblok COX-3 yang terdeteksi di serebral kortek, yang kemudia akan mengurangi nyeri dan demam. Isoenzim ketiga ini yang mirip dengan mRNA dari COX1, memiliki intron-1 yang mempengaruhi ekspresi genetic pada manusia, hal ini akan menimbulkan pertanyaan mengenai mekanisme aksi, dapat ditunjukkan dengan lebih rendahnya endoperoxida pada sel saraf. Mekanisme analgesic utama yang muncul karena modulasi dari system serotonergic, dan hal ini memungkinkan peningkatan konsentrasi nor adrenalin di CNS dan Beta endorphins perifer, meskipun mekanisme aksinya belum dipahami dengan baik, terdapat bukti paracetamol bekerja pada CNS, dengan menghambat sintesis prostaglandin, dimana paracetamol juga memiliki efek antiplatelet dan antiinflamasi yang lemah pada dosis terapetik tertentu yang direkomendasikan. Paracetamol juga memiliki manifestasi dengan efek potensiasi pada NSAID & opioid dan pada dosis terapetik tidak menimbulkan efek samping yang relevan. Paracetamol memiliki rasio efikasi/ tolerabilitas yang sangat baik, itulah mengapa paracetamol menjadi pilihan utama pada pengobatan pada rejimen analgesia multimodal pasca operasi. Efek puncak pada CSF tercapau pada 1-2 jam dan konsentrasinya menetap pada kompartemen ini pada plasma setelah dosisnya diulang. Telah dianjurkan analgesic yang lebih baik dapat diperoleh dengan 2g dosis awal daripada dengan dosis rekomendasi sebanyak 1 gram. Dosis harian maksimumnya adalah 4 gram, tetapi 3 g perhari tidak boleh diberikan secara berlebihan pada pasien dengan penyalahgunaan alkohol atau pasien dengan penyakit coexisting yang menyebabkan deplesi glutathione. Skema administrasi yang biasa dilakukan (1 g setiap 6 jam) memiliki efek yang kurang dari 10 mg pada konsumsi morfin 24 jam dan akibatnya tidak secara signifikan mengurangi efek samping morfin [24]. Dalam meta-analisis, tujuh perspektif Randomized Controlled Trial, yang melibatkan 265 pasien dalam kelompok dengan PCA (patient-controlled analgesia-) morfin ditambah acetaminophen dan 226 pasien dalam kelompok dengan PCA morfin saja, dipilih. Administrasi asetaminofen tidak dikaitkan dengan penurunan kejadian efek samping-morfin atau peningkatan kepuasan pasien. Menambahkan acetaminophen untuk PCA dikaitkan dengan efek morfin 20% (rata-rata, -9 mg; CI -15 ke -3 mg; P = 0,003) pada 24 jam pertama postoperative [24]. Dalam review sistematis terbaru, telah diverifikasi bagaimana hubungan parasetamol dengan NSAID lainnya (diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, tenoxicam, rofecoxib dan aspirin) meningkatkan efektivitas parasetamolnya sendiri (85% dari studi), seperti pada anti-inflamasi (64% dari studi) [25]. Antinociception yg diinduksikan melalui administrasi intraperitoneal dengan kombinasi parasetamol denga NSAID; diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, meloxicam, metamizole, naproxen, nimesulide, parecoxib dan piroksikam yang dipelajari dengan analisis isobolographic dalam uji asam asetat konstriksi abdominal pada tikus (writhing test). Seperti yang ditunjukkan oleh analisis isobolographic, semua kombinasi yang sinergis, g ED50s eksperimental yang secara signifikan lebih kecil dari ED50s yang dihitung secara teoritis. Hasil penelitian ini menunjukkan interaksi kuat antara parasetamol dan NSAID dan memvalidasi penggunaan klinis kombinasi obat ini dalam pengobatan pada kondisi nyeri [26].

Metamizole atau dipyrone adalah analgesik lyang kuat juga merupakan agen antipiretik, dengan kekuatan anti-inflamasi yang terbatas, yang secara luas digunakan di Spanyol, Rusia, Amerika Selatan dan Afrika, tetapi yang tidak dipasarkan di Amerika Serikat atau Inggris karena kemungkinan resiko agranulositosis dan anemia aplastik. Ketidaknyamanan lain metamizole termasuk kemungkinan episode reaksi alergi yang parah dan hipotensi setelah pemberian nya melalui IV [16]. Dapat menyebabkan efek spasmolitik dan khasiat yang lebih tinggi dari salisilat, itulah mengapa digunakan dalam nyeri sedang sampai parah pasca operasi dan kolik-jenis nyeri. Dalam review sistematis [27], lebih dari 70% dari peserta mengalami setidaknya 50% nyeri lebih dari 4 sampai 6 jam dengan 500 mg dipyrone oral dibandingkan dengan 30% dengan plasebo dalam lima studi (288 peserta). Lebih sedikit peserta membutuhkan pengobatan dengan dipyrone (7%) dibandingkan dengan plasebo (34%, empat penelitian, 248 peserta). Tidak ada perbedaan pada peserta mengalami setidaknya 50% nyeri dengan 2,5 g dipyrone intravena dan 100 tramadol intravena mg (70% berbanding 65%, dua studi, 200 peserta). Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan.

Diklofenak adalah anti-inflamasi dengan kapasitas analgesik yang besar, terutama setelah bedah ortopedi dan Traumatologi, karena penetrasi yang besar ke dalam jaringan radang dan cairan sinovial. Hal ini juga digunakan dalam penderitaan yang bersifat kolik, seperti sakit ginjal. Dosis harian maksimum 150 mg, didistribusikan dalam 2 dosis, dan penting untuk diingat bahwa beberapa negara hanya menyetujuinya untuk penggunaan intramuskular dalam [28]. Kontraindikasi terbesar adalah gagal ginjal dan gangguan perdarahan gastrointestinal. Formulasi baru dari non-selektif NSAID natrium diklofenak yang cocok untuk injeksi bolus intravena telah dikembangkan menggunakan hidroksipropil siklodekstrin beta sebagai penambah kelarutan (HPbetaCD diklofenak). HPbetaCD diklofenak intravena injeksi bolus itu terbukti bioekuivalen dengan formulasi parenteral ada diklofenak yang mengandung propilen glikol dan benzil alkohol sebagai bahan pelarut (PG-BA diklofenak), yang relatif tidak larut dan membutuhkan infus intravena lambat selama 30 menit. Untuk pasien dengan nyeri sedang dan berat akut setelah operasi perut atau panggul, diulang 18,75 mg dan 37,5 mg dosis HPCD diklofenak diberikan khasiat analgesik yang signifikan, dibandingkan dengan plasebo. Efikasi analgesik yang signifikan juga disediakan oleh seperti ketorolac. Keduanya HPCD diklofenak dan ketorolak signifikan mengurangi kebutuhan opioid [29].

Dexketoprofen trometamol adalah salah satu yang paling poten sebagai inhibitor "in vitro" sintesis prostaglandin; Dexketoprofen adalah garam larut dari (S) - (+) enantiomer left-handed ketoprofen. Diberikan pada dosis 12,5-25 mg per oral, dengan penyerapan cepat pada perut kosong, dan baru-baru ini telah diberikan pada 50 mg IV dengan dosis harian maksimum 150 mg hanya 48 jam, mengikat kuat dengan albumin, dan metabolit tidak aktif akan di ekskresi ginjal setelah glucuronidasi. Ketoprofen pada dosis 25 mg sampai 100 mg adalah analgesik efektif sedang sampai nyeri pasca operasi akut dengan NNT untuk setidaknya 50% nyeri dari 3,3 dengan dosis 50 mg. Hal ini mirip dengan yang biasa digunakan NSAID seperti ibuprofen (NNT 2,5 untuk dosis 400 mg) dan diklofenak (NNT 2,7 dengan dosis 50 mg). Durasi kerja sekitar lima jam. Dexketoprofen juga efektif dengan NNTs dari 3,2-3,6 dalam rentang dosis 10 mg sampai 25 mg. Kedua obat ditoleransi dengan baik dalam dosis tunggal dan indikasi utamanya adalah nyeri pasca operasi akut dan kolik nephritic [30].

Ketorolac adalah anti-inflamasi dengan kekuatan analgesik yang besar, adil dengan yang meperidine dan bahkan morfin, tetapi dengan efek terapeutik atap. Hal ini diserap secara oral, oleh IM, IV dan topikal melalui mata, seperti yang ditoleransi dengan baik oleh semua jaringan manusia. Ia mengikat protein plasma ke tingkat 99%, dan dieliminasi di ginjal sebagai obat aktif dan metabolit. Hal ini sangat berguna dalam nyeri pasca operasi, dari ginjal kolik dan kejang kandung kemih. Hal ini juga telah digunakan pada anestesi regional IV bersama-sama dengan lidokain [31]. Dosis yang direkomendasikan adalah 10 mg oral atau 30 mg secara parenteral, dengan durasi maksimal lima dan dua hari berturut-turut. Efek utamanya yang merugikan adalah dispepsia dan mual, meskipun harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat perdarahan gastrointestinal. Sebuah studi multisenter Eropa yang dibandingkan dengan ketorolac ketoprofen dan naproxen digunakan pasca operasi ( 5 hari) mengevaluasi risiko kematian (0,17%), bedah perdarahan (1,04%), perdarahan gastrointestinal (0,04%), gagal ginjal akut (0,09%) dan reaksi alergi (0,12%) pada 11, 245 pasien, dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara mereka [32].Ini adalah fakta membuktikan bahwa NSAID efektif dalam pengobatan pasca operasi nyeri sedang sampai berat, tetapi belum diverifikasi apa tinjauan sistematis menunjukkan: bahwa mereka bisa sama efektifnya dengan opioid [5, 16, 33]. (Lihat Tabel II, Daftar Oxford tentang khasiat analgesik dosis tunggal berdasarkan Systematic Reviews. Semakin rendah NNT, semakin besar potensi).

3.2. Opioid

Opioid adalah obat dengan khasiat analgesic terbaik yang dikenal. Hal ini karena aksi kerjanya merupakan hasil dari interaksi gabungan pada empat jenis reseptor yang dibagi menjadi beberapa subtype (1-3, 1-2, 1-3, ORL-1) yang terletak di tingkat yang berbeda dari aksis saraf, dari korteks serebral ke sumsum tulang belakang, dan di beberapa lokasi perifer, serta yang memengaruhi mekanisme aferen dan eferen pada sensitivitas nosiseptif. Opioid juga merupakan bagian dari system neuromodulator endogen nyeri, dan berkaitan dengan adrenergic, serotonergic dan system GABAergic [16]

Opioid menghasilkan sifat analgesia tingkat tinggi, tetapi dibatasi oleh munculnya efek samping seperti depresi pernafasan, mual dan gatal-gatal. Penggunaan parenteral pada nyeri sedang sampai berat mencapai efek analgesik yang baik dalam waktu singkat; rute intravena yang lebih dipilih dibandingkan rute intramuskular karena bioavailabilitas mereka yang lebih besar. Rute oral dengan obat lepas lambat juga menunjukkan kegunaannya dalam pengaturan ini [34, 35]. Jenis dari opioid parenteral utama dirangkum dalam tabel III.

3.3. Opioid dengan karakteristik khususTramadol [36] adalah opioid sintetik dengan afinitas yang lemah untuk reseptor (6, 000 kali lebih rendah dari morfin) dan juga untuk reseptor dan ; terdapat mekanisme non opioid sebagaimana ia menghambat reuptake sentral dari serotonin & adrenalin, serta memiliki efek ringan sebagai anestesi perifer lokal. Tramadol menghasilkan sedikit efek samping, seperti nausea, akibat dari potensi yang lebih rendah dari morfin (1/5-1/10 bergantung pada darimana obat itu diadministrasikan) dan tramadol memiliki metabolit aktif [M1(mono-o-desmethyltramadol)] dengan afinitas yang lebih besar dibandingkan dengan molekul aslinya terhadap reseptor opioid, itulah mengapa tramadol memiliki efek analgesic yang menyeluruh. Tramadol menunjukkan kegunaannya dalam berbagai macam proses dari nyeri sedang , dengan dosis 100 mg/8 jam IV direkomendasikan pada periode pasca operasi. Khasiat tramadol untuk pengelolaan nyeri pascaoperasi sedang sampai berat telah dibuktikan baik pada pasien rawat inap maupun pasien bedah harian. Yang paling penting, tidak seperti opioid lainnya, tramadol tidak memiliki efek klinis yang relevan pada parameter pernapasan dan kardiovaskular. Hal ini dapat berguna terutama pada pasien dengan fungsi kardio pulmoner yang buruk, termasuk orang tua, penderita obesitas, perokok, pasien dengan gangguan hati dan ginjal. Tramadol parenteral ataupun oral telah terbukti menjadi agen analgesic yang efektif dan toleransinya baik pada setting perioperative.

Oxycodone [37] adalah agonis murni semisintetik yang berasal dari opioid alami alkaloid thehaine, yang banyak digunakan di Amerika Utara untuk tatalaksana nyeri sedang hingga berat, sebagaimana farmakodinamiknya mirip dengan mofin, karena strukturnya hanya bervariasi pada grup CH3 pada posisi 3 & oksigen pada posisi 6, memiliki keuntungan farmakokinetik dibandingkan morfin. Selain sebagai analgesic, oxycodone juga berefek anxiolysis, euphoria, sensasi relaksasi, & menghambat batuk. Oxycodone tersedia dalam bentuk oral dalam bentuk kerja cepat dan kerja lambat, melepaskan 38% molekulnya pada 2 jam pertama & sisanya pada 6-12 jam berikutnya, itulah mengapa oksi harus ditelan tanpa dikunyah, untuk menghindari overdosis oxycodone. Berbeda dengan morfin, dengan bioavailibilitas oral lebih baik (60-87% pada retarded form & hampir 100% pada bentuk kerja cepat), waktu paru sedikit lebih baik yakni 3-5 hhan dan mengalami metabolism dihati, yang terjadi melalui sitokrom P-450 (CPY2D6) bukan oleh glucuronidation, sehingga dapat berinteraksi dengan sertraline dan fluoxetine, inhibitor poten enzim tersebut. Mencapai kondisi menetap di plasma setelah 24-36 jam pengobatan. Oxycodone dimetabolisme terutama ke dalam bentuk noroxycodone, yang memiliki potensi analgesik relatif 0,6 dan pada tingkat lebih rendah, dan oxymorphone yang memiliki daya analgesik yang tinggi, keduanya dieliminasi oleh ginjal. Plasma clearance untuk orang dewasa adalah 0,8 L / menit, dan sekitar 40% berikatan dengan protein. Administrasinya tidak boleh disesuaikan sehubungan dengan usia, meskipun berkurang 20-50% pada pasien dengan gangguan hati atau gagal ginjal dan konsumsi bersamaan dengan obat depresan SSP lainnya, seperti benzodiazepin. Sebuah rasio risiko / manfaat yang lebih baik pada periode pasca operasi tampaknya terkait dengan penggunaan ibuprofen atau parasetamol dan memiliki khasiat nyeri neuropatik karena mekanisme aksi "-agonist". Sebagai panduan pengobatan, 10 mg oksikodon sama dengan 20 mg morfin per oral. Oxycodone sangat efektif dan ditoleransikan dengan baik pada berbagai jenis prosedur bedah dan kelompok pasien, dari preterm hingga pasien berusia tua. Kedepannya, administrasi oxycodonenalokson trans mukosa dan enteral akan cenderung meningkat, dan penggunaan bersamaan sesuai formulasi obat enteral yang berbeda akan mengurangi kebutuhan untuk teknik administrasi yang lebih rumit, seperti analgesik intravena dengan pasien terkontrol [38].

Tapentadol [39] adalah analgesic campuran yang baru dengan dua aksi sentral, -opioid agonis dan noradrenalin reuptake inhibitor. Tapentadol 2-3 kali lebih kuat dari morfin, dan dua kali lebih poten dibanding tramadol. Tapentadol disetujui pada bulan November tahun 2008 oleh FDA untuk tatalksana nyeri sedang hingga berat pada pasien dewasa. Tersedia dalam bentuk tablet 50,75,100,150 kerja cepat, dengan waktu paruh 4-6jam dan dosis harian maksimum 600mg. obat kerja cepat 12 jam telah dipasarkan untuk tatalaksana nyeri kronis. Tapentadol memiliki profil keamanan yang lebih baik untuk mual dan / atau muntah dan sembelit dibandingkan dengan oxycodone IR dan juga memiliki tingkat signifikan lebih rendah dari penghentian pengobatan. Tapentadol telah berhasil diuji pada operasi otorhinolaryngological dan gigi, nyeri osteoarticular kronis. Dari pengamatan mengenai khasiat terhadap berbagai jenis nyeri dan toleransi gastrointestinal yang cukup baik, tapentadol dapat menjadi opsi pengobatan yang baik untuk penyembuhan nyeri akut sedang hingga berat.

3.4. Coadjutants analgesik non-opioidKontrol nyeri yang baik setelah operasi sangat penting dalam mencegah dampak negatif seperti takikardia, hipertensi, iskemia miokard, penurunan ventilasi alveolar dan penyembuhan luka lambat. Eksaserbasi nyeri akut dapat menyebabkan sensitisasi saraf dan pelepasan mediator baik perifer dan pusat. Keluhan terjadi sebagai konsekuensi dari proses N-Metil-D aspartat (NMDA) aktivasi, sensitisasi sentral, potensiasi jangka panjang rasa sakit. Kemajuan dalam pengetahuan mekanisme molekuler telah menyebabkan perkembangan analgesia multimodal dan produk farmasi baru untuk mengobati nyeri pasca operasi. Termasuk Sustained-release epidural morfin dan bahan pembantu analgesik seperti capsaicin, ketamine, gabapentin, pregabalin, dexmedetomidine dan tapentadol. Pasien pasca operasi yang dikendalikan analgesia yang lebih baru (PCA) dalam mode seperti intranasal, regional, transdermal, dan paru menyajikan perkembangan baru yang menarik [41].

Obat antagonis N-Methyl D-Aspartate (NMDA) yang digunakan sebagai modulator nyeri, hiperalgesia dan allodynia setelah trauma pembedahan. Ketamin terlibat dalam sistem opioid, kolinergik dan monoaminergik; beraksi pada saluran sodium, meskipun dosis optimal dan cara pemberian masih yang belum ditentukan. Obat ini telah diuji sebagai obat potensiasi analgesik, dan dalam tinjauan secara sistematis pada 2.240 pasien, telah diverifikasi bahwa dalam pengobatan nyeri pasca operasi akut pada dosis subanestesi (0,1-0,25 mg/kg), baik secara IV, IM atau epidural (0,5-1 mg/kg), efektif dalam mengurangi penggunaan morfin selama 24 jam pertama pasca operasi, dan mengurangi mual dan muntah dengan rendahnya efek samping. Ketamin intravena merupakan obat tambahan yang efektif untuk analgesia pascaoperasi. Manfaat tertentu diamati pada beberapa nyeri, termasuk nyeri perut bagian atas, dada dan operasi ortopedi besar. Efek analgesik ketamin bergantung kepada jenis opioid intraoperatif yang diberikan, waktu pemberian ketamin, dan dosis ketamin. Meskipun penggunaan opioid sedikit, 25 dari 32 kelompok perlakuan (78%) kurang mengalami nyeri daripada kelompok plasebo pada beberapa kondisi pascaoperasi saat ketamin mulai berkhasiat. Temuan ini menunjukkan peningkatan kualitas pengendalian nyeri di samping mengurangi penggunaan opioid. Halusinasi dan mimpi buruk lebih umum terjadi pada penggunaan ketamine, tetapi sedasi tidak. Meskipun ketamine bermanfaat untuk nyeri, mual dan muntah pasca operasi lebih sedikit pada kelompok ketamin. Dosis ketergantung analgesia ketamin tidak dapat ditentukan. Dextromethorphan (40 mg 120 IM) dan amantadine (200 mg IV) merupakan obat lain dari golongan ini yang telah digunakan dengan berbagai khasiat.Agonis reseptor A2-adrenergik, seperti clonidine (2-8 g/kg IV) dan dexmedetomidine (2,5 g/kg IM) meningkatkan efek analgesik dan sedative opioid secara sentral, masing-masing pada tingkat locus coeruleus dan horn medula posterior, namun efek samping seperti hipotensi dan bradikardi membatasi penggunaan rutin baik secara intravena ataupun melalui medula. Suatu tinjauan sistematis terbaru dan meta-analisis, berdasarkan 30 studi yang relevan (1.792 pasien, 933 mendapatkan klonidin atau dexmedetomidine). Ada bukti pengurangan morfin pasca operasi pada 24 jam pertama; perbedaan rata-rata yaitu -4.1 mg (CI 95%, -6.0 hingga -2.2) dengan clonidine dan -14.5 mg (-2.1 hingga 6.8) dengan dexmedetomidine. Ada juga bukti berkuranganya intensitas nyeri pada 24 jam; perbedaan rata-rata yaitu -0,7 cm (-1.2 hingga -0,1) pada skala analogis visual 10 cm yang menggunakan klonidine dan -0.6 cm (-0,9 hingga -0,2) dengan dexmedetomidine. Kejadian mual berkurangan dengan keduanya (jumlah yang diperlukan untuk mengobati, sekitar sembilan). Klonidin meningkatkan risiko intraoperatif (jumlah yang berbahaya, 9) dan hipotensi pasca operasi (jumlah yang berbahaya, 20). Dexmedetomidine meningkatkan risiko bradikardia pascaoperasi (jumlah yang berbahaya, 3). Waktu pemulihan tidak lama. Tidak ada percobaan yang dilaporkan terhadap nyeri kronis atau hiperalgesia.Gabapentin dan pregabalin, suatu analog struktural asam butirat amino merupakan lini pertama untuk nyeri neuropatik, dan kegunaannya pada nyeri pascaoperasi karena aksinya pada subunit 2-1 kanal kalsium bergantung tegangan pada horn medula posterior. Pada pemberian oral dan efek samping sentral, seperti pusing dan mengantuk yang membatasi penggunaannya. Itulah sebabnya dosis yang efektif dan durasi pengobatan masih belum ditentukan. Manfaat besarnya terletak pada kemampuannya untuk mengurangi penggunaan opioid pascaoperasi, serta untuk mengurangi rasa nyeri saat bergerak dan meningkatkan kualitas tidur, dan alasan tersebutlah yang membuat obat ini sering digunakan pada bedah ortopedi dan meningkatkan rehabilitasi. Obat ini juga berguna pada pasien yang menggunakan opioid melalui pengurangan penggunaannya pasca operasi. Obat ini baru saja menunjukkan kegunaannya dalam mencegah nyeri kronis pascaoperasi. Dalam meta-analisis baru-baru ini, pemberian pregabalin mengurangi jumlah obat analgesik pasca operasi (30,8% dari nilai yang tidak tumpang tindih rasio odds = 0,43). Tidak ada efek pada pemberian 150 dan 300 atau 600 mg/hari memberikan hasil yang identik. Pregabalin meningkatkan risiko pusing atau pusing ringan dan gangguan penglihatan, dan penurunan terjadinya mual dan muntah pascaoperasi (PONV) pada pasien yang tidak mendapatkan profilaksis anti PONV. Para penulis menyimpulkan bahwa pemberian pregabalin selama periode perioperatif singkat memberikan tambahan analgesia dalam jangka pendek, tapi ada biaya terhadap efek samping tambahan. Dosis efektif terendah yaitu 225-300 mg/ hari.Mual dan muntah pasca operasi adalah komplikasi yang paling umum setelah anestesi dan operasi, dan keduanya baik jenis kelamin perempuan dan teknik laparoskopi merupakan faktor risiko. Hal ini tentu menjadi suatu kejadian yang sangat tinggi setelah operasi laparoskopi ginekologi, yang dilaporkan hampir 70% dalam 24 jam pertama pasca operasi. Kortikoids memiliki sifat analgesik dan anti-inflamasi karena menghambat siklooksigenase dan lipoksigenase, dan telah menunjukkan bahwa penggunaan deksametason preoperatif (4-8 mg IV) juga mencegah munculnya muntah dan mual pasca operasi, terutama setelah laparoskopi. Dalam meta-analisis baru-baru ini, pemberian deksametason profilaksis menurunkan insiden mual dan muntah setelah operasi laparoskopi ginekologi di unit perawatan pasca anestesi dan dalam 24 jam pertama pasca operasi. Pada review mengenai mekanisme mengurangi rasa nyeri pasca operasi, mual dan muntah, anestesi epidural tidak mengurangi lamanya untuk tinggal di rumah sakit atau kejadian PONV meskipun dapat mengurangi intensitas nyeri dan ileus. NSAID lebih efektif daripada parasetamol dalam mengurangi penggunaan opioid pascaoperasi dan PONV, sedangkan deksametason dan antagonis 5-HT3, keduanya efektif dalam mengurangi PONV. Dehydrobenzperidol juga digunakan sebagai agen lini pertama dalam mengatasi muntah pasca operasi dan dalam tinjauan sistematis kuantitatif dari percobaan terkontrol secara acak pada 2.957 pasien, dosis dibawah 1mg ditentukan sebagai dosis IV optimal. Dua pasien yang mendapatkan 0,625 mg droperidol memiliki gejala ekstrapiramidal. Data toksisitas jantung tidak dilaporkan. Para penulis menyimpulkan bahwa karena reaksi obat yang merugikan cenderung bergantung terhadap dosis, ada argumen untuk menghentikan penggunaan dosis lebih dari 1 mg.Pada suatu meta-analisis dari 1.754 pasien, telah diverifikasi bahwa infus lidokain perioperatif mengurangi intensitas rasa nyeri dan penggunaan opioid pascaoperasi, kejadian ileus paralitik dan mual dan muntah, serta lamanya tinggal di rumah sakit. Manfaat besar pada pasien yang menjalani operasi perut. Menimbang bahwa dalam beberapa kasus, tingkat keracunan terdeteksi, dan efek samping tersebut tidak dikumpulkan secara sistematis pada semua penelitian, kita harus menentukan rentang yang aman sebelum merekomendasikan penggunaan obat tersebut. Pada review sistematis terbaru terhadap 764 pasien, yang menjalani operasi perut terbuka dan laparoskopi, serta pasien bedah rawat jalan, infus lidokain intravena perioperatif mengakibatkan pengurangan yang signifikan terhadap intensitas nyeri pasca operasi dan penggunaan opioid. Skor nyeri berkurang saat istirahat batuk atau adanya pergerakan hingga 48 jam pasca operasi. Penggunaan opioid berkurang hingga 85% pada pasien yang menggunakan lidokain bila dibandingkan dengan kontrol. Infus lidokain juga mengakibatkan pengembalian fungsi usus sebelumnya, memungkinkan untuk rehabilitasi lebih awal dan durasi tinggal di rumah sakit yang lebih singkat. Flatus pertama terjadi hingga 23 jam lebih cepat, sementara buang air besar pertama terjadi hingga 28 jam lebih cepat pada pasien yang diobati dengan lidokain. Lamanya tinggal di rumah sakit berkurang rata-rata 1,1 hari pada pasien yang mendapatkan lidokain. Pemberian infus lidokain intravena tidak menimbulkan keracunan atau efek samping yang signifikan secara klinis. Lidokain tidak berdampak terhadap analgesia pasca operasi pada pasien yang menjalani tonsilektomi, artroplasti pinggul total atau operasi bypass arteri koroner. Lidokain sistemik juga meningkatkan kualitas pemulihan pasca operasi pada pasien yang menjalani rawat jalan laparoskopi. Dalam penelitian terbaru, pasien yang mendapatkan lidokain, akan mengurangi penggunaan opioid, yang dapat diartikan sebagai kualitas pemulihan yang lebih baik. Para penulis menyimpulkan bahwa lidokain merupakan strategi yang aman, murah dan efektif untuk meningkatkan kualitas pemulihan setelah operasi rawat jalan.Magnesium IV telah dilaporkan meningkatkan nyeri pasca operasi, bagaimanapun, buktinya masih belum konsisten. Tujuan dari tinjauan sistematis secara kuantitatif baru-baru ini adalah untuk mengevaluasi apakah pemberian magnesium IV perioperatif dapat mengurangi nyeri pasca operasi atau tidak. Dua puluh lima uji coba yang membandingkan magnesium dengan placebo dilakukan. Terlepas dari cara pemberian (bolus atau infus kontinu), magnesium perioperatif mengurangi penggunaan morfin IV secara kumulatif yaitu 24,4% (rata-rata perbedaan: 7,6 mg, 95% CI -9,5 hingga -5,8 mg; p