AGEN ANESTESI LOKAL

Malachy O ColumbRobert Hartley

AbstrakAnestesi lokal merupakan basa lemah dan terdiri dari cincin aromatik lipofilik, rantai penghubung dan amina hidrofilik. Berdasarkan rantai penghubung kimia mereka diklasifikasikan sebagai amida atau ester. Agen anestesi bertindak dengan memblokir natrium ionofor, terutama pada saluran ion teraktivasi, dan ketergantungan frekuensi dapat ditampilkan. Kecepatan onset berhubungan dengan dosis dan proporsi obat dalam bentuk terlarut-lipid serikat, yang pada gilirannya ditentukan oleh pKa dan pH ambien. Agen anestesi lokal, menjadi basa lemah, terikat dalam plasma asam glikoprotein-α1, yang mempengaruhi durasi aksi. Ester akan mengalami hidrolisis oleh esterase dalam plasma. Amida dipisahkan menjadi fase I dan II yang akan metabolisme sitokrom P450 pada hati. Perkembangan S-enansiomer, levobupivacaine dan ropivacaine, belum menunjukkan kontroversi berkaitan dengan manfaat terapeutik ketika dinilai oleh model potensi klinis seperti konsentrasi analgesik lokal minimum (MLAC). Obat yang berasal dari racun biologis yang menargetkan dan mengikat natrium ionofor yang mendapatkan penerimaan untuk digunakan sebagai analgesik sakit kronis.Kata kunci: articaine; bupivacaine; kloroprokain; levobupivacaine; lidokain; anestesi lokal; farmakologi; ropivacaine; saxitoxin; tetrodotoxin

Royal College of Anaesthetists CPD Matrix: 1A01, 1A02, 2G04

Obat-obatan yang dapat “menstabilkan aktivitas membran” telah digunakan pada praktik klinis luas sejak Koller, seorang dokter mata, menemukan sifat anestesi lokal kokain pada tahun 1884. Mereka sekarang digunakan pada banyak bidang praktek klinis termasuk blokade saraf, sindrom nyeri neuropatik, tumpulnya respon pressor untuk laringoskopi, pengobatan aritmia jantung, vasokonstriktor mukosa, epilepsi, sebagai

alat diagnostik untuk apnea suxamethonium dan bahkan untuk pengobatan asma. Tonggak penting dalam pengembangan kelas obat ini adalah prokain (1898), lidokain (1943) dan bupivakain (1957). Kemajuan yang lebih baru telah datang melalui penelitian di dalam kardiotoksisitas dari bupivakain, dan perkembangan di stereokimia, sehingga pengenalan S-enansiomer: ropivacaine (1996) levobupivacaine (1999). Ada juga perbaikan dalam pemahaman kita tentang dosis, terutama dalam kombinasi dengan analgesik lain seperti opioid dan agonis α2-adrenergik.

KimiaAnestesi lokal memiliki struktur kimia yang umum, yang terdiri dari cincin aromatik lipofilik, rantai penghubung dan kelompok amina hidrofilik (Gambar 1); sebagian besar amina tersier. Mereka dapat diklasifikasikan ke dalam dua kelompok berdasarkan sifat rantai penghubung: amida [-NH-CO-] dan ester [O-CO-]. Kelompok amida adalah yang paling umum digunakan secara klinis dan termasuk lidokain, prilocaine, (levo-) bupivakain dan ropivacaine. Kelompok ester termasuk kokain, prokain, kloroprokain dan amethocaine. Anestesi lokal dirubah menjadi basa lemah agar larut untuk injeksi dengan merumuskan mereka sebagai konjugat kuat garam asam hidroklorida (pH 3- 6).

Lidocaine + HCl = Lidocaine - + H + + Cl-

Mekanisme KerjaAnestesi lokal bekerja dengan menghalangi aliran Na+ yang masuk saat ini di yang ionofor natrium selama depolarisasi, yang mencegah penyebaran potensial aksi aksonal. Namun, penelitian menunjukkan bahwa mekanisme aksi mereka lebih rumit dari ini, dengan kalsium, kalium dan G-protein saluran yang juga diatur untuk diblokir oleh anestesi lokal. Ketika diberikan secara

Tujuan Belajar

Setelah membaca artikel ini Anda harus dapat:

memahami farmakokinetik dan farmakodinamik dari anestesi lokal pada penggunaan klinis.

injeksi, anestesi lokal terutama dalam bentuk terionisasi asam (pH 3-6). Anestesi lokal memisahkan dalam jaringan perineural yang relatif basa (pH 7,4) untuk basa bebas larut-lipid. Anestesi lokal melintasi axolemma dan kembali mengionisasi di axoplasm asam ke bagian aktif, yang menghambat ionofor natrium dari dalam sel atau dari membran lipid bilayer. Oleh karena itu bentuk non-terionisasi mempromosikan pengiriman ke akson dan amonium atau keadaan terionisasi akan memberikan aktivitas obat.

Ketika saraf dirangsang, natrium ionofor mengubah struktural. Ini memulai siklus melalui empat Keadaan fungsional: beristirahat, diaktifkan, tidak aktif dan dinonaktifkan (Gambar 2). The ionofor kompleks dapat dianggap memiliki dua gerbang berfungsi, m gerbang luar dan h gerbang batin. Dalam keadaan istirahat, yang m gerbang luar yang tertutup dan h gerbang batin terbuka. Pada stimulasi saraf, ionofor memasuki Keadaan aktif dimana pembukaan luar hasil m gerbang masuknya cepat ion natrium. Sebagai potensial membran meningkat (sekitar 20 mV) ini memicu penutupan h gerbang dalam dan ionofor memasuki keadaan tidak aktif. Keadaan dinonaktifkan terbentuk sebagai hasil dari penutupan m gerbang luar sekali potensi membran mencapai? 60 mV. Sementara dalam keadaan tidak aktif atau dinonaktifkan, saraf ini tahan terhadap rangsangan lebih lanjut. Anestesi blok lokal lebih mudah dicapai ketika ionofor adalah dalam diaktifkan daripada di keadaan tidak aktif dan setidaknya ketika di Keadaan (blok tergantung Keadaan) dinonaktifkan atau beristirahat. Ketika saluran natrium ditutup, seperti halnya di Keadaan-Keadaan dinonaktifkan atau beristirahat, anestesi lokal hanya mendapatkan akses melalui membran dasar sebagai gratis. Namun, ketika saluran natrium terbuka, seperti halnya di diaktifkan, dan pada tingkat lebih rendah di Keadaan tidak aktif, anestesi lokal terionisasi juga dapat memperoleh akses ke saraf melalui saluran. Selain ini, bentuk terionisasi dapat masuk dari luar jika ionofor yang berulang kali diaktifkan atau dibuka. Hal ini menimbulkan tergantung pada frekuensi (atau phasic) blok. Timbulnya blok dengan agen yang telah lebih terionisasi molekul luar membran sehingga dapat dipercepat oleh

stimulasi. Jadi, blok frekuensi-dependen baik ditunjukkan untuk bupivacaine daripada lidocaine. Anestesi lokal yang berbeda juga memiliki berbagai saluran afinitas. Lidocaine mengikat dan memisahkan cepat dari saluran, sedangkan bupivacaine mengikat cepat tapi memisahkan lebih lambat. Ini memiliki sedikit efek pada blok saraf tetapi mengasumsikan lebih penting ketika mengacu pada efek toksisitas jantung. S-enansiomer bupivacaine memisahkan lebih cepat sehingga mengurangi cardiotoxicity.

Kecepatan onset blok terkait dengan konsentrasi molekul anestesi lokal yang berada di dasar bentuk bebas atau keadaan terionisasi. Hal ini tergantung pada dosis awal, konstanta disosiasi (pKa) dan pH jaringan. Dengan konvensi, konstanta disosiasi yang diterapkan pada bentuk asam dan ini kadang-kadang menyebabkan kebingungan inversi. Persamaan Henderson Hasselbalch (1) yang sering digunakan tergantung pada apakah asam atau basa yang terlibat.

Hal ini mudah untuk menggunakan Persamaan (1) atau modifikasi untuk semua zat dan mempertimbangkan hanya versi asam:

Bentuk (terionisasi) dibandingkan dengan lidokain (72%) dan oleh karena onset lebih lambat (Tabel 1).

Kecepatan onset anestesi lokal dapat dipercepat oleh prefarat alkalinisasi atau karbonasi. Penambahan bikarbonat menyebabkan konjugat ion amonium asam kuat dapat memisahkan dan meningkatkan konsentrasi basa bebas. Difusi karbon dioksida ke axoplasm yang membuat bagian dalam sel asam bahkan lebih asam, mendorong proses reionisasi yang disebut sebagai difusi perangkap. Demikian pula, lingkungan asam dari abses mengurangi proporsi dalam keadaan basa bebas, yang dapat menjelaskan resistensi terhadap blok konduksi dalam situasi seperti itu.

Namun, hal ini berguna untuk menempatkan peran pKa dan pH dalam perspektif. Dari Tabel 1 dapat dilihat bahwa kloroprokain (digunakan di Amerika Serikat) memiliki pKa tinggi yang konsisten dengan onset lambat blok. Namun, agen ini digunakan ketika onset cepat diperlukan untuk anestesi epidural seperti untuk bagian darurat caesar. Sebagai

berat / volume 3% (w / v) solusi, dosis yang lebih besar dapat diberikan karena potensi rendah untuk toksisitas sistemik karena hidrolisis ester. Oleh karena itu, dosis yang lebih penting kemudian pKa.

Potensi agen anestesi lokal terkait dengan kelarutan lipid dan dikuantifikasi sebagai koefisien partisi oktanol (Tabel 1). Selain itu, untuk agen yang enantiomer (enantiomorphs, isomer optik), telah menyarankan bahwa S lebih kuat daripada R-enansiomer. Namun, perbedaan-perbedaan nyata dalam potensi tidak konsisten dan mungkin berkaitan dengan perbedaan vasokonstriksi dan farmakokinetik properti.

FarmakokinetikAgen anestesi lokal basa lemah dan dengan demikian menjadi terikat dalam plasma untuk asam α1-glikoprotein. Ester menjalani hidrolisis ester cepat oleh pseudocholinesterases plasma (dan ester lainnya) dan karena itu memiliki potensi yang lebih rendah untuk toksisitas sistemik, namun insiden yang lebih tinggi dari reaksi alergi daripada amida, karena pembentukan asam benzoat para-amino (PABA) sebagai metabolit hidrolisis.

Matriks untuk merangkum anestesi lokal telah dirumuskan dan termasuk penggunaan liposom (DepoFoam, Exparel). Setelah disuntikkan ini mempertahankan kadar dekat dengan saraf dan menurunkan dari waktu melepaskan anestesi lokal. Profil bioavailabilitas anestesi lokal dapat direkayasa tergantung pada sifat-sifat liposom dan interaksinya dengan anestesi lokal dalam.

Amida menjalani fase I dan II pada hati melalui metabolisme sitokrom P450. Tahap I meliputi hidroksilasi, N-dealkilasi dan metilasi. Tahap II meliputi konjugasi dengan asam amino seperti glisin. Anestesi lokal yang diambil ketika mereka melalui jaringan paru-paru bersifat asam. Ini efek dari perangkap ion yang juga terlihat selama kehamilan, seperti pH janin rendah hasil ionisasi dan karena itu menjebak dari anestesi lokal.

Agen Anestesi Lokal Spesifik

Kokain adalah ester asam benzoat, ditemukan secara alami dalam daun Erythroxylon coca, digunakan untuk anestesi topikal mukosa saluran napas bagian atas karena aktivitas vasokonstriktornya. Anestesi lokal lainnya menunjukkan efek biphasik pada tonus vasomotor, dengan vasokonstriksi di bawah, dan vasodilatasi pada lebih daerah yang tinggi, konsentrasi. Penggunaan epinefrin sebagai vasokonstriktor tidak diperlukan, terutama karena kardiotoksisitas mungkin terjadi akibat kokain yang memiliki aktivitas simpatomimetik tidak langsung. Kokain blok reuptake presinaptik (U1) norepinefrin. Toksisitas ditingkatkan karena juga tahan terhadap metabolisme oleh pseudocholinesterases plasma. Hasil hidrolisis ester dalam pelepasan ecgonine, stimulan otak.

Lidocaine berisi dimethylbenzene bagian disebut xylene. Penghubung amida menganugerahkan xylidine istilah atau xylidide. Metabolit utama dari N-dealkilasi dari salah satu kelompok eC2H5 adalah xylidide monoethylglycine (MEGX). Amidase hati menghasilkan berbagai metabolit xylidine. Obat-obatan yang menurunkan aliran darah hati (misalnya propranolol) menurunkan metabolisme dan pembersihan. Lidocaine juga digunakan sebagai kelas 1b agen antiaritmia. Ketika diberikan spinal pada konsentrasi tinggi, laporan dari iritasi radikuler sementara menyarankan bahwa itu adalah neurotoksik. Injeksi berulang dapat mengungkapkan tachyphylaxis.

Prilocaine adalah amina sekunder. Suatu bagian monomethylbenzene yang disebut toluena. Link amida menganugerahkan toluidin berjangka. O-toluidin metabolit dari prilocaine dapat mengoksidasi hemoglobin untuk methaemoglobin, sehingga menjadi methaemoglobinaemia. Neonatus, yang memiliki kekurangan relatif dalam eritrosit reduktase methaemoglobin, adalah kelompok yang sangat beresiko. Methylene blue dapat digunakan untuk mengurangi besi ini (Fe3+) bentuk kembali keadaan besi biasa (Fe2+). Prilocaine mengalami serapan paru yang luas, yang menghasilkan kadar plasma sistemik yang lebih rendah dan kemungkinan lebih rendah dari toksisitas. Karena ini, itu tetap menjadi obat pilihan untuk anestesi regional intravena (blok

Bier). Perkembangan prilocaine hiperbarik (Prilotekal) telah memperluas penggunaannya pendek akting subarachnoid anestesi, ideal untuk operasi rawat jalan.

Bupivakain adalah butil (C4H9) turunan dari N-alkil pipecoloxylidine dan karena itu merupakan bagian dari seri homolog sama mepivacaine (metil: CH3) dan ropivacaine (propil: C3H7). Semua turunan pipecoloxylidine memiliki atom karbon asimetris yang menganugerahkan milik kiralitas atau enantiomerism. Persiapan biasa bupivacaine adalah sebagai rasemat a. Setelah Ndealkylation, metabolit pipecoloxylidine masih memiliki beberapa aktivitas.

Ropivacaine (atau propivacaine) adalah S-enansiomer dari propil (C3H7) turunan dari N-alkil pipecoloxylidine. Metabolit termasuk 3-hydroxyropivacaine (40%) dan pipecoloxylidine (5%). Koefisien partisi oktanol untuk ropivacaine (115) menunjukkan potensi yang lebih rendah bila dibandingkan dengan bupivakain (346). Namun, ropivacaine dapat mengerahkan aktivitas vasokonstriktor lebih untuk mengimbangi ini. Pada konsentrasi yang lebih rendah, mungkin bermotor hemat. Its mengurangi kelarutan lipid yang mengakibatkan penetrasi kurang dari serat Ab mungkin, di bagian, menjelaskan hal ini.

Levobupivacaine adalah S-enantiomer dari bupivakain rasemat. Fraksi plasma terikat untuk levobupivacaine lebih besar 95% dibandingkan dengan rasemat di 93%. Chirocaine terikat oleh Directive 91/507 Masyarakat Eropa (EC), yang menyatakan bahwa% w / v harus dinyatakan dalam agen (basa bebas) saja dan bukan garam hidroklorida. Oleh karena itu levobupivacaine, berdasarkan yang dinyatakan sebagai basa bebas, memiliki 13% lebih molekul dari% setara w / v dari rasemat bupivakain (Marcain, AstraZeneca Pharmaceuticals), yang mendahului direktif. Perbedaan formulasi menyatakan harus dipertimbangkan ketika membandingkan dengan anestesi lokal lainnya.

Kloroprokain adalah anestesi lokal ester digunakan di Amerika Serikat, yang sekarang lagi meningkatkan digunakan di Eropa. Ini telah membatasi kardiotoksisitas karena cepat hidrolisis ester dan ini muncul dengan dosis maksimal 10 mg / kg. Hal ini sangat berguna dalam

menyelamatkan memadai blok epidural kebidanan, di mana sejumlah besar amida anestesi lokal sudah digunakan. Hal ini karena memiliki onset cepat aksi, walaupun memiliki pKa tinggi, yang dimungkinkan dengan menggunakan dosis yang lebih besar karena potensi rendah untuk toksisitas sistemik.

Articaine adalah anestesi lokal amida yang pertama kali disintesis pada tahun 1969 dan secara luas digunakan dalam anestesi gigi. Struktur molekulnya mencakup rantai penghubung ester tambahan yang menyediakan profil keamanan yang baik karena metabolisme yang cepat oleh esterase (paruh eliminasi kurang dari 20 menit), sehingga memungkinkan re-administrasi selama prosedur. Articaine memiliki pKa yang sama dan toksisitas sebagai lidokain. Cincin benzena diganti dengan cincin tiofena memungkinkan lebih cepat dan penetrasi yang lebih baik dari membran sel dan tulang. Kekhawatiran telah dikemukakan mengenai parestesia gigih, karena mungkin neurotoksisitas.

Preferat TopikalAnestesi topikal harus menyeberang hambatan jaringan untuk memiliki efek mereka. Untuk mencapai hal ini, obat harus baik memiliki pKa rendah, sehingga lebih dari obat ini dalam bentuk serikat, atau digunakan dalam konsentrasi yang lebih tinggi dengan yang digunakan oleh injeksi. Perkembangan campuran eutektik dari anestesi lokal (EMLA) untuk penggunaan topikal telah menyambut, terutama dalam praktek pediatrik. Ini campuran lidokain kristal dan prilocaine 50:50 sebagai basis gratis lipidsoluble memiliki titik leleh terendah kombinasi. Oleh karena campuran ini menjadi pasta pada suhu kamar. Ini mendefinisikan titik eutektik dan campuran eutektik maka. Methaemoglobinaemia telah dilaporkan berikut aplikasi yang luas dan penyerapan sistemik prilocaine pada bayi. Amethocaine juga tersedia untuk aplikasi topikal sebagai 4% tetrakain, persiapan krim berair. Ini menembus kulit dengan cepat tetapi dapat menyebabkan iritasi kulit yang ditandai. Kombinasi lidokain dan epinefrin (Iontocaine) telah diperkenalkan, yang menyediakan kulit analgesia oleh iontophoresis, dimana arus listrik

memberikan ion bermuatan obat untuk kulit. Baru-baru ini, kombinasi patch yang dipanaskan lidokain dan tetrakain (Synera, Rapydan) telah dikembangkan untuk memberikan anestesi topikal sebelum kanulasi arteri.1

StereokimiaPipecoloxylidines mengandung karbon kiral dan bisa eksis sebagai dua enansiomer, R (þ) dan S (?). Awalan R (rektus) dan S (sinister) merujuk, masing-masing, untuk searah jarum jam atau berlawanan arah jarum jam susunan atom atau molekul sekitar atom karbon asimetrik didasarkan pada serangkaian hirarkis sewenang-wenang aturan urutan.

Bukti dari model hewan dan manusia menyarankan bahwa di antara anestesi lokal tertentu, Rantai S adalah kurang beracun dari R-enansiomer atau rasemat. Hal ini menyebabkan pengembangan S-enansiomer dari turunan propil: S-propivacaine (ropivacaine: Naropin). Dua penelitian toksikologi manusia menunjukkan bahwa 12-25% lebih ropivacaine dapat ditoleransi sebelum timbulnya pusat sistem saraf (CNS) toksisitas. Keuntungan ini dirasakan untuk ropivacaine didasarkan pada asumsi equipotency dengan bupivacaine. Namun, penelitian menggunakan konsentrasi analgesik lokal minimum (MLAC) model, telah menemukan bahwa ropivacaine adalah 40% kurang kuat dibandingkan bupivacaine.2,3 The toksikologi manusia dan studi efikasi MLAC telah resmi dibandingkan dengan menurunkan indeks terapeutik dan rasio terapi relatif manusia untuk kedua anestesi lokal. Rasio terapi relatif (ropivacaine: bupivakain) untuk toksisitas SSP klinis 0,75 ditemukan secara signifikan mendukung bupivacaine. Oleh karena itu, manfaat yang dirasakan untuk ropivacaine dalam kaitannya dengan toksisitas, blok motorik hemat dan diferensial kebutuhan blokade sensorik untuk dievaluasi kembali dan dapat dijelaskan oleh isu-isu potensi.

Perkembangan terbaru telah bahwa dari S-bupivakain (levobupivacaine: Chirocaine). Sebuah studi toksikologi manusia menemukan bahwa median ditoleransi dosis levobupivacaine untuk timbulnya gejala SSP adalah 5% lebih besar dari

rasemat. Levobupivacaine juga menyebabkan pengurangan secara signifikan lebih sedikit dalam kinerja kardiovaskular yang dinilai dengan indeks stroke, indeks percepatan dan fraksi ejeksi. Beberapa dari efek ini dapat mewakili kurang vasodilatasi atau pengurangan preload karena pembesaran signifikan dari tekanan diastolik dengan rasemat. Sebuah studi MLAC khasiat menunjukkan bahwa potensi levobupivacaine adalah 98% yang dari rasemat pada% b / v secara (87% dalam hal molar). Membandingkan indeks terapi, rasio terapi relatif (levobupivacaine: bupivakain rasemat) untuk toksisitas SSP 1.03 dan karena itu sedikit demi levobupivacaine.

Ada spektrum potensi (rendah, menengah, tinggi) untuk ropivacaine, levobupivacaine dan bupivacaine rasemat dengan analgesia, blok motorik dan toksisitas. Oleh karena itu, sementara ropivacaine dan levobupivacaine mungkin muncul untuk memperluas pemisahan sensorik motorik, rasio relatif efek menunjukkan bahwa perbedaan yang lebih jelas daripada nyata dan farmakologi mereka mungkin tidak ada! Namun, profil perbedaan nyata dalam pemisahan masih harus secara klinis berguna untuk pipecoloxylidines potensi yang lebih rendah dan dapat dijelaskan oleh perbedaan potensi.

Masa DepanPemahaman lebih lanjut dari peran

kiralitas dalam farmakologi anestesi lokal diperlukan untuk membenarkan penggunaan klinis. Anestesi hemat kombinasi lokal dengan analgesik lain seperti opioid, epinefrin, klonidin, midazolam dan ketamin terus dipelajari untuk mengembangkan regimen sinergis.4 Penelitian terus untuk penemuan yang baru anastesi.5 lokal Tonicaine adalah durasi turunan lagi lidocaine, sameridine memiliki anestesi lokal dan opioid sifat agonis reseptor. Butyl amino-benzoat memiliki pKa rendah, adalah sukar larut dan muncul selektif untuk serat Iklan dan C, sehingga menghasilkan minimal blok motor dengan durasi yang berkepanjangan tindakan. Alami racun seperti capsaicin, tetrodotoxin dan saxitoxin terus menarik. Tetrodotoxin dan saxitioxin yang terjadi secara alami neurotoksin, ditemukan dalam kehidupan laut, yang memblokir natrium ionofor

ekstrasel. Tetrodotoxin, yang memiliki pirimidin dan saxitoxin, struktur purin, adalah beberapa racun biologi non-protein yang paling ampuh. Mereka afinitas yang kuat dan selektif untuk saluran natrium telah dihasilkan bunga untuk kemungkinan peran dalam terapi nyeri. Kelas lain yang terkait anestesi lokal sedang dievaluasi meliputi ester dasar asam phenylcarbamic. Ini adalah hingga 300 kali lebih kuat daripada saat ini digunakan anestesi lokal. Tidak seperti agen saat ini, potensi mereka meningkat dengan keasaman jaringan sekitarnya. Peran terapi anestesi lokal cenderung berkembang sebagai peneliti menjelaskan anti-inflamasi, saraf, antitrombotik dan anti-kanker sifat mereka. Hal ini telah menjadi jelas dari kesalahan dalam pengembangan enansiomer untuk aplikasi klinis yang menentukan potensi relatif obat adalah sangat penting dalam mengevaluasi klaim keuntungan yang dirasakan di toksisitas dan karakteristik. blokir

Referensi1. Ruetzler K, Sima B, Mayer L, et al.

Lidocaine/tetracaine patch (Rapydan) for topical anaesthesia before arterial access: a double-blind, randomized trial. Br J Anaesth 2012; 109: 790-6.

2. Capogna G, Celleno D, Fusco P, Lyons G, Columb M. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for labour analgesia. Br J Anaesth 1999; 82: 371-3.

3. Lyons G, Columb M. Up-down sequential allocation and regional anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 337-9.

4. McLeod GA, Munishankar B, Columb MO. An isobolographic analysis of diamorphine and levobupivacaine for epidural analgesia in early labour. Br J Anaesth 2007; 98: 497-502.

5. Hollmann W, Durieux ME, Graf BH. Novel local anaesthetics and novel indications for local anaesthetics. Curr Opin Anaesthesiol 2001; 14: 741-51.