ADVERSE DRUG REACTIONS

dr. YULIARNI, M.Kes

Bagian Farmakologi UNSRI

ALERGI OBAT

DEFINISI :

Respon abnormal seseorang terhadap

bahan obat atau metabolitnya melalui

reaksi imunologi ( hipersensitivitas) yang terjadi selama atau setelah

pemakaian obat.

Types of ADRs

1. Berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi, dapat dapat diduga

2. Tidak berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi

Efek samping obat yang berhubungan dengan mekanisme kerja obat secara farmakologi

Sering disebut Efek samping obat tipe A (augmented), dapat diduga sebelumnya.

Postural hypotension occurs with α-blockers Bleeding with anticoagulants Cardiac dysrhythmia with glycosides Sedation with anxiolytics Hypoglycaemic coma from insulin Intracerebral bleeding caused by

anticoagulants

Efek samping obat yang tidak berhubungan dengan efek utama obat Type B (‘bizarre’) ADRs Dapat diduga bila diberi dalam dosis yang berlebihan

(eg. paracetamol hepatotoxicity, aspirin induced tinnitus, aminoglycoside ototoxicity)

During pregnancy (eg.thalidomide teratogenicity) Predisposing disorder (eg.primaquine-induced

hemolysis in patients with G6PD deficiency) Efek samping yang tidak dapat diduga (e.g.

anaphylaxis to penicillin Pulmonary hypertension/valvular heart disease in

association with the use of fenfluramin/ dexfenfluramin

Adverse Drug Reaction (ADR)

Alergi obat masuk kedalam penggolongan (adverse drug reaction), yang meliputi :

toksisitas

efek samping

idiosinkrasi

intoleransi

DEFINISI

Toksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis

Efek samping obat adalah efek obat selain  khasiat utama yang timbul karena sifat farmakologi obat atau interaksi dengan obat lain dalam dosis terapi

DEFINISI

Idiosinkrasi adalah reaksi obat yang tidak lazim, yang tidak diharapkan dengan penyebab yang tidak diketahui dan relatif jarang terjadi.

Intoleransi adalah reaksi terhadap obat bukan karena sifat farmakologi, timbul karena proses non imunologi.

ADVERSE DRUG REACTION

Dapat diperkirakan : Intoksikasi

Efek samping

Interaksi obat

Tidak Dapat diperkirakan : Alergi

Intoleransi

Idiosinkrasi

Alergi Obat

Reaksi sistem pertahanan tubuh yang berlebihan

terhadap obat

Terjadi karena Rx imunologik• Tidak dapat diperkirakan sebelumnya• Tidak tergantung dosis• Terjadi pada sebagian kecil penderita• Rx dari ringan (eritema) s/d paling berat

(Anaphylactic Shock)

Sifat-sifat Rx alergi :

• Terdapat tenggang waktu antara kontak

pertama dengan timbul efek• Dapat terjadi pada kontak ulangan walau

dosis kecil• Rx dapat hilang bila obat dihentikan• Gejala yang terjadi ditandai sebagai Rx

imunologik (Rash, serum sickness, anafilaksis, asma, utikaria, angioedema)

Mekanisme terjadinya alergi

Tipe I (immediate, IgE mediated)

Tipe II (cytotoxic)

Tipe III (immune complex, mediated)

Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)

Immunologically mediated reaction

Tipe Reaksi Jenis reaksi Obat

I IgE-dependent reactions

Urtikaria, angioedema, anafilaksis, hay fever

NSAID, penisilin,

II Cytotoxic reactions, Ig G

Hemolisis, purpura

Penisilin, sefalosporin, sulfonamid, rifampisin

III Immune complex reactions

Vasculitis, serum sickness

Quinidin, salisilat, chlorpromazine, sulfonamid

IV Delayed-type reaction/Cell mediated hypersensitivity

Dermatitis contact, reaksi exanthematous, reaksi photoallergic

Mekanisme terseringBanyak obat (topikal & sistemik)

Tipe I (immediate, IgE mediated)

contoh : Reaksi anafilaktik :

terjadi interaksi antara antigen dan

antibodi

ES : berupa urtikaria, rinitis, asma bronkial,

angioedema dan anafilaktik syok.

Obat penyebab : Penisilin, streptomisin

ALLERGEN IgESYNTHESIS

MAST CELLDEGRANUL

Mediator LOCAL ANAPHYLAXIS

ALLERGIC RHINITS

ASTHMA

ATOPIC.ECZEMAURTICARIA

FOOD ALLERGY

Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1

Tipe II (Citotoxic)

Interaksi antara antibodi IgG, IgM atau IgA dalam sirkulasi dengan obat, membentuk kompleks yang akan menyebabkan sel lisis, misalnya :

Trombositopenia karena kinidin, kina, digitoksin dan rifampisin

Anemia hemolitik karena pemberian penisilin, sefalosporin, rifampisin, kinin dan kinidin

Tipe III (immune complex, mediated)

Interaksi antara antibodi IgG dengan antigen dalam sirkulasi, komplek yang terbentuk melekat pada jaringan dan menyebabkan kerusakan endotel kapiler.

Manifestasi berupa : demam, artritis, urtikaria dan ruam

Rx ini dikenal dengan serum sickness, karena umumnya muncul setelah penyuntikan serum asing (ex :ATS)

Tipe IV (delayed cell mediated-Tcell mediated cytolysis)

Rx dengan media sel, yaitu sensitisasi limposit T oleh komplek antigen-hapten-protein yang baru menimbulkan Rx setelah kontak dengan suatu antigen yang menyebabkan inflamasi.

Misal : Dermatitis kontak yang disebabkan

salep anestesi lokal atau antibiotik .

Etiologi

Alergi obat yang terbanyak melalui tipe I dan tipe IV.

Penyebab alergi terbanyak adalah golongan penisilin, sulfa, salisilat, dan pirazolon.

asam mefenamat, luminal, fenotiazin, fenergan, dilantin, tridion. dll

Alergi obat tergantung dari berat molekul. Obat dengan BM kecil tidak dapat langsung merangsang sistem imun bila tidak bergabung dengan bahan lain untuk menimbulkan alergi, yang disebut sebagai hapten.

Sebagian kecil obat mempunyai BM besar seperti insulin, antisera, bersifat sangat imunogenik dapat langsung merangsang sistem imun tubuh.

GEJALA KLINIS

Gejala klinis alergi obat sangat bervariasi dan tidak spesifik . Satu macam obat dapat menimbulkan berbagai gejala pada seseorang, dan berbeda dengan orang lain, dari ringan sampai berat. Demam, Penyakit jaringan ikat Sistemik lupus eritematosus (SLE) Erupsi kulit merupakan gejala klinis yang paling sering,dapat berupa gatal, urtika, purpura, dermatitis kontak, reaksi fotosensifitas, dermatitis eksfoliatif, dan Sindroma Steven Johnson.

Urtikaria

Dermatitis medikamentosa

Sindroma Steven Johnson

Toxicity Effect

Toksisitas obat adalah efek obat berhubungan dengan kelebihan dosis

Uji Toksisitas suatu obat baru harus dilakukan sebelum obat dipasarkan.

Mekanisme kerusakan/kematian sel o.k.toksin Kadar toksik obat/metabolit bisa sebabkan nekrosis

atau apoptosis Metabolit reaktif dpt membtk ‘covalent bonds’dg

molekul target, atau mengubahnya dg interaksi ‘non-covalent’

Hepar/ginjal plg terpapar dg metabolit reaktif kadar tinggi, shg sering terjadi kerusakan, yg sering menjadi alasan utk menghentikan pengembangan obat baru bila ditemukan pd toxicity testing.

Apoptosis

‘Cell suicide’ yg terdiri dr urutan kejadian yg diprogram secara genetik.

Mekanisme yg menghilangkan 10 miliar sel dari tubuh manusia dewasa setiap hari (a.l.pelepasan sel-sel epithel usus, regresi sel-sel mammae setelah laktasi, kematian neutrophil yg time-expired)

Berperan dlm patofisiologi kanker, peny.auto-imun, neurodegeneratif, kardiovaskuler, dan AIDS

Pd embriogenesis membantu pembtkan organ2 dg menghilangkan sel-sel yg berlebihan dan tak diperlukan lagi.

Apoptosis (perubahan morfologis)

Sel-sel yg mati akan membulat, chromatin memadat, dan sitoplasma menyusut, diikuti transformasi sel menjadi suatu kumpulan zat terbungkus membran, yg dg cepat diphagocytosis oleh macrophages. Karena tidak ada internal constituent (mis.enzim,komponen mitochondria, fragmen DNA dll.)yg keluar sel, maka tdk ada reaksi inflammasi.

Hepatotoksisitas

Clinical hepatitis atau hanya peningkatan plasma aspartate transaminase (parasetamol,INH, iproniazid,halothane)

Genetic polymorphism (isoniazid, phenytoin) Mekanisme tdk jelas (statins) Cirrhosis hepatis (long-term low-dose methotrexate) Reversible obstructive jaundice (chlorpromazine,

androgens)

Hepatotoxicity

2–5 % icterus di RS (USA), 10 % kasus acute hepatitis (Eropa) “fulminant liver failure”: halothane, paracetamol, phenytoin. halothane-induced hepatic necrosis: Reactive metabolite

halothane membentuk immunogen, setelah berinteraksi dg. st. macromolekul .Terdapat antibodies thd halothane carrier conjugate

Paracetamol : Reactive metabolite (NAPBQI) membentuk ikatan covalent atau

non covalent, pengosongan GSH dan oxidative stress → sel nekrosis .Terjadi juga pada INH.

Chlorpromazine, androgens, sulfonamide: Membentuk complex dg garam empedu → precipitasi → cholestatic hepatis

Nephrotoxicity

Ginjal terpapar obat/metabolit kons. tinggi krn urine dipekatkan

Rusak ginjal dpt dihasilkan dg mek. um. rusak sel,yg akibatkan papillary/tubular necrosis

Pe(-)an vasodilator Pg akibatkan pe(+)an resist.vask.ginjal & pe(-)an fungsi ginjal

Nephrotoxicity

Peny.hati/jantung:GFR tergtg pd vasodil.-Pg sintesis, mk.NSAIDs me(-)i perfusi ginjal, & gagal ginjal.

Bilateral renal artery stenosis: GFR tergtg pd AII-mediated vasoconstriction drpd arterioli efferent. Ggnan ginjal akut terjadi pd pemberian ACEI & reversible bila obat segera dihentikan.

Allergic interstitial nephritis o.k.NSAIDs ,jarang ttp berat, manifest setelah bbrp bulan-1 tahun pemakaian dlm btk ggl ginjal akut /nephrotic syndrome. Penisilin jg bisa sbb-kan interstitial nephritis

Nephrotoxicity

Analgesic nephropathy o.k.penggunaan analgetika berlebihan dlm waktu lama

Captopril : proteinuria pd ds tinggi o.k. glom. injury, yg juga disbb-kan obat2 yg memp.SH-group (mis.penicilamine)

Ciclosporin:renal damage o.k. vasokonstriksi Parasetamol : nekrosis sel tubuli ginjal

Mutagenesis & carcinogenicity

Mutagenesis : perubahan genotipe suatu sel krn modifikasi DNA

Carcinogenesis : perubahan proto-oncogenes/tumor suppressor genes krn mutasi, biasanya diperlukan lbh dr 1 mutasi utk malignancy

Obat2 relatif jarang (ttp penting) menyebabkan birth defects dan kanker

Karsinogenesis

Perubahan DNA adlh langkah 1 dlm proses karsinogenesis

Karsinogen adlh zat kimia yg sbb-kan kanker, dan dpt interaksi lgsg dg DNA atau bertindak belakangan me(+) kemungkinan timbulnya kanker akibat mutasi.

Karsinogen dibagi 2 kelompok : genotoxic carc. dan epigenetic carcinogens.

Epigenetic carcinogens Tdk akibatkan genetic damage, ttp me(+) kemgknan timbulnya

Ca dr kerusakan genetik sel Ada bbrp tipe yi: promoters (tdk karsinogen, ttp me(+) resiko

tumor dr kerskan genetik sel, dan krn itu dpt akibatkan Ca bila diberikan setlh genotoxic agent),mis. Phorbol esters, bile acid, saccharin & asap rokok (carcinogenic arom.hidrokarbon & juga aktivitas promoter)

Co-carcinogens (tdk karsinogenik, ttp me(+) efek genotoxic agents bila bersamaan), mis. Phorbol esters, & bbg arom.- & aliphatic hydrocarbon

Hormon2 : mis.oestrogen-dependent breast Ca & androgen-dependent prostatic Ca. Terapi oestrogen jangka panjang dpt menginduksi hiperplasia endometrium, meningkatkan resiko Ca uterus, ok itu terapi replacement oestrogen pd wanita postmenopause harus disertai dg terapi progestogen secara cyclical

Obat-obat yg meningkatkan carcinogenesis jarang / sedikit yang penting: cytotoxic agents

immuno - suppressants yg lain-lain:

phenylbutazone oestrogens tetracyclines pyrimetamine

Teratogenesis & drug-induced fetal damage Teratogenesis=timbulnya ‘gross structural malformation’ pd

janin, mis.tdk adanya anggota badan akibat thalidomide. Kurang dr 1% congenital fetal defects diakibatkan obat pd ibu hamil

Gross malformation terjadi hanya bila teratogen diberikan selama organogenesis,yi selama 3 bln pertama kehamilan setelah pembtkan blastocyst

Mek.aksi teratogen tdk jelas,walaupun kerusakan DNA adlh faktor penting

Obat baru di-tes plg sdkt pd 1 species rodent & 1 species non-rodent (mis.kelinci).

Anafilaksis

merupakan reaksi alergi sistemik yang berat, dapat menyebabkan kematian, terjadi secara tiba-tiba sesudah terpapar oleh alergen atau pencetus lainnya

The causes of anaphylaxis

0

5

10

15

20

25

30

35

Per

cent

of

Cas

es

Food Drug/Bio Sting Allergen Exercise Idiopathic

Golden DBK, Patterns of anaphylaxis: Acute & late phase features of allergic reactions. In Anaphylaxis. Novartis foundation 2004: 103

Gejala & Tanda Anafilaksis Berdasarkan Organ Sasaran

Sistem

UmumProdromal

Pernapasan- Hidung- Larings

- Lidah- Bronkus

Kardiovaskular

Gastrointestinal

Kulit

Mata

Susunan saraf pusat

Gejala dan Tanda

Lesu, lemah, rasa tak enak yang sukar dilukiskan,rasa tak enak di dada & perut, rasa gatal di hidung& palatum

Hidung gatal, bersin, & tersumbatRasa tercekik, suara serak, sesak napas, stridor, edema, spasmeEdemaBatuk, sesak, mengi, spasme

Pingsan, sinkop, palpitasi, takikardia, hipotensisampai syok, aritmia. Kelainan EKG : gelombang T datar, terbalik, atau tanda infark miokard

Disfagia, mual, muntah, kolik, diare yang kadang disertai darah, peristaltik usus meninggi

Urtika, angioedema di bibir, muka atau ekstremitas

Gatal, lakrimasi

Gelisah, kejang

Sebelum Memberikan Obat

1. Apakah indikasi memberikan obat

2. Adakah riwayat alergi obat sebelumnya

3. Apakah pasien mempunyai risiko alergi

obat

4. Apakah obat perlu diuji kulit dulu

5. Adakah pengobatan pencegahan untuk

mengurangi reaksi alergi

Strategi

Bila mungkin obat diberikan secara

oral Sesudah memberikan suntikan

pasien harus selalu diobservasi Beritahu pasien kemungkinan

reaksi yang terjadi Sediakan obat/alat untuk mengatasi

keadaan darurat

REFERENSI

1.Farmakologi dan terapi FKUI2.Goodman & Gilman’s : The pharmacological Basis of Therapeutics3.Farmakologi klinik dan Farmakoterapi FK UNSRI