Adiposopati : Mekanisme Sindroma Metabolik .......

ADIPOSOPATI : MEKANISME SINDROMA METABOLIK YANG TERKAIT DENGAN OBESITAS

Oleh :

Dr.dr. Koernia Swa Oetomo, SpB. FINACS. FICS(K)Trauma

RUMAH SAKIT UMUM HAJI

SURABAYA

2014

DAFTAR ISI

Daftar IsiiDaftar Istilah dan singkatanii

Daftar Gambariv

Daftar Tabelv

Ringkasanvi

Summaryvii

Bab I. Pendahuluan1

1.1 Latar Belakang1

1.2 Permasalahan2

1.3 Tujuan2

Bab II. Pembahasan3

2.1 Struktur dan Fungsi Jaringan Adiposa3

2.1.1 Struktur Jaringan Adiposa3

2.2 Fungsi Jaringan Adiposa12

2.2.1 Jaringan Adiposa Sebagai Penyimpanan12

2.2.2 Jaringan Adiposa Sebagai Organ Penghasil13

2.2.3 Fungsi Adiposit yang mensekresi adipokin15

2.2.4 Fungsi Adiposit yang mensekresi adipokin25

2.3 Adiposopati : Gangguan fungsi adiposity27

2.3.1 Definisi adiposopati27

2.3.2 Latar belakang timbulnya konsep adiposopati27

2.3.3 Perbedaan konseptual antara obesitas dan adiposopati28

2.4 Keterkaitan antara disfungsi adiposit dengan pathogenesis31

2.4.1 Disfungsi adiposity dan disfungsi endotel31

2.4.2 Disfungsi adiposity dan resistensi insulin34

2.5 Efek operasi bariatric terhadap kondisi inflamasi35

2.5.1 Mekanisme Hubungan antara bariatric surgery37

2.5.2 Efek Bariatric terhadap sistem hormone GI Tract38

2.5.3 Efek operasi Bariatric terhadap sindroma metabolik40

2.5.4 Bariatric Surgery dan Fungsi Jaringan Adiposa41

2.5.5 Bariatric Surgery dan Fungsi Hati41

BAB III. Kesimpulan43

Daftar Pustaka43

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH

ACRP

: adipocyte C-reactive protein

ADIPOR

: adiponectin receptor

ADSF

: Adipocyte Secreted Factor

AGRP

: Agouti-Related Peptide

AGT

: AngiotensinogenAP-1

: Activator protein-1

aP2

: Adipocyte protein 2

ATF-6

:Activating transcription factor-6ATP

ATP

: adenosin triphospate

BMI

: Body Mass Index

BMR

: basal metabolic rate

C/EBP

: CCAAT/enhancer-binding protein

CETP

: Cholesteryl ester transfer proteinCOX

: cyclooxygenase

CRP

: C-reactive protein

DMH

: Dorsomedial Hipotalamic Nucleus

ER

: Endoplasmic reticulum

ERK

: Extracellullar Signal Regulated Kinase

FABP

: fatty acid binding proteinFFA

: free fatty acid

FIZZ3

: Found in Inflammatory Zone

GLUT

: Glucose transporter

HDL

: High density lipoprotein

HDL

:High-density lipoprotein

HSL

: hormone-sensitive lipase

IKK

:Inhibitor of nuclear factor B kinase

IL

: interleukinIGT

: Impaired glucose tolerance

IRS

: insulin receptor substrat-1

JAK

: Janus Kinase

JNK

: C-Jun N-terminal kinase

LDL

: low density lipoprotein

LPL

: lipoprotein lipase

LPS

: Lipopolysaccharide

LRb

: leptin receptor b

MAPK

: Mitogen activated Protein Kinase

MC4R

: reseptor-melanokortin4

MCP-1

: Monocyte chemoattractant protein-1

MIF

: Migration inhibitory factor

MIP

: Macrophage Inflammatory protein

mTOR

: Mammalian target of rapamycin

NECP

: National cholesterol education program

NEFA

: nonesterified fatty acid

NF(B

: nuclear factor kappa Beta

NPY

: neuropeptide Y

PAI-1

: plasminogen activated inhibitor

PERK

: PKR-like eukaryotic initiation factor 2a kinase

PGE

: prostaglandin

PI3K

: phosphoinositol-3 kinase

PKB

: Protein kinase B

PKC

: Protein kinase C

POMC

: Pro-opiomelanokortin

PPAR(

: peroxisome proliferator activated receptor

PVN

: Paraventricular Nucleus

PYY

: peptide YY

RBP4

: Retinol Binding Protein

RE-1

: Inositol-requiring enzyme-1

STAT

: Signal Transducer and Activators of Transcription

TEE

: total energy expenditure

TGF

: Transforming growth factor

TLR

: Toll-like receptor

TNF

: tumor necrosis factor

TZD

: thiazolidinedione

UPR

: Unfolded protein responseVSMC

: vascular smooth muscle cell

VEGF

:Vascular endothelial growth factor

VLDL

: very low density lipoprotein

VN

: Ventromedial Hypothalamic Nucleus

WAT

: White Adipose Tissue

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.Tahap diferensiasi adiposit..................................................................7

Gambar 2. Regulasi adipogenesis oleh faktor-faktor ekstraseluler..................11Gambar 3.FSP27 diperlukan untuk struktur unilokular droplet lipida............13Gambar 4. Homeostasis energy yang dikontrol oleh sinyal perifer.................15Gambar 5. Ringkasan yang menggambarkan berbagai respon sinyal sel.........17Gambar 6. Peran chemerin dan CMKLR1 dalam biologi jaringan adiposa......25Gambar 7. Inflamasi kronis mengganggu deposisi trigliserida di....................31 Gambar 8. Disfungsi adipocyte menyebabkan aterosklerosis..........................32 Gambar 9. Interaksi adipocyte dan makrofag menyebabkan hiperplasi............33 Gambar 10.Disfungsi adiposit mempengaruhi resistensi insulinTNF(............34Gambar 11 Disfungsi adiposity mempengaruhi diabetes mellitus tipe 2........35Gambar 12. Inflamasi kronis pada jaringan adiposa memicu resistensi..........36Gambar 13. Tinjauan tentang mekanisme interaksi antara sindroma............38Gambar 14. Skema perubahan metabolisme dalam menanggapi...................42 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Perbedaan antara Lemak Putih dan Coklat.........................................3Tabel 2. Beberapa Hormon dan Molekul yang Disekresi oleh Lemak .............4Tabel 3. Adipokin yang disekresi oleh jaringan adipose.................................14RINGKASAN

Overweight seringkali disebut sebagai obesitas baik secara klinis maupun epidemiologis. Sedangkan obesitas sentral adalah peningkatan lemak tubuh yang lokasinya lebih banyak di daerah abdominal dari pada di daerah pinggul, paha, atau lengan. Penentuan adanya obesitas sentral ini penting karena berhubungan dengan adanya obesitas, resistensi insulin, yang merupakan dasar terjadinya sindroma metabolik. Pengendalian asupan makanan menjadi penting dalam kaitannya dengan obesitas, karena sebagian besar jaringan lemak ini terpusat di perut yang selanjutnya menjadi obesitas viseral. Pengendalian asupan makanan melibatkan proses biokimia antara lain keterlibatan beberapa hormon dan sitokin yang menentukan rasa lapar dan kenyang. Hormon dan sitokin yang terlibat dalam regulasi energi sebagian dikeluarkan oleh adiposit, antara lain leptin, resistin, adiponektin, TNF-, PAI-1, IL-1, IL-6 dan hormon estrogen serta testoteron. Apabila tidak terjadi keseimbangan energi dengan asupan makanan maka akan menyebabkan disfungsi adiposit sehingga inilah yang melatarbelakangi timbulnya adiposopati. Adiposopati ("lemak sakit") didefinisikan sebagai perubahan patogenisitas anatomi jaringan adiposa yang terjadi karena tidak ada keseimbangan kalori, sehingga menghasilkan respon patofisiologi endokrin dan kekebalan yang dapat menyebabkan penyakit metabolik. Adiposopati dapat mempengaruhi gangguan adipogenesis, patogenesis distribusi lemak, gangguan metabolisme gizi (seperti peningkatan pelepasan asam lemak bebas FFA, abnormalitas aktivitas jaringan adiposa, peningkatan peradangan dan disfungsional interaksi patologis dengan sistem organ tubuh lainnya. Disfungsi adipocyte menyebabkan aterosklerosis (ICAM-1, platelet). Peningkatan kadar interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), dan kehadiran resistensi insulin mengakibatkan penurunan produksi dan ketersediaan endotel oksida nitrat sintase mengakibatkan disfungsi endotel. Disfungsi adiposit mempengaruhi resistensi insulinTNF(, IL-6 dan FFA menginduksi fosforilasi serin pada reseptor insulin substrate-1 dan insulin reseptor 2 dimana menurunkan protein insulin receptor substrate melalui reseptor insulin dan penghambatan aktivitas autofosforilasi reseptor insulin. Pada operasi bariatrik, asupan makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan perbaikan komorbiditas obesitas. Pada terapi medicamentosa untuk mengurangi resiko operasi yang invasive hasilnya kurang memuaskan dalam jangka waktu yang panjang. Bariatric surgery dengan mengubah saluran usus sehingga mempengaruhi kerja hormon usus. Disfungsi adiposit melalui sekresi adipokin berhubungan dengan disfungsi endotel yang merupakan tahapan awal terjadinya penyakit kardiovaskuler, diabetes mellitus dan resistensi insulin. Bariatric surgery juga berfungsi terhadap adiposit.

Kata kunci: adiposopati, operasi bariatrik, adipocytokine

SUMMARY

KAJIAN ADIPOSOPATI UNTUK MENJELASKAN PATOMEKANISME SINDROMA METABOLIK YANG TERKAIT DENGAN OBESITAS

Overweight is often referred to as "obesity", both clinically and epidemiologically. While central obesity is an increase in body fat, which are located more in the abdominal region than in the hips, thighs, or arms. Determination of central obesity is important because it deals with the existence of obesity, insulin resistance, which is the basis for the occurrence of metabolic syndrome. Controlling food intake is important in relation to obesity, because most of the fat tissue is concentrated in the stomach which then becomes visceral obesity. Control of food intake involves biochemical processes including the involvement of several hormones and cytokines that determines hunger and satiety. Hormones and cytokines involved in the regulation of energy partially released by adipocytes, including leptin, resistin, adiponectin, TNF-, PAI-1, IL-1, IL-6 and the hormones estrogen and testosterone. If it is not happening with the energy balance of food intake, it will cause dysfunction of adipocytes so this is leading to the adiposopati. Adiposopathy ("sick fat") is defined as the change in pathogenicity of the anatomy of adipose tissue that occur because there is no balance of calories, resulting in the pathophysiology of endocrine and immune responses that can lead to metabolic disease. Adiposopati may affect adipogenesis disorders, the pathogenesis of fat distribution, impaired nutrient metabolism (such as an increased release of free fatty acid [FFA]), abnormalities of adipose tissue activity, increased inflammation and dysfunctional pathological interactions with other organ systems. Adipocyte dysfunction causes atherosclerosis (ICAM-1, platelet). Increased levels of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), and the presence of insulin resistance resulting in decreased production and availability of endothelial nitric oxide synthase resulting in endothelial dysfunction. adipocytes , IL-6 and FFA induce serine(dysfunction affects resistance insulin. TNF( phosphorylation on insulin receptor substrate-1 and insulin receptor 2 in which lower the insulin receptor substrate proteins through inhibition of the insulin receptor and insulin receptor activity autofosforilasi. In bariatric surgery, reduced food intake and malabsorption occur which results in weight loss and improvement of obesity comorbidities. In medicamentosa therapy to reduce the risk of invasive surgery is less satisfactory results in the long term. Bariatric surgery by altering the intestinal tract that affects the work of gut hormones. Adipocytes through the secretion adipokin dysfunction related to endothelial dysfunction which is the early stages of cardiovascular disease, diabetes mellitus and insulin resistance. Bariatric surgery also serves on the adipocytes.Keywords: adiposopati, bariatric surgery, adipocytokineBAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Obesitas merupakan kondisi terjadinya akumulasi adiposit dalam jumlah besar, yang dicirikan oleh terjadinya peningkatan pada ukuran dan jumlah adiposit yang berasal dari diferensiasi fibroblas preadiposit (Berg et al., 2004). Obesitas menjadi masalah kesehatan masyarakat di dunia. Angka kejadian obesitas di Amerika sekitar 20-25 %, di Eropa diperkirakan 10-25 %, sedangkan di Cina prevalensi obesitas sekitar 4.3 % akan tetapi yang mengalami overweight mencapai 29.5 % (Jia et al., 2002). Pengendalian asupan makanan menjadi penting dalam kaitannya dengan obesitas, karena sebagian besar jaringan lemak ini terpusat di perut yang selanjutnya menjadi obesitas viseral. Pengendalian asupan makanan melibatkan proses biokimia antara lain keterlibatan beberapa hormon dan sitokin yang menentukan rasa lapar dan kenyang. Hormon dan sitokin yang terlibat dalam regulasi energi sebagian dikeluarkan oleh adiposit, antara lain leptin, resistin, adiponektin, TNF-, PAI-1, IL-1, IL-6 dan hormon estrogen serta testoteron (Perusse et al., 2001). Apabila tidak terjadi keseimbangan energi dengan asupan makanan maka akan menyebabkan disfungsi adiposit sehingga inilah yang melatarbelakangi timbulnya adiposopati. Adiposopathy ("lemak sakit") didefinisikan sebagai perubahan patogenisitas anatomi jaringan adiposa yang terjadi karena tidak ada keseimbangan kalori, sehingga menghasilkan respon patofisiologi endokrin dan kekebalan yang dapat menyebabkan penyakit metabolik (Bays et al, 2008). Adiposopati ini disebabkan karena adanya disfungsi adiposit.Disfungsi adiposity memberikan kontribusi langsung maupun tidak langsung (melalui resistensi insulin) terhadap faktor risiko vaskular, disfungsi endotel, resistensi insulin dan penyakit pembuluh darah. Mekanisme adiposopati pada disfungsi adiposit masih belum jelas karena itu perlu pemahaman tentang mekanisme adiposopati terhadap disfungsi adiposit dan hubungannya dengan sindroma metabolic lainnya. Menurut Hajer et al (2008) menunjukkan bahwa hipertropi dan hiperplasi jaringan adipose menyebabkan peningkatan kadar adipocuye-derived free fatty acid (FFA) yang distimulasi adanya makrofag untuk menghasilkan tumor necrosis factor (TNF)-(. FFA mengikat toll-like receptor-4 (TLR-4) dimana diekspresikan dalam makrofag sehingga dapat mengaktifkan nuclear-factor ( beta (NF(B). TNF( mengaktifkan ekspresi intracellular adhesion molecule (ICAM)-1, IL-6, dan MCP-1. Prosedur bariatric surgery sampai saat ini semakin baik dan merupakan satu-satunya pilihan untuk menurunkan berat badan secara signifikan sehingga dapat bertahan dalam waktu yang lama (Aills et al, 2008; Ahima dan Oseiy, 2008; Arias et al, 2009). Keberhasilan bariatric surgery dalam penanganan obesitas adalah dapat menurunkan berat badan sekitar 20 40 kg dari berat badan awal dan pengurangan BMI sekitar 10 15 kg/m2. Dankel et al, (2011) telah melaporkan bahwa telah diketahui pengaruh bariatric surgery terhadap efek metabolic akut seperti hormone usus, metabolism glukosa (glucagon-like peptide-1), peptide Y (PYY) dan oxyntomodulin dari sel L pada usus halus dan kolon. Pengaruh bariatric surgery terhadap sensitivitas insulin dan jaringan adipose. Hasil penelitian menunjukkan bahwa bariatric surgery ternyata dapat menurunkan resistensi insulin, menurunkan lipid intraseluler dengan pengecatan Oil Red O setelah dilakukan LAGB. LAGB juga dapat menurunkan ekspresi gen SCD1 dan PDK4 dalam otot rangka dan memperbaiki fungsi hati melalui penurunan trigliserida dan asam lemak bebas serta memperbaiki regulasi mitokondria melalui peningkatan biogenesis. Mekanisme bariatric surgery dalam perbaikan fungsi adiposit masih belum diketahui. 1.2. Permasalahan1. Bagaimana konsep adiposopati dan hubungannya dengan fungsi adiposit terhadapa fungsi adiposit dan faktor sindroma metabolik?2. Bagaimana pengaruh bariatric surgery terhadap fungsi adiposit ?1.3 Tujuan

1. Memahami konsep adiposopati dan hubungannya dengan fungsi adiposit terhadap disfungsi adiposit dan faktor sindroma metabolik2. Mamahami akibat bariatric surgery yang berkaitan dengan fungsi adiposit melalui regulasi perifer dan sentral

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Struktur dan Fungsi Jaringan Adiposa

2.1.1 Struktur Jaringan Adiposa

Jaringan adiposit yang dikenal sebagai lemak dan merupakan jaringan ikat longgar yang terdiri dari sel-sel yang terisi lemak (lipid-filled cells), dikelilingi oleh matriks kolagen, pembuluh darah, fibroblast dan sel-sel imun. Jaringan ini tersebar di berbagai tempat dan terorganisasi dalam struktur-struktur lobuler misalnya di daerah subkutan dan mesentrium (Rosen dan MacDouglas, 2006).Sebagian besar lemak manusia tersimpan di dalam jaringan adiposit yang terdistribusi meluas di area intra abdominal dan subkutan. Jaringan adiposit pada dasarnya terdiri dari trigliserida yang membentuk sel-sel yang disebut adiposit. Jaringan adiposit, seperti jaringan manusia yang lain, berkembang di dalam utero. Jaringan adiposit muncul pertama pada saat periode trimester kedua dalam perkembangan janin dan berkembang pesat selama trimester ketiga perkembangan janin. Stem adiposit berasal dari sel prekursor yang disebut preadiposit dan dibentuk sepanjang hidup. Akan tetapi baik manusia maupun hewan, kemampuan preadiposit mereka untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi adiposit berkembang pesat saat usia dini (childhood) (Rosen dan MacDouglas, 2006).

Tabel 1. Perbedaan antara Lemak Putih dan Coklat (Casteilia et al, 2001)Lemak PutihLemak Coklat

Lokalisasi depo utamaInguinal, retroperitonial, gonadInterskapular, perirenal, axilar, paravetebra

WarnaIvory, kuningCoklat

Vaskularisasi+++++

InervasiSimpatis (++)Simpatis (+++)

AdipositUnilokularMultilokular

ungsiSimpan energi dalam bentuk trigliserida

Melepaskan asam lemak dan gliserol

Jaringan sekretorikSimpan energi dalam bentuk trigliserida

Penghasil panas

Jaringan sekretorik

Mitokondria++++

UCPUCP2 (++)UCP1, UCP2 (+), UCP3

Leptin+++Neonatus, tidak pada manusia dewasa

AdrenoseptorB3 (+++), 2 (+)B3 (++)

Jumlah sel lemak dipengaruhi oleh jumlah masukan makanan, peningkatan jumlah kortisol, penurunan somatotropin, dan penurunan aktivitas fisik(Rafael, 2006). Terdapat dua jenis sel lemak yakni sel lemak coklat (brown adipocyte) dan lemak putih (white adipocyte) yang dibedakan berdasarkan topogafi anatomis, morfologi, fungsi dan pengendaliannya (Tabel 2.1) Secara anatomis lemak putih banyak terdapat di retroperitonial, inguinal, dan gonad, sedangkan lemak coklat banyak terdapat di intraskapular, perineal, axilar dan paravetebra. Berdasarkan vaskularisasi dan inervasi oleh nervus simpatis maka lemak coklat lebih banyak dibandingkan lemak putih. Kandungan leptin pada lemak putih banyak, sedangkan leptin pada lemak coklat ada pada saat neonatus sedang pada orang dewasa tidak didapatkan. Beberapa fungsi dari lemak putih antara lain adalah menyimpan energi dalam bentuk trigliserida. Selain fungsi tersebut, sel lemak putih (white adipocyte) berperan penting sebagai organ endokrin dan terlibat pada regulasi berbagai proses patologis. Salah satunya adalah resistensi insulin, obesitas hampir selalu disertai dengan resistensi ini yaitu ketidakmampuan insulin yang berada di dalam darah untuk mempertahankan fungsi biologis dalam keadaan normal (Corsonello et al, 2001) Jaringan lemak putih (white adipocyte) merupakan massa jaringan lemak terbesar yang menempati lebih dari separuh berat badan individu obes. Peran penting jaringan lemak putih ada pada keseimbangan energi yang ditandai oleh karakter metabolisme yang ada di jaringan ini. Disamping itu, produk yang dihasilkan oleh jaringan lemak putih lebih menekankan pada fungsi sekretorik serta membuka kajian menarik tentang adanya kaitan antara peningkatan massa jaringan ini dengan beberapa gangguan misalnya penyakit kardiovaskuler. Bila dibandingkan dengan lemak coklat, tidak ada marker spesifik untuk mengidentifikasi lemak putih. Sebagian besar pertumbuhan jaringan lemak setelah lahir berasal dari hipertrofi yang dapat mencapai ukuran 150 m pada beberapa spesies (Corsonello et al, 2001).Jaringan lemak abdomen terdiri dari lemak subkutan abdomen dari lemak dalam rongga abdomen. Jaringan lemak dalam rongga abdomen meliputi lemak viseral atau intraperitonial dan terutama terdiri dari omentum dalam mesenterika serta massa lemak retro peritonial. Perbedaan substansi yang dilepaskan pada lemak viseral dan lemak subkutan dapat dilihat pada Tabel 2.Tabel 2. Beberapa Hormon dan Molekul yang Disekresi oleh Lemak Viseral dan Lemak Subkutan (Ailhud, 2006).

Substansi yang dilepaskanLemak viseralLemak subkutan

Lipoprotein lipase (LPL)++

Acylation stimulating protein+++

Cholesteryl-ester transfer protein (CETP)+++

Retinol binding protein (RBP)++

Plasminogen aktifator inhibitor-1 (PA-1)+++

Estrogen++

Leptin+++

Adiponektin+++

Angiotensinogen+++

TNF-++

IL-6+++

Insulin like gowth factor-1++

IGF-binding protein 3++

Monobutyrin++

Pada proses lipolisis dan antilipolisis, lemak viseral berbeda dengan lemak subkutan karena jaringan lemak viseral mempunyai saluran ke sistem vena porta yang langsung berhubungan dengan liver. Sehingga mobilisasi asam lemak lebih cepat pada lemak viseral dibanding dengan lemak subkutan. Sebaliknya proses antilipolisis lebih lambat pada lemak viseral dibanding lemak subkutan. Aktivitas lipoprotein lipase (LPL) lebih rendah pada lemak viseral dibandingkan dengan lemak subkutan. Pada obesitas viseral secara umum terjadi peningkatan pertukaran lemak yang ditandai dengan meningkatnya respon penunjang lipolisis, menurunnya hormon antilipolisis dan meningkatnya aktivitas LPL. Kondisi tersebut memainkan peran dalam penumpukan lemak pada tubuh (Rosen et al, 2002).

Distribusi jaringan lemak di dalam tubuh dipengaruhi oleh jenis kelamin. Pada pria jaringan lemak berada pada tubuh bagian atas, dikenal dengan istilah bentuk apple atau bentuk android. Pada wanita jaringan lemak berada pada tubuh bagian bawah yang dikenal dengan istilah bentuk pear atau genoid. Massa lemak viseral meningkat dengan bertambahnya umur baik pria maupun wanita. Peningkatan ini terjadi pada individu normal, berat badan lebih maupun obes. Pada wanita usia muda, mendapatkan lemak subkutan adominal lebih dominan daripada viseral baik yang obes maupun berat badan normal. Kondisi ini berbalik setelah berumur 60 tahun menjadi distribusi lemak tipe android yang disebabkan peningkatan aktivitas androgenik wanita menopouse. Di sisi lain peningkatan lemak viseral abdomen pria terjadi seiring dengan bertambahnya umur dan indeks massa tubuhnya. Didapatkan korelasi liniear antara umur dan lemak viseral pria. Meskipun korelasi tersebut juga ada pada wanita, kemiringan gafiknya lebih terjal pada premenopouse. Korelasi ini makin mendekati wanita pada premenopouse (Valsamakis et all, 2006). Jaringan adiposa merupakan jaringan konektif spesial yang didominasi oleh sel-sel adiposa. Jaringan adiposa termasuk salah satu organ terbesar dalam tubuh. Laki-laki dengan berat badan normal, memiliki jaringan adiposa sebesar 15-20% dari berat badan dan pada wanita dengan berat badan normal sebesar 20-25% dari berat badan (Junqueira & Carneiro 2005). Jaringan adiposa berperan penting dalam pengaturan homeostasis energi. Sel-sel adiposa merupakan penyimpanan utama energi dalam bentuk trigliserida ketika asupan energi melebihi energi yang dibutuhkan dan kemudian melepaskannya dalam bentuk asam lemak bebas pada keadaan kelaparan (starvasi) (Kim & Moustaid-Moussa 2000). Ada 2 tipe jaringan adiposa dengan lokasi, struktur, warna dan karakterisitik patologis yang berbeda yakni (Junqueira & Carneiro 2005):

a. jaringan adiposa unilokular (pada umumnya kuning) yang mengandung satu droplet lipid sentral di sitoplasmanya

b. jaringan adiposa multilokular (cokelat), mengandung banyak droplet lipid dan mitokondria yang berlebihan.a. Jaringan adiposa unilokular (kuning)

Warna jaringan adiposa unilokular bervariasi dari putih sampai kuning gelap tergantung dari diet seseorang. Hampir seluruh jaringan adiposa dewasa adalah tipe ini. Ditemukan hampir di seluruh tubuh kecuali di penis, scrotum dan telinga luar. Umur dan sex menentukan distribusi dan kepadatan deposit adiposa. Pada bayi baru lahir, jaringan adiposa unilokilar memiliki ketebalan yang sama di seluruh tubuh. Seiring dengan pertambahan usia bayi, jaringan adiposa cenderung menghilang di beberapa bagian tubuh dan meningkat pada tubuh bagian lain. Distribusinya sebagian diatur oleh hormon sex dan adrenokortikoid yang mengontrol akumulasi lemak (Junqueira & Carneiro 2005).Sel-sel jaringan adiposa unilokular berbentuk sperik ketika diisolasi tetapi polihedral dalam jaringan adiposa. Tiap sel memiliki diameter 50-150 m. Bagian-bagian sel meliputi nukleus yang tampak pada sediaan histologis pada bagian tepi sel karena terdesak oleh droplet lipid, kompleks Golgi, mitokondria, sisterna yang kurang berkembang pada retikulum endoplasma kasar dan bebas poliribosom. Bagian tepi sitoplasma yang mengelilingi droplet lipid mengandung sisternae retikulum endoplasmik halus dan beberapa vesikel pinositosis. Tiap sel adiposa dikelilingi oleh lamina basalis. Jaringan adiposa unilokular dibagi menjadi lobus-lobus inkomplet oleh partisi jaringan ikat yang kaya pembuluh darah dan jaringan saraf. Serabut retikuler mendukung tiap-tiap individu sel dan mengikat mereka bersama-sama (Junqueira & Carneiro 2005).b. Jaringan adiposa multilokular (cokelat)

Jaringan ini sering disebut lemak cokelat oleh karena warnanya akibat banyaknya kandungan pembuluh darah kapiler pada jaringan dan banyaknya mitokondria di dalam sel. Dibandingkan dengan jaringan adiposa unilokular, lemak cokelat lebih terbatas distribusinya. Pada embrio manusia dan bayi baru lahir, jaringan ini terdapat pada beberapa area dan masih tetap ada namun terbatas setelah lahir. Pada manusia, jaringan ini penting terutama pada bulan-bulan pertama kehidupan postnatal untuk menghasilkan panas dan melindungi bayi melawan suhu dingin. Jaringan lemak cokelat ini secara bermakna dikurangi pada masa remaja (Junqueira & Carneiro 2005). Pada dewasa muda, daerah supraclavicular merupakan lokasi primer untuk jaringan adiposa cokelat aktif (Lichtenbelt et al 2009).Sel-sel lemak cokelat berbentuk poligonal dan lebih kecil daripada sel lemak unilokular. Sitoplasmanya mengandung banyak droplet lipid dengan ukuran bervariasi, inti sel di sentral dan sperik, sejumlah mitokondria disertai krista panjang yang berlebihan (Rosen dan MacDouglad, 2006).Diferensiasi sel lemak sering juga disebut dengan adipogenesis menghasilkan karakterisitik morfologi akhir sel dan ekspresi profil gen pada adiposit matang. Tahap ini memerlukan pengaktifan sejumlah cascade faktor transkripsi yang mampu untuk menginduksi dan menghilangkan secara terkoordinasi lebih dari 2000 gen yang terlibat dalam regulasi seluruh aspek morfologi dan fisiologi adiposit (Musri et al 2007). Sel adiposa berkembang dari derivat lipoblast mesenkim. Sel-sel tersebut memiliki gambaran fibroblast tetapi mampu untuk mengakumulasikan lemak di dalam sitoplasmanya. Akumulasi lipid pada awalnya diisolasi dari salah satu diantaranya tetapi kemudian berfusi membentuk droplet tunggal yang lebih besar yang sangat khas bagi jaringan adiposa unilokular (Rosen dan MacDouglad, 2006).Adipogenesis telah dipelajari secara in vitro menggunakan sel preadiposit misalnya 3T3-L1 atau 3T3-F422A yang dapat berdiferensiasi menjadi adiposit matang dengan prosedur yang mudah (Musri et al 2007). Pada proses secara in vitro ini digunakan dexametason dan metilisobutil xantin. Setelah beberapa putaran pembagian sel, sel ditarik dari siklus sel dan mengalami diferensiasi lanjutan sekitar 7 hari. Sel-sel membulat, sintesis de novo asam lemak rantai panjang dan esterifikasi triasilgliserol meningkat, dan sel mengakumulasikan droplet lipid yang besar. Sejumlah gen terlibat dalam metabolisme asam lemak dan lipid, meliputi adipocyte fatty acid binding protein (aFABP, aP2), stearoyl CoA desaturase 1 (SCD 1) dan fatty acid synthase (FAS), yang ekspresinya ini diinduksi selama diferensiasi adiposit (Sul et al, 2000).

Gambar 1. Tahap diferensiasi adiposit. Prekursor stem sel bersifat pulripotent yang dapat berdiferensiasi menjadi mioblas, kondroblas dan adiposit. Diferensiasi preadiposit menjadi adiposit dewasa distimulasi oleh faktor transkripsi seperti PPAR, C/EBP, ADD1/SREBP dan Pref-1 (Robert,2002; Roh et al, 2007).

a. CCAAT/enhancer-binding proteins C/EBP, C/EBP dan C/EBPBeberapa anggota famili CCAAT enhancer binding protein (C/EBP) meliputi C/EBP, C/EBP, C/EBP, C/EBP dan CHOP (faktor transkripsi yang homolog terhadap CEBP) diekspresikan pada adiposit. Ekspresi temporal faktor-faktor ini selama diferensiasi adiposit mengindikasikan suatu kaskade dimana induksi awal pada C/EBP dan C/EBP mengawali induksi C/EBP (Rosen & MacDougald 2006). CCAAT enhancer binding protein termasuk faktor transkripsi dalam kelompok basic-leucine zipper. Isoform C/EBP berperan sebagai regulator metabolisme lipid dan kolesterol yang terjadi di liver. Ekspresi C/EBP terjadi sebelum inisiasi gen spesifik adiposit. CCATT enhancer binding protein mendorong gen adiposit seperti aP2, SCD1, GLUT-4, PEPCK, leptin dan reseptor insulin (Rosen 2002).C/EBP krusial untuk adipogenesis pada sel pre-adiposit immortal, tetapi efeknya kurang jelas pada fibroblast embrionik. Tikus dengan defisiensi C/EBP mengalami penurunan adipositas, meskipun efek ini mungkin karena lipogenesis abnormal dan tidak mereduksi adipogenesis per se. Hal ini juga dimungkinkan adanya kompensasi C/EBP terhadap hilangnya C/EBP, dimana tikus yang dibuat double knock-out C/ebpb dan C/ebpd menunjukkan penurunan massa jaringan adiposa yang lebih jauh. C/EBP dan C/EBP meningkatkan adipogenesis terutama pada bagian yang menginduksi C/EBP dan PPAR (Rosen & MacDougald 2006).C/EBP menginduksi banyak gen adiposit secara langsung dan penelitian in vivo mengindikasikan peranan penting faktor ini pada perkembangan jaringan adiposa. Analisis pada tikus C/ebpa-/- ditemukan komplikasi hipoglikemi dan kematian perinatal dan memerlukan restorasi kadar C/EBP hepatik oleh penyelamatan khusus hepar. Tikus ini juga sama sekali tanpa jaringan adiposa putih. Tikus dengan lokus C/ebpa diganti C/ebpb tetap hidup dan memiliki fungsi hepar normal, tetapi berkurang jumlah jaringan adiposa putihnya (Rosen & MacDougald 2006).Satu dari tahap pertama adipogenesis adalah peningkatan ekspresi dan akumulasi faktor transkripsi CCAAT/enhancer-binding proteins C/EBP dan C/EBP yang terjadi dalam 1-4 jam induksi adipogenesis tetapi pada awalnya masih inaktif. Pada transisi fase G1 menuju S, C/EBP mengalami hiperfosforilasi secara bertahap dan diaktivasi oleh MAPK dan GSK3, dan transkripsi C/EBP dan PPAR2 dimulai. Melewati hari kedua proses diferensiasi, C/EBP mulai terakumulasi dan difosforilasi oleh Cyclin D3-CDK2 kompleks. C/EBP terfosforilasi mempengaruhi efek hambatan pertumbuhan pada sel, yang mana kemudian dapat mengeluarkan sel dari siklusnya dan mengakhiri diferensiasi (Musri et al 2007).Meskipun C/EBPs penting pada adipogenesis, faktor-faktor transkripsi ini tidak dapat berfungsi secara efisien tanpa adanya PPAR. Sebagai contoh, C/EBP tidak dapat menginduksi ekspresi C/EBP tanpa PPAR, yang diperlukan untuk melepaskan histon deasetilase-1 (HDAC1) dari promoter C/ebpa. Lebih jauh, ekspresi ektopik C/EBP tidak dapat meneruskan adipogenesis pada fibroblas Pparg-/-. Bagaimanapun, C/EBP memiliki peranan penting dalam diferensiasi adiposit. Ekspresi eksogen PPAR pada sel yang defisiensi C/EBP menunjukkan bahwa meskipun C/EBP tidak diperlukan untuk akumulasi lipid dan ekspresi banyak gen adiposit, ia diperlukan untuk menambah sensitivitas insulin (Rosen & MacDougald 2006).C/EBP dapat diukur melalui kadar mRNA dalam sel. Adenosin monofosfat (cAMP) merupakan induser adipogenesis in vitro dan komponen prodiferensiasi yang dapat meningkatkan ekspresi baik C/EBP dan C/EBP. Isoform C/EBP dengan berat molekul (BM) 42 kD aktivator transkripsi lebih kuat daripada isoform BM 30 kD dan rasio p42/p30 meningkat selama adipogenesis (Perusse 2001, Rosen 2002).b. Peroxisome proliferator-activated receptorsPeroxisome proliferator-activated receptors merupakan subset dari reseptor hormon nuklear yang memiliki aktivitas transkripsional, dimodulasi oleh interaksi ligan-reseptor. Ada 3 famili PPAR yang telah diketahui yakni PPAR, PPAR dan PPAR. Mereka mengikat elemen respon peroxisome proliferator yang serupa tetapi menunjukkan perbedaan fungsi transactivating, yang dimediasi sebagian oleh distribusi jaringan, spesifisitas ligan dan rekrutmen koaktivator. Gen PPAR menampakkan dua bentuk isoform yaitu 1 dan 2. PPAR1 ditemukan di beberapa jenis sel selain adiposit misalnya di epitel kolon dan makrofag. PPAR2 banyak terdapat dalam jaringan adiposa dan umumnya memediasi ekspresi gen yang diperlukan untuk metabolisme asam lemak. PPAR memiliki peranan penting dalam regulasi adipogenesis (Morison & Farmer 2000, Rosen & MacDougald 2006). PPAR secara langsung menginduksi ekspresi gen yang menyokong penarikan siklus sel. PPAR meng-upregulasi ekspresi G0 G1 switch gene (G0S2) dan cyclin-dependent kinase inhibitor p21. Sebaliknya, PPAR meng-downregulasi serine-threonin phosphatase (PP2A), yang mengembalikan defosforilasi dan inaktivasi kompleks E2F-DP. Overekspresi kompleks E2F-DP cukup untuk mengawali fase S fibroblast. Pada hari ke-7 setelah induksi deferensiasi, seluruh sel menjadi adiposit matur. Indikasi makroskopis pertama adalah perubahan morfologi sel yakni peningkatan ukuran sel dan mulai mengakumulasi droplet lemak di sitoplasmanya. Lebih penting lagi adalah sejalan dengan perubahan yang dapat terlihat, ekspresi gen yang berkaitan dengan profil adiposit matur telah nyata. Berdasarkan perannya di atas maka C/EBP dan PPAR diyakini sebagai master regulator adipogenesis dan secara langsung mengontrol ekspresi banyak gen adipogenik (Musri et al 2007).PPAR tidak hanya krusial untuk adipogenesis tetapi juga diperlukan untuk memelihara kondisi diferensiasi. Penambahan adenoviral yang dominan negatif PPAR pada adiposit 3T3-L1 matur menyebabkan de-diferensiasi dengan kehilangan akumulasi lipid dan penurunan ekspresi penanda-penanda adiposit. In vivo, induksi knokcout Pparg pada adiposit yang berdiferensiasi memicu kematian adiposit diikuti dengan pembentukan adiposit baru (Rosen & MacDogald 2006).

c. cAMP respon element binding protein (CREB)Protein cAMP response element-binding merupakan protein yang termasuk salah satu faktor transkripsi. Ia mengikat pada rangkaian DNA tertentu yang disebut cAMP response elements (CRE) dan selanjutnya meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen-gen di bawahnya. CREB pertama kali ditemukan tahun 1987 sebagai cAMP-responsive transcription factor regulating pada gen somatostatin. Mekanisme kerja protein CREB secara sederhana digambarkan sebagai berikut yakni sinyal yang sampai ke permukaan sel, mengaktivasi reseptor yang berhubungan, yang mengawali produksi second messenger antara lain cAMP atau Ca2+, selanjutnya mengaktivasi protein kinase. Protein kinase ini mengalami translokasi ke inti sel dan kemudian mengaktivasi CREB. Protein CREB yang teraktivasi kemudian mengikat regio CRE dan diikat oleh CREB-binding protein (CBP) yang mengaktivasinya, diikuti switch on or off gen-gen tertentu. CREB memiliki banyak fungsi pada banyak organ yang berbeda. Dalam proses adipogenesis, protein CREB berfungsi awal yang kemudian untuk selanjutnya meregulasi ekspresi C/EBP dan PPAR (Rosen & MacDouglad 2006). Pada preadiposit, ekspresi C/EBP dan C/EBP di up-regulasi oleh aktivasi reseptor prostasiklin yang menginduksi pengikatan CREB dan atau ATF-1 (activation transcription factor 1) terhadap promoter C/EBP (Buettner et al 2008).

d. Faktor lain yang terlibat dalam adipogenesisDisamping C/EBP dan PPAR , faktor lain juga terlibat dalam adipogenesis, antara lain famili forkhead-containing transcription factors (FOX) yang terlibat dalam perkembangan dan diferensiasi. Sama halnya dengan C/EBP dan C/EBP, FoxO1 diinduksi sesaat setelah dimulainya diferensiasi, tetapi aktivasinya diperlambat sampai akhir dari mitosis. Stimulasi ekspresi cyclin-kinase inhibitor p21 oleh FoxO1, mengakibatkan penarikan siklus sel. Hasil penelitian pada sel preadiposit 3T3-L1 menunjukkan bahwa overekspresi FoxO1 aktif dapat memblok adipogenesis dengan meningkatkan ekspresi p21 lebih dini dan memblok ekspansi clonal. Di sisi lain, FoxO2 menghambat adipogenesis dengan menginduksi ekspresi preadipocyte factor-1 (DLK1/Pref-1) (Musri et al 2007). Pref-1 merupakan inhibitor adipogenesis. Bukti bahwa pref-1 RNA dan ekspresi protein ditiadakan selama diferensiasi adiposit mengindikasikan bahwa pref-1 diregulasi selama proses tersebut. Korelasi penekanan dexametason terhadap pref-1 dengan adipogenesis dan peningkatan adipogenesis oleh ekspresi antisense pref-1 konsisten dengan peran inhibisi pref-1 terhadap diferensiasi adiposit. Mekanisme molekuler inhibisi pref-1 terhadap proses adipogenesis masih belum jelas benar. Pref-1 diproduksi dan disekresikan oleh preadiposit, menjaga sel pada kondisi un-diferensiasi dan mencegah diferensiasi (Sul, 2000).Faktor lain yang juga terlibat adalah Krppel-like zinc finger transcriptional regulators (KLFs). KLF5 diinduksi di awal diferensiasi melalui pengikatan langsung C/EBP dan C/EBP pada promoternya, dan sebaliknya ia mengikat dan mengaktivasi promoter PPAR2. KLF6, pada sisi lain menghambat ekspresi DLK1 pada sel 3T3-L1 menginduksi diferensiasi. Penurunan ekspresi KLF6 menurunkan adipogenesis. Berlawanan dengan KLF6, KLF2 beraksi sebagai antiadipogenik dengan mengikat dan menekan promoter PPAR2 (Musri et al 2007).

Gambar 2. Regulasi adipogenesis oleh faktor-faktor ekstraseluler. Sinyal-sinyal dari aktivator dan repressor adipogenesis diintegrasikan di dalam nukleus oleh faktor transkripsi yang secara langsung atau tidak langsung mengatur ekspresi peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) dan CCAAT-enhancer-binding protein (C/EBP). Beberapa faktor transkripsi (misalnya cyclic AMP (cAMP) respon element-binding protein (CREB)) berfungsi awal dalam program adipogenesis untuk meregulasi ekspresi C/EBP dan PPAR, sedangkan lainnya seperti GATA2/3 dan SMAD3, secara fisik berinteraksi dengan C/EBP untuk menghambat aktivitas transkripsionalnya pada promoter PPAR2. Tanda (+) dan (-) digunakan untuk menunjukkan efek positif dan negatif terhadap adipogenesis yang masih belum dipahami mekanismenya (Rosen & MacDouglad 2006).Faktor transkripsi yang lain adalah helix-loop-helix SREBP1c/ADD1, yang meningkatkan adipogenesis pada fibroblast NIH-3T3 dengan overekspresi PPAR. Zinc finger-containing transcription factors Krox20, menyokong adipogenesis dengan meningkatkan ekspresi C/EBP dalam respon stimulasi hormonal pada adipogenesis. Zinc finger transcription factor GATA2, menekan adipogenesis. GATA2 di down-regulasi selama diferensiasi dan menunjukkan efek negatif terhadap adipogenesis dengan menekan aktivitas promoter PPAR2 secara langsung maupun melalui interaksi dengan C/EBP (Musri et al 2007).Jaringan lemak putih secara nyata merupakan organ endokrin yang dinamis, bersama-sama dengan pankreas dan hepar memegang peranan sentral dalam regulasi keseimbangan energi organisme dan aktif pada sejumlah proses fisiologis dan patologis. Adiposit tidak hanya sebagai simpanan lemak, tetapi juga mensekresikan berbagai molekul bioaktif yang dikenal dengan istilah adipokin, terutama leptin dan adiponektin. Lebih dari 50 adipokin yang telah dikenali sampai saat ini dengan berbagai fungsi, terutama terlibat dalam regulasi berbagai proses, antara lain sensitivitas insulin dan homeostasis glukosa, tekanan darah, angiogenesis, imunitas dan inflamasi (Musri et al 2007).2.2 Fungsi Jaringan adiposa

2.2.1 Jaringan Adiposa Sebagai penyimpanan cadangan energiFungsi utama jaringan adiposa adalah penyimpanan lipid. Kapasitasnya untuk menyebar merupakan hal esensial untuk memelihara lipid dalam sirkulasi dengan kadar normal pada saat kelebihan suplai makanan dan menyediakan energi pada saat dibutuhkan. Jaringan adiposa menjadi esensial untuk homeostasis glukosa dan lipid. Dengan demikian jaringan adiposa dan adiposit menjadi subyek penelitian mekanisme perkembangan penyakit yang dihubungkan dengan obesitas (van Beek et al 2008).Hasil penelitian Lichtenbelt et al (2009), disimpulkan bahwa jaringan lemak coklat berperan penting dalam regulasi berat badan. Pada orang muda sehat yang memiliki BMI