ANEMIA DEFISIENSI BESI: PENDEKATAN HEMATOLOGI

A. Pendahuluan

Anemia defisiensi besi adalah salah satu jenis anemia yang paling

sering dijumpai di dunia terutama di negara yang sedang berkembang sehubungan

dengan kemampuan ekonomi yang terbatas, masukan protein hewani yang rendah, dan

investasi parasit yang merupakan masalah endemik. Saat ini 0di Indonesia anemia

defisiensi besi merupakan salah satu masalah gizi utama disamping kurang kalori protein,

vitamin A dan yodium. 1,2

B. Definisi

Anemia defisiensi besi (ADB) adalah anemia yang timbul akibat berkurangnya

penyediaan besi untuk eritropoesis, karena cadangan besi kosong (depleted iron store)

Anemia adalah kadar hemoglobin di bawah normal, patokan WHO (1972) untuk

anak sampai umur 6 tahun kadar Hb di bawah 11.0 g/dl dan untuk anak umur di atas 6

tahun kadar Hb di bawah 12 g/dl dianggap menderita anemia.3

Tabel 1. Batas normal kadar hemoglobin3

Kelompok Umur Kadar Hemoglobin (g/dl)

Anak – Anak 6 bulan – 6 tahun

6 tahun – 14 tahun

11

12

Dewasa Laki – laki

Wanita

Wanita hamil

13

12

11

Anemia defisiensi besi merupakan hasil akhir keseimbangan besi yang

berlangsung lama. Bila kemudian keseimbangan besi yang negatif ini menetap akan

menyebabkan cadangan besi yang berkurang. Ada tiga tahap dari anemia defisiensi besi,

yaitu:

1. Tahap petama.

Tahap ini disebut iron depletion atau iron deficiency, ditandai dengan

berkurangnya cadangan besi atau tidak adanya cadangan besi. Hemoglobin dan fungsi

protein besi lainnya masih normal. Pada keadaan ini terjadi peningkatan absorpsi besi

0

non heme. Feritin serum menurun sedangkan pemeriksaan lain untuk mengetahui

adanya kekurangan besi masih normal.

2. Tahap kedua

Pada tingkat ini yang dikenal dengan istilah iron deficient erytropoietin atau

iron limited erytropoiesis didapatkan suplai besi yang tidak cukup untuk menunjang

eritropoiesis. Dari hasil pemeriksaan laboratoium diperoleh nilai besi serum menurun

dan saturasi transferin menurun sedangkan total iron binding capacity (TIBC)

meningkat dan free erytrocyt porphyrin (FEP) meningkat.

3. Tahap ketiga

Tahap inilah yang disebut sebagagi iron deficiency anemia. Keadaan ini terjadi

bila besi yang menuju eritroid sumsum tulang tidak cukup sehingga menyebabkan

penurunan kadar Hb.

Tabel 2. Tahapan Kekurangan Besi. 2

Hemoglobin Tahap 1 Normal

Tahap 2sedikit

menurun

Tahap 3 menurun jelas (mikrositik/hipokrom)

Cadangan besi (mg)Fe serum (ug/dlTIBC (ug/dl)Saturasi tansferin(%)Feritin serum (ug/dl)Sideroblas (%)FEP(Ug/dl SDMMCV

<100normal360-39020-30<2040-60>30Normal

0<60>390<15<12<10<100Normal

0<40>410<10<12<10>200Menurun

C. Epidemiologi

Di Chili, Lozoff3 melaporkan prevalensi defisiensi besi diantara 1657 bayi

berusia 1 tahun 34,9%, dan dari 186 bayi anemia 84,9% disebabkan oleh

ADB.4 Di Indonesia ADB merupakan salah satu masalah kesehatan gizi utama.

Data SKRT tahun 2001 menunjukkan prevalensi ADB pada bayi <1 tahun, dan

bayi 0-6 bulan berturut-turut 55% dan 61,3%.5 Endang DL,dkk pada

penelitian di Surakarta menemukan prevalensi ADB sebesar 35%.6

D. Metabolisme Zat Besi

Di dalam tubuh orang dewasa mengandung zat besi sekitar 55 mg/kgBB atau

sekitar 4 gram. Lebih kurang 67% zat besi tersebut dalam bentuk hemoglobin, 30%

1

sebagai cadangan dalam bentuk feritin atau hemosiderin dan 3% dalam bentuk

mioglobin, hanya sekitar 0,07% sebagai transferin dan 0,2% sebagai enzim. Bayi baru

lahir dalam tubuhnya mengandung zat besi sekitar 0,5 gram.3,7,8

Besi dalam jaringan tubuh berupa: (1) senyawa besi fungsional, yaitu besi yang

membentuk senyawa yang berfungsi dalam tubuh; (2) besi cadangan, senyawa besi yang

dipersiapkan bila masukan besi berkurang; (3) besi transport, besi yang berikatan dengan

protein tertentu dalam fungsinya untuk mengangkut besi dari satu kompartemen ke

kompartemen lainnya.1

Besi dalam makanan terikat pada molekul lain yang lebih besar. Di dalam

lambung besi akan dibebaskan menjadi ion feri (Fe 3+) oleh pengaruh asam lambung

(HCL) vitamin C, asam amino. Di dalam usus halus, ion feri diubah menjadi ion fero oleh

pengaruh alkali. Ion fero inilah yang kemudian diabsorpsi oleh mukosa usus. Sebagian

akan disimpan sebagai persenyawaan feritin dan sebagian masuk ke peredaran darah

berikatan dengan protein yang disebut transferin. Selanjutnya transferin ini akan

dipergunakan untuk sintesis hemoglobin. Sebagian transferin yang tidak terpakai akan

disimpan sebagai labile iron pool. Ion fero diabsorpsi jauh lebih mudah daripada ion feri,

terutama bila makanan mengandung vitamin dan fruktosa yang akan membentuk suatu

kompleks besi yang larut, sedangkan fosfat, oksalat dan fitat menghambat absorpsi besi. 1,3,7

Fe dalam makanan

HCL

Lambung FeX Fe +++

Usus Fe++ Fe+++

Sel mukosa: (mikrovilli) Fe ++ Feritin

2

Plasma Transferin labile iron pool

Sumsum tulang Sintesis Hb dalam pembentukan sel darah merah

Gambar 1. Bagan metabolisme besi.8

Ekskresi besi dari tubuh sangat sedikit. Besi yang dilepaskan pada pemecahan

hemoglobin dari eritrosit yang sudah mati akan masuk kembali ke dalam iron pool dan

akan dipergunakan lagi untuk sintesa hemoglobin. Jadi dalam tubuh normal kebutuhan

akan besi sangat sedikit. Kehilangan besi melalui urin, tinja, keringat, sel kulit yang

terkelupas dan karena perdarahan (menstruasi) sangat sedikit. Oleh karena itu pemberian

besi yang berlebihan dalam makanan dapat mengakibatkan terjadinya hemosiderosis.5

Pengeluaran besi dari tubuh yang normal ialah : bayi 0,3-0,4 mg/hari, anak 4-12

tahun 0,4-2,5 mg/hari, laki-laki dewasa 1,0-1,5 mg/hari, wanita dewasa 1,0-2,5 mg/hari,

wanita hamil 2,7 mg/hari. Kebutuhan besi dari bayi dan anak jauh lebih besar dari

pengeluarannya , karena dipergunakan untuk pertumbuhan. Kebutuhan rata-rata seorang

anak 5 mg/hari, tetapi bila terdapat infeksi dapat meningkat sampai 10 mg/hari.5

Didalam tubuh cadangan besi ada 2 bentuk, yang pertama feritin yang bersifat

mudah larut, tersebar di sel parenkim dan makrofag, terbanyak di hati. Bentuk kedua

adalah hemosiderin yang tidak mudah larut, lebih stabil tetapi lebih sedikit dibandingkan

feritin. Hemosiderin ditemukan terutama dalam sel kupfer hati dan makrofag di limpa dan

sumsum tulang. Cadangan besi ini akan berfungsi untuk mempertahankan homeostasis

besi dalam tubuh. 2

E. Etiologi

Ditinjau dari segi umur penderita, etiologi anemia defisiensi besi dapat digolongkan

menjadi: 9

1. Bayi di bawah usia 1 tahun.

a. Kekurangan depot besi dari lahir, misalnya pada prematuritas, bayi kembar,

bayi yang dilahirkan oleh ibu yang anemia, pertumbuhan cepat.

b. Pemberian makanan tambahan yang terlambat, yaitu karena bayi hanya diberi

ASI saja.

3

2. Anak umur 1-2 tahun

a. Masukan besi kurang karena tidak mendapat makanan tambahan (hanya

minum susu).

b. Kebutuhan meningkat karena infeksi yang berulang/menahun seperti enteritis,

bronkopneumonia.

c. Malabsorbsi.

d. Kehilangan berlebihan karena perdarahan antara lain karena infestasi parasit

dan divertikulum meckeli.

3. Anak umur 2 – 5 tahun

a. Masukan besi kurang karena jenis makanan kurang mengandung Fe-heme

b. Kebutuhan meningkat karena infeksi berulang atau menahun.

c. Kehilangan berlebihan karena perdarahan antara lain karena infestasi parasit

dan divertikulum meckeli

4. Anak umur lebih dari 5 tahun- masa remaja

a. Kehilangan darah kronis karena infestasi parasit (amubiasis, ankilostomiasis).

b. Diet yang tidak adekuat.

5. Usia remaja - dewasa

a. Menstruasi berlebihan.

F. Manifestasi Klinis

Gejala klinis umum pada anemia disebut juga sindrom anemia dijumpai apabila

hemoglobin dibawah 7-8 g/dl. Gejala ini berupa badan lemah, lesu, dan mudah capai atau

lelah, mata berkunang – kunang, berdebar-debar, cepat marah, nafsu makan berkurang,

sesak nafas, sklera berwarna biru juga sering, meskipun ini juga ditemukan pada bayi

normal dan telinga berdenging.1,9,11

Gejala khas pada anemia defisiensi besi, antara lain :

1. Bentuk kuku konkaf/ kuku sendok (spoon- shape nail/ koilonychia), kuku menjadi

rapuh, bergaris, vertical, dan menjadi cekung.

2. Atropi papila lidah mengakibatkan lidah tampak pucat, licin mengkilat, mera daging,

dan meradang.

3. Stomatitis angularis (cheilosis) adanya peradagan disudut mulut.

4. Disfagia, nyeri menelan karena kerusakan hipofaring

4

5. Atrofi mukos gaster sehingga menimbulkan akholrida.

6. Pica, keinginan untuk memakan bahan yang tidak lazim, seperti : tanah, es, lem, dan

lain sebagainya.

G. Pemeriksaan Laboratorium 1-5,6,8,10

Untuk menegakkan diagnosis ADB diperlukan pemeriksaan laboratorim yang

meliputi pemeriksaan darah rutin seperti Hb, PCV, leukosit, trombosit, ditambah

pemeriksaan indeks eritrosit, retikulosit, morfologi darah tepi dan pemeriksaan status besi

(Fe serum, total iron binding capacity (TIBC), saturasi transferin, FEP, feritin), dan apus

sumsum tulang.

Menentukan adanya anemia dengan pemeriksaan kadar Hb dan atau PCV

merupakan hal pertama yang penting untuk memutuskan pemeriksaan lebih lanjut dalam

menegakkan diagnosis ADB. Pada ADB nilai indeks eritrosit MCV, MCH dan MCHC

menurun sejajar dengan penurunan kadar Hb. Jumlah retikulosit biasanya normal, pada

keadaan berat karena perdarahan jumlahnya meningkat. Gambaran morfologi darah tepi

ditemukaan keadaan hipokromik, mikrositik, anisositosis dan poikolisitiosis (dapat

ditemukan sel pensil, sel target, ovalosit, mikrosit dan sel fragmen).

Jumlah leukosit biasanya normal, tetapi pada ADB yang berlangsung lama terjadi

granulositopenia. Pada keadaan ini disebabkan infestasi cacing sering ditemukan

eosinofilia Jumlah trombosit meningkat 2-4 kali dari nilai normal, trombositosis hanya

dapat terjadi pada penderita dengan perdarahan yang massif. Kejadian trombositopenia

dihubungkan dengan anemia yang sangat berat. Namun demikian kejadian trombositosis

dan trombositopenia pada bayi dan anak hampir sama, yaitu trombositosis sekitar 35%

dan trombositpenia 28%.

5

Gambar 3. Hapusan darah tepi pasien anemia defisiensi besi,

menunjukkan anemia hipokromik mikrositer,

Jenis

Pemeriksaan

Nilai

Hemoglobin Kadar Hb biasanya menurun disbanding nilai normal berdasarkan

jenis kelamin pasien

MCV Menurun (anemia mikrositik)

MCH Menurun (anemia hipokrom)

Morfologi Terkadang dapat ditemukan ring cell atau pencil cell

Ferritin Ferritin mengikat Fe bebas dan berkamulasi dalam sistem RE

sehingga kadar Ferritin secara tidak langsung menggambarkan

konsentrasi kadar Fe.  Standar kadar normal ferritin pada tiap center

kesehatan berbeda-beda. Kadar ferritin serum normal tidak

menyingkirkan kemungkinan defisiensi besi namun kadar ferritin

>100 mg/L memastikan tidak adanya anemia defisiensi besi

TIBC Total Iron Binding Capacity biasanya akan meningkat >350 mg/L

(normal: 300-360 mg/L )

Saturasi

transferin

Saturasi transferin bisanya menurun <18% (normal: 25-50%)

Pulasan sel

sumsum tulang

Dapat ditemukan hyperplasia normoblastik ringan sampai sedang

dengan normoblas kecil. Pulasan besi dapat menunjukkan butir

hemosiderin (cadangan besi) negatif. Sel-sel sideroblas yang

merupakan sel blas dengan granula ferritin biasanya negatif. Kadar

sideroblas ini adalah Gold standar untuk menentukan anemia

defisiensi besi, namun pemeriksaan kadar ferritin lebih sering

digunakan.

Pemeriksaan

penyait dasar

Berbagai kondisi yang mungkin menyebabkan anemia juga

diperiksa, misalnya pemeriksaan feces untuk menemukan telur

cacing tambang, pemeriksaan darah samar, endoskopi, dan lainnya.

6

H. Diagnosis

Diagnosis ditegakkan berdasarkan hasil temuan dari anamnesis, pemeriksaan fisik

dan laboratorium yang dapat mendukung sehubungan dengan gejala klinis yang sering

tidak khas. Ada beberapa kriteria diagnosis yang dipakai untuk menentukan ADB1:

Kriteria diagnosis ADB menurut WHO:

1. Kadar HB kurang dari normal sesuai usia

2. Konsentrasi Hb eritrosit rata-rata < 31% (N:32-35%)

3. Kadar Fe serum <50 ug/dl (N:80-180ug/dl)

4. Saturasi Transferin <15% (N:20-50%)

Dasar diagnosis ADB menurut Cook dan Monsen

1. Anemia hipokrom mikrositik

2. Saturasi transferin < 16%

3. Nilai FEP > 100 % Ug/dl eritrosit

4. Kadar feritin serum<12 ug/dl

Untuk kepentingan diagnosis minimal 2 dari 3 kriteria ( ST, feritin serum dan

FEP ) harus dipenuhi.

Lanzkowsky menyimpulkan ADB dapat diketahui melalui:

1. Pemeriksaan apus darah tepi hipokrom mikrositer yang dikonfirmasi

dengan kadar MCV, MCH dan MCHC yang menurun Red cell distribution width

(RDW) > 17%

2. FEP meningkat

3. Feritin serum menurun

4. Fe serum menurun, TIBC meningkat, ST <16%

5. Respon terhadap pemberian preparat besi

a. Retikulositosis mencapai puncak pada hari ke 5-10 setelah pemberian besi

b. Kadar hemoglobin meningkat rata-rata 0,25-0,4 g/dl/hari atau PCV

mmeningkat 1%/hari

6. Sumsum tulang

a. Tertundanya maturasi sitoplasma

b. Pada pewarnaan sumsum tulang tidak ditemukan besi atau besi berkurang

Cara lain untuk menentukan adanya ADB adalah dengan trial pemberian preparat

besi. Penentuan ini penting untuk mengetahui adanya ADB subklinis dengan melihat

7

respons hemoglobin terhadap pemberian preparat besi. Bila dengan pemberian preparat

besi dosis 6 mg/kgBB/hari selama 3-4 minggu terjadi peningkatan kadar Hb 1-2 g/dl

maka dapat dipastikan bahwa yang bersangkutan menderita ADB.2,10

I. Diagnosis Banding 1,13

1. Anemia penyakit kronis

2. Talassemia minor

3. Hemoglobinopati

4. Keracunan timbal

5. Anemia sideroblastik

6. Sindroma Mielodisplatik

7. Sindroma Mieloproliferatif

J. Penatalaksanaan

Prinsip penatalaksanaan ADB adalah mengetahui faktor penyebab dan

mengatasinya serta memberikan terapi penggantian dengan preparat besi. Sekitar 80-

85% penyebab ADB dapat diketahui sehingga penanganannya dapat dilakukan dengan

tepat. Pemberian preparat Fe dapat secara peroral atau parenteral. Pemberian peroral lebih

aman, murah dan sama efektifnya dengan pemberian parenteral, pemberian secara

parentertral dilakukan pada pendertita yang tidak dapat memakan obat peroral atau

kebutuhan besinya tidak dapat terpenuhi secara peroral karena ada gangguan pencernaan.

Pemberian preparat besi peroral

Garam ferrous diabsorpsi sekitar 3 kali lebih baik dibandingkan garam feri,

preparat yang tersedia berupa ferous glukonat, fumarat dan suksinat, yang sering dipakai

adalah ferrous sulfat karena harganya yang lebih murah, ferrous glukonat, ferrous fumarat

dan ferrous suksiant diabsorpsi sama baiknya tetapi lebih mahal. Untuk bayi preparat besi

berupa tetes (drop). .2-4

Untuk dapat mendapatkan respons pengobatan dosis besi yang dipakai 4-6 mg

besi elemental/kgBB/hari. Dosis yang diajurkan untuk remaja dan orang dewasa adalah

60 mg elemen zat besi perhari pada kasus anemia ringan, dan 120 mg/hari (2 Х 60 mg)

pad anemia sedang sampai berat. Dosis yang dianjurkan untuk bayi dan anak-anak adalah

3 mg/kgBB/hari.2,5

8

Pada wanita hamil, pemberian folat (500μg) dan zat besi (120 mg) akan

bermanfaat, sebab anemia pada kehamilan biasa diakibatkan pada defisiensi ke dua zat

gizi tersebut. Tablet kombinasi yang cocok, mengandung 250 μg folat dan 60 mg zat besi,

dimakan 2 kali sehari.

Efek samping pemberian zat besi peroral dapat menimbulkan keluhan

gastrointestinal berupa rasa tidak enak di ulu hati, mual, muntah dan diare.Sebagai

tambahan zat besi yang dimakan bersama dengan makanan akan ditolelir lebih baik dari

pada ditelan pada saat peut kosong, meskipun jumlah zat besi yang diserap berkurang.2

Pemberian preparat besi parenteral

Pemberian besi secara intra muscular menimbulkan rasa sakit dan harganya mahal. Dapat

menyebabkan limfadenopati regional dan reaksi alergi. Oleh karena itu, besi parenteral

diberikan hanya bila dianggap perlu, misalnya : pada kehamilan tua, malabsorpsi berat,

radang pada lambung. Kemampuan untuk menaikan kadar Hb tidak lebih baik

dibandingkan peroral. 2,10

Besi parenteral efek samping lebih berbahaya, serta harganya lebih mahal.

Indikasi, yaitu :

1. Intoleransi oral berat

2. Kepatuhan berobat kurang

3. Kolitis ulserativa

4. Perlu peningkatan Hb secara cepat (misal preoperasi, hamil trimester akhir).

Preparat yang sering dipakai adalah dekstran besi. Larutan ini mengandung 50 mg

besi/ml.

Dosis dapat dihitung berdasarkan:

Dosis besi (mg) = BB (kg) Х kadar Hb yang diinginkan (g/dl ) Х 2,5

Transfusi darah

Transfusi darah jarang diperlukan. Transfusi darah hanya diberikan pada keadaan

anemia yang sangat berat atau yang disertai infeksi yang dapat mempengaruhi respons

terapi. Koreksi anemia berat dengan transfusi tidak perlu secepatnya, lebih akan

membahayakan kerana dapat menyebabkan hipovolemia dan dilatasi jantung. Pemberian

PRC dilakukan secara perlahan dalam jumlah yang cukup untuk menaikan kadar Hb

9

sampai tingkat aman sampai menunggu respons terapi besi. Secara umum, untuk

penderita anemia berat dengan

diberi PRC dengan dosis 2-3 ml/kgBB persatu kali pemberian disertai pemberian diuretic

seperti furesemid. Jika terdapat gagal jantung yang nyata dapat dipertimbangkan

pemberian transfusi tukar mengguanakan PRC yang segar.2,3

K. Prognosis

Prognosis baik apabila penyebab anemianya hanya karena kekurangan besi saja

dan diketahui penyebabnya serta kemudian dilakukan penanganan yang adekuat. Gejala

anemia dan menifestasi klinis lannya akan membaik dengan pemberian preparat besi

Jika terjadi kegagalan dalam pengobatan, perlu dipertimbangkan beberapa

kemungkinan sebagai berikut1:

a. Diagnosis salah

b. Dosis obat tidak adekuat

c. Preparat Fe yang tidak tepat dan kadaluarsa

d. Perdarahan yang tidak teratasi atau perdarahan yang tidak tampak berlangsung

menetap.

e. Disertai penyakit yang mempengaruhi absorpsi dan pemakaiam besi (seperti: infeksi,

keganasan, penyakit hati, penyakit ginjal, penyakit tiroid, penyakit karena defisiensi

vitamin B12, asam folat)

f. Gangguan absorpsi saluran cerna (seperti pemberian antasid yang berlebihan pada

ulkus peptikum dapat menyebabkan pengikatan terhadap besi.)

DAFTAR PUSTAKA

1. Permono B., Sutaryo., dan Ugrasena. Anemia Defisiensi Besi. Dalam: buku ajar hematologi – onkologi ,

Badan penerbit IDAI, Jakarta, 2005; 30-42.

2. Sudoyo W., Setyohadi B., Alwi I., Simadibrata M., dan Setiati S.,Editor. Pendekatan terhadap Pasien

Anemia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II Edisi III. Balai Penerbit FKUI, Jakarta 2006; 622-626.

3. Behram K. A. Anemia Deficiency Iron. Dalam : Kliegman R.M., Bonita, Stanton, Geme J.S., Schor N.,

dan Behrman R.E (Eds). Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition. W.B. Saunders Company,

English, 2010; 1691-1964.

10

4. Lozoff B. Iron deficiency in infancy: applying a physiologic framework for prediction. Am J Clin Nutr 2006;84:1412- 21.

5. Helen Keller International (Indonesia). Iron deficiency anemia in Indonesia. Report of the policy workshop on iron deficiency anemia in Indonesia. Jakarta: 1997.h.1- 16.

6. Endang Dewi Lestari, Annang Giri Moelya, Elief Rohana, Budiyanti Wiboworini. Relation of complementary foods and anemia in urban underprivileged children in Surakarta. Paediatr Indones 2007;47:196-201.

7. Baker R.D., Greer F.R., and The Committee on Nutrition Pediatrics. Diagnosis and Prevention of Iron

Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in Infants and Young Children (0 3 Years of Age). American

Academy Of Pediatrics. 2010;126:1040-1050.

8. Sudoyo W.,Setyohadi B.,Alwi I.,Simadibrata M.,Setiati S Editor. Anemia Defisiensi Besi. Buku Ajar

Ilmu Penyakit Dalam, Jilid II Edisi III. Jakarta : Balai Penerbit FKUI, 2006; 644-650.

9. Maria Abdulsalam, Albert Daniel. Diagnosis, Pengobatan dan Pencegahan Anemia Defisiensi Besi. Sari

Pediatri, Vol. 4, No. 2, September 2002: 74 – 77

10. Mansjoer A, Wardhani W. I., Suprohaita, Setiowulan W., Hematologi Anak, Kapita Selekta Kedokteran,

ed. 3, Media Aesculapius FKUI, 2000 : hal 493-494

11. Ferreira M.U., Silva-Nunes M.D., Bertolino C.N., Malafronte R.S., Muniz P.T., and Cardoso M.A.

Anemia and Iron Deficiency in School Children, Adolescents, and Adults: A Community-Based Study in

Rural Amazonia. American Journal of Public Health. 2007, 97(2) : 237-239

12. Lutter C.K. Iron Deficiency in Young Children in Low-Income Countries and New Approaches for Its

Prevention. J. Nutr. 2008,138: 2523–2528

13. Pudjladi A.H., Hegar B, Handryastuti S, Idris N.S., Gandaputra E.P., Harmoniadi E.D. (eds). Pedoman

Pelayanan Medis. Ikatan Dokter Indonesia. 2010. pp 12-13

11