Pendekatan Diagnosis Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik adalah anemia yang terjadi akibat pemendekan umur eritrosit di sirkulasi. Umur eritrosit normal pada orang dewasa adalah 110-120 hari. Bila terjadi hemolisis, derajat anemia diminimalisasi dengan peningkatan eritropoietin sehingga produksi eritrosit meningkat. Manifestasi respons awalnya berupa peningkatan persentase retikulosit dan retikulosit absolut, kemudian diikuti dengan peningkatan konsentrasi hemoglobin.Pada kondisi yang stabil, sekresi dan respons eritropoietin tetap. Umur eritrosit dapat diestimasi dengan mengukur persentase retikulosit, hematokrit, dan umur retikulosit.Umur eritrosit (hari) = 100 (retikulosit [%] umur retikulosit [hari])Umur retikulosit berturut-turut 1,0, 1,5, 2,0, atau 2,5 hari untuk hematokrit 45, 35, 25, dan 15 %.Laju pergantian eritrosit (persen/hari) = 100 umur eritrosit (hari) Nilai normalnya adalah 1 persen/hari.Penyebab hemolisisPenyebab hemolisis dibagi menjadi 2 kelompok:1. intrinsik (intrakorpuskuler) 2. ekstrinsik (ekstrakorpuskuler)Penyebab intrinsik umumnya adalah herediter, sedangkan ekstrakorpuskuler disebabkan oleh kondisi didapat yang mengakibatkan destruksi eritrosit.Ad 1. Defek intrakorpuskulerDefek intrakorpuskuler melibatkan satu atau lebih komponen eritrosit yaitu: Hemoglobin Membran eritrosit ATP yang dibutuhkan untuk pompa kationContoh abnormalitas ini adalah: Kerusakan membran akibat defek produksi globin alfa atau beta pada thalassemia Tidak stabilnya atau hilangnya protein membran eritrosit seperti pada sferositosis herediter atau PNH Abnormalitas hidrasi eritrosit, seperti pada xerositosis Defek glikolisis, seperti pada defisiensi piruvat kinaseAd 2. Faktor ekstrakorpuskulerPenyebab ekstrakorpuskuler utama pada hemolisis meliputi: Antibodi langsung terhadap membran eritrosit (AIHA, DHTR, drug-induced hemolytic anemia) Stasis, trapping, dan destruksi dari eritrosit pada hipersplenisme Trauma sekunder akibat aliran yang cepat (malfungsi katup aorta prostetik) atau adanya fibrin dalam pembuluh darah yang merusak eritrosit seperti pada DIC dan TTP-HUS Destruksi eritrosit oleh patogen (malaria) Gigitan serangga atau ular, toksin tertentu, luka bakarTempat destruksi eritrositBerat dan tipe perubahan eritrosit menentukan tempat destruksinya. Jika kerusakannya berat, lisis segera terjadi di dalam sirkulasi seperti pada DIC. Tetapi jika kerusakan tidak berat, penghancuran terjadi di dalam sistem monosit-makrofag seperti lien, hepar, sumsum tulang dan KGB (hemolisis ekstravaskuler). Hemolisis intravaskulerDestruksi eritrosit dalam ruang intravaskuler membutuhkan sejumlah kerusakan struktur membran eritrosit, antara lain: Trauma langsung Shear stress, seperti pada defek mekanik katup jantung Kerusakan akibat panas Lisis yang diinduksi komplemen Lisis osmotik akibat infus larutan hipotonis Lisis akibat toksin bakteriJika destruksi intravaskuler terjadi, pelepasan hemoglobin akan tampak dalam plasma sebagai oxyhemoglobin atau methemoglobin. Hemoglobin yang bebas akan berikatan dengan haptoglobin menghasilkan kompleks hemoglobin-haptoglobin yang secara cepat dikeluarkan melalui hati. Akibatnya haptoglobin plasma akan menurun. Hemoglobin yang dilisis akan dipecah menjadi dimer alfa-beta, yang bila tidak diikat oleh haptoglobin akan disaring oleh glomerulus dan tampak di urin sebagai hemoglobinuria.Hemoglobin dimer disaring oleh ginjal dan diambil oleh sel tubulus ginjal, didegradasi, dan besi disimpan sebagai hemosiderin. Bila sel tubulus ginjal melepas ke dalam urin, besi akan terdeteksi dengan reaksi Prussian blue sebagai sedimen urin (hemosiderinuria).Hemolisis ekstravaskulerBeratnya kerusakan eritrosit, khususnya yang dilapisi komplemen, akan dirusak terutama di hati. Sedangkan lien lebih banyak menerima eritrosit yang bentuknya tidak normal (seperti sferosit). Eritrosit yang dihancurkan di lien biasanya difagositosis dan dicerna di dalam fagosom dari makrofag. Sebagian besar hemoglobin didegradasi, dengan tiap molekul heme dirubah menjadi biliverdin, besi, dan karbon monoksida, melalui enzim microsomal heme oxygenase. Biliverdin segera menurun menjadi bilirubin tidak terkonjugasi oleh enzim biliverdin reduktase, dan secara kuantitatif dilepaskan ke plasma. Dalam kondisi yang normal, besi secara efisien dilepaskan dari makrofag ke dalam plasma, dibantu oleh ferroportin. Pada pasien dengan anemia penyakit kronik/inflamasi, pelepasan besi akan terganggu, akibat aksi hepcidin, yang berikatan dengan ferroportin. Karbon monoksida yang dibentuk dari pemecahan heme awalnya berikatan dengan hemoglobin di eritrosit sebagai carboxyhemoglobin, dilepaskan ke kapiler paru dan diekspresikan ke udara ekspirasi.Pendekatan diagnosis Onset cepat anemia Ikterik dengan peningkatan bilirubin indirek Riwayat batu empedu Splenomegali Adanya sferosit di sirkulasi Adanya perubahan bentuk eritrosit Peningkatan LDH Penurunan kadar haptoglobin serum DAT positif Peningkatan persentase retikulosit atau jumlah retikulosit absolutPemeriksaan laboratorium seperti apus darah tepi digunakan untuk konfirmasi adanya hemolisis dan penyakit dasarnya bila memungkinkan. Hemolisis juga dapat menjadi tanda pertama dari suatu penyakit sistemik seperti TTP, SLE, CLL. Abnormalitas yang mungkin terjadi pada hemolisis adalah sebagai berikut: Spherocytosis, microspherocytosis, dan elliptocytes Fragmentasi eritrosit (schistocytes, helmet cells) menunjukkan adanya MAHA Acanthocytes (spur cells) pada pasien dengan penyakit hati Bite cells akibat adanya kerusakan yang diinduksi oksidasi terhadap eritrosit dan membrannya Eritrosit dengan inclusions, seperti malaria, babesiosis, dan infeksi bartonella Eritrosit berbentuk teardrop dengan eritrosit berinti dalam sirkulasi disertai sel leukosit muda menunjukkan adanya keterlibatan sumsum tulang, seperti myelofibrosis primer atau infiltrasi tumor Eritrosit ghost menunjukkan adanya hemolisis intravaskuler, terutama pada infeksi bakteri Respons retikulositHal yang paling sering ditemukan pada anemia hemolitik adalah meningkatnya persentase retikulosit dan retikulosit absolut. Temuan ini menunjukkan respons sumsum tulang terhadap anemia, sepanjang jumlah besi adekuat dan nutrien lain tersedia cukup. Persentase retikulosit normal adalah 0,5-1,5%. Peningkatan eritropoietin yang diinduksi oleh anemia akan meningkatkan persentase retikulosit di atas 4-5%. Jumlah eritrosit normal adalah 5 juta/mikroL dan nilai retikulosit normal adalah 10,5%, sehingga jumlah retikulosit absolut normal adalah berkisar antara 25 ribu s.d. 75 ribu/microL. Retikulosit dapat bertahan sampai 2,5 hari di pembuluh darah perifer sehingga retikulosit absolut harus disesuaikan dengan perubahan waktu maturasi retikulosit. Koreksi jumlah retikulosit absolut sama dengan jumlah retikulosit absolut dibagi waktu pematangan retikulosit. Reticulocyte production index (RPI)Faktor yang dapat mengukur respons retikulosit adalah RPI yang membuat 2 koreksi, pertama adalah derajat anemia dan lainnya adalah waktu maturasi retikulosit.RPI = retikulosit (%) x (HCT 45) x (1-RMT), dengan nilai normal sekitar 1,0. Dikatakan meningkat bila nilainya melebihi 2,0. Serum LDH dan haptoglobinLDH akan dilepaskan dari eritrosit yang mengalami hemolisis sedangkan haptoglobin akan berikatan dengan hemoglobin yang dilepaskan selama hemolisis intra dan ekstravaskuler. Semakin tinggi kadar haptoglobin menunjukkan derajat hemolisis makin rendah atau adanya inflamasi yang menyertai karena haptoglobin merupakan acute phase reactant.Peningkatan serum LDH disertai dengan penurunan haptoglobin mempunyai tingkat spesifikasi terjadinya hemolisis sekitar 90%, sedangkan kombinasi LDH normal dan serum haptoglobin >25mg/dL 92% sensitif menyingkirkan hemolisis. Nilai normal haptoglobin berkisar antara 17-35 mg/dL. Pemeriksaan lain yang dapat menentukan ada atau tidaknya hemolisis adalah: Peningkatan kosentrasi bilirubin indirek dari katabolisme heme Peningkatan MCHC, menunjukkan adanya spherocytes DAT (+) pada AIHA Tes cold agglutinin atau Donath-Landsteiner antibody jika gejala berhubungan dengan paparan dingin Tes adanya partikel globin tidak larut di dalam eritrosit (Heinz bodies) Peningkatan konsentrasi carboxyhemoglobin darah akibat katabolisme hemePemeriksaan hemolisis intravaskulerJika hemolisis intravaskuler diduga terjadi, maka perlu dilakukan pemeriksaan tambahan yaitu: Konsentrasi hemoglobin plasma Hemoglobin bebas di urine Hemosiderin di sedimen urin setelah 7 hari pasca kejadianSerial hemoglobin dan hematoritPengukuran serial hemoglobin dan hematokrit dapat membantu diagnostik. Penurunan hematokrit yang cepat menunjukkan adanya hemolisis atau kehilangan darah.Presentasi yang tidak khasPasien dengan anemia hemolitik dapat meningkatkan derajat anemianya bila terjadi perdarahan. Derajat respons sumsum tulang terhadap anemia akan menentukan apakah pasien akan hemolisis dengan anemia atau hemolisis dengan respons retikulosit yang sesuai.Hemolisis tanpa anemiaHemolisis dapat terjadi tanpa anemia jika laju destruksi eritrosit masih dalam kemampuan kompensasi sumsum tulang (sekitar 5 kali pada dewasa dan 8 kali normal pada anak-anak). Namun demikian, hemolisis tetap dapat dideteksi dari meningkatnya persentase retikulosit, jumlah retikulosit absolut, bilirubin indirek serum, dan konsentrasi LDH, dan penurunan haptoglobin serum. Hemolisis tanpa retikulositosisAnemia hemolisis dapat terjadi tanpa respons retikulosit. Hal ini dapat terjadi bila respons sumsum tulang terhadap stres hemolitik terlambat. Dapat pula terjadi khususnya pada AIHA antibodi akan merusak prekursor eritroid sehingga respons retikulosit tidak terjadi.KesimpulanDiagnosis tersangka hemolisis tidak sulit pada pasien dengan gejala yang klasik. Konfirmasi adanya hemolisis ditandai dengan meningkatnya LDH serum dan menurunnya haptoglobin. Kombinasi ini mempunyai tingkat spesifisitas 90%. Abnormalitas sediaan apus darah tepi juga membantu diagnosis hemolisis. Abnormalitas hemolisis intravaskuler dapat dilihat dengan adanya hemoglobin bebas di urin atau plasma, dan adanya besi pada sedimen urin (hemosiderinuria).Anamnesis dan pemeriksaan fisik sangat penting karena penyebab anemia hemolitik bermacam-macam, termasuk obat-obatan dan toksin atau kelainan sistemik (infeksi, penyakit autoimun, kehamilan).Referensi Approach to the diagnosis of hemolytic anemia in the adult. Tersedia pada: http://uptodate.comWilliam