PATOFISIOLOGI EPILEPSI A. DEFINISI Epilepsi adalah sindroma otak kronis dengan b erbagai macam etiologi dengan ciri-ciri timbulnya serangan paroksismal dan berka la akibat lepas muatan listrik neuron-neuron otak secara berlebihan dengan berba gai manifestasi klinik dan laboratorik. B. ETIOLOGI 1. Idiopatik; sebagian besar epilepsy pada anak 2. Factor herediter,ada beberapa penyakit yang bersifat here diter yang disertai bangkitan kejang seperti sklerosis tuberose, neurofibromatos is, angiomatosis ensefalotrigeminal, fenilketonuria, hipoparatiroidisme, hipogli kemia. 3. Factor genetic; pada kejang demem dan breath holding spells 4. Kelaina n congenital otak; atropi, porensefali, agenesis korpus kalosum 5. Gangguan meta bolik; hipoglikemia, hipokalsemia, hiponatremia 6. Infeksi; radang yang disebabk an bakteri atau virus pada otak dan 7. selaputnya,toxoplasmosis 8. Trauma; kontu sio serebri, hematoma subaraknoid, hematoma subdural 9. Neoplasma otak dan selap utnya 10. Kelainan pembuluh darah, malformasi, penyakit kolagen 11. Keracunan; t imbale (Pb), kapur barus, fenotiazin,air 12. Lain-lain; serebral,dan 13. lain-la in. (Anonim, 2008) C. PATOFISIOLOGI 1. Patofisiologi Epilepsi Umum Salah satu ep ilepsi umum yang dapat diterangkan patofisiologinya secara lengkap adalah epilep si tipe absans. Absans adalah salah satu epilepsi umum, onset dimulai usia 3-8 t ahun dengan karakteristik klinik yang menggambarkan pasien bengong dan penyakit da rah,gangguan keseimbangan hormone,degenerasi

aktivitas normal mendadak berhenti selama beberapa detik kemudian kembali ke nor mal dan tidak ingat kejadian tersebut. Terdapat beberapa hipotesis mengenai absa ns yaitu antara lain absans berasal dari thalamus, hipotesis lain mengatakan ber asal dari korteks serebri. Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa absans diduga terjadi akibat perubahan pada sirkuit antara thalamus dan korteks serebri. Pada absans terjadi sirkuit abnormal pada jaras thalamo-kortikal akibat adanya mutasi ion calsium sehingga menyebabkan aktivasi ritmik korteks saat sadar, dimana sec ara normal aktivitas ritmik pada korteks terjadi pada saat tidur non-REM.3 Patof isiologi epilepsi yang lain adalah disebabkan adanya mutasi genetik. Mutasi gene tik terjadi sebagian besar pada gen yang mengkode protein kanal ion (tabel 3). C ontoh: Generalized epilepsy with febrile seizure plus, benign familial neonatal convulsions. Tabel 3. Mutasi kanal ion pada beberapa jenis epilepsi4-6 Kanal Vol tage-gated Kanal Natrium Kanal Kalium Kanal Kalsium Kanal Klorida SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2 KCNQ2, KCNQ3 CACNA1A, CACNB4 CACNA1H CLCN2 Generalized epilepsies with febrile seizures plus Benign familial neonatal convulsions Episodic ataxia tipe 2 Childhood absence epilepsy Juvenile myoclonic epilepsy Juvenile absence e pilepsy Epilepsy with grand mal seizure on awakening Ligand-gated Reseptor aseti lkolin Reseptor GABA CHRNB2, CHRNA4 GABRA1, GABRD Autosomal dominant frontal lob e epilepsi Juvenile myoclonic epilepsy Gen Sindroma

Pada kanal ion yang normal terjadi keseimbangan antara masuknya ion natrium (nat rium influks) dan keluarnya ion kalium (kalium efluks) sehingga terjadi aktivita s depolarisasi dan repolarisasi yang normal pada sel neuron (gambar 1A). Jika te rjadi mutasi pada kanal Na seperti yang terdapat pada generalized epilepsy with febrile seizures plus, maka terjadi natrium influks yang berlebihan sedangkan ka lium refluks tetap seperti semula sehingga terjadi depolarisasi dan repolarisasi yang berlangsung berkali-kali dan cepat atau terjadi hipereksitasi pada neuron (gambar1B). Hal yang sama terjadi pada benign familial neonatal convulsion diman a terdapat mutasi kanal kalium sehingga terjadi efluks kalium yang berlebihan da n menyebabkan hipereksitasi pada sel neuron (gambar 1C) Gambar 1. Mutasi kanal ion3 2. Patofisiologi Epilepsi Parsial Patofisiologi epil epsi parsial yang dapat diterangkan secara jelas adalah epilepsi lobus temporal yang disebabkan oleh sklerosis hipokampus. Pada sklerosis hippokampus terjadi hi langnya neuron di hilus dentatus dan sel piramidal hipokampus. Pada keadaan norm al terjadi input eksitatori dari korteks entorhinal ke hippokampus di sel granul a dentatus dan input inhibitori dari interneuron di lapisan molekular dalam (inn er layer molecular) (gambar 2). Sel granula dentatus relatif resisten terhadap a ktivitas hipersinkroni, dan dapat menginhibisi propagasi bangkitan yang berasal dari korteks entorhinal,

Gambar 2. Hippokampus3 Pada sklerosis hippocampus terjadi sprouting akson mossyfiber balik ke lapisan molekular dalam (karena sel pyramidalis berkurang). Mossy fibers yang aberant ini menyebabkan sirkuit eksitatori yang rekuren dengan cara membentuk sinaps pada dendrit sel granula dentatus sekelilingnya. Di samping it u interneuron eksitatori yang berada di gyrus dentatus berkurang (yang secara no rmal mengaktivasi interneuron inhibitori), sehingga terjadi hipereksitabilitas ( gambar 3). Gambar 3. Sel granula dentatus3 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi ne urogenesis postnatal di hippocampus. Suatu bangkitan mencetuskan peningkatan akt ivitas mitosis di daerah proliferatif gyrus dentatus sehingga terjadi diferensia si sel granula dentatus baru dan pada akhirnya terjadi ketidakseimbangan eksitas i dan inhibisi. Teori patofisiologi yang lain adalah terjadi perubahan komposisi dan ekspresi reseptor GABAa. Pada keadaan normal, reseptor GABAa terdiri dari 5 subunit yang berfungsi sebagai inhibitori dan

menyebabkan hiperpolarisasi neuron dengan cara mengalirkan ion klorida. Pada epi lepsy lobus temporal, terjadi perubahan ekspresi reseptor GABAa di sel granula d entatus berubah sehingga menyebabkan sensitivitas terhadap ion Zinc meningkat da n akhirnya menghambat mekanisme inhibisi.3,4 Mekanisme epilepsi lain yang dapat diterangkan adalah terjadinya epilepsi pada cedera otak. Jika terjadi suatu meka nisme cedera di otak maka akan terjadi eksitotoksisitas glutamat dan menigkatkan aktivitas NMDA reseptor dan terjadi influx ion calsium yang berlebihan dan beru jung pada kematian sel. Pada plastisitas maka influx ion calsium lebih sedikit d ibandingkan pada sel yang mati sehingga tidak terjadi kematian sel namun terjadi hipereksitabilitas neuron. 3. Patofisiologi Anatomi Seluler Secara etiopatologi k, bangkitan epilepsi bisa diakibatkan oleh cedera kepala, stroke, tumor otak, i nfeksi otak, keracunan, atau juga pertumbuhan jarigan saraf yang tidak normal (n eurodevelopmental problems), pengaruh genetik yang mengakibatkan mutasi. Mutasi genetik maupun kerusakan sel secara fisik pada cedera maupun stroke ataupun tumo r akan mengakibatkan perubahan dalam mekanisme regulasi fungsi dan struktur neur on yang mengarah pada gangguan pertumbuhan ataupun plastisitas di sinapsis. Peru bahan (fokus) inilah yang bisa menimbulkan bangkitan listrik di otak. Bangkitan epilepsi bisa juga terjadi tanpa ditemukan kerusakan anatomi (focus) di otak. Di sisi lain epilepsi juga akan bisa mengakibatkan kelainan jaringan otak sehingga bisa menyebabkan disfungsi fisik dan retardasi mental.1 Dari sudut pandang biolo gi molekuler, bangkitan epilepsi disebabkan oleh ketidakseimbangan sekresi maupu n fungsi neurotransmiter eksitatorik dan inhibitorik di otak. Keadaan ini bisa d isebabkan sekresi neurotransmiter dari presinaptik tidak terkontrol ke sinaptik yang selanjutnya berperan pada reseptor NMDA atau AMPA di post-sinaptik.6 Keterl ibatan reseptor NMDA subtipe dari reseptor glutamat (NMDAR) disebutsebut sebagai patologi terjadinya kejang dan epilepsi.6-8 Secara farmakologik, inhibisi terha dap NMDAR ini merupan prinsip kerja dari obat antiepilepsi.7 Beberapa penelitian neurogenetik membuktikan adanya beberapa faktor yang bertanggungjawab atas bang kitan epilepsi antara lain kelainan pada ligand-gate (sub unit dari reseptor nik otinik) begitu juga halnya dengan voltage-gate (kanal natrium dan kalium). Hal i ni terbukti pada epilepsi lobus frontalis yang ternyata

ada hubungannya dengan terjadinya mutasi dari resepot nikotinik subunit alfa 4.9 Berbicara mengenai kanal ion maka peran natrium, kalium dan kalsium merupakan i onion yang berperan dalam sistem komunikasi neuron lewat reseptor. Masuk dan kel uarnya ion-ion ini menghasilkan bangkitan listrik yang dibutuhkan dalam komunika si sesame neuron.9 Jika terjadi kerusakan atau kelainan pada kanal ion-ion terse but maka bangkitan listrik akan juga terganggu sebagaimana pada penderita epilep si. Kanal ion ini berperan dalam kerja reseptor neurotransmiter tertentu. Dalam hal epilepsi dikenal beberapa neurotransmiter seperti gamma aminobutyric acid (G ABA) yang dikenal sebagai inhibitorik, glutamat (eksitatorik), serotonin (yang s ampai sekarang masih tetap dalam penelitian kaitan dengan epilepsi, asetilkholin yang di hipokampus dikenal sebagai yang bertanggungjawab terhadap memori dan pr oses belajar. (Fitri Octaviana, 2008) D. MANIFESTASI KLINIS 1. Epilepsi Umum a. Major Grand mal (meliputi 75% kasus epilepsi) meliputi tipe primer dan sekunder Epilesi grand mal ditandai dengan hilang kesadaran dan bangkitan tonik-tonik. Ma nifestasi klinik kedua golongan epilepsi grand mal tersebut sama, perbedaan terl etak pada ada tidaknya aura yaitu gejala pendahulu atau preiktal sebelum seranga n kejangkejang. Pada epilepsi grand mal simtomatik selalu didahului aura yang me mberi manifestasi sesuai dengan letak focus epileptogen pada permukaan otak. Aur a dapat berupa perasaan tidak enak, melihat sesuatu, mencium bau-bauan tak enak, mendengar suara gemuruh, mengecap sesuatu, sakit kepala dan sebagainya. Bangkit an sendiri dimulai dengan hilang kesadaran sehingga aktivitas penderita terhenti . Kemudian penderita mengalami kejang tonik. otot-otot berkontraksi sangat hebat , penderita terjatuh, lengan fleksi dan tungkai ekstensi. Udara paru-paru terdor ong keluar dengan deras sehingga terdengar jeritan yang dinamakan jeritan epilep si. Kejang tonik ini kemudian disusul dengan kejang klonik yang seolah-olah meng guncang-guncang dan membantingbanting tubuh si sakit ke tanah. Kejang tonik-klon ik berlangsung 2 -- 3 menit. Selain kejang-kejang terlihat aktivitas vegetatif s eperti berkeringat, midriasis pupil, refleks

cahaya negatif, mulut berbuih dan sianosis. Kejang berhenti secara berangsur-ang sur dan penderita dalam keadaan stupor sampai koma. Kira-kira 45 menit kemudian p enderita bangun, termenung dan kalau tak diganggu akan tidur beberapa jam. Freku ensi bangkitan dapat setiap jam sampai setahun sekali. b. Minor : Elipesi petit mal yang sering disebut pykno epilepsi ialah epilepsi umum yang idiopatik. Melip uti kira-kira 3 -- 4% dari kasus epilepsi. Umumnya timbul pada anak sebelum pube rtas (4 -- 5tahun). Bangkitan berupa kehilangan kesadaran yang berlangsung tak l ebih dari 10 detik. Sikap berdiri atau duduk sering kali masih dapat dipertahank an Kadang-kadang terlihat gerakan alis, kelopak dan bola mata. Setelah sadar bia sanya penderita dapat melanjutkan aktivitas semula. Bangkitan dapat berlangsung beberapa ratus kali dalam sehari. Bangkitan petit mal yang tak ditanggulangi 50% akan menjadi grand mal. Petit mal yang tidak akan timbul lagi pada usia dewasa dapat diramalkan berdasarkan 4 ciri : Timbul pada usia 4 -- 5 tahun dengan taraf kecerdasan yang normal, harus murni dan hilang kesadaran hanya beberapa detik, mudah ditanggulangi hanya dengan satu macam obat, Pola EEG khas berupa gelombang runcing dan lambat dengan frekuensi 3 per detik. Bangkitan mioklonus Bangkitan berupa gerakan involunter misalnya anggukan kepala, fleksi lengan yang teijadi b erulang-ulang. Bangkitan terjadi demikian cepatnya sehingga sukar diketahui apak ah ada kehilangan kesadaran atau tidak. Bangkitan ini sangat peka terhadap rangs ang sensorik. Bangkitan akinetik. Bangkitan berupa kehilangan kelola sikap tubuh karena menurunnya tonus otot dengan tiba-tiba dan cepat sehingga penderita jatu h atau mencari pegangan dan kemudian dapat berdiri kembali. Ketiga jenis bangkit an ini (petit mal, mioklonus dan akinetik) dapat terjadi pada seorang penderita dan disebut trias Lennox-Gastaut. Spasme infantil. Jenis epilepsi ini juga diken al sebagai salaamspasm atau sindroma West. Timbul pada bayi 3 -- 6 bulan dan leb ih sering pada anak laki-laki. Penyebab yang pasti belum diketahui, namun selalu dihubungkan dengan kerusakan otak yang luas seperti proses degeneratif, ganggua n akibat trauma, infeksi dan gangguan pertumbuhan. Bangkitan dapat berupa geraka n kepala kedepan atau keatas, lengan ekstensi, tungkai tertarik ke atas, kadangkadang disertai teriakan atau tangisan, miosis atau midriasis pupil, sianosis

dan berkeringat. Bangkitan motorik. Fokus epileptogen terletak di korteks motori k. Bangkitan kejang pada salah satu atau sebagian anggota badan tanpa disertai d engan hilang kesadaran. Penderita seringkali dapat melihat sendiri gerakan otot yang misalnya dimulai pada ujung jari tangan, kemudian ke otot lengan bawah dan akhirnya seluruh lengan. Manifestasi klinik ini disebut Jacksonian marche 2. Epi lepsi parsial ( 20% dari seluruh kasus epilepsi). a. Bangkitan sensorik Bangkita n sensorik adalah bangkitan yang terjadi tergantung dari letak fokus epileptogen pada koteks sensorik. Bangkitan somato sensorik dengan fokus terletak di gyrus post centralis memberi gejala kesemutan, nyeri pada salah satu bagian tubuh, per asaan posisi abnormal atau perasaan kehilangan salah satu anggota badan. Aktivit as listrik pada bangkitan ini dapat menyebar ke neron sekitarnya dan dapat menca pai korteks motorik sehingga terjadi kejang-kejang. b.Epilepsi lobus temporalis. Jarang terlihat pada usia sebelum 10 tahun. Memperlihatkan gejala fokalitas yan g khas sekali. Manifestasi klinik fokalitas ini sangat kompleks karena fokus epi leptogennya terletak di lobus temporalis dan bagian otak ini meliputi kawasan pe ngecap, pendengar, penghidu dan kawasan asosiatif antara ketiga indra tersebut d engan kawasan penglihatan. Manifestasi yang kompleks ini bersifat psikomotorik, dan oleh karena itu epilepsi jenis ini dulu disebut epilepsi psikomotor. Bangkit an psikik berupa halusinasi dan bangkitan motorik la-zimnya berupa automatisme. Manifestasi klinik ialah sebagai berikut: Kesadaran hilang sejenak, dalam keadaa n hilang kesadaran ini penderita masuk ke alam pikiran antara sadar dan mimpi (t wilight state), dalam keadaan ini timbul gejala fokalisasi yang terdiri dari hal usinasi dan automatisme yang berlangsung beberapa detik sampai beberapa jam. Hal usinasi dan automatisme yang mungkin timbul : Halusinasi dengan automatisme peng ecap, halusinasi dengan automatisme membaca, halusinasi dengan automatisme pengl ihatan, pendengaran atau perasaan aneh. (Anonim, 2008)

Klasifikasi Epilepsi Epilepsi dapat diklasifikasikan menurut klasifikasi bangkit an epilepsi dan klasifikasi sindroma epilepsi. Klasifikasi sindroma epilepsi ber dasarkan faktor-faktor tipe bangkitan (umum atau terlokalisasi), etiologi (simto matik atau idiopatik), usia, dan situasi yang berhubungan dengan bangkitan. Seda ngkan klasifikasi epilepsi menurut bangkitan epilepsi berdasarkan gambaran klini s dan elektroensefalogram.1 Tabel 1. Klasifikasi internasional bangkitan epileps i (1981)1 I Bangkitan Parsial A. Bangkitan parsial sederhana (tanpa gangguan kes adaran) 1. Dengan gejala motorik 2. Dengan gejala sensorik 3. Dengan gejala oton omik 4. Dengan gejala psikik B. Bangkitan parsial kompleks (dengan gangguan kesa daran) 1. Awalnya parsial sederhana, kemudian diikuti gangguan kesadaran a. Bang kitan parsial sederhana, diikuti gangguan kesadaran b. Dengan automatisme 2. Den gan gangguan kesadaran sejak awal bangkitan a. Dengan gangguan kesadaran saja b. Dengan automatisme C. Bangkitan umum sekunder (tonik-klonik, tonik atau klonik) 1. Bangkitan parsial sederhana berkembang menjadi bangkitan umum 2. Bangkitan p arsial kompleks berkembang menjadi bangkitan umum Bangkitan parsial sederhana be rkembang menjadi parsial 3. kompleks, dan berkembang menjadi bangkitan umum

II. Bangkitan umum (konvulsi atau non-konvulsi) A. Bangkitan lena B. Bangkitan m ioklonik C. Bangkitan tonik D. Bangkitan atonik E. Bangkitan klonik F. Bangkitan tonik-klonik III. Bangkitan epileptik yang tidak tergolongkan Tabel 2. Klasifik asi epilepsi berdasarkan sindroma1 A. Localization-related (focal, partial) epil epsies Idiopatik Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes Childhood epilepsy with occipital paroxysm Symptomatic Subklasifikasi dalam kelompok ini d itentukan berdasarkan lokasi anatomi yang diperkirakan berdasarkan riwayat klini s, tipe kejang predominan, EEG interiktal dan iktal, gambaran neuroimejing Kejan g parsial sederhana, kompleks atau kejang umum sekunder berasal dari lobus front al, parietal, temporal, oksipital, fokus multipel atau fokus tidak diketahui Loc alization related tetapi tidak pasti simtomatik atau idiopatik B. Epilepsi Umum Idiopatik Benign neonatal familial convulsions, benign neonatal convulsions Beni gn myoclonic epilepsy in infancy Childhood absence epilepsy Juvenile absence epi lepsy

Juvenile myoclonic epilepsy (impulsive petit mal) Epilepsy with grand mal seizur es upon awakening Other generalized idiopathic epilepsies Epilepsi Umum Kriptoge nik atau Simtomatik Wests syndrome (infantile spasms) Lennox gastaut syndrome Epi lepsy with myoclonic astatic seizures Epilepsy with myoclonic absences Simtomati k Etiologi non spesifik Early myoclonic encephalopathy Specific disease states p resenting with seizures (Fitri Octaviana, 2008) Dapus Anonym. 2008. Epilepsi. ht tp://ilmukedokteran.net/pdf/Ilmu-Penyakit-Saraf/epilepsi.pdf. Fitri Octaviana. 2 008. Epilepsi. http://www.dexamedica.com/images/publication_upload09010917063600 1231472906MEDICINU S_NOV_DES%2708.pdf . Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Cipto Mangunkusumo. Jakarta.