Farmakokinetik

P Fajri Koeanda

A B

Adinda AzkiaAlmira Febri Jayanti

Alwanisa Zufa AddiningtyasAulia Fitri Pribadi

Asri KencanaDanetta Nurmaliza

Delicia Dana Damri Dwi Prasetia Wati

Desi Agustini Fitri Widya Handayani

Fairuz Nikmah Nadhifah Rifda Amalia Afnan

Lilis Niti Suryani Rika Melawati

Michelle Caroline Sintya Intan Lazuardian

Puspita Sari Ramdhani

Qadriamanda Gusika Putri

Rysha Dwi Septerini

Sabilla Bilkisthi

Shofura Istiqomah

Wiena Arynda

P Fajri Koeanda

FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik adalah nasib obat dalam tubuh. Farmakokinetik mencakup 4 proses :

1. Absorbsi (A)

2. Distribusi (D)

3. Metabolisme (M)

4. Ekskresi (E)

P Fajri Koeanda

ABSORBSI

Absorbsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian kedalam darah. Tempat pemberian obat adalah oral, kulit, paru, otot, dan lain-lain. Tempat pemberian obat yang utama adalah per oral, karena mumpunyai tempat absorbsi yang sangat luas pada usus halus yakni 200 m2.

P Fajri Koeanda

P Fajri KoeandaBioavailabilitas

P Fajri Koeanda

Proses absorbsi obat melewati membran selterbagi menjadi :

1. Difusi Pasif

2. Transport Aktif

3. Difusi Difasilitasi

4. Transport Vesikular

5. Pore Transport

6. Pembentukan Ion Pair

P Fajri Koeanda

Difusi Pasif

Absorbsi sebagian besar obat secara difusi pasif, maka sebagai barier absorbsi adalah membransel epitel saluran cerna yang seperti halnyasemua membran sel tubuh kita merupakan lipid bilayer. Dengan demikian agar dapat melintasimembran sel tersebut, molekul obat harusmepunyai kelarutan dalam lemak (setelah larutterlebih dahulu dalam air).

P Fajri Koeanda

Difusi Pasif

Kebanyakan obat merupakan elektrolit lemah, yaitu asam lemah atau basa lemah. Dalam air elektrolit lemah ini akan terionisasi menjadi bentuk ionnya. Derajat ionisasi obat bergantung pada konstanta ionisasi obat (pKa) dan pada pH larutan dimana obat berada.

P Fajri Koeanda

Difusi Pasif

Pada difusi pasif hanya bentuk non ion yang mempunyai kelarutan lemak yang dapat berdifusi, sedangkan bentuk ion tidak dapat berdifusi karena tidak mempunyai kelarutan lemak.

P Fajri Koeanda

Difusi Pasif

NI NI

I I

Barier

membran

darah GIT

Pada asam lemah :

Pada basa lemah :

P Fajri Koeanda

Transport Aktif

Transport aktif merupakan transport yang difasilitasi oleh pembawa. Karakteristik dari transport aktif adalah pemindahan obat melawan gradien konsentrasinya dimana obat dengan dari tempat dengan konsentrasi rendah dibawa ke daerah dengan konsentrasi tinggi, oleh karena itu diperlukan energi untuk transport aktif.

P Fajri Koeanda

Difusi Difasilitasi

Difusi difasilitasi merupakan transport yang difasilitasi oleh pembawa. Perbedaannyadengan transport aktif adalah obat bergerakmelalui gradien konsentrasi (dari konsentrasitinggi ke konsentrasi rendah) sehingga tidakmemerlukan energi.

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

Transport Vesikular

Transport vesikular adalah proses penelananpartikel atau zat terlarut oleh sel. Pinositosis danfagositosis adalah bentuk dari transport vesikuler. Selama pinositosis atau fagositosismembran sel mengelilingi material danmenelannya dan melepaskan disisi lainnya. Transport vesikular digunakan untuk absorbsivaksin volio dan protein berukuran besar.

P Fajri Koeanda

Transport Vesikuler

P Fajri Koeanda

Pore Transport

Molekul yang sangat kecil seperti urea, air, dangula dapat dengan cepat menembus membranbila membran memiliki pori-pori.

P Fajri Koeanda

Pembentukan Ion Pair

Obat yang bersifat elektrolit kuat atau molekulyang terionisasi kuat seperti amin kuarteneryang dapat mempertahankan muatannya dalamsemua pH fisiologis, dapat menembus membrandengan membentuk ikatan dengan molekuldengan muatan yang berlawanan sehinggamuatan keseluruhan netral. Kompleks netral iniberdifusi dengan lebih mudah melewatimembran. Contoh propranolol yang membentukpasangan ion dengan asam oleat.

P Fajri Koeanda

Bioavailabilitas adalah jumlah obat yang dapat mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif. Hal ini terjadi karena untuk obat-obat tertentu tidak semua yang diabsorbsi dapat mencapai dari tempat pemberian akan mencapai sirkulasi sistemik. Sebagian akan dimetabolisme oleh enzim didinding usus pada pemberian oral atau pada hati pada lintasan pertamanya. Metabolisme ini disebut metabolisme atau eliminasi lintas pertama (first pass metabolisme / first pass elimination).

P Fajri KoeandaGambar

DISTRIBUSI

Dalam darah obat akan diikat oleh protein plasma denganberbagai ikatan lemah (ikatan hidrofobik, van der waals, hidrogen dan ionik). Ada beberapa macam protein plasma : Albumin : mengikat obat asam dan obat netral

(misalnya steroid) serta bilirubin dan asam-asamlemak.

-glikoprotein : mengikat obat basa. CBG (corticosteroid binding globulin) : khusus mengikat

kortikosteroid. SSBG (sex steroid binding globulin) : khusus mengikat

hormon kelamin.

P Fajri Koeanda

Obat yang terikat oleh protein plasma akandibawa oleh darah ke seluruh tubuh. Karenaikatan obat dengan protein plasma merupakanikatan reversibel, maka jika obat bebas telahmasuk kedalam jaringan menyebabkan obatyang terikat protein akan menjadi bebassehingga distribusi berjalan terus sampai habis.

Obat + Protein Obat-Protein

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

DISTRIBUSI cont

Obat yang berikatan pada pada tempat yang sama pada protein plasma dapat saling bersaing untuk dapat berikatan. Karena tempat ikatan pada protein plasma tersebut terbatas maka obat yang pada dosis terapi dapat menjenuhkan protein plasma dapat menggeser obat lain yang berikatan pada protein yang sama sehingga obat bebas ini akan menimbulkan efek farmakologi atau dieliminasi tubuh.

P Fajri Koeanda

Therapeutic Window

P Fajri Koeanda

MTC

MTC

MEC

DISTRIBUSI cont

Interaksi pergeseran protein akan bermaknasecara klinik bila obat yang digeser memenuhi 3 syarat berikut :

Ikatan protein tinggi : 85%

Vd kecil 0.15L/Kg

Margin of safety kecil

Contoh: fenilbutazon (PP 98%) dan warfarin (PP 99%) dapat menyebabkan pendarahan.

P Fajri Koeanda

Volume Distribusi (VD) adalah volume dimana obatterdistribusi dalam kadar plasma

dimana F = bioavailabilitas; D = Dosis obat; C = kadar obat dalam plasma

Jadi Vd bukanlah volume yang sebenarnya, tapihanya volume semu yang menggambarkan luasnyadistribusi obat dalam tubuh.

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

Distribusi cont

Sawar darah otak

merupakan sawar antara darah dan otak yang berupasel endotel pembuluh darah kapiler di otakmembentuk tight junction dan pembuluh kapiler inidibalut oleh tangan-tangan astrosit otak yang merupakan berlapis-lapis membran sel. Dengandemikian hanya obat-obat yang larut dalam lemak yang dapat melewatinya. Akantetapi obat larut lemak yang merupakan substrat P-gp (P glikoprotein) dan MRP (multidrug resistance protein) yang terdapat padamembran akan dikeluarkan dari otak (loperamid).

P Fajri Koeanda

Distribusi cont

Sawar Uri (placenta barrier)

terdiri dari satu lapis epitel vili dan satu lapis sel endotel kapiler dari fetus, jadi mirip sawarlapisan cerna. Karena itu obat yang dapatdiabsorbsi melalui pemberian oral juga dapatmemasuki fetus melalui sawar uri. Terdapat P-gp pada sawar uri seperti pada sawar darahotak.

P Fajri Koeanda

METABOLISME

Metabolisme obat terutama terjadi di hati yakni di membran retikulum endoplasma dan sitosol. Tempat metabolisme ekstrahepatik adalah dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, kulit dan lumen kolon.

P Fajri Koeanda

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang non polar menjadi polar agar dapat di ekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini umumnya obat diubah dari aktif menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif (prodrugs), kurang aktif, atau menjadi toksik.

P Fajri Koeanda

Reaksi metabolisme terdiri dari fase I dan reaksifase II :

Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi danhidrolisis yang mengubah obat menjadi lebihpolar dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktifatau kurang aktif.

Reaksi fase II merupakan konjugasi dengansubstrat endogen yaitu asam glukoronat, asamsulfat, asam asetat atau asam amino denganakibat obat menjadi sangat polar, dengandemikian hampir selalu tidak aktif.

P Fajri Koeanda

Fase I

P Fajri Koeanda

Fase II

P Fajri Koeanda

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzin cytochrom P450 (CYP) dalam retikulum endoplasma hati, sedangkan reaksi fase II yang terpenting adalah glukuronidase oleh enzim UDP-glukuroniltransferase (UGT) yang terutama terjadi dalam mikrosom hati dan jaringan ekstrahepatik.

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

Jika enzim metabolisme mengalami kejenuhan pada kisaran dosis terapi, maka peningkatan dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma yang disebut farmakokinetik non linier (aspirin).

P Fajri Koeanda

Interaksi dalam metabolisme obat berupainduksi atau inhibisi enzim metabolisme. Induksiberarti peningkatan sintesis enzim metabolismesehingga terjadi peningkatan metabolisme obatyang menjadi substrat enzim bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obattersebut (toleransi farmakokinetik). Karenamelibatkan sintesis enzim maka diperlukanpajanan beberapa hari (3-7 hari) sebelumdicapai efek yang maksimal. Contoh rifampisin

P Fajri Koeanda

Inhibisi enzim metabolisme adalahterhambatnya aktivitas dari enzim metabolismedisebabkan oleh obat-obat tertentu. Persenyawaan obat-enzim tersebut mengikatenzim secara kompetitif sehingga menghambatsubstrat atau obat lain yang berikatan padaenzim yang sama. Untuk mencegah toksisitasdiperlukan penurunan dosis obat bersangkutanatau tidak boleh diberikan bersamapenghambatnya. Contoh ketokenazol

P Fajri Koeanda

Metabolisme obat akan terganggu pada pasienpenyakit hati seperti sirosis, hati berlemak dankanker hati. Pada sirosis yang parah, metabolisme obat dapat berkurang antara 30-50%. Enzim-enzim metabolisme fase I dan fase II mencapai kematangan setelah tahun pertamakehidupan, kecuali enzim UGT untuk bilirubinyang mencapai dewasa pada dekade keduakehidupan.

P Fajri Koeanda

EKSKRESI

Organ terpenting untuk ekskresi obat adalahginjal. Obat diekskresikan ginjal dalam bentukutuh atau dalam bentuk metabolitnya. Ekskresimelalui ginjal melibatkan 3 proses :

1. Filtrasi glomerulus

2. Reabsorbsi

3. Sekresi aktif

P Fajri Koeanda

Filtrasi glomerulus

Filtrasi glomerulus menghasilkan ultra filtrat, yaitu plasma minus protein. Jadi semua obat bebas akan keluar dalam ultra filtrat sedangkan yang terikat protein tetap tinggal dalam darah

P Fajri Koeanda

Reabsorbsi

Reabsorbsi pasif terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk bentuk non ion obat yang larut dalam lemak. Oleh karena itu derajat ionisasi tergantung dari pH larutan. Fenomena ini dimanfaatkan untuk pengobatan keracunan suatu obat asam atau basa.

P Fajri Koeanda

Reabsorbsi

Misalnya keracunan fenobarbital (asam pKa=7.2) atau asam salisilat (asam pKa=3.0) diberikan NaHCO3 untuk membasakan urin sehingga ionisasi meningkat, sedangkan amfetamin (basa pKa=9.8) diberikan NH4Cl untuk meningkatkan ekskresinya. Ditubulus distal juga terdapat protein transporter untuk reabsorbsi aktif dari lumen tubulus kembali kedarah untuk senyawa endogen

P Fajri Koeanda

Sekresi aktif

Sekresi aktif dari darah menuju tubulus proksimal terjadi melalui transporter membran P-glikoprotein (P-gp) dan MRP (multidrug-resistence protein) dengan selektivitas yang berbeda. Yaitu MRP untuk anion organik dan konjugat (penisilin, probenesid, glukoronat, ect) dan P-gp untuk kation organik dan zat netral (kuinidin, digoksin, ect).

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda

Ekskresi obat utama yang kedua adalah melalui empedu kedalam usus dan keluar bersama feses. Obat hasil metabolisme yang dikeluarkan melalui empedu dapat diuraikan oleh flora usus menjadi obat awal yang dapat diserap kembali dari usus kedalam aliran darah yang disebut siklus enterohepatik. Ekskresi obat juga dapat melalui paru (anastetik umum), ASI, saliva, keringat, dan air mata (minor).

P Fajri Koeanda

P Fajri Koeanda