Metabolisme Kalsium

Kalsium dan makhluk hidup

Kalsium adalah logam yang paling banyak terdapat di dalam tubuh.

Garam merupakan “marker” yang menunjukkan adanya mahluk yang pernah hidup di suatu tempat.

Kalsium adalah juga suatu indikator yang bagi geologist digunakan untuk memprediksi pergeseran bagian tanah pada saat pembentukan relief permukaan bumi dan menjelaskan perkembangan gunung.

Fungsi Kalsium pada Muskuloskeletal

1. Sebagai penunjang

2. Fungsi kontraktil, sebagai bagian dari alat-alat pergerakan

3. berperan dalam “impuls conductibility” (konduktor)

4. sebagai caraka kedua intrasel/second messenger

5. sebagai “co factor” untuk beberapa protein/

enzymes agar dapat melakukan aktivitas biologik

1. Sebagai ko-faktor:

a. Di luar sel: faktor pembekuan, aktivasi komplemen

b. Di dalam sel: Beberapa protein membutuhkan Ca untuk

melangsungkan fungsinya (seperti: Calmodulin)

2. Sebagai support

Sebagai suport khususnya tulang dan tulang rawan

Pada saat berperan sebagai suport, Ca dapat berbentuk sebagai garam fosfat: Ca3(PO4)2

Garam kalsium fosfat bersifat sangat kuat, mampu menahan tekanan yang searah dengan sumbu tulang

Contoh : teeth bone

Kristal Ca3(PO4)2 tulang gigi diikuti oleh air, tersusun secara repetitif/ berulang

Secara geometris membentuk bangunan silinder heksagonal, solid dan kompak sebagai kristal hydroxyapathit

Karena itu teeth menjadi sangat kuat mampu menahan tekanan berat searah sumbu tulang / gigi sifat ini berguna pada saat mengunyah, termasuk makanan padat.

tulang mempunyai sifat dapat mengalami remodelling, tetapi tidak untuk gigi

Ca dalam tulang dapat diendapkan dan dilarutkan setiap saat, tetapi tidak untuk gigi.

Berdasarkan sifat-sifat itu:

Tulang dapat tumbuh selama hidup, tetapi gigi tidak dapat.

Tulang berubah secara halus (fine tune) selama hidup, tidak berlaku untuk gigi

Gigi tidak berubah dapat digunakan untuk indentifikasi manusia/ makhluk lain. (tidak berlaku untuk tulang)

Kalsium pada sistem pergerakan: Pergerakan, dapat dibedakan antara manusia dan

tumbuhan

Pergerakan = perubahan orientasi

Suatu massa otot yang dapat dipindahkan , secara pasif ataupun aktif disuport oleh suatu alat yaitu: Tulang/ kerangka (moduller= free from each

others) bila tidak moduler maka tidak dapat/ susah untuk dipindahkan

sendi adalah penghubung antara 2 tulang.

Karena itu kerangka harus padat dan kuat. Sifat tersebut berguna untuk melindungi organ-

organ vital di dalam tubuh.

Otak: dibentuk di dalam rongga tertutup dikelilingi tulang cranium .Thoraks: rongga thoraks dibatasi oleh kosta/ iga, tulang dada/sternum yang terhubung dan terikat dengan tulang punggung (vertebrae)Cavum Pelvis: melindungi organ-organ reproduksi yang terdapat di dalamnya ( ovarium, uterus, kandung kemih/ bladder)

Plannar bones adalah organ hematopoiesis

All functios need high strength and solid, ◦ this property was supported by Ca3(PO4)2

Compared with exosceleton (arthropoda, molusc sceleton) that build of CaCO3, that had properties not as much as bones (endosceleton) of vertebrata

In 1 molecule Calcium phosphate there were 3 Ca/ cation and 2 phosphate/anion

In 1 molecule Calcium carbonate only had 1 cation and 1 anion

Therefore it was clear that Ca3(PO4)2 was stronger than CaCO3

“Kelenturan” tulang : Bone mempunyai “kelenturan” yang

memungkinkan tidak retak saat bergerak. Tulang dapat menahan plintiran ringan Tulang mempunyai “peredam kejut”

Kemampuan tersebut disuport oleh karena biomacromolecules/ biopolimers yang membentuk struktur fibril yang merupakan polimer (biopolimers) seperti

Protein (fibriler)Polisacharides (fibriler kind)

Elemen terpenting tulang adalah:kolagen, polisacharide/ glicosaminoglicans

(gag)

Kolagen :. Triple helix. Tidak seperti α-heliks, (patah-

patah) 3 helixs berpilin bersama. That kind of structur was caused by OH-

prolin. Because of the collagen bone cand stand to twisted and compression

Glicosaminoglican (g.a.g): sangat beragam dinamakan juga sebagai the ground substances

Sifat umum: perulangan heteropolisacharide yg tersusun dari ulangan 2 macam monosacharides secara reguler membentuk heliks a-b-a-b-a-b-..

Struktur berbentuk fiber.

Kandungan monosakarida ◦ Mengandung banyak –OH sangat higroskopis◦ Juga mengandung sulfat (-SO4H saling tolak

menolak )

Karena itu tulang mampu menahan tekanan berat karena adanya kekuatan dari Ca3(PO4)2

Kemampuan berpilin seperti spiral diberikan oleh kolagen.

Tambahan tekanan berat dalam waktu singkat dilawan oleh gag.

Gag mengandung banyak –OH karena itu dapat mengikat banyak molekul air melalui ikatan hidrogen

Tekanan berat akan terbagi ke molekul air (Hukum hidrostatik Pascal)

Sifat spiral disebabkan penolakan satu sama lain diantara muatan yang tertekan.

Elemen penyimpan di tulang diselenggarakan oleh berbagai sel◦ Organic materials by osteoblast◦ Anorganic materials :

- kolagen : fibroblast- G.a.g : kondrosit

Komposisi sel-sel tulang berbeda berdasarkan pd usia. ◦ Orang muda tersusun dr banyak chondrocytes

karena itu menyerupai chondrium lebih elastis ◦ Tulang Org tua lebih banyak mengandung

osteocytes elastisitas menurun fragile

METABOLISME KALSIUM

Diketahui bahwa:Ion Ca meregulasi proses-proses fisiologi dan

biokimia seperti Neuromusculer exitability Penggumpalan darah/ Blood coagulation Proses Sekresi Integritas Membran dan transport melalui

membran Reaksi enzimatik Penglepasan hormon dan neurotransmitter Intracellular hormones action

Untuk mineralisasi tulang dibutuhkan kadar tepat Ca2+ dan PO4

2+ di dalam periosteum dan cairan extracellular untuk menjamin proses berlangsung dengan benar dan progres normal [ ] Ca2+ dalam plasma dipertahankan dalam kisaran yang sangat sempit

Deviation kadar ion Ca dari normal range could caused distrubancies and death (3% of patients that were hospitalyzed had a defect in Ca homeostasis)

Kalsium dlm tulang & cairan ekstrasel

Di dalam tubuh ± 1 kg Ca 99 % terdapat di dalam tulang dalam bentuk

kristal hydroxyapathit yang menyusun senyawa anorganik dan struktur kerangka.

Tulang merupakan jaringan yang dinamis senantiasa mengalami remodelling akibat tekanan-tekanan pada tulang.

Pada kondisi stabil (steady state) terdapat keseimbangan antara pembentukan tulang baru dan resorbsi tulang.

Sebagian besar Ca tulang dapat digantikan dengan bebas oleh Ca cairan ekstrasel

Disamping berperan mekanis, tulang juga berfungsi sebagai cadangan kalsium dlm jumlah besar.

± 1 % dr Ca2+ tulang rangka terdapat dalam ruang periosteum, dan dapat dipertukarkan/ diganti (replaced)

Hormon Parathyroid (PTH) dan 1,25 (OH)2-D3 (calsitriol/ vit D3) dapat meregulasi jumlah Ca dlm cairan ekstrasel dgn cara mempengaruhi transport melalui membran (yg memisahkan CES dan cairan ruang periosteal)

Ca plasma diekspresikan dalam 3 bentuk :1. sebagai kompleks dg asam organik 2. terikat dengan protein3. dalam bentuk ion

± 6 % of Ca total membentuk senyawa kompleks dengan asam sitrat, fosfat dan anion lainnya.

Lainnya terikat dengan protein albumin dan dalam bentuk ion

Ca dalam bentuk ion (Ca2+) yang kadarnya dipertahankan dalam kisaran 1,1 dan 1,3 mmol/L di hampir semua mamalia, aves/ burung & ikan air tawar (not sea fish) merupakan bentuk fraksi aktif secara biologis

Organisme diatas memiliki toleransi yang sempit terhadap penyimpangan/deviasi bermakna terhadap kadar normal.

Bila konsentrasi ion Ca rendah/ turun makhluk akan dengan mudah tereksitasi (hyperexitable) dan dapat terjadi serangan spasmus tetani

Bila ion Ca meningkat dapat menyebabkan kematian karena peningkatan ion Ca++ akan menyebabkan paralisis otot dan koma.

Ca ion & counter-ion : ion fosfat, yang terdapat dalam bentuk terlarut dalam plasma terikat dengan protein memberi perlindungan terhadap pengendapan dan kalsifikasi ektopik.

Perubahan konsentrasi protein (albumin) plasma menyebabkan perubahan paralel jumlah total Ca plasma. Seperti pada: Hipoalbuminemia

pean jumlah total Ca plasma ± 0, 1 mg/dL tiap 1g/dL penurunan kadar albumin

Korelasi antara Ca dgn protein plasma tergantung pada pH

Asidosis akan menyebabkan Ca lebih mudah terionisasi

Alkalosis akan meningkatkan pengikatan secara simultan dengan penurunan kadar Ca.

Alkalosis kemungkinan merupakan penyebab hipestesi dan kesemutan pada penderita yang mengalami sindroma hiperventilasi acute respiratoric alkalosis

HORMON HOMEOSTASIS KALSIUM

1. Hormon Paratiroid (PTH)

Peptid hormon dengan 84 AA BM 9,5 kDa Tidak mengandung KH dan molekul lain dgn

terikat kovalen Aktivitas Biologik terletak pada sepertiga bagian

depan/ awal molekul. PTH1-34 mempunyai aktivitas biologis penuh Bagian 25 – 34 merupakan tempat pengikatan

ke reseptornya. Sintesisnya dalam bentuk prekursor dgn 115 AA Prekursor langsung PTH: proPTH Ekspresi Gen : preproPTH

Regulasi sintesis PTH: Diatur oleh ion Ca plasma melalui suatu proses

yang kompleks

Penurunan akut konsentrasi ion Ca menyebabkan penurunan nyata mRNA PTH

Peningkatan kecepatan sintesis PTH Ca2+ banyak berperan pada transkripsi dan translasi.80 - 90 % proPTH tidak diekspresikan menjadi PTH di dalam sel karena didegradasi.

Kecepatan degradasi PTH menurun saat konsentrasi ion Ca menurun dan akan meningkat bila konsentrasi ion Ca meningkat.

Senyawa 1,25(OH)2-D3 yg berperan pada aktivitas regulasi gen PTH adl sbb:

Kompleks reseptor 1,25(OH)2-D3 akan mengikat 1 atau lebih VDRE (vitamin D response element) dalam promotor gen PTH dan akan menghambat transkripsi gen PTH.

1,25(OH)2-D3 menyebabkan penurunan produksi PTH.

Sintesis protein PTH dapat ditingkatkan melalui produksi sel chief (sel pembentuk PTH) kelenjar paratiroid. Hal ini dapat terjadi pada keadaan (disebabkan) hipokalsemia berkepanjangan atau defisiensi 1,25(OH)2-D3.

Regulasi metabolisme PTH Proses degradation PTH dimulai sekitar 20 menit

setelah preproPTH disintesis dan pada saat awal ion Ca tidak mempengaruhi proses ini.

Cathepsin B dan D terdapat di jarangan paratiroid.

Cathepsin B mendegradasi PTH menjadi fragmen-fragmen : PTH1-36 dan PTH37-84 PTH37-84 tidak akan didegradasi lebih lanjut, tetapi PTH1-36 akan didegradasi secepatnya menjadi di dan tri-peptida.

END of the first session

Metabolism Calcium

Sesi 2

Ani Retno Prijanti

(Regulasi Metabolism PTH) Hampir semua proses proteolisis PTH terjadi di

dalam kelenjar, tetapi bila sudah disekresikan maka degradasinya terjadi melalui proteolisis di sel lainnya.

Liver dan ginjal berkontribusi di metabolisme perifer PTH yg disekresikan. Contoh:Pada hepatektomi fragmen 34-84 or 37-84 akan terdeteksi di dalam darah. Ini berarti bahwa hati merupakan organ utama yang terlibat dalam kemunculan fragmen tersebut. Peran ginjal adalah untuk mengekskresi fragmen tersebut.

Regulasi sekresi PTH Serum PTH menurun secara linier dan sinkron

dengan konsentrasi Ca serum, diantara 7.5 mg/dL dan 10.5 mg/dL

PTH menggunakan reseptor Ca2+ (suatu “G protein receptor”).

Protein G yang teraktivasi akan memicu enzim phospholipase Cβ menghasilkan IP3 (Inositol triphosphate)

IP3 akan meningkatkan konsentrasi Ca2+ intrasel dan menyebabkan sekresi PTH.

PERAN PTH PTH berperan melalui pengikatan reseptor di

membran.

Reseptor ini identik dengan reseptor pada tulang dan ginjal (not found in the non targeted cells)

Interaksi Hormone-receptor memicu (initiate) suatu rantai reaksi spesifik:

aktivasi adenilat siklase meningkatkan cAMP intra sel meningkatkan Ca antarsel fosforilasi protein spesifik oleh enzim

kinase aktivasi gen spesifik dan enzim intrasel pada akhirnya memediasi aksi biologik

PTH

Response pada sistem PTH sama dengan sistem hormon peptide dan protein lainnya, yang didasarkan pada aturan tertentu (down-regulation)

Jumlah reseptor dan desensitisasi reseptor kemungkinan melibatkan mekanisme pasca cAMP.

Kerja PTH

Hormone-Receptor interaction Activation of adenilyl

cyclase

Increase intracellular cAMP

Increase intracellular Ca concentration

Stimulate phosphorylation of intracellular specific protein

by kinase enzyme

Activation of specific gene & intracellular enzyme

Biological activity of PTH

Homeostasis Kalsium

PTH mempengaruhi homeostasis Ca (main action in Ca metabolism)

Pada keadaan Hipokalsemia akut, PTH memperbaiki konsentrasi Ca ekstra sel menjadi normal dg aksi langsung ke ginjal dan tulang. Kerja yang tidak langsung adalah pada mukasa usus yaitu melalui stimulasi sintesis 1,25(OH)2-D3 sebagai berikut:1. Menurunkan klearans ginjal terhadap ekskresi ion Ca karena itu peningkatan konsentrasi Ca terjadi di cairan ekstra sel.

2. Peningkatan kecepatan penguraian tulang, termasuk fase organik dan anorganik, menyebabkan perpindahan Ca2+ ke dalam cairan ekstra sel.

3. Peningkatan efisiensi absorbsi Ca di usus halus melalui peningkatan sintesis 1,25(OH)2-D3

Perubahan paling cepat terjadi melalui ginjal, namun efek paling besar adalah dari tulang.

Pada defisiensi Ca berkepanjangan yang disebabkan oleh kekurangan Ca dalam makanan dan absorbsi yg tidak cukup di usus halus, PTH akan mencegah terjadinya hipokalsemia dengan cara mengorbankan tulang.

Phosphate Homeostasis Counter-ion untuk Ca2+ adalah ion fosfat.

Hydroxyapathit di dalam tulang tersusun dari Calcium phosphate

Fosfat dilepaskan dari tulang bersama dengan Ca saat PTH meningkat, terjadi proses peluruhan matriks tulang.

Pada saat PTH sekresinya bertambah akan meningkatkan klirens fosfat melalui ginjal ◦ efek PTH pada tulang dan ginjal adalah

meningkatkan Ca ekstrasel dan menurunkan konsentrasi fosfat ekstra sel.

◦ kepentingan proses diatas adalah untuk mencegah supersaturasi ion Ca dan konsentrasi fosfat di dalam plasma.

Patophysiology

Kadar PTH yang tidak cukup dapat menyebabkan hipoparatiroidisme.

Tanda-tanda Biokimianya sbb.:. Penurunan kadar ion Ca serum. . Peningkatan kadar fosfat serum.

Symptom yang dapat muncul pada hipoparatiroidisme adalah: Iritabilitas Neuromuscular, pada kondisi sedang dapat terjadi kram (spasm) dan dapat diekspresikan sebagai tetani.

Hipokalsemia Kondisi akut & berat akan menyebabkan paralisis

tetanik otot-otot pernapasan, laringospasme, kejang yang berat dan kematian.

Hypocalcaemia berkepanjangan akan menyebabkan perubahan kulit, katarak dan kalsifikasi basal ganglia otak.

Penyebab umum hypoparathyroidism yang sering adalahExtirpation atau kerusakan paratiroid saat melakukan pembedahan pada leher: hipoparatiroidisme sekunder.

Selain itu hipoparatiroidisme dapat terjadi karena destruksi autoimun kelenjar paratiroid. (primary hypoparathyroidism)

Pseudohipoparatiroidisme Defek yang diturunkan. Hormon PTH aktif disekresi, namun organ sasaran

resisten terhadap hormon. Konsekuensi Biokimia sama pada keadaan ini

terdapat anomali pertumbuhan seperti:Short posture/ pendekTulang –tulang metacarpal atau metatarsal

pendekMental retardation

Umumnya pseudohypoparathyroidism berkorelasi dgn: Defisiensi partial protein regulator utk Gs-adenilat siklase.

Defek pd step selain produksi cAMP.

Hyperparathyroidism

Produksi PTH berlebih Penyebab:

adenoma parathyroid atau hyperplassiaatau produksi ektopik PTH atau “peptide related to PTH” (PTHRP= PTH

related peptide)

PTHRP adalah suatu dengan panjang 141 AA struktur & fungsi menyerupai PTH (terutama pd

bagian terminal ). PTHRP ini ditemukan pada berbagai carcinomas

Tanda biokimia hyperparathyroidism adalah :Peningkatan ion Ca dan PTH serum. Penurunan fosfat serum.

Pada hyperparathyroidism berkepanjangan tanda-tanda dan gejala yg muncul sbb:

◦Reorpsi tulang secara luas ◦Beberapa gangguan ginjal seperti batu ginjal,

nephrocalcinosis, infeksi traktus urinarius sering.

◦Pada kasus berat dapat menurunkan fungsi ginjal.

Hiperparatiroidisme Sekunder (cross cheque dg text book)

Terjadi hiperplasia pd kelenjar paratiroid & hipersekresi PTH

Pd gagal ginjal progresif, hipoparatiroidisme disebabkan oleh penurunan perubahan 25(OH)-D3 menjadi 1,25(OH)-D3 di dalam parenkim yang terinfeksi / rusak.

Karena itu menyebabkan absorbsi Ca menjadi tidak efisien di usus dan sekresi sekunder PTH

Sekresi sekunder PTH merupakan usaha untuk mengkompensasi dan menjaga konsentrasi normal Ca di cairan ekstra sel.

PTH

Ca2+

dlmECF

Kelenjar Parathyroid

PTH

Tulang Intestine

Ca2+

ginjal1,25-(OH)2D3

Resorpsi Tubulus

Ca2+

Ca2+

+

+

+ +

-

REGULASI HORMON PARATHYROID

1,25(OH)2-D3 ,Vitamin D

Vit D mempengaruhi beberapa aspek dlm homeostasis Ca

Rachitis adalah suatu penyimpangan masa kecil dan ditandai dengan penurunan berat mineralisasi tulang rangka dan deformitas tulang yg menyebabkan kecatatan.

Studi tentang rachitis menunjukkan bahwa hal ini disebabkan defisiensi nitrien dalam makanan (after fact finding that rachitis could be prevented by drinking cod fish oil that contain active substance: vit D)

Diketahui bahwa UV light artifisial maupun dari matahari mencegah terjadinya rachitis

Osteomalasea : Suatu defek pd tulang org dewasa yg

disebabkan oleh kegagalan minerlisasi tulang. Pada keadaan ini memberikan respons (+) pd

penggunaan vit D Transport Ca2+ dan PO4

3- di usus ditingkatkan oleh vit D

Vit D terdapat di dalam substansi sterol yg dihasilkan oleh efek UV light pd provitamin tertentu

Peran 1,25(OH)2D3 pd absorpsi Ca & fosfat di usus halus

1,25(OH)2-D3 adalah hormon satu-satunya yg dapat meningkatkan translokasi Ca melawan gradien konsentrasi di membran usus halus.

Produksi 1,25(OH)2-D3 dikontrol ketat, karena itu terdapat mekanisme yang mengontrol dengan tepat Ca di cairan ekstrasel meskipun kandungan Ca dalam diet sangat beragam.

1,25(OH)2-D3 juga memberikan jaminan bahwa konsentrasi Ca dan fosfat dalam keadaan yg tepat dalam penyimpanan sebagai kristal hidroksi apatit dalam serat kolagen dan tulang.

Defisiensi Vit D ( 1,25(OH)2-D3,)

Pertumbuhan tulang baru terjadi sangat lambat dan proses remodelling terganggu.

Semua proses diregulasi oleh PTH yg bekerja di sel tulang dan dibutuhkan sejumlah kecil 1,25(OH)2-D3

1,25(OH)2-D3 dapat memperkuat aksi PTH pada proses reabsorbsi di ginjal.

SINTESIS, METABOLISME 1,25(OH)2-D3

A. BIOSINTESIS

1,25(OH)2-D3 secara normal dihasilkan pada manusia yg banyak terpapar sinar matahari.

1,25(OH)2-D3 adalah bukan vitamin tetapi suatu hormon

Diproduksi oleh beberapa reaksi enzimatik kompleks dan transport molekul prekursor dari plasma ke beberap jaringan berbeda.

Molekul aktif vit D3 adalah Calcitriol / 1,25(OH)2-D3 akan dibawa ke organ lain dan akan mengaktifkan proses biologis seperti mekanisme hormon steroid

Kulit : Sedikit vit D terdapat dlm makanan (fish oil, egg

yolk sack)

Hampir semua vit D 1,25(OH)2-D3 diproduksi di stratum malpigi epidermis.

7-dehidrokolesterol melalui reaksi fotolisis nonenzimatik UV light diubah menjadi vit D.

Perubahan vit D ini sebanding dengan paparan UV light dan berbanding terbalik dgn luas pigmentasi kulit.

Pada epidermis terjadi suatu proses yg menyebabkan hilangnya 7-dehidrokolesterol yg berhubungan dg usia dan mungkin berhubungan dg balans negatif Ca pd usia lanjut.

Liver :

Vit D bersama dg protein carrier-nya membawa vit D dr kulit menuju liver.

Di liver vit D akan di hidroksilasi pada posisi 25 (25-hydroxylated ).

25-hydroxylation berlangsung di endoplasmic reticulum dan memerlukan:

. magnesium . NADPH

. Molekul oksigen . 2 macam enzm yi: cytochrom P-450

reduktase & cytochrom-450 Reaksi ini tidak diregulasi dan berlangsung dg

efisiensi rendah di ginjal dan usus halus. 25(OH)-D3 akan masuk ke sirkulasi dan merupakan

sebagian besar vit D yg terdapat di dalam plasma dan kemudian dibawa ke ginjal menggunakan protein carrier.

Kidney:

25(OH)-D3 buat ginjal merupakan suatu agonis lemah dan harus dimodifikasi melalui hidroksilasi pada posisi C1 agar mampu beraktifitas biologik.

Proses hidroksilasi ini berlangsung di mitochondria pada tubulus contortus proximal dikatalisis oleh 3 komponen complex monooxigenase melalui reaksi enzimatik. Reaksinya membutuhkan:

. NADPH

. magnesium (Mg2+)

. Molekul oksigen

. 3 macam enzim : - flavoprotein : renal feredoksin reductase - Fe-S, - cytochrom P-450.

Sistem ini menghasilkan 1,25(OH)2-D3 yg merupakan metabolit vit D paling potensial yg ditemukan di alam ini.

Sinar matahari

kulit

7-dehidrokolesterol

Pre vit D

Liver

Vit D3

25-hidroksilase

25-OH-kolekalsiferolMetabolit lain

Ginjal

24,25(OH)2-D3 1,25(OH)2-D3

24-hidroxyilase 1α-hidroxyilase

(25[OH]-D3)

1,24,25(OH)3-D3

Jaringan lain:

Plasenta mempunyai enzim 1α-hidroksilase yg mengkatalisis pembentukan (the main source) 1,25(OH)2-D3 ekstra-renal.

Aktivitas enzyme tsb ditemukan juga di beberapa

jaringan lain namun kemaknaannya hanya rendah. Hal ini dibuktikan pd hewan tidak bunting dan ginjalnya diangkat namun tetap menghasilkan sedikit 1,25(OH)2-D3

B. Pengaturan metabolisme dan sintesis 1,25(OH)2-D3

Seperti steroid, 1,25(OH)2-D3 mempunyai “feed back regulation” yang ketat.

Ca diet yg rendah & hipokalsemia menyebabkan: ◦ Penyingkatan nyata aktivitas 1α-hidroksilase pd

hewan yg intact.◦ Efek ini memerlukan PTH yg dilepaskan juga

sebagai respons thd hipokalsemia ◦ PTH menstimulasi 1α-hidroksilase baik pada hewan

yg kadar vit D nya rendah maupun yg diterapi vit D

◦ Diet fosfor rendah & hipofosfatemia juga menstimulasi aktivitas 1α-hidroksilase namun stimulusnya lemah bila dibandingkan dgn hipokalsemia.

1,25(OH)2-D3 berperan sebagai regulator penting yg mengontrol produknya.

Peningkatan konsentrasi 1,25(OH)2-D3 akan menghambat aktivitas 1α-hidroksilase ginjal dan memicu pembentukan 24-hidroksilase yg dapat mengkatalisis pembentukan 24,25(OH)2-D3 (suatu produk tambahan yg tdk aktif).

Estrogen, progestin dan androgen dapat meningkatkan secara nyata 1α-hidroksilase pada burung/ avis yg sedang ovulasi.

Primary RegulatorPrimary Regulator Secondary RegulatorSecondary Regulator

Hipocalcaemia (Hipocalcaemia ()) EstrogenEstrogen

PTH (PTH ()) AndrogenAndrogen

Hipophosphatemia (Hipophosphatemia ()) ProgesteronProgesteron

Calsitriol (Calsitriol ()) InsulinInsulin

Growth hormoneGrowth hormone

ProlactinProlactin

Thyroid hormoneThyroid hormone

AKSI 1,25(OH)2-D3 :

1,25(OH)2-D3 bekerja di level sel, melalui cara yg sama dg steroid lain.

Dengan menggunakan 1,25(OH)2-D3 radioaktif dapat diungkapkan lokasi kerjanya: ◦crypta nucleus◦Villus intestinalis cells◦Osteoblast◦Sel-sel tubulus distal ginjal

Akumulasi hormon juga ditemukan dalam inti sel yg bukan sel sasaran (unpredictably) seperti:

◦ Skin malphigi stratum cells◦ Pancreatic Langerhans islet cells◦ Part of brain cells◦ Part of hypophysis gland cells◦ ovarium, uterus, plasenta◦ Testis◦ Mammae gland◦ Timus◦ Myeloid precursor cells

Reseptor 1,25(OH)2-D3 (intracell)

Reseptor untuk 1,25(OH)2-D3 merupakan famili reseptor steroid.

Domain pengikatan dalam reseptor akan mengikat 1,25(OH)2-D3 dg afinitas tinggi namun kapasitas rendah.

Proses pengikatan dapat menjadi jenuh, spesifik dan reversibel.

Reseptor 1,25(OH)2-D3 yg mengikat ligan akan dapat mempengaruhi proses transkripsi.

Pengikatan 1,25(OH)2-D3 juga ditemukan di dalam sel-sel paratiroid, karena itu kalsitriol kemungkinan terlibat dalam metabolisme PTH.

EFEK 1,25(OH)2-D3 pada mukosa intestinal Pergerakan Ca2+ or PO4

3- menembus mukosa usus halus membutuhkan:◦ Up take menembus membran brush border dan

mikrivili◦ Transporter utk menembus membran sel mukosa◦ Aliran keluar sel menembus membran basal ke

ruang ekstra sel◦ Hal ini menunjukkan bahwa 1,25(OH)2-D3

meningkatkan salah satu proses, namun mekanismenya masih kurang jelas.

PTH Ca2+

bonesand

intestine

1,25-(OH)2D3

PO43-24,25-(OH)2D3

25-OH-D3

Kontrol umpan balik dalam produksi 1,25-(OH)2D3

Patofisiologi Rachitis (ricetsia)

Rickets adl suatu penyakit masa kanak-kanak yg ditandai dgn:◦ Konsentrasi Ca dan P rendah dalam plasma◦ Mineralisasi tulang tidak tepat (unproper)◦ Deformitas dalam tulang kerangka◦ Penyebabnya adalah kekurangan vit D

Terdapat 2 jenis rickets yg tergantung vit D:◦ Tipe I Autosomal resesif ditandai dg gangguan

proses perubahan 25(OH)-D3 menjadi 1,25(OH)2-D3

◦ Tipe II Autosomal resesif dg suatu perubahan dr 1 Zn-finger dalam DNA binding domain. Hal ini menyebabkan pembentukan reseptor tak berfungsi.

Defisiensi vit D dewasa akan menyebabkan osteomalasia.

Absorbsi Ca dan P akan menurun.

Konsentrasi kedua ion menurun di cairan ekstra sel.

Keadaan ini berefek: gangguan mineralisasi osteoid utk membentuk tulang karena itu tulang berstruktur lembek/ lemah.

Bila parenkim ginjal hilang atau rusak maka produksi 1,25(OH)2-D3 akan menurun dan absorbsi Ca akan meningkat.

Bila terjadi hipoglikemi akan terjadi peningkatan kompensasi dari PTH yg berperan pd tulang sebagai suatu usaha meningkatakan konsentrasi Ca2+ dlm plasma.

Proses pertukaran sangat ekstensif dalam tulang dan disformasi struktur tulang umumnya disebut sebagai Renal osteodystrophy.

Pengobatan dini dgn vit D akan menghambat proses tersebut.

SUPLEMEN

3. Kalsitonin (CT)- Peran Kalsitonin dlm homeostasis Ca pd mns

blm jelas- mrpn peptida dg 32 AA yg disekresikan o/ :

sel C parafolikel pd kelj tiroid mns (yg lbh jarang pd kelj paratiroid at timus)

sel C parafolikel yg b’ada dlm kelenjar multimobronkial spesies lainnya

sel ini brsl dr dlm krista neuralis & scr biokimiawi b’kaitan dg sel dlm s’jmlh

kelj endokrin lainnya.

- wlpn perannya pd mns blm jelas, tpi penelitiannya u/ hormon ini sgat maju - & diket bhwa kalstonin yg sangat poten di alam adl kalsitonin yg diisolasi dr ikan salmon.

KERJA KALSITONIN

Ca2+

Usus

Vit D

Ca2+ dalam CES↑ PTH

Vit DPTH

CT CT

Urin

GinjalTulang

+

+

+

+

Ca2+ Ca2+

?

RINGKASAN

- sejumlah proses fisiologik & biok memerlukan Ca.

- Ca terutama terdpt dlm tlg mamalia, ttpi dlm persentase tertentu.

- Ca dlm cairan ekstrasel t’bagi dlm bgn yg ± sama antara btk yg t’ik-prot & btk yg bebas at

yg t’ionisasi (Ca2+).

- Ca dlm btk t’ionisasi (Ca2+), mrpkn btk yg biologis- aktif

- T’dpt toleransi yg kcl t’hdp penyimpangan kdr Ca2+ dr

kisaran normalnya, yi : 1,1 – 1,3 mmol/L

- Pengendalian yg kaku ini dipertahankan o/ : multiorgan (haati, kulit, ginjal, tulang,

usus & paratiroid) dan sistem multihormon (hormon

paratiroid [PTH], 1,25(OH)2-D3 serta kalsitonin).

* Hor. Paratiroid disintesis sbg Preprohormon dg 115 AA.

* Hor ini ak diinaktivasi mell pros pemecahan antara residu 36 & 37. Pros ini t’jadi dlm jar paratiroid & jar perifer diatur o/ Ca2+. Adanya Reseptor Ca2+ pd p’muk sel yg memulai proses ini.

* Hor paratiroid a/ disintesis scr b’urutan. Mrpk hor peptida t’ik ke reseptor p’muk sel pd sel tulang dan ginjal. → Interaksi Hor-Reseptor ini m’hslkan cAMP yg mrpkn messenger intrasel bagi k’ja hormon Paratiroid.

* 1,25(OH)2-D3 disintesis lewat serangkaian rx

yg t’jadi di kulit, hati & ginjal.

yg plg ptg adl rx 1α-hidroksilase yg b’lgsg di ginjal & diatur o/ Ca2+, fosfat serta kalsitriol (1,25(OH)2-D3).

1,25(OH)2-D3 mrpkn hor dlm kelompok steroid-

tiroid. jadi hor ini b’k’ja mell p’ik ke reseptor intrasel,&

kompleks ligand-reseptor t’ik pd unsur respons vit.D yg spesifik u/ m’p’aruhi transkripsi gen.

sasaran primer k’ja hor ini adl gen yg t’libat dlm p’angkutan Ca ke dlm & keluar sel vili usus.

JaringanJaringan Hor.ParatiroidHor.Paratiroid

(PTH)(PTH)KalsitoninKalsitonin (CT)(CT)

Vit.D aktifVit.D aktif

(1,25(OH)(1,25(OH)22DD33))

tulangtulang Resorpsi CaResorpsi Ca2+ 2+ Resorpsi CaResorpsi Ca2+2+ M’ M’ kan mobilisasi kan mobilisasi CaCa2+ 2+ dr tlg dgdr tlg dg

Resorpsi POResorpsi PO442+ 2+ Resorpsi POResorpsi PO44

2+2+ m’ m’ kan ∑ kan ∑ osteoklasosteoklas

GinjalGinjal Resorpsi CaResorpsi Ca2+2+ Resorpsi CaResorpsi Ca2+2+ Resorpsi CaResorpsi Ca2+2+

Resorpsi POResorpsi PO442+ 2+ Resorpsi POResorpsi PO44

2+2+

Resorpsi HCOResorpsi HCO33--

Perubahan 25-Perubahan 25-(OH)D(OH)D3 3 1,25- 1,25-(OH)(OH)22DD33

UsusUsus Absorpsi CaAbsorpsi Ca2+2+

Absorpsi POAbsorpsi PO442+2+

OSTEOPOROSIS

- pros penuaan yg a/ dialami semua org seiring dg bertambahnya usia (banyak pd lanjut usia)- pengroposan tulang akibat gangguan metabolisme kalsium.- penyakit yg ditandai dg:

. berkurangnya masa tulang

. kelainan mikroarsitektur mengakibatkan meningkatnya kerapuhan tulang.

- 2 sel penting pd proses ini:. osteoblast (b’fungsi pembentukan tulang). osteoklast (b’fungsi dlm pros resorpsi

tulang) Pros. Pembentukan & resorpsi terjadi

seumur hidup

- Mulai usia 40 th fungsi osteoblast berkurang terjadi penurunan masa tulang

osteoporosis

- Masa tulang sangat dipengaruhi oleh kalsium 98% dr kalsium tersimpan dalam tulang.

- Kalsium yg berperan adalah kalsium ion yg keseimbangannya dalam darah dipengaruhi oleh 3 hormon yi:

- Hormon Paratiroid- 1,25 dihidroksi Vitamin D- Kalsitonin

* H. Paratiroid: berperan dlm pros resorpsi tulang dg

mengaktifkan osteoklast m’akibatkan m’nya kadar kalsium darah

* 1,25 dihidroksi vitamin D/ akan merangsang osteoklast

* Kalsitonin berperan sebagai pencegah osteoklast

- Dr penelitian jg diketahui bahwa : estrogen berperan dlm penekanan pros resorpsi

tulang- Akibat osteoporosis fraktur spontan

* KONTROL HORMON METABOLISME KALSIUMada 3 hormon penting : (Fisologi 376)

1. 1,25-dihidroksikolekalsiferol- suatu hormon steroid yg dibentuk dr vit. D oleh

hidroksilasi berurutan di hati & ginjal- efek primernya adalah meningkatkan

penyerapan Ca2+ dari usus.

2. Hormon Paratiroid (PTH)- disekresi oleh kelenjar paratiroid- kerja utamanya adalah :

. Memobilisasi kalsium dari tulang

. Meningkatkan ekskresi fosfat urin

3. Kalsitonin

- suatau hormon penurun kalsium- yang pada hewan menyusui disekresikan

terutama oleh sel2 kelenjar tiroid- menghambat resorpsi tulang

Ke tiga hormon bekerja bersama-sama u/ mempertahankan kadar Ca2+ yang konstan dalam cairan tubuh

Glukokortikoid, hormon pertumbuhan, estrogen, dan berbagai faktor pertumbuhan juga mempengaruhi metabolisme kalsium

• Metabolisme Kalsium

- tbh org dewasa mengandung ± 1100 g (27,5 mol) kalsium (1,5 % berat tubuh)

- 99% kalsium berada di kerangka tubuh

- kalsium plasma normal ± 10 mg/dL. Sebagian terikat pada protein. Sebagian dapat berdifusi

- Ca2+ bebas dlm cairan tubuh adalah sbg:. caraka/perantara kedua yg penting. u/ pembekuan darah. Kontraksi otot. Fungsi saraf

- penurunan Ca2+ ekstrasel di myoneural junction menghambat transmisi listrik tapi efek ini dikalahkan oleh efek eksitasi kadar Ca2+ yg rendah pd sel saraf & otot tetani hipokalsemik – (disebabkan o/ p’ aktivitas serat-serat saraf motorik)

- gejala tetani hipokalemik. Spasme luas otot rangka t’ut otot2

ekstremitas dan larings. Laringospasme m’jadi semakin parah

jalan nafas tersumbat asfiksia fatal.

- Ca2+ b’peran ptg dlm pembekuan secara invivo, kdr Ca2+ plasma saat terjadi

tetani fatal masih lebih tinggi daripada kadar saat terjadinya gangguan pembekuan darah.

- tingkat pengikatan Ca2+ o/ protein2 plasma setara dengan kadar protein plasma perlu diketahui kdr prot plasma saat kita menilai kdr Ca2+ plasma total.

- kalsium plasma yg terionisasi dpt diukur dg m’gunakan elektroda peka kalsium.

- elektrolit lain dan pH juga mempengaruhi kdr Ca2+

- Kalsium dl tulang tdd 2 tipe :

. Cadangan yg cepat dipertukarkan

. Cadangan kalsium stabil yg ∑ lbh besar & yg dipertukarkan secara lambat.

- 2 sistem homeostatik yg independen yg saling berinterkasi yg mempengaruhi kalsium dlm tulang:

1. sistem yg m’atur kdr Ca2+ plasma2. sistem yg berperan dlm remodeling tulang

mell resorpsi & deposisi tulang yg konstan.

Sejumlah besar kalsium disaring dlm ginjal

98-99% kalsium yg disaring akan diserap kembali

± 60% reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal

& sisanya di pars asendens lengkung Henle dan tubulus distalis

reabsorpsi di tubulus distalis diatur o/ hormon Paratiroid.

- Penyerapan Ca2+ dari saluran cerna Ca2+ secara aktif dibawa ke luar usus o/

suatu sistem dlm brush border sel-sel epitel yg melibatkan ATPase yg tergantung kalsium – pros ini diatur o/ 1,25- dihidroksikolekalsiferol

absorpsi mell difusi pasif (bila asupan Ca2+ tinggi – maka mekanisme transpor aktif menjadi jenuh

kdr 1,25-dihidroksikolekalsiferol turun bila Ca2+ plasma m’ akibatnya, penyerapan Ca2+ beradaptasi yi:

- tinggi bila asupan Ca2+ rendah- menurun bila asupan Ca2+ tinggi

penyerapan menurun o/ bahan2 yg membentuk garam yg tidak larut dg Ca2+

yi : - Fosfat dan oksalat , sitrat- alkali (yg dpt m’bentuk sabun kalsim

tdk larut

diet tinggi protein meningkatkan penyerapan pd org dws

* Distribusi Ca2+ (Ca2+ intrasel)- [ ] Ca2+ bebas dlm sitoplasma

dipertahankan ± 100 nmol/L

- [ ] Ca2+ dlm cairan interstisium ± 12 ribu lebih banyak dr pd [ ] sitoplasma yi: 1.200.000 nmol/liter

sehingga t’dapat gradien [ ] yg m’arah ke dalam

serta gradien listrik yg juga mengarah ke dalam

- sebagian besar Ca2+ intrasel berikatan dg retikulum endoplasma & mitokondria

- mitokondria merupakan tempat

penyimpanan Ca2+ yg dpt dimobilisasi u/

meningkatkan [ ] Ca2+ bebas dlm

sitoplasma

- Ca2+ sitoplasma yg meningkat akan

berikatan dg dan mengaktifkan protein

p’ikat kalsium yg selanjutnya

mengaktifkan s’∑ protein kinase.

- Ca 2+ masuk ke dalam sel melalui 2 jenis saluran :

. Saluran yg memiliki gerbang tegangan (volt) paling sedikit terdiri dari 4 jenis yg diaktifkan o/ depolarisasi.

. Saluran yang memiliki gerbang ligan (lig) yang diaktifkan o/ berbagai neurotransmiter & hormon

. Juga tedapat saluran Ca 2+ yang diaktifkan o/ peregangan.

- Ca2+ juga dipompa keluar sel : u/ ditukarkan dengan 2H+ o/ Ca2+-H+ATPase Dan o/ antiport yg didorong o/ gradien Na+ yg mempertukarkan 3Na+ u/ setiap Ca2+

- Beberapa caraka/perantara kedua bekerja dg meningkatkan [ ] Ca2+ sitoplasma Peningkatan ini terjadi akibat :- pelepasan Ca2+ dari simpanan intrasel

terutama retikulum endoplasma- peningkatan masuknya Ca2+ kedalam sel- atau akibat kedua mekanisme tersebut IP3 adalah perantara kedua yang penting yg

menyebabkan pelepasan Ca2+ dari simpanan di usus

Protein Pengikat Kalsium- beberapa protein pengikat kalsium Troponin : protein pengikat Ca2+ yang

berperan dlm kontraksi otot rangka

Kalmodulin- mengandung 148 residu a a- memiliki 4 ranah pengikat Ca2+- bersifat unik k/ residu ke 115

mengalami trimetilasi- protein tidak banyak mengalami

perubahan evolusi (ditemukan pd tumbuhan & hewan

Kalmodulin- bila mengikat Ca2+ maka

kalmodulin mampu mengaktifkan 5 kinase dependen kalmodulin yg berlainan yi:

- kinase miosin rantai ringan yg memfosforilasi miosin & menimbulkan kontraksi otot polos

- kinase fosforilase yg m’aktifkan fosforilase Kinase Ca2+/kalmodulin I & II –

berperan dlm fs sinaps Kalmodulin III – u/ sintesis prot

Metabolisme Fosfor- fosfor ditemukan pada :

. ATP

. AMP siklik

. 2,3-difosfogliserat

. Banyak protein

. Senyawa2 penting lain dlm tubuh

- fosfor tubuh total 500 – 800 gr 85-90% berada dlm kerangka

- fosfor plasma total 12 mg/dL . 2/3 nya sbg senyawa organik. Sisanya sbg fosfor inorganik (Pi) dlm

sbgn bsr dlm btk PO43-, HPO4

2- dan H2PO4-

- ∑ fosfor yg secara normal msk k’dlm tulang ± 3 mg/kg/hari & dengan ∑ yg sama meninggalkan tulang melalui reabsorpsi

- fosfor inorganik (Pi) dlm plasma disaring dlm glomerulus

& 85-90% dr Pi yg disaring akan direabsorpsi.

transport aktif di tubulus proksimal merupakan penyebab utama reabsorpsi pros transport aktif ini dihambat o/ hor paratiroid

- Pi diserap di duodenum dan usus o/;. Transpor aktif. Difusi pasif

- beda dg penyerapan Ca2+ penyerapan Pi secara linier setara dg asupan makanan

- 1,25-dihidroksikolekalsiferol meningkatkan penyerapan Pi

Vitamin D

- transpor aktif Ca2+ dan PO43- dr usus ditingkatkan

oleh vit D

- vit D termasuk kelompok sterol yg di hslkan oloh efek sinar UV pd provitamin tertentu

- Vit D3