By:

Dr. Fatma Sri Wahyuni, Apt.

1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja obat dalam tubuh,

khususnya untuk mengetahui senyawa yang

mana yang sebenarnya bekerja dalam

tubuh; apakah senyawa asalnya,

metabolitnya atau kedua-duanya.

b. Hubungan antara kadar/jumlah obat

dalam tubuh dengan intensitas efek yg

ditimbulkannya.

2. Bidang farmasi klinik

a) Memilih route pemberian obat yang paling

tepat.

b) Menghitung aturan dosis yang tepat untuk

setiap individu (dosage regimen

individualization).

c) Menyusunan aturan dosis yang rasional.

d) Menerangkan mekanisme interaksi obat,

3. Bidang toksikologi

Farmakokinetika dapat membantu

menemukan sebab-sebab terjadinya efek

toksik dari pemakaian suatu obat.

1. Bersihan (clearence/Cl)

2. Volume distribusi

3. Waktu paruh dalam plasma

4. Ketersediaan hayati (F)

5. Ikatan protein

6. Konsentrasi steady state

7. Konstanta laju eliminasi

Parameter tersebut diperoleh dari perubahan

konsentrasi bahan obat dan metabolitnya

dalam cairan darah dan dalam urin terhadap

waktu.

Kedua cairan tsb mudah dilewati >>>

mencerminkan proses kinetika dalam

organisme.

Definisi:

suatu hubungan matematika yang

menggambarkan perubahan konsentrasi

terhadap waktu dalam sistem yg diperiksa.

Proses transport yang terjadi dapat

digambarkan dengan:

a. model 1 kompartemen

b. model 2 kompartemen

Model 1 kompartement

= jika obat setelah pemakaian segera terdistribusi dalam ruang distribusi yang dapat dilalui dengan merata= jarang

C1

i.v. k10

C1= kompartemen pusat K10 = tetapan laju eliminasi, dibaca k satu-nol

Slide of body before and after a rapid I.V. bolus injection, considering the body to behave as a single compartment. In order to simplify the mathematics it is often possible to assume that a drug given by rapid intravenous injection, a bolus, is rapidly mixed. This slide represents the uniformly mixed drug very shortly after administration.

Model 2 kompartemen= distribusi obat keruang distribusi yg dilewatinya dg kecepatan berbeda.

C1

C2

i.v. k10

k21 k12

K12 = tetapan transfer untuk transport dari C1 ke c2 K21 = tetapan transfer untuk transport dari C2 ke c1

Slide of an intravenous bolus injection with a two compartment model. Often a one compartment model is not sufficient to represent the pharmacokinetics of a drug. A two compartment model often has wider application. Here we consider the body is a central compartment with rapid mixing and a peripheral compartment with slower distribution. The central compartment is uniformly mixed very shortly after drug administration, whereas it takes some time for the peripheral compartment to reach a pseudo equilibrium.

Definisi;

ukuran kemampuan tubuh untuk

menghilangkan obat >>>menunjukkan

volume darah yg bersih dr senyawa obat

per satuan waktu (vol/waktu)

Clearence total: jumlah clearence dr berbagai

organ spt: hepar, ginjal, empedu, paru-paru

dll. Namun demikian clearence total sudah

cukup jika diwakili oleh jumlah clearence

hepar dan clearence ginjal.

Cl = kecepatan eliminasi (mg/mnt)

Cp (mg/ml)

Cp= konsentrasi obat dalam plasma

Bila diformulasikan hubungan antara CL dengan

Kel atau T1/2, akan didapatkan persamaan

berikut:

Cl = Vd x Kel

Cl = Vd x 0.693

t1/2

Klirens, yang secara definitif diartikan sebagai

kemampuan tubuh untuk membersihkan darah

dari obat per satuan waktu, dapat dibedakan

menjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal dari

kerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2)

klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagai

organ ekskresi utama dan 3) klirens yang berasal

dari organ-organ lain.

CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-

lain

Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal

memegang peran paling penting dalam

proses eliminasi obat, sehingga klirens yang

disebabkan organ-organ lain dapat

diabaikan, maka didapat persamaan:

CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal

Pada obat-obat yang eliminasi utamanya melalui

metabolisme hepatal (misalnya metronidazol,

teofilin, dll.), maka klirens oleh organ-organ lain

dapat diabaikan sehingga

CL(tubuh total) = CL(hepar)

Sedangkan obat-obat yang eliminasi utamanya

melalui ekskresi ginjal, maka:

CL(tubuh total) = CL(ginjal)

Merupakan ukuran dari ruangan dalam tubuh

yang tersedia untuk difusi obat atau dapat

diartikan sebagai volume yang diperlukan

untuk memuat semua obat dalam tubuh

secara homogen dgn konsentrasi yang sama

dgn konsentrasi obat dalam darah, plasma

atau cairan plasma.

Namun demikian, jika nilainya lebih

besar dibadingkan dengan volume cairan

tubuh sesungguhnya, berarti distribusi

obat terkonsentrasi pd jaringan tertentu.

Cairan tubuh total pada orang dgn BB 70

kg adalah 42 L yang terdiri dari: cairan

intraseluler 28 L, ekstraseluler 14 L

Vd= Dosis

Cp

Cp= konsentrasi obat dalam plasma

Menghitung Vd= menghitung vol tempat obat dilarutkan, ex:

1000 mg obat dimasukkan dalam beker glas

yg berisi air, setelah larut, cairan diambil dan

ditetapkan kadarnya, diperoleh kadar 1

mg/ml. Berapa vol air tempat obat terlarut

tsb??

Vd juga dapat dihitung berdasarkan rumus:

Vd= Cl

Ke

Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan

suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan,

yang mengurangi konsentrasi plasma dan

membuat nilai distribusi lebih besar, dengan ikatan

pada protein plasma, yang meningkatkan

konsentrasi plasma dan membuat volume

distribusi menjadi lebih kecil. Perubahan-

perubahan dalam ikatan dengan jaringan ataupun

dengan plasma dapat mengubah volume distribusi

yang ditentukan dari pengukuran-pengukuran

konsentrasi plasma

Adalah:

waktu yang diperlukan untuk

mengubah jumlah obat dalam tubuh

menjadi separuhnya selama eliminasi.

Waktu paruh penting untuk menentukan

frekuensi pemberian obat per hari agar

tercapai konsentrasi obat dalam plasma yang

diinginkan.

t1/2= 0,693xVd

Cl

atau t1/2= ln2

kel

Secara definitif, waktu paro eliminasi adalah

waktu yang diperlukan agar kadar obat

dalam sirkulasi sistemik berkurang menjadi

separonya. Nilai parameter ini merupakan

terjemahan praktis dari nilai Kel.

Nilai T 1/2 ini banyak digunakan untuk

memperkirakan berbagai kondisi kinetik,

misalnya kapan obat akan habis dari dalam

tubuh, kapan sebaiknya dilakukan

pemberian ulang (interval pemberian),

kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik

mencapai keadaan tunak (steady state) pada

pemberian berulang, dsb. Nilai T 1/2 ini

dapat dihitung dengan rumus 0,693/Kel.

Didefinisikan sebagai laju dan jumlah fraksi

obat yang diabsorpsi melalui jalur pemberian

tertentu masuk ke sirkulasi sistemik.

Besarnya nilai bioavaibilitas umumnya

dibandingkan dengan jumlah obat yang

masuk sirkulasi sistemik melalui pemberian

injeksi IV.

Pada pemberian IV obat dianggap 100%

masuk ke dalam tubuh, shg bioavaibilitas

menunjukkan % (fraksi) obat yang

terabsorpsi.

Cara menghitung bioavaibilitas adalah :

F= AUCx

AUCiv

AUC= area under the curve) pada kurva

hubungan antara kadar obat vs waktu

Ikatan protein plasma merupakan suatu

formasi kompleks obat dengan protein.

Ikatan ini dapat bersifat reversibel atau

irreversibel.

Kebanyakan obat akan terikat secara

reversibel dengan ikatan kimia yang lemah

(ikatan van derwalls atau hidrogen).

Ikatan antara obat dgn protein plasma akan

mempengaruhi distribusi dan efek

farmakologis obat.

Ikatan ini dinyatakan dalam persentase:

persentase obat terikat dalam darah terhadap

jumlah keseluruhan obat yang mencapai

sirkulasi sistemik.

Konsentrasi steady state = Css adalah

konsentrasi dimana ekilibrium tercapai antara

laju obat yang mencapai sirkulasi dengan laju

obat dengan laju obat yang dikeluarkan dari

plasma.

Peningkatan konsentrasi dalam plasma dan

tercapainya suatu kadar dalam darah steady

state setelah pemberian obat beberapa kali

secara oral.

Kadar obat dalam sirkulasi sistemik

(darah/serum/ plasma) vs. waktu (AUC) Nilai

AUC (Area Under Curve) dapat dihitung pada

berbagai periode pengamatan, sesuai

kebutuhan, misalnya AUC0-12, AUC0-24

atau AUC0-~. Nilai ini menggambarkan

derajat absorpsi, yakni berapa banyak obat

diabsorpsi dari sejumlah dosis yang

diberikan.

Dengan membandingkan nilai AUC

pemberian ekstravaskuler terhadap

AUC intravena suatu obat dengan dosis

yang sama, akan didapatkan nilai

ketersediaan hayati absolut (= F), yakni

fraksi obat yang dapat diabsorpsi dari

pemberian ekstravaskuler.

Css akan tercapai bila waktu paruh eliminasi

sama dengan selang dosis atau mungkin lebih

besar, akibatnya pada pemberian dosis kedua

menyebabkan konsentrasi plasma lebih tinggi

dari dosis terdahulu.

Pada dosis2x berikutnya, konsentrasi plasma

meningkat, pd waktu yang sama jumlah

senyawa yang dieliminasi persatuan waktu

meningkat sampai jumlah yang dieksresi

selama selang dosis setara dengan jumlah yg

diabsorpsi dari dosis yg sebelumnya.

Dengan demikian akan tercapai suatu

konsentrasi dalam plasma yang seimbang

yang disebut css.

Konstanta laju eliminasi menyatakan laju

penurunan konsentrasi obat terhadap waktu.

Eliminasi obat kebanyakan mengikuti

pesamaan reaksi orde 1 dan beberapa obat

mengikuti orde nol. Jika proses eliminasi tdk

dijelaskan secara khusus, berarti mengikuti

orde 1.

Tetapan kecepatan eliminasi menunjukkan laju

penurunan kadar obat setelah proses-proses

kinetik mencapai keseimbangan. Satuannya

adalah fraksi per waktu (jam-1 atau menit-1).

Nilai ini menggambarkan proses eliminasi,

walaupun perlu diingat bahwa pada waktu itu

mungkin proses absorpsi dan distribusi masih

berlangsung.

Secara praktis, nilai ini kemudian

diterjemahkan kedalam parameter lain, yakni

T 1/2. Tetapan ini dapat ditentukan dengan

rumus:

Kel= 0,693/ T ½

1. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 1

- % obat yang tereliminasi persatuan

waktu adalah tetap

- hubungan kadar vs waktu tidak linear

- hubungan log kadar vs waktu adalah

linier

- Eliminasi orde 1 mengikuti persamaan:

ln Cpt= ln Cp0 – K1t atau

log Cpt = log Cp0 - K1t/2,303

Cp0= kadar obat dalam plasma mula2x

Cpt = kadar obat dalam plasma dalam

waktu t

t= waktu tertentu

Dari persamaan diatas akan diperoleh nilai:

t1/2= 0,693/K1 atau K1= 0,693/t1/2

2. Ciri-ciri obat mengikuti eliminasi orde 0

- jumlah obat yang dieliminasi persatuan

waktu tetap

- obat mengalami kejenuhan metabolisme

- hubungan kadar vs waktu linear.

Eliminasi orde 0 mengikuti persamaan:

Cpt = Cp0 – K0t

Suatu antibiotik dengan dosis 6 mg/kg BB

diinjeksikan melalui im kpd sukarelawan yg

mempunyai BB 50 kg. Kadar obat dalam

plasma darah pd waktu2x tertentu adalah

sbb:

Waktu (jam) Kadar (Cp) (µg/ml)

0,25 8,21

0,50 7,87

1,0 7,23

3,0 5,15

6,0 3,09

12,0 1,11

18,0 0,4

Pertanyaannya:

- Apakah eliminasi obat mengikuti orde 1 atau

orde 0

- Berapa nilai konstanta kecepatan eliminasi,

t½, Vd dan Cl???