SERTINDOLE PADA PENGELOLAAN SKIZOFRENIA

Abstrak Saat ini, pengobatan skizofrenia baru yang lebih ambisius dari sebelumnya, yang bertujuan tidak hanya untuk memperbaiki gejala psikotik, tetapi juga kualitas hidup dan reintegrasi sosial. Tujuan kami adalah untuk secara singkat tapi kritis meninjau diagnosis skizofrenia, farmakologi antipsikotik atipikal sertindol, keamanan dan status, dan terutama mengevaluasi efek dari sertindol dibandingkan dengan antipsikotik generasi kedua lainnya untuk orang-orang dengan skizofrenia dan skizofrenia dengan psikosis. Studi in vitro menunjukkan bahwa sertindol memberikan sebuah antagonisme yang ampuh pada serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, dopamin D2, dan 1 reseptor adrenergik. Sertindol menawarkan pilihan pengobatan alternatif untuk pasien refrakter diberikan profil yang EPS baik, profil metabolik yang menguntungkan, dan kemanjuran sebanding dengan risperidone. Karena masalah keamanan kardiovaskular, sertindol tersedia sebagai pilihan lini kedua untuk pasien yang tidak toleran terhadap agen antipsikotik lainnya. Studi klinis lebih lanjut, terutama perbandingan dengan agen antipsikotik generasi kedua lainnya, diperlukan untuk menentukan peran sertindol dalam pengobatan skizofrenia.

Kata kunci: sertindol, antipsikotik, farmakologi, farmakokinetik, efikasi, keamanan.

PendahuluanSaat ini, pengobatan baru untuk skizofrenia lebih ambisius, yang bertujuan untuk memperbaiki tidak hanya gejala psikotik, tetapi juga kualitas hidup dan reintegrasi sosial. Selama bertahun-tahun, itu diterima secara luas bahwa setiap obat yang efektif untuk skizofrenia juga akan menginduksi efek samping ekstrapiramidal (EPS), dan Istilah "neuroleptik" awalnya digunakan untuk menggambarkan seperti efek samping neurologis. Namun, efek yang merugikan, seperti gangguan gerakan dan sedasi, yang bermasalah dan dapat mengakibatkan ketidakpatuhan dengan obat. Gejala positif, seperti delusi, halusinasi, dan gangguan pikiran, lebih sering pada fase akut penyakit daripada gejala negatif, seperti kemiskinan berbicara, kurangnya motivasi, apatis, dan ketidakmampuan untuk mengekspresikan emosi. Namun, gejala negatif yang mungkin lebih melumpuhkan, dan pasien mungkin tidak berespon juga untuk obat antipsikotik tipikal. Selain masalah khasiat, keamanan obat juga mempengaruhi pilihan agen antipsikotik.Sertindol adalah antipsikotik atipikal, yang diduga memberikan insiden efek samping ekstrapiramidal lebih rendah pada dosis klinis efektif daripada obat antipsikotik tipikal. Sertindol adalah antipsikotik generasi kedua baru-baru ini diperkenalkan kembali di pasar untuk pengobatan skizofrenia setelah evaluasi ulang dari risiko dan manfaat. Tujuan kami dalam ulasan ini adalah untuk memberikan gambaran sifat farmakologi dari sertindol serta kemanjurannya, tolerabilitas dan profil keamanan. Selain itu, untuk menentukan dampak dari sertindol dibandingkan dengan plasebo, obat antipsikotik tipikal dan atipikal lainnya untuk skizofrenia dan terkait psikosis.

Diagnosis Skizofrenia Skizofrenia adalah penyakit kronis, kompleks, dan heterogen yang mempengaruhi sebagian besar aspek fungsi psikologis. Hal ini dapat memiliki dampak buruk pada aspek kekeluargaan, sosial dan vokasional hidup pasien. Pengobatan jangka panjang dengan obat antipsikotik adalah faktor utama dalam mencegah kekambuhan. Sampai awal 1980-an, diagnosis skizofrenia tetap diperdebatkan. Kurangnya kriteria diagnostik yang seragam menyebabkan variasi dalam tingkat yang relatif skizofrenia oleh penduduk. Sebagai contoh, di New York dan London, seperti yang ditunjukkan dalam sebuah studi penting yang dikenal sebagai Studi Amerika Serikat-Inggris. Sebuah studi terbaru menggunakan kriteria standar menunjukkan prevalensi yang sama skizofrenia dan gangguan mood melintasi Atlantik. Kriteria DSM-III (Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi ketiga) yang dikembangkan oleh Feighner et al, Kriteria Universitas Washington, yang diperlukan adanya gejala selama minimal 6 bulan. Kriteria seperti yang ditetapkan skizofrenia sebagai gangguan kronis dan parah, dengan beberapa pasien mencapai pemulihan penuh. Saat ini, DSM adalah dalam versi-4 dan kriteria diagnostik yang digunakan di seluruh dunia, standardisasi diagnosis skizofrenia dan memungkinkan hasil uji klinis untuk dibandingkan, lihat Tabel 1. Kemajuan dalam dua bidang lain telah menyebabkan peningkatan besar dalam pemahaman kita dan diagnosis skizofrenia : studi neuroimaging dan genetika. Pada tahun 1980, Crow membuat perbedaan antara skizofrenia tipe I, dengan beberapa gejala positif berkorelasi dengan peningkatan dopamin (DA) tipe 2 reseptor dan skizofrenia tipe II, dengan beberapa gejala negatif berkaitan dengan pembesaran ventrikel dan korteks serebral mengecil. gejala positif meliputi pengalaman yang tidak biasa seperti kelainan persepsi (halusinasi) dan kaku, sesuatu yang tidak sesuai, keyakinan irasional (delusi). Gejala negatif terdiri kurangnya aktivitas mental biasa seperti pengalaman dan motivasi.

Tabel 1 Kriteria diagnostik untuk skizofrenia kriteria-DSM-IV-TR.A. Gejala karakteristik: Dua (atau lebih) berikut, masing-masing muncul untuk sebagian besar selama periode 1 bulan (atau kurang jika berhasil diobati): 1. Delusi 2. Halusinasi 3. Bicara tidak teratur (misalnya, tidak searah atau inkoherensi) 4. Perilaku berantakan atau perilaku katatonik 5. Gejala negatif, yaitu, afektif datar, alogia, atau avolition. B. Sosial / disfungsi kerja: Untuk sebagian besar sejak awal gangguan, satu atau lebih area utama berfungsi seperti pekerjaan, hubungan interpersonal, atau perawatan diri yang nyata di bawah tingkat yang dicapai sebelum onset (atau saat onset adalah pada anak atau remaja, kegagalan untuk mencapai tingkat interpersonal sesuai yang diharapkan, akademik, atau prestasi kerja). C. Durasi: tanda-tanda berkelanjutan dari gangguan bertahan selama minimal 6 bulan. Periode 6 bulan ini harus mencakup setidaknya 1 bulan gejala (atau kurang jika berhasil diobati) yang memenuhi Kriteria A (yaitu, gejala fase aktif) dan mungkin termasuk periode prodromal atau gejala sisa. Selama periode prodromal atau residual, tanda-tanda gangguan dapat dimanifestasikan oleh gejala satunya negatif atau dua atau lebih gejala kriteria A muncul dalam bentuk yang dilemahkan (misalnya, keyakinan aneh, mengalami persepsi yang tidak biasanya). D. Skizoafektif dan gangguan mood: Gangguan skizoafektif dan gangguan mood Dengan ciri psikotik telah dikesampingkan karena baik 1) tidak ada Depressive Mayor, Manik, atau Episode Campuran terjadi bersamaan dengan fase aktif gejala; atau 2) jika episode mood telah terjadi selama fase aktif gejala, durasi total yang singkat relatif terhadap durasi periode aktif dan residual. E. Zat/ pengecualian kondisi medis umum: Gangguan tidak disebabkan oleh efek fisiologis langsung dari suatu zat (misalnya, penyalahgunaan obat, obat) atau kondisi medis umum. F. hubungan dengan gangguan perkembangan pervasif: Jika ada riwayat gangguan autistik atau gangguan perkembangan pervasive lain, diagnosis tambahan skizofrenia dibuat hanya jika delusi yang menonjol atau halusinasi juga muncul untuk setidaknya satu bulan (atau kurang jika berhasil diobati). Klasifikasi memanjang (dapat diterapkan hanya setelah minimal 1 tahun telah berlalu sejak timbulnya fase aktif gejala awal).

Penyakit ini sering dikaitkan dengan gejala kognitif dan depresi dan sering memanifestasikan pada usia dewasa awal. Studi menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) telah menunjukkan kelainan struktural dan fungsional otak, terutama yang melibatkan lobus frontal dan temporal, dan dalam kebanyakan kasus sudah ada pada awal penyakit, yang biasanya bermanifestasi selama masa remaja atau dewasa muda.

Antipsikotik AtypikalObat antipsikotik atipikal, menurut definisi, berbeda dari agen antipsikotik tipikal dalam menyebabkan EPS secara signifikan lebih sedikit dan membawa resiko yang lebih rendah dari TD pada populasi klinis rentan pada dosis yang menghasilkan kontrol psikosis sebanding. Terminologi atipikal telah digunakan terlalu sembarangan untuk itu memiliki makna ilmiah yang kuat. Namun, ada frekuensi kemajuan yang luar biasa penggunaannya, ditambah dengan kegagalan yang lebih ilmiah yang dapat dipercaya untuk menggantinya, menunjukkan bahwa istilah ini membawa makna yang berharga. ini pertama kali diperkenalkan untuk menggambarkan clozapine, karena sifat-sifatnya yang ditemukan menjadi berbeda dari yang lebih dahulu, konvensional, atau neuroleptik tipikal. istilah 'atipikal' kemudian diterima mencakup karakteristik umum untuk obat antipsikotik terbaru yang dikembangkan, termasuk: a) tidak adanya hiperprolaktinemia; b) keberhasilan yang lebih besar dalam mengobati gejala dan gejala disorganisasi positif dan negatif; dan c) tidak adanya TD atau dystonia setelah diberikan kronis.Setidaknya di kalangan klinis yang paling akan setuju bahwa clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, sertindol, ziprasidone dan sekarang sertindol, aripiprazole dan amisulpride yang atipikal meskipun banyak dari mereka menyetujui Daftar di atas mungkin tidak setuju pada definisi kriteria mereka.Bila dibandingkan dengan obat antipsikotik yang lebih dahulu, antipsikotik atipikal menunjukkan EPS lebih sedikit dan memerlukan penggunaan antikolinergik kurang bersamaan, yang mana mengendalikan haloperidol dosis tinggi yang biasanya digunakan dalam studi tersebut. Ciri-ciri kedua yang paling sering bersama adalah bahwa sebagian besar antipsikotik atipikal yang lebih baru menunjukkan, atau hanya sementara peninggian kadar prolaktin (PRL). Dua pengecualian dalam hal ini adalah risperidone dan amisulpride, dan sekarang dipahami bahwa pengecualian ini mungkin sebagian besar disebabkan obat ini memiliki perifer/rasio distribusi sentral yang lebih tinggi, sehingga menyebabkan blokade DA berlebihan di hipofisis yang terletak di luar sawar darah otak. 'Atipikal' adalah istilah yang banyak digunakan untuk menggambarkan beberapa antipsikotik dengan karakteristik tertentu seperti risiko minimal gangguan gerakan akut dan kronis dan efek sedasi yang kurang. Obat antipsikotik atipikal juga dianggap lebih efektif daripada obat konvensional pada pengobatan gejala negatif skizofrenia, meskipun hal ini belum ditetapkan secara memadai. Saat ini, antipsikotik baru secara rutin diselidiki untuk efeknya yang mungkin pada gejala negatif. Meskipun profil tolerabilitasnya lebih baik, uji klinis intervensi efektivitas antipsikotik (CATIE) menunjukkan penurunan outrate tinggi dengan antipsikotik atipikal karena baik nonkhasiat atau efek samping tak tertahankan. Namun demikian, keuntungan keamanan obat atipikal telah dipertanyakan, sebagai penggunaannya dikaitkan dengan risiko diferensial efek metabolik, seperti berat badan, disregulasi lipid dan hiperglikemia, dan efek samping kardiovaskular, terutama memanjanganya denyut jantung yang dikoreksi interval QT (QTc) pada elektrokardiogram (EKG).

Sertindol Sertindol adalah obat antipsikotik atipikal diindikasikan untuk pengobatan skizofrenia. Ini pertama kali resmi di Inggris pada tahun 1996 dan kemudian di negara-negara Eropa lainnya.Data praklinis dan premarketing uji klinis telah menunjukkan kemampuan obat untuk memperpanjang interval QT, tetapi tanpa meningkatkan risiko kematian dan otoritas jantung tidak memerlukan peringatan keras atau elektrokardiografi (EKG) pengawasan atas lisensi pertama. Setelah perpanjangan lisensi obat ke pasar Eropa lainnya pada tahun 1997, pihak berwenang meminta perubahan dalam Ringkasan Karakteristik Produk (SPC) yang akan mencakup pengawasan EKG sebelum dan selama pengobatan dengan sertindol. Sebuah peringatan obat mengenai sertindol berasal selanjutnya dari database Inggris MCA laporan spontan, Adverse Reaksi Obat Informasi Tracking online (ADROIT), pada awal tahun 1998.Proporsi laporan kematian tiba-tiba atau tak terduga total laporan itu sekitar sepuluh kali lebih tinggi untuk sertindol (7,5%) dibandingkan anti psikotik atipikal yang lain olanzapine (0,8%) dan risperidone (0,8%). Pada akhir November tahun 1998, Komite Keselamatan Obat (CSM), dan Badan Pengendalian Obat (MCA) telah diberitahu dari 36 tersangka reaksi obat yang merugikan dengan hasil yang fatal dan 13 laporan yang serius, aritmia fatal pada pasien yang diobati dengan sertindol. Efek potensial ini, dianggap berasal dari memanjangnya QT interval yang disebabkan oleh sertindol, menyebabkan penghentian semua otorisasi pemasaran Uni Eropa pada tahun 1998, sambil menunggu evaluasi penuh profil risiko-manfaatnya. Sejak itu, data non klinis menunjukkan bahwa memanjangnya QT interval tidak berhubungan dengan aritmia ventrikel. Selain itu, hasil dari studi epidemiologi gagal untuk mengkonfirmasi tanda ADROIT dan tidak menunjukkan kematian yang berlebihan secara keseluruhan dengan sertindol relatif terhadap antipsikotik laininya yang baru dikembangkan. Berdasarkan bukti ini, Komite Produk Obat untuk Digunakan Manusia (CHMP) memilih untuk memperkenalkan kembali sertindol untuk digunakan di Eropa dengan pembatasan tertentu, seperti pada nama pasien/ compassionate use program (NPU) studi pengawasan pada pemasaran. Sertindol akhirnya disetujui oleh Komisi Eropa dan tersedia di pasar Eropa pada tahun 2006.

FarmakologiSertindol merupakan turunan phenylindole (1- [2- [4- [5-chloro-1- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-il] -1- piperidinyl] etil-2-imidazolidinone). Dalam studi vitro menunjukkan bahwa sertindol memberikan sebuah antagonisme ampuh pada serotonin 5-HT 2A, 5-HT 2C, dopamin D2, dan l reseptor adrenergik, dengan afinitas tinggi masing-masing 0,20, 0,51, 0,45, dan 1,4 nmol, sedangkan memiliki afinitas rendah untuk muskarinik kolinergik, histamin H1, dan 1 reseptor adrenergik. Efek pada reseptor D2 akan lebih parah dalam sistem limbik dopamin dibandingkan dengan sistem nigrostriatal. Hal ini didukung oleh temuan dari uji klinis yang memberikan bukti signifikan efek samping ekstrapiramidal lebih sedikit daripada haloperidol dan risperidone. Namun, sertindol tampaknya mengikat lebih kuat pada reseptor sejak prosedur cuci tambahan tidak mengurangi spesifik pengikatan ligan reseptor 5- HT2, reseptor D2 atau 1 adrenoreseptor. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sertindol mudah melewati sawar darah-otak dan tetap pada pusat reseptor monaminergik dalam waktu yang cukup lama. Dua puluh empat jam setelah dosis tunggal sertindol, senyawa berikatan dengan 5-HT2 reseptor, l -adrenoceptors dan reseptor D2 ditemukan pada dosis dependen.Sejalan dengan perilaku percobaan sertindol secara ex vivo memiliki efek tertinggi pada reseptor 5-HT2, efek yang lebih rendah pada l -adrenoreceptors dan efek terendah pada reseptor DAD2. Efeknya lebih rendah di striatum daripada di jaringan limbik. Namun, perbedaan yang berlaku pada reseptor DA di dua daerah sama sekali tidak menyerupai perbedaan besar yang berlaku pada neuron limbik DA di VTA dibandingkan neuron striatal pada SNC.Meskipun sertindol secara in vivo memiliki afinitas tinggi dan sama untuk reseptor D2 dan 5-HT2 itu menunjukkan aktivitas jauh lebih rendah pada percobaan ex vivo pada reseptor D2 dari pada 5-HT2 reseptor. Tidak ada eksplantasi untuk perbedaan ini yang dapat diberikan meskipun satu dapat berspekulasi bahwa tingkat disosiasi dari reseptor d2 lebih cepat daripada reseptor 5-ht2. eksplantasi lain bisa jadi sertindol dimetabolisme sebagai senyawa yang memiliki afinitas tinggi pada reseptor 5-HT2 tetapi memiliki afinitas yang jauh lebih rendah pada reseptor D2. Kesulitan ini juga nampak ketika membahas blokade DA neuron di VTA ( dan SNC) setelah 3 minggu pengobatan, karena tidak ada kenaikan tingkat infiring terlihat setelah pengobatan akut dengan sertindol.Berbeda dengan antipsikotik lainnya, sertindol tidak berkaitan dengan efek sedatif; sedasi dapat menambah masalah kognitif yang melekat pada skizofrenia. Selanjutnya, studi menunjukkan bahwa sertindol efektif secara laboratorium menormalkan gangguan kognitif yang terinduksi pada hewan, dan bahwa pengobatan sertindol telah menunjukkan perbaikan yang bertahan lama dalam proses kognitif dasar pada manusia. Keuntungan ini mungkin terkait dengan afinitas tinggi pada reseptor 5HT. Kesimpulannya sertindol sangat poten, long action (bekerja panjang) yang mudah melewati sawar darah otak. Dosis ini terbatas untuk mengikat ketiga jenis reseptor. Sejalan dengan perilaku percobaan in vivo sertindol memiliki efek paling menonjol pada reseptor 5-HT2, efek yang lebih rendah pada l adrenoceptors dan efek terendah pada reseptor D2 striatal pada neuron dopamin pada tikus.Sertindol secara perlahan diserap oleh saluran pencernaan, mencapai konsentrasi puncak dalam waktu sepuluh jam setelah dosis oral pada subyek sehat dan pasien gangguan renal. Bioavailabilitas relatif formulasi tablet adalah sekitar 75% dan penyerapan secara signifikan dipengaruhi oleh makanan atau antasida.Selama rentang dosis 4-16 mg/hari, peningkatan dosis proporsional dalam konsentrasi plasma maksimum (Cmax) [2,0-9,1 ng/mL] dan daerah di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUC 170-572 ngh/mL) dari sertindol telah didokumentasikan.Sertindol mengalami metabolisme luas di hati oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2D6 dan CYP3A4, dua metabolit utama, dehydrosertindol (melalui oksidasi) dan norsertindol (melalui N-dealkilasi) dengan efek terabaikan pada manusia. Polimorfisme genetik dari isoform CYP2D6 mengarah ke variasi individu yang moderat dalam farmakokinetik sertindol, dengan reduksi sertindol hingga konsentrasi klirens 67% dan plasma 2-3 kali lebih tinggi pada metabolisme (PM, sampai dengan 10% dari populasi umum) bila dibandingkan dengan metabolisme luas (EM). Sertindol dan metabolitnya diekskresikan perlahan, terutama dalam tinja dengan sejumlah kecil muncul dalam urin. Itu berarti waktu paruh terminal adalah 53-102 jam, sebagaimana dibuktikan dalam studi single dan multi-dosis pada subyek sehat; Oleh karena itu, suasana terbaik tercapai dalam waktu 2-3 minggu. Waktu paruh yang relatif panjang sertindol dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya mungkin merupakan potensi manfaat dalam praktek klinis dan kepatuhan pasien. Baik jenis kelamin maupun usia tampaknya mempengaruhi farmakokinetik sertindol. Pengobatan bersamaan dengan fluoxetine, paroxetine dan quinidine (inhibitor CYP2D6) dan eritromisin, ketokonazol dan indinavir (inhibitor CYP3A4), dapat meningkatkan konsentrasi plasma sertindol. Namun demikian, penggunaan bersama eritromisin oral, 250 mg 4 kali/hari, menyebabkan sedikit peningkatan dalam plasma AUC sertindol diberikan sebagai 4 mg dosis tunggal untuk subyek sehat.Di sisi lain, konsentrasi plasma sertindol dapat turun selama pengobatan bersamaan dengan induser CYP seperti carbamazepine, rifampisin, fenobarbital, dan fenitoin. Karena efek pada QTc, sertindol merupakan kontraindikasi dalam kombinasi dengan obat yang dikenal untuk secara signifikan meningkatkan interval QTc, seperti beberapa antihistamin (terfenadin dan astemizol), beberapa antiaritmia (amiodaron dan quinidine), antibiotik kuinolon, dan banyak antipsikotik dan antidepresan.

Sertindol pada Skizofrenia Beberapa uji klinis dan studi epidemiologi skala besar telah mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas sertindol pada pasien dengan skizofrenia. Percobaan klinis double-blind, tanpa mempertimbangkan hasil dari studi kecil disajikan sebagai laporan kasus, poster, dan proses kongres. Studi ini secara acak, terkontrol, dimulai dosis-percobaan, yang melibatkan 205 peserta, mengevaluasi efektivitas sertindol, diberikan pada dosis 8-20 mg/hari selama 6-7 minggu, dalam pengobatan skizofrenia. Sertindol pada dosis 20 mg/hari lebih efektif daripada plasebo dalam mengurangi skala sindrom positif dan negatif (PANSS), dan skor total Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Di akhir percobaan, secara signifikan pasien yang diobati dengan sertindol (20 mg/hari) dibandingkan dengan plasebo "sangat jauh lebih baik" (20% vs 3%; P