Post on 30-Nov-2015
description
ESO PADA HEPAR
• Leonardo Susanto• Albertus Juannino• Elyn Prameswari• Vincentius Henry• Agustine Kurniawaty• Clara Dewi A• Winda Sekarjati• Yosua Cahya• Setio Agustine
HEPARMETABOLISME
toksik
obat-obatan
HEPATOTOKSIK
Kerusakan sel atau jaringan hati akibat
konsumsi suatu obat.
• Peningkatan kadar serum ALT/bilirubin terkonugasi (2x lipat dari normal)
• Atau kombinasi peningkatan kadar aspartat aminotransferase, alkalin fosfatase, & total bilirubin (2x lipat dari normal)
• Pola klinis hepatosel (naiknya kadar alanin amino transferase)
Kolestatik (naiknya kadar alanin fosfatase)
LIVER DISEASE
DOSE-DEPENDENT
(INTRISIC) TOXICITY
DRUG ALLERGY (OR IDIOSYNCRATIC IMMUNOLOGICAL)
DOSE-INDEPENDENT
(OR IDIOSYNCRATIC
METABOLIC) TOXICITY
MAIN TYPES OF DRUG-INDUCE LIVER DAMAGE• PENGGUNAAN OBAT
DOSIS TINGGI• MUNCUL SETELAH
BEBERAPA HARI PENGGUNAAN
• JIKA KERUSAKAN TDK BERKEMBANG, REVERSIBEL
• TIDAK UMUM• SISTEM IMUN• EXTRAHEPATIC SIGNS OF
HYPERSENSITIVITY REACTIONS
• FAKTOR RESIKO• KERUSAKAN
MEMBUTUHKAN WAKTU
• STLH PENARIKAN, REVERSIBEL
• RECHALLENGE
Main mechanism of drug-induced liver disease
Cell death, cell
involvement and other targets of
injury
Drug metabolism & reactive metabolite formation
Immunological mechanism
Mitochondrial damage
Activation of signal
transduction pathways
Covalent binding
Reactive oxygen species
generation
DRUG METABOLISM & REACTIVE METABOLITE FORMATION
MEKANISME
• Biotransformasi xenobiotik lipofilik ke zat hidrofilik sebelum ekskresi melalui urin/empedu fungsi penting hati
• Biotransformasi ada 2 : I & II• I sitokrom P450 : Rx yg mengubah xenobiotik
mjd metabolit reaktif• II dikonjugasikan dg molekul hidrofilik • Usia, jenis kelamin, fungsi hati&penyakit,
lingkungan (induksi&inhibisi enzim), genetik mempengaruhi tingkat/fungsi sitoktom P450 produksi metabolit reaktif
MEKANISME
Bioaktivasi reaksi fase 1
Metabolit elektrofilik dengan reaksi kimia intrinsik
Terhadap makromolekul seluler
Covalent binding merupakan metabolit reaktif dengan waktu yang singkat
Protein, peptida, lemak dan asam nukleat
Modifikasi ini berperan terjadinya hepatotoksik obat
COVALENT BINDING
MEKANISME
Reaksi bioaktivasi fase 2
Proses detoksifikasi
Menghasilkan metabolit reaktif
Hepatotoksik
Modifikasi kovalen dapat menginduksi racun dan/atau mekanisme imunologi
dari kerusakan hati.
REACTIVE OXYGEN SPECIES GENERATION
MEKANISME
• Metabolit aktif suatu obat jenis oksigen yg reaktif
• Modifikasi strutktur kimia makromolekul selular luka sel-sel hati
• Jenis oksigen yg reaktif dapat menginisiasi protein dan lipid peroksidase
• Mengurangi antioksidan seperti : glutathione (GSH) dan grup sulphydryl (SH)
ACTIVATION OF SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS
MEKANISME
Stress hepatosit Jalur transduksiMengaktifkan prodeath atau
survival proteinNasib sel
MITOCHONDRIAL DAMAGE
• Mitokondria memiliki peran sentral dalam luka hati
• Mekanismenya mitokondria transisi permeabilitas (MTP) dapat melalui :- melalui lubang pori MPT dalam membran
organel- aktivasi sinyal- kematian reseptor - jalur proapototicMEKANISME
MITOCHONDRIAL DAMAGE
MEKANISME
• Akibat terjadinya MTP:- akut nekrosis
- apoptosis - kematian sel autophagic
• Penyebab MTP :- bentuk obat-induced luka hati- melalui disfungsi dari organel cedera yang lebih subakut atau kronis dapat berkembang.- Asam valproik dapat menghambat oksidasi lemak mitokondria, uncouple mitokondria respirasi dan menginduksi MTP
MEKANISME
IMMUNOLOGICAL MECHANISM
• Inflamasi sel imun didistribusikan ke hati.• Kerusakan hati observasi (deteksi)
antidrug antibody & autoantibody• Respon imun thdp obat Drug-modified
protein terbentuk oleh Rx reactive metabolite formation and covalent binding
• Dibantu oleh sel T helper, sel B, & sel imun lainnya.
• Hepatitis alergi Rx hypersensitive tipe IV– Eusinofil, limfosit atipikal, infiltrat liver terdeteksi
ketika limfosit T terpapar.• Rx hypersensitive tipe II melibatkan sirkulasi
antibodi spesifik yang tidak luas.– Akibat pembentukan kompleks yg dipengaruhi
oleh obat & kerentanan pasien untuk menerima obat rx imun / toleransi thdp obat dpt berkembang.
IMMUNOLOGICAL MECHANISM
CELL DEATH, CELL INVOLVEMENT & OTHER TARGETS OF INJURY
• Beberapa sel endotel dan jaringan parenkim di hati merupakan sel target yang dapat menyebabkan kerusakan hati karena diaktifkan oleh faktor kemotaksis
• Mitokondria, mikrosom dan sel nukleus dapat juga menjadi target penyebab kerusakan hati
MEKANISME
MACAM ESO PADA HEPAR
• STEATOSIS & STEATOHEPATITIS• HEPATITIS KRONIK• KOLESTASIS• KOLESTASIS KRONIK• FIBROSIS & SIROSIS• VASKULAR DISORDER• TUMOR HEPATIK
MACAM ESO PADA HEPAR
STEATOSIS
– Penyimpanan lemak yang tidak normal pada sel– Penyebab, terjadi kerena terlalu banyak lemak
yang masuk ke sel, dan lemak yang ada di sel tidak di pecah/digunakan.
– Makrovesicular, droplet lemak besar, alkoholik, insulin resisten, obesitas, malnutrisi lemak penumpukan lemak.
– Mikrovesicular, droplet kecil, perlemakan akut pada kehamilan, Reye’s sindrom, Hepatitis D.
MACAM ESO PADA HEPAR
STEATOHEPATITIS
– Penyakit perlemakan hati, pembengkakan hati karena terlalu banyak penumpukan lemak.
– Termasuk dalam Microvesicular steatosis– Non-alcoholik, dapat terjadi taanpa adanya reaksi
obat, namun karena faktor resiko :• Diabetes Mellitus• Obesitas• Hyperlipidaemia
HEPATITIS KRONIK
Peradangan yang terjadi pada hati yang disebabkan oleh infeksi atau oleh toksin
termasuk alkohol dan telah berlangsung lama (dalam bulan/tahun).
MACAM ESO PADA HEPAR
KOLESTASIS• Obstruksi penuh atau sebagian
dari saluran empedu, yang menyebabkan retensi cairan empedu.
• Hal ini dapat terjadi dengan atau tanpa hepatitis dan cedera atau kerusakan saluran empedu.
• Kolestasis tanpa hepatitis disertai dengan peningkatan bilirubin dan minimal peningkatan ALT. tanpa inflamasi atau hepatoselular nekrosis.
KOLOESTASIS KRONIK
Sama dengan kolestasis namun penyakit ini sudah berlangsung lama (dalam bulan/tahun).• Keadaan dalam jangka
waktu lama pada obstruksi dari aliran cairan empedu dari liver dapat menyebabkan inflamasi, luka, dan lama-kelamaan sirosis.
MACAM ESO PADA HEPAR
FIBROSIS & SIROSIS
• Fibrosis salah satu jenis hepatitis/radang pada hati sbg upaya menyembuhkan luka yg terjadi pd hati & melibatkan sederet jenis sel & mediator.
• Sirosis jenjang akhir dari proses fibrosis yg merupakan konsekuensi dari penyakit kronis hati yang ditandai dg adanya penggantian jaringan normal dg jaringan fibrous shg sel hati akan kehilangan fungsinya.MACAM ESO PADA HEPAR
VASCULAR DISORDERS
• Penyakit Vena-occlusive karakteristik penyempitan konsentrasi non-trombotik dari vena hepatik pusat oleh jaringan ikat. Dapat disebabkan oleh obat azathioprine, dactinomycin, dacarbazine dan dosis tinggi dari busulfan atau siklosphosphamide.
• Budd-Chiari syndrome karakteristik merupakan penghalang pembuluh darah hati yang besar dan telah dilaporkan dalam kaitannya dengan konstrasepsi oral dan agen sitotoksik.MACAM ESO PADA HEPAR
TUMOR HEPATIK
• Kecepatan pertumbuhan sel yang sangat cepat• Jarang terjadi• Berhubungan dengan penggunaan senyawa steroid• Apabila tumor masih dikeliling jaringan hati tidak
ada gejala• Tumor menembus kapsula hati terasa nyeri• Pembendungan vena porta perut membengkak
(busung)• Nafsu makan hilang dan mucul ikterus
MACAM ESO PADA HEPAR
TUMOR HEPATIK
PENYEBAB• Inflamasi Jangka Panjang– Virus– Bakteri – Zat kimia (karsinogen)– Paparan sinar UV– Ketegangan/ stress– Faktor genetik
• Gangguan Keseimbangan HormonalMACAM ESO PADA HEPAR
TUMOR HEPATIK
MACAM ESO PADA HEPAR
HEPATITIS
Peradangan yang terjadi pada hati yang
disebabkan oleh infeksi atau oleh toksin
termasuk alkohol.
Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati
ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum AST, ALT dan
konsentrasi bilirubin. sebanyak 11.141 pasien yang menerima terapi pencegahan INH dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah. Sebanyak 11 dari mereka (0,10% dari mereka yang memulai, dan
0,15% dari mereka yangmenyelesaikan terapi) terjangkit hepatitis. Dilaporkan juga dari bulan Januari 1991 sampai Mei 1993, oleh Pusat Transplantasi Hati di New York dan
Pennsylvania bahwa terkaithubungan antara pasien hepatitis dengan terapi INH.
Dalam 10tahun analisis retrospektif, kejadian hepatotoksisitas
pada 564 anak yang menerima INH (10miligram per kilogram per hari (mg / kg / hari) dan dosis
maksimum 300 mg / hari) untukprofilaksis pada pengobatan TB adalah 0,18% .
PATOFISIOLOGI TERJADINYA HEPATITIS AKIBAT ISONIAZID
asetilasiINH
N-asetil transferase
Asetilisoniazid
Asam Isonikotinat
Asetilhidrazin
Asetilhidrazin Metabolisme DiasetilhydrazineM
ikrosoma hati
Metabolit ReaktifHepatitis
DRUG METABOLITE REACIVE & METABOLITE
FORMATION
KOLESTASIS
Obstruksi penuh atau sebagian dari saluran empedu, yang
menyebabkan retensi cairan empedu.
Hal ini dapat terjadi dengan atau tanpa hepatitis dan cedera atau
kerusakan saluran empedu.Keadaan dalam jangka waktu lama
pada obstruksi dari aliran cairan empedu dari liver dapat
menyebabkan inflamasi, luka, dan lama-kelamaan sirosis.
Kolestasis tanpa hepatitis disertai dengan peningkatan bilirubin dan minimal peningkatan ALT. tanpa
inflamasi atau hepatoselular nekrosis.
Pada tanggal 15 maret 2013, 23319 orang dilaporkan memiliki efek
samping ketika mengkonsumsi obat siklosporin diantara mereka atau
sebanyak 167 orang (0,72%) memiliki kolestasis.
SIKLOSPORINA
mRNA
Kanal ion
mempengaruhi
inhibitorkompetitif
GSH
Anti-oksidan
Detoksifikasi
Tidak mengalami konjugasi (gangguan
metabolisme)
Mdr1b
Mdr2
Mrp2
Bsep
KOLESTASIS
REACTIVE OXYGENSPECIES
GENERA-TION
TRANSPORT POLARITY OF NORMAL HEPATOCYTE
TIPE ESO
HEPATITS INHEfek samping INH dalam terapi tuberculosis merupakan jenis ADR TIPE C karena pemakaian
obat secara continuous dimana INH dimetabolisme
membentuk metabolit diasetil hidrasin sehingga dalam hati
terdapat penumpukan metabolit tersebut yang dapat
mengakibatkan kerusakan pada hati.
KOLESTASIS SIKLOSPORINEfek samping Siklosporin sebagai imunosupresan
merupakan jenis ADR TIPE A karena obat ini bekerja dengan
mempengaruhi mRNA yang dapat menyebabkan gangguan metabolisme pada hati. Dengan
penghentian penggunaan Sikolosporin, perubahan mRNA
dapat dikendalikan sehingga ESO dapat diatasi.
MANAGEMENT ESO• Jika peningkatan LFT < 3-5 kali normal, obat INH
masih bisa dilanjutkan dengan monitoring disfungsi hati
• Jika serum transaminase meningkat >3-5 kali norma, maka penggunaan INH harus dihentikan terlebih dahulu hingga kembali ke nilai normal. Bisa digunakan obat pengganti, misal etambutol
hepatitis
• Bila terjadi efek samping, terapi dihentikan selama 1- 4 hari untuk kemudian dilanjutkan dengan dosis yang lebih rendah
cholestasis
KASUS
Mr. A (46 tahun) dengan diagnosa diabetes melitus tipe 2 sejak 2 tahun lalu. Ditemukan pada tes klinis terdapat hiperkolesterolemia yang signifikan dan diperkirakan berpotensi besar mengalami masalah jantung nantinya. Kemudian diputuskan pemberian resep statin untuk mengobatinya. Sekalipun dia tidak memiliki gejala, fungsi hatinyanya diperiksa sebelum menjalankan pengobatan.
Ini hasilnya (dalam kurung adalah angka normalnya):• Albumin 35 g/L (35-55)• Aspartat transaminase (AST) 56 unit/L (<35)• Alanin transaminase (ALT) 89 unit/L (<50)• Alkaline phosphatase 253 unit/L (70-290)• Bilirubin 15 mikromol/L (3-17)
• Penyebab ketidaknormalan fungsi hati : kelainan kecil paling mungkin adalah penyakit hati berlemak non alkoholik berhubungan dengan diabetes dan hiperlipidaemia. Namun, itu akan menjadi penting untuk menyampingkan penyebab-penyebab potensial lainnya dari penyakit hati, seperti hepatitis virus kronis, penyakit autoimune hati atau penyakit hati metabolik. Perubahan lemak sering dicatat pada pemeriksaan ultrasound dari hati.
• Apakah statin harus diresepkan?Disamping tes fungsi hati yang tidak normal, tidak ada alasan untuk menarik statin, dan diresepkan simvastatin pada dosis 60 mg. Berikut tes fungsi hati tidak berubah secara signifikan. Namun, 1 tahun kemudian terdapat peningkatan signifikan pada tekanan darah. Ini tidak direspon secara optimal pada pengobatan ACE-inhibitor, dan diputuskan untuk memulai penambahan diltiazem. Dua minggu kemudian, dia mengeluhkan sakit pada otot, mual dan ketidaknyamanan pada abdomen atas.
Tes darahnya:• Albumin 34 g/L (35-55)• Aspartat transaminase (AST) 985 unit/L (<35)• Alanin transaminase (ALT) 638 unit/L (<50)• Alkalin phosphatase 347 unit/L (70-290)• Bilirubin 34 mikromol/L (3-17)• Creatine kinase 259 unit/L (<150)
Liver Function Tests (LFTs)
• Sebagai “markers” adanya kerusakan pada hati.
• Albumin, ALT, AST dan Bilirubin sebagai indikator terjadinya hepatitis.
• Alkaline phospatase dan kreatin kinase sebagai indikator terjadinya kolestasis.
• Berdasarkan hasil di atas, disfungsi liver yang dapat diidentifikasi adalah: – didominasi abnormal hepatik. – Tidak terdapat penyakit kuning yang signifikan
atau peningkatan alkalin fosfatase untuk mengindikasi kolestasis.
– Kreatinin kinase juga meningkat, yang penggambarkan kerusakan otot.
– Aspartat transaminase juga berasal dari otot, dan peningkatan relatif disproposional terhadap alanin transferase.
SIMVASTATIN
• Indikasi : menurunkan jumlah kolesterol total dan LDL pada hiperkolesterolemia, meningkatkan HDL
• Mekanisme kerja : menghambat HMG- CoA reduktase secara kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati simvastatin
KONTRAINDIKASI SIMVASTATIN
1. Pasien yang mengalami gagal fungsi hati atau pernah mengalami gagal fungsi hati.
2. Pasien yang mengalami peningkatan jumlah serum transaminase yang abnormal.
3. Pecandu alkohol. 4. Bagi wanita hamil dan menyusui. 5. Hipersensitif terhadap simvastatin.
DOSIS SIMVASTATIN1. Penderita harus melakukan diet pengurangan kolesterol baku
sebelum dan selama memulai pengobatan dengan simvastatin dan harus melanjutkan diet selama pengobatan dengan simvastatin.
2. Dosis awal 10 mg/hari sebagai dosis tunggal malam hari. Dosis awal untuk pasien dengan hiperkolesterolemia ringan sampai sedang 5 mg/hari.
3. Pengaturan dosis dilakukan dengan interval tidak kurang dari 4 minggu sampai maksimal 40 mg/hari (diberikan malam hari).
4. Lakukan pengukuran kadar lipid dengan interval tidak kurang dari 4 minggu dan dosis disesuaikan dengan respon penderita. Pada pasien yang diobati dengan obat-obat imunosupresan bersama HMG-CoA reduktase inhibitor, dosis simvastatin yang dianjurkan adalah terendah.
5. Bila kadar kolesterol LDL < 75 mg/dl (1,94 mmol/l) atau kadar total kolesterol plasma < 140 mg/dl (3,6 mmol/l) maka perlu dipertimbangkan pengurangan dosis simvastatin.
ESO SIMVASTATIN
1. Sakit kepala, konstipasi, nausea, flatulen, diare, dispepsia, sakit perut, fatigue, nyeri dada dan angina.
2. Astenia, miopathy, ruam kulit, rhabdomyolisis, hepatitis, angioneurotik edema terisolasi.
DILTIAZEM
• Dewasa 4 x 30 mg sehari
• Diberikan sebelum makan / waktu hendak tidur.
• Diltiazem turunan benzodiazepin (antagonis kalsium).
• Mekanisme: menurunkan fungsi nodus sinoatrium (mengatur frekuensi kontraksi irama/pemacu jantung) dan nodus atriventrikular (menunda impuls sepratusan detik sampai ejeksi darah atrium selesai sebelum terjadi kontraksi ventrikular) juga vasodilatasi arteri dan arteriol koroner serta perifer.
• Diltiazem menurunkan denyut jantung dan kontraktilitas otot jantung keseimbangan persediaan & pemakaian oksigen pada iskemik jantung.
INDIKASI DILTIAZEM
• Untuk penderita angina pektoris dengan menurunkan serangan angina pada penderita variant angina– Efektif terhadap angina yg disebabkan oleh
vasospasme koroner maupun aterosklerosis koroner.
• Aritmia
KONTRAINDIKASI DILTIAZEM
• Penderita blok atriventrikular tingkat 2-3, hipotensi (sistole <90 mmHg) & syok kardiogenik.
• Pasien dg gejala gangguan irama sinus, kecuali bila ada alat pacu jantung ventrikuler yg berfungsi.
• Wanita hamil & di usia subur.• Alergi diltiazem• Pasien dg infark miokardial akut & kongesti paru2
ESO DILTIAZEM
• ESO diltiazem jarang terjadi, 2-10% pasien nyeri kepala, pusing, gangguan saluran cerna & bradikardia
• Kadang dapat meningkatkan enzim fungsi hati SGOT, SGPT, fosfatase alkalin
• Rx alergi erupsi, eritemat multiforme (hentikan pengobatan)
• Pernah dilaporkan: rash, pruritus
PERINGATAN• Tidak boleh dikombinasi dengan beta bloker/digoksin• Hati2 pemberian pada penderita bradikardia berat
(denyut <50denyut/menit) / hambatan av tingkat 1• u/penghentian dilakukan secara bertahap dg
pengawasan dg petunjuk dokter• Hati2 pada penderita payah jantung konestif• Penurunan tekanan darah sehubungan pengobatan dg
diltiazem hipotensi simptomatik• Kamanan pd anak2 blm diketahui. Hati2 diberikan pada
wanita menyusui.
INTERAKSI OBAT
• Dpt meningkatkan kadar digoksin dlm darah• Dg obat beta bloker: brikardia, sinus berat,
hipotensi, gagal jantung kongestif, meningkatkan resiko penghambat av.
• Obat antihipertensi: meningkatkan efek• Carbamazepine: meningkatkan kadar plasma
carbamazepin gejala toksik• Anestesi: potensi penurunan kontraktilitas,
konduktivitas, dan otomatisasi jantung seperti dilatasi vaskuler.
Kolestasis (ALP & CK meningkat)
Aspartate transaminase meningkat
Alanine transaminase meningkat
Hepatitis
Simvastatin Diltiazem Miopati
Bilirubin meningkat
Albumin menurun
• Yang mungkin menyebabkan hepatotoksik:kombinasi cedera otot (myositis) dan hepatitis yang kemungkinan besar akibat statin-induce hepatotoxicity.Diltiaze menginduksi sitokrom p450 untuk memetabolis sejumlah statin. Myopathy merupakan resiko serius dari peningkatan dosis simvastatin dikombinasi dengan diltiazem.
Hiperlipidemia kedepannya harus diobati dengan
• Komite keamanan obat baru-baru ini menyarankan penggunaan dosis simvastatin tidak lebih dari 40 mg perhari untuk pasien pengguna diltiazem.
• Ketika fase akut telah terlewati, statin harus diulang tanpa penggunaan diltiazem. Alternatif lainnya, penggunaan statin lain. Dan fungsi hati harus tetap diawasi.
• Penggunaan diltiazem dan simvastatin modified release. Simvastatin 1xsehari (malam), diltiazem 1xsehari (pagi/siang).
MANAGEMENT ESO KASUS
Daftar Pustaka• Syamsudin, 2011, Buku Ajar Farmakologi Efek Samping Obat, Penerbit Salemba, Jakarta, pp. 32-33.• Lee, Anne, 2006, Adverse Drug Reaction, 2nd Edition, Pharmaceutical Press, London, pp. 193-214.• Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced Hepatitis with Anti-
tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties inTreatment. Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18, pp. 256.
• Bramow, S., Peter, O., Finn, T. N., Kristin, B., Niels, T. and Kim, D., 2000, Cholestatic and Regulation of Genes Related to Drug Metabolism and Biliary Transport in Rat Liver Following Treatment with Cyclosporine A and Sirolimus (Rapamycin), Pharmacology and Toxicology, 89, 133-139.
• Trauner, M., Peter, J. M. and James, L. B., 1998, Molecular Pathogenesis of Cholestasis, The New England Medicine, 399 (17), 1217-1226.
• Schjott, J., 2011, Adverse Effect of Drugs and Toxins on the Liver, http://www.intechopen.com/books/liver-biopsy-in-modern-medicine/adverse-effects-of-drugs-and-toxins-on- the-liver, diakses tanggal 16 Maret 2013.
• Yasumiba, S., Susumu, T., Hidenori, O., Kazuaki, C. and Goro, K., 2001, Cyclosporin A Reduces Canalicular Membrane Fluidity and Regulates Transporter Function in Rats, Biochem. J., 354, 519-596.
• Ohno, M., Yamaguchi, I., Yamamoto, T., Fukuda, T., Yokota, R., Maekura. R., et al., 2000, Slow N-Acetyltransferase 2 Genotype Affects the Incidence of Isoniazid and Rifampicin-Induced Hepatotoxicity, INT J Tuberc Lung Dis, 4(3), 256-261.
• http://www.ehealthme.com/ds/cyclosporine/cholestasis, diakses tanggal 19 Maret 2013.• http://www.fda.gov/, diakses tanggal 19 Maret 2013.