APLIKASI TES DISOLUSI BIORELEVANT IN VIVO UNTUK PREDIKSI KINERJA SODIUM DIKLOFENAK DARI MODIFIKASI

PELEPASAN BENTUK SEDIAAN

Pendahuluan

• Beberapa tahun ini dilakukan upaya meminimalkan percobaan In Vivo untuk mengevaluasi kinerja obat baru

• pendekatan yang saat ini digunakan : korelasi in vitro-in vivo (IVIVC)

• Korelasi IVIVC telah ditetapkan FDA US tahun1997• Untuk memprediksi disolusi produk obat baru secara in vitro

biorelevant media • Komposis Media uji disolusi in vitro : cairan yang menyerupai

saluran pencernaan manusia (lambung dan usus) • Media disolusi faktor yang mempengaruhi kelarutan

• Keuntungan USP apparatus 3 dan 4 : menentukan pelepasan dari berbagai bentuk sediaan didalam kondisi simulasi fisiologi GI dan dapat digunakan bebrapa seri media dalam sekali

• Pelepasan sodium diklofenak menggunakan metode Bio Dis dan Flow-through cell dibandingkan dengan USP apparatus 1 (basket) dan 2 (paddle assembly).

• Hasil in vitro dibandingkan dengan data farmakokinetik yang diperoleh dari subjek manusia yang berpuasa dan yang tidak dan dianalisis distribusi RRSBW (weilbull) untuk menilai prediktabilitas model in vitro.

BAHAN dan METODE

BAHAN

• Bahan yang digunakan dalam penelitian ini yaitu:

• Kapsul natrium diklofenak• Asetonitril dan metanol • Fosfatidilkolin• Gliseril monooleat • Asam klorida• Kalsium klorida• Asam orto – fosfat dan pepsin• Asam maleat• Sodium oleat

• Sodium taurocholate• Amonium dihidrogen fosfat• Diklorometana• monohydrate natrium fosfat

dihidrogen dan tetrahidrofuran (THF)

• Isopropyl alkohol dan n-heksana• Asam asetat glasial, natrium

asetat trihidrat, natrium klorida, natrium dihidrogen fosfat monohidrat dan pellet sodiumhydroxide

METODE

1. Analisis kuantitatif natrium diklofenak2. Modifikasi pelepasan formulasi 3. Pengujian disolusi– Metode pengendalian kualitas– Metode Biorelevant– Metode Aliran– Studi bioavailabilitas komparatif4. Analisis Data disolusi in vitro 5. Analisis Data farmakokinetik secara in vivo6. Korelasi in vitro -in vivo

Hasil dan diskusi

• Media disolusi yang digunakan dapat mensimulasikan kondisi saluran pencernaan manusia yaitu terdiri

media disolusi yang menggambarkan saluran pencernaan manusia saat puasa (FaSSGF dan FaSSIF) dan saat makan (FeSSIF dan FeSSGF)

Komposisi media yang digunakan :

Parameter yang dipertimbangan yang dapat mempengaruhi disolusi obat meliputi: • tingkat sekresi empedu• produk lipolitik dan enzim• pH• kapasitas buffer dan osmolalitas,

• Media FaSSIF-sans digunakan untuk keadaan puasa dan makan di saluran pencernaan.

• Demikian juga, SCoF adalah media dissolusi untuk mewakili kondisi usus besar manusia baik di pra-dan postprandial.

Analisis kuantitatif natrium diklofenak

Validasi metode kromatografi natrium diklofenak dari uji in vitro :• batas deteksi

(LOD) adalah 0,09µg/mL • batas kuantifikasi (LOQ) 0,3µg/mL. • Rata-rata prosentasi perolehan kembali 99,0% pada konsentrasi 15-150 g /

mL. • Pengujian Akurasi dan presisi <5% Valiadasi metode kromatografi natrium diklofenak dari uji in vivo• LOD pada analisis konsentrasi natrium diklofenak dalam plasma, adalah 2 ng

/ mL dan LOQ adalah 10 ng /mL. • Rata-rata prosentasi perolehan kembali yaitu 99.7 % pada rentang

konsentrasi sampel 10-2000 ng / mL. • Akurasi dan presicion yang diperoleh yaitu < 10%.

Uji Disolusi

• Metode yang digunakan sebagai kontrol kualitas yaitu apparatus 1 (basket) dan apparatus 2 (paddle).

Profil disolusi pelet MR natrium diklofenak menggunakan metode apparatus 3 reciprocating cylinder (Bio – Dis) dan

metode apparatus 4 (flow-through cell) saat puasa dan makan

– Pada keadaan puasa kecepatan pengosongan lambung cepat sehingga waktu tinggal di lambung pendek, selanjutnya obat akan menuju duodenum sehingga kelarutan obat akan meningkat.

– Sedangkan setelah mencerna makanan pH lambung akan meningkat yaitu pH 5.0 dimana pada kondisi ini kelarutan natrium diklofenak pada lambung lebih meningkat daripada saat tanpa adanya makanan.

– Dengan adanya penundaan kecepatan pengosongan lambung pada

saat adanya makanana, disolusi tercapai selama ± 2- 4 jam .

Konsentrasi diklofenak dalam plasma

Profil Fa plasma puasa dan makan

Curve Comparisons

In vitro-in vivo correlations

KESIMPULAN

• Uji disolusi pada proses pelepasan dan disolusi obat berjalan lebih lambat pada keadaan puasa (tidak ada makanan ) diibandingkan saat kondisi dengan medium ada makanan yang dibandingkan dengan metode kompendial sebagai metode kontol kualitasnya.

• Hubungan korelasi proses disolusi secara in vitro dan in vivo baik

• Metode dissolution in vitro dapat menggambarkan proses absropsi in vivo