Post on 20-Jan-2016
description
Reseptor Sel Target Insulin
Febriane Adeleide Everdine
102012238/D7
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Alamat korespondensi: Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat
Email: febri_adhel@yahoo.com
2012
Pendahuluan
Pasien diabetes melitus kini mencapai 2,1% dari seluruh penduduk dunia (171 juta
orang pada tahun 2000, menurut WHO). Diabetes melitus tidak menunjukkan gejala yang
khas yang mudah dikenali. Kesulitan dalam mengetahui gejala penyakit menyebabkan lebih
dari 50% penderita tidak menyadari bahwa ia sudah mengidap penyakit diabetes melitus.
Diabetes Melitus merupakan sekumpulan gejala yang timbul pada seseorang, ditandai
dengan kadar glukosa darah yang melebihi normal (hiperglikemia) akibat tubuh kekurangan
insulin baik absolut maupun relatif. Diabetes melitus disebabkan oleh gangguan dalam
meregulasi kadar glukosa dalam darah dan gangguan pada proses transportasi glukosa dari
darah ke dalam sel-sel. Walaupun kadar glukos meningkat, proses pemabakaran lemak dan
protein tetap meninggi yang pada akhirnya meningkatkan keton dalam darah (aseton) dan
sampah metabolisme sehingga terjadi proses toksifikasi zat asam. Semua ini disebabkan oleh
produksi insulin yang tidak mencukupi kebutuhan tubuh. Oleh karena itu, diabetes melitus
dapat dikatakan sebagai keadaan dimana kadar gula darah meningkat akibat kekurangan
pankreas.1
Mutasi
Mutasi berasal dari kata Mutatus (bahasa latin) yang artinya adalah perubahan. Mutasi
didefenisikan sebagai perubahan materi genetic (DNA) yang dapat diwariskan secara genetis
keketurunannya.2
Mutasi adalah perubahan pada materi genetik suatu makhluk yang terjadi secara tiba-
tiba, acak, dan merupakan dasar bagi sumber variasi organisme hidup yang bersifat
terwariskan (heritable). Mutasi juga dapat diartikan sebagai perubahan struktural atau
1
komposisi genom suatu jasad yang dapat terjadi karena faktor luar (mutagen) atau karena
kesalahan replikasi. Peristiwa terjadinya mutasi disebut mutagenesis. Makhluk hidup yang
mengalami mutasi disebut mutan dan factor penyebab mutasi disebut mutagen (mutagenic
agent). Mutasi dapat mempengaruhi DNA maupun kromosom. DNA dapat dipengaruhi pada
saat sintesis DNA (replikasi). Pada saat tersebut factor mutagenic mempengarugi pasangan
basa nukleutida sehingga tidak berpasangan dengan basa nukleutida yang seharusnya
(mismatch).2
Mutasi gen merupakan perubahan yang terjadi pada nukleutida DNA yang membawa
pesan suatu gen tertentu. Mutasi gen pada dasarnya merupakan mutasi titik. Mutasi titik(point
mutation) merupakan perubahan kimiawi pada satu atau beberapa pasangan basa dalam satu
gen tunggal. Mutasi gen adalah mutasi yang terjadi dalam lingkup gen. Peristiwa yang terjadi
pada mutasi gen adalah perubahan urutan-urutan DNA.
Jenis-jenis mutasi gen adalah sebagai berikut: Mutasi salah arti (missens mutation),
yaitu perubahan suatu kode genetik (umumnya pada posisi 1 dan 2 pada kodon) sehingga
menyebabkan asam amino terkait (pada polipeptida) berubah. Perubahan pada asam amino
dapat menghasilkan fenotip mutan apabila asam amino yang berubah merupakan asam amino
esensial bagi protein tersebut. Jenis mutasi ini dapat disebabkan oleh peristiwa transisi dan
tranversi. Mutasi diam (silent mutation), yaitu perubahan suatu pasangan basa dalam gen
(pada posisi 3 kodon) yang menimbulkan perubahan satu kode genetik tetapi tidak
mengakibatkan perubahan atau pergantian asam amino yang dikode. Mutasi diam biasanya
disebabkan karena terjadinya mutasi transisi dan tranversi. Mutasi tanpa arti (nonsense
mutation), yaitu perubahan kodon asam amino tertentu menjadi kodon stop. Hampir semua
mutasi tanpa arti mengarah pada inaktifnya suatu protein sehingga menghasilkan fenotip
mutan. Mutasi ini dapat terjadi baik oleh tranversi, transisi, delesi, maupun insersi. Mutasi
perubahan rangka baca (frameshift mutation), yaitu mutasi yang terjadi karena delesi atau
insersi satu atau lebih pasang basa dalam satu gen sehingga ribosom membaca kodon tidak
lengkap. Akibatnya akan menghasilkan fenotip mutan.2
Mutasi kromosom yaitu mutasi yang disebabkan karena perubahan struktur
kromosom atau perubahan jumlah kromosom. Istilah mutasi pada umumnya digunakan untuk
perubahan gen, sedangkan perubahan kromosom yang dapat diamati dikenal sebagai variasi
kromosom atau mutasi besar/ gross mutation atau aberasi. Mutasi kromosom sering terjadi
karena kesalahan pada meiosis maupun pada mitosis. Pada prinsipnya, mutasi kromosom
2
digolongkan rnenjadi dua, yaitu sebagai berikut. Mutasi Komosom Akibat Perubahan Jumlah
Kromosom. Mutasi kromosom yang terjadi karena perubahan jumlah kromosom (ploid)
melibatkan kehilangan atau penambahan perangkat kromosom (genom) disebut euploid,
sedang yang hanya terjadi pada salah satu kromosom dari genorn disebut aneuploid. Dan
mutasi kromosom akibat perubahan struktur kromosom. Mutasi karena perubahan struktur
kromosom atau kerusakan bentuk kromosom disebut juga dengan istilah aberasi. Macam-
macam aberasi dapat dijelaskan sebagai berikut.2
Delesi
Delesi adalah mutasi karena kekurangan segmen kromosom. Penghilangan dapat
terjadi pada segmen panjang lengan kromosom seperti yang dilaporkan pada tanaman
gandum. Tergantung pada gen dan tingkat ploidi, defisiensi dapat menyebabkan kematian,
separuh kematian, atau menurunkan viabilitas. Pada tanaman defisiensi yang ditimbulkan
oleh perlakuan bahan mutagen (radiasi) sering ditunjukkan dengan munculnya mutasi
klorofil. Kejadian mutasi klorofil biasanya dapat diamati pada stadia muda (seedling stag),
yaitu dengan adanya perubahan warna pada daun tanaman. Macam-macam delesi antara lain:
Delesi terminal; ialah delesi yang kehilangan ujung segmen kromosom. Delesi intertitial;
ialah delesi yang kehilangan bagian tengah kromosom Delesi cincin; ialah delesi yang
kehilangan segmen kromosom sehingga berbentuk lingkaran seperti cincin. Delesi loop; ialah
delesi cincin yang membentuk lengkungan pada kromosom lainnya.2
Duplikasi
Mutasi karena kelebihan segmen kromosom. Mutasi ini terjadi pada waktu meiosis,
sehingga memungkinkan adanya kromosom lain (homolognya) yang tetap normal. Duplikasi
menampilkan cara peningkatan jumlah gen pada kondisi diploid. Dulikasi dapat terjadi
melalui beberapa cara seperti: pematahan kromosom yang kemudian diikuti dengan
transposisi segmen yang patah, penyimpangan dari mekanisme crossing-over pada meiosis
(fase pembelahan sel), rekombinasi kromosom saat terjadi translokasi, sebagai konsekuensi
dari inversi heterosigot, dan sebagai konsekuensi dari perlakuan bahan mutagen.2
Translokasi
Translokasi ialah mutasi yang mengalami pertukaran segmen kromosom ke
kromosom non homolog.2
3
Protein
Protein adalah makromolekul yang paling banyak ditemukan di dalam sel makhluk
hidup dan merupakan 50 persen atau lebih dari berat kering sel. Protein memiliki jumlah
yang sangat bervariasi yang mulai dari struktur maupun fungsinya. Peranan protein
diantaranya sebagai katalisator, pendukung, cadangan, sistem imun, alat gerak, sistem
transpor, dan respon kimiawi. Protein-protein tersebut merupakan hasil ekspresi dari
informasi genetik masing-masing suatu organisme tak terkecuali pada bakteri. Protein dan
gen memiliki hubungan yang sangat dekat dimana kode genetik berupa DNA ditranskripsi
dalam bentuk kromosom yang selanjutnya kode genetik tersebut ditranslasikan menjadi
protein melalui serangkain mekanisme yang melibatkan RNA dan ribosom.3
Sintesis protein
Sintesis protein adalah proses pencetakan protein dalam sel. Sifat enzim (protein)
sebagai pengendali dan penumbuh karakter makhluk hidup ditentukan oleh jumlah jenis,dan
urutan asam amino yang menyusunnya. Jenis dan urutan asam amino ditentukan oleh ADN
(Asam Dioksiribose Nukleat).4
Proses sintesis protein dapat dibedakan menjadi dua tahap. Tahap pertama adalah
transkripsi yaitu pencetakan ARNd oleh ADN yang berlangsung di dalam inti sel. ARNd
inilah yang akan membawa kode genetik dari ADN. Tahap kedua adalah
translasi yaitu penerjemahan kode genetik yang dibawa ARNd oleh ARNt.4
Transkripsi
Langkah transkripsi berlangsung sebagai berikut:
1. Sebagian rantai ADN membuka, kemudian disusul oleh pembentukan rantai ARNd.
Rantai ADN yang mencetak ARNd disebut rantai sense/template. Pasangan rantai
sense yang tidak mencetak ARNd disebut rantai antisense.
2. Pada rantai sense ADN didapati pasangan tiga basa nitrogen (triplet) yang
disebut kodogen. Triplet ini akan mencetak triplet pada rantai ARNd yang
disebut kodon. Kodon inilah yang disebut kode genetika yang berfungsi
mengkodekan jenis asam amino tertentu yang diperlukan dalam sintesis protein.
Selanjutnya boleh dikatakan bahwa ARNd atau kodon itulah yang merupakan kode
genetika.
4
3. Setelah terbentuk, ARNd keluar dari inti sel melalui pori-pori membran inti menuju
ke ribosom dalam sitoplasma.4
Translasi
ARNt memiliki triplet yang merupakan pasangan kodon dan disebut antikodon. Setiap
ARNt hanya dapat mengikat satu jenis asam amino sesuai yang dikodekan oleh kodon. Jadi
dalam translasi terjadi penerjemahan kode genetik yang dibawa ARNd (kodon) oleh ARNt
(antikodon) dengan cara ARNt mengikat satu asam amino yang sesuai.4
Setelah ARNd keluar dari dalam inti, selanjutnya ia bergabung dengan ribosom dalam
sitoplasma. Langkah berikutnya adalah penerjemahan kode genetik (kodon) yang dilakukan
oleh ARNt. Caranya, ARNt akan mengikat asam amino tertentu sesuai yang dikodekan oleh
kodon, lalu membawa asam amino tersebut dan bergabung dengan ARNd yang telah ada di
ribosom. Langkah tersebut dilakukan secara bergantian oleh banyak ARNt yang masing-
masing mengikat satu jenis asam amino yang lain.4
Mungkinkah ARNt keliru membawakan jenis asam amino sehingga tidak sesuai
dengan kodon? Kecuali terjadi mutasi, kemungkinan hal ini sangat kecil terjadi. Karena
setiap ARNt yang membawa asam amino akan berpasangan tepat sama dengan ARNd
membentuk pasangan kodon – antikodon. Dengan cara demikian kecil kemungkinan ARNt
‘salah membawa’ asam amino.4
Setelah asam amino dibawa ARNt bergabung dengan ARNd di ribosom, selanjutnya
akan terjadi ikatan antar asam amino membentuk polipeptida. Protein akan terbentuk setelah
berlangsung proses polimerisasi.4
Replikasi
Replikasi adalah proses duplikasi DNA secara akurat. genom manusia pada satu sel terdiri
sekitar 3 milyar dan pada saat replikasi harus diduplikasi secara akurat (persis tidak boleh ada yang
salah). Replikasi adalah transmisi vertical (dari sel induk ke sel anak supaya informasi genetik yang
diturunkan sama dengan sel induk). Replikasi hanya terjadi pada fase S (pada mamalia), Replikasi
terjadi sebelum sel membelah dan selesai sebelum fase M.4
Salah satu sumber kesalahan DNA adalah pada kesalahan replikasi yang dipengaruhi oleh
berbagai factor, diantaranya karena kondisi lingkungan dan kesalahan replikasi sendiri sehingga
menyebabkan terjadinya mutasi. Supaya replikasi sel dari generasi ke generasi tidak terjadi kesalahan
5
maka perlu ada repair DNA. Selain karena kesalahan replikasi, DNA juga sangat rentan terhadap
bahan kimia, radiasi maupun panas (hal yang dapat menyebabkan mutasi pada DNA pada saat
replikasi).4
Insulin
Insulin merupakan suatu polipeptida yang mengandung dua rantai asam amino yang
dihubungkan oleh jembatan disulfide. Hormon ini disintesa di dalam retikulum endoplasma
kasar sel β pankreas, kemudian ditranspor ke apparatus golgi untuk dipaket dalam bentuk
granul-granul, yang bergerak ke membrane sel dan akhirnya kandungan granul dilepaskan
dengan cara eksositosis. Insulin kemudian melewati laminal basal sel β dan kapiler dan
fenestrata endotel kapiler untuk mencapai aliran darah. Insulin disintesa sebagai bagian dari
preprohormon besar. Gen insulin terletak pada lengan pendek kromosom 11.5
Insulin merupakan hormon anabolik yang diperlukan untuk pengambilan glukosa dan
asam-asam amino oleh jaringan perifer (khususnya otot skeletal serta otot jantung dan
jaringan adiposa), pembentukan glikogen dalam hati serta otot skeletal, konversi glukosa
menjadi trigliserida, dan sintesis protein. Di samping semua efek metabolik ini, hormon
insulin memiliki beberapa fungsi mitogenik meliputi inisiasi sintesis DNA dalam sel-sel
tertentu dan stimulasi pertumbuhan serta diferensiasinya. Glukosa sendiri merupakan
stimulus terpenting untuk sintesis dan pelepasan insulin. Kenaikan kadar glukosa darah
mengakibatkan pengambilan glukosa ke dalam sel-sel β pankreas yang difasilitasi oleh
protein pembawa glukosa yang tidak bergantung pada insulin.6
Resitensi Insulin
Resistensi insulin merupakan keadaan berkurangnya kemampuan jaringan perifer
untuk berespons terhadap hormon insulin. Sejumlah penelitian fungsional pada orang-orang
dengan resistensi insulin memperlihatkan sejumlah kelainan kuantitatif dan kualitatif pada
lintasan penyampaian sinyal insulin yang meliputi penurunan jumlah reseptor insulin,
penurunan fosforilasi reseptor insulin serta aktivitas tirosin kinase, dan berkurangnya kadar
zat-zat antara yang aktif dalam lintasan penyampaian sinyal insulin. Resistensi insulin diakui
sebagai sebuah fenomena yang kompleks dan dipengaruhi oleh berbagai faktor genetik serta
lingkungan.6
Reseptor Insulin
6
Reseptor insulin ditemukan pada berbagai sel tubuh, termasuk pada sel yang insulin
tidak meningkatkan ambilan glukosanya. Reseptor insulin memiliki berat molekul 340.000
merupakan suatu tetramer yang terdiri dari masing-masing 2 subunit glikoprotein a dan β.
Pada sel endotel, reseptor insulin diekspresikan pada permukaan sel sebayak kira-kira seper
sepuluh dari jumlah reseptor IGF-I (40.000 vs 400.000 reseptor per sel). Gen untuk reseptor
insulin memiliki 22 ekson dan terletak di kromosom 19. Ketika reseptor insulin dari sel yang
sensisif mengikat insulin, aktivitas tirosin kinase terpicu yang memicu forforilasi dan
defosforilasi dan juga sistem efektor lain dan mediator sekunder. Pada otot rangka, jantung,
polos dan jaringan sensitif lain, aktivasi reseptor insulin menyebabkan
aktivasiphosphatidylinositole 3-kinase (PI3K) yang mempercepat translokasi endosom yang
mengandung GLUT-4 ke membran sel. GLUT-4 kemudian memediasi transport glukosa ke
dalam sel.5
Telah dibuktikan bahwa reseptor insulin adalah suatu protein kinase yang merupakan
glikoprotein-glikoprotein membran. Reseptor insulin ini merupakan suatu tetramer yang
terdiri dari dua sub unit dan dua sub unit β dalam konfigurasi A2 β2, yang dihubungkan
dengan ikatan disulfida.5
Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan dan usia paruhnya adalah 7-
12 jam. Reseptor ini disintesis dalam sebagai peptida rantai tunggal dalam retikulum
endoplasmik kasar dan dengan cepat mengalami glikosilasi dalam regio aparatus golgi.
Prekursor reseptor insulin manusia mempunyai 1382 asam amino dan terpecah hingga
terbentuk subunit A dan β yang matur. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19.
Reseptor insulin ini ditemukan pada sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai
20.000 persel.6
Pada sel lemak, hati dan otot, ikatan insulin pada reseptor-reseptor ini dikaitkan
dengan respon biologik jaringan-jaringan ini terhadap hormon. Reseptor-reseptor ini
mengikat insulin secara cepat, dengan spesifitas tinggi dan afinitas yang cukup tinggi untuk
mengikat dalam jumlah pikomolar.6
Pankreas
Pankreas adalah organ pipih yang terletak pada di belakang dan sedikit di bawah
lambung dalam abdomen. Organ ini memiliki fungsi: fungsi endokrin dan fungsi eksokrin.
Bagian eksokrin dari pankreas berfungsi sebagai sel asinal pankreas, memproduksi cairan
7
pankreas yang disekresi melalui duktus pankreas ke dalam usus halus. Sel endokrin dapat
ditemukan dalam pulau-pulau Langerhans, yaitu kumpulan kecil sel yang tersebar di seluruh
organ. Ada empat jenis sel, penghasil hormon yang teridentifikasi dalam pulau-pulau
tersebut. Sel alfa mensekresi glukagon, yang meningkatkan kadar gula darah. Sel beta
mensekresi insulin, yang menurunkan kadar gula darah. Sel delta mensekresi somatosolin,
atau hormon penghalang hormon pertumbuhan, yang menghambat sekresi glukagon dan
insulin. Sel F mensekresi polipeptida pankreas, sejenis hormon pencernaan untuk fungsi yang
tidak jelas, yang dilepaskan setelah makan.5
Jenis Diabetes Mellitus
Pada diabetes Tipe 1, atau disebut diabetes melitus dependen insulin (insulin-
dependent diabetes mellius [IDDM]), pankreas gagal mensekresi insulin, baik melalui
degenerasi, atau pun inaktivasi sel-sel β.7
Diabetes Tipe 2, atau diabetes mellitus dependen noninsulin (noninsulin-dependent
diabetes mellitus [NIDDM]). Insulin diproduksi oleh sel-sel β dalam jumlah normal atau
mendekati normal,tetapi sel-sel tubuh tidak mampu menggunakannya karena defisiensi atau
ganguan reseptor insulin.7
Kesimpulan
Akibat terjadinya mutasi pada reseptor insulin yang terdapat pada sel target, sehingga
insulin tidak dapat bekerja pada sel target. Dan ini menyebabkan diabetes melitus tipe 2.
8
Daftar Pustaka
1. Mahendra B, Krisnatuti D, Tobing A, Alting B. Diabetes melitus. Jakarta: Penebar
plus. 2008
2. Warianto C. Mutasi. Universitas Airlangga. Edisi 19 mei 2011. Diunduh dari:
http://skp.unair.ac.id/repository/Guru-Indonesia/Mutasi_ChaidarWarianto_17.pdf, 25
Januari 2013
3. Diunduh dari http://biology-community.blogspot.com/2012/09/struktur-dan-fungsi-
protein.html, pada 26 januari 2013.
4. Diunduh dari http://biologimediacentre.com/sintesis-protein/, pada 26 Januari 2013.
5. Mitchell R. Buku saku dasar patologis penyakit. Edisi ke 7. Jakarta: EGC. 2009.
6. Sari M. Reseptor insulin. Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara. 2007.
7. Sloane E. Anatomi dan fisiologi untuk pemula. Jakarta: EGC. 2004. hal.214
9