Post on 22-Dec-2015
description
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kanker Payudara
2.1.1 Definisi
Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel
payudara (AJCC, 2010). Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang
dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke
daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya. Tumor ini tumbuh progresif, dan
relatif cepat membesar. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita,
tetapi pria bisa terkena juga (American Cancer Society, 2013).
2.1.2 Epidemiologi
Kanker payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah
kanker serviks uterus. Di Amerika Serikat kanker payudara merupakan 28 %
kanker pada wanita kulit putih, dan 25 % pada wanita kulit hitam. Kanker ini
jarang ditemukan pada wanita usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi
terdapat pada usia 45 – 66 tahun. Sedangkan insidens karsinoma mammae
pada laki – laki hanya 1 % dari kejadian pada perempuan (American Cancer
Society, 2013).
6
7
American Cancer Society memperkirakan kanker payudara di
Amerika Serikat untuk 2013 adalah:
1. Sekitar 232.340 kasus baru kanker payudara invasif akan didiagnosis
pada wanita
2. Sekitar 64.640 kasus baru karsinoma in situ (CIS) akan didiagnosis
(CIS adalah non-invasif dan merupakan bentuk awal dari kanker
payudara)
3. Sekitar 39.620 wanita akan meninggal akibat kanker payudara
(American Cancer Society, 2013).
Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden
tertinggi nomor 2 setelah kanker serviks uterus dan diperkirakan dalam waktu
singkat akan merupakan kanker dengan insiden tertinggi pada wanita. Sampai
dengan tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek kanker payudara di
Indonesia 1.289 (2,2 per 1000). Menurut statistik rumah sakit dalam Sistem
Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati
8
urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%).
Penelitian di Semarang melaporkan pada tahun 2001 ditemukan
kasus kanker payudara sebanyak 769 kasus, dan masih sama
dengan tahun-tahun sebelumnya berada pada peringkat kedua
tertinggi kasus keganasan pada wanita setelah kanker leher
rahim, angka-angka diatas terus meningkat sejak tahun 1970
(Depkes, 2013).
2.1.3 Klasifikasi
Klasifikasi histopatologi kanker payudara berdasarkan W.H.O.
Classification of Breast Tumors adalah sebagai berikut:
1. Non Invasive Carcinoma :
a. Non invasive ductal carcinoma
b. Lobular carcinoma in situ
2. Invasive Carcinoma :
a. Invasive ductal carcinoma
- Papillobular carcinoma
- Solid-tubular carcinoma
- Scirrhous carcinoma
b. Special types
- Mucinous carcinoma
- Medullary carcinoma
- Invasive lobular carcinoma
- Adenoid cystic carcinoma
- Squamous cell carcinoma
9
- Spindle cell carcinoma
- Apocrine carcinoma
- Carcinoma with cartilaginous and or osseous metaplasia
- Tubular carcinoma
- Secretory carcinoma
- Others (WHO, 2002-2014).
2.1.4 Etiologi
Etiologi kanker payudara sampai saat ini belum diketahui pasti,
namun dapat dicatat pula bahwa penyebab itu sangat mungkin multifaktorial
yang saling mempengaruhi satu sama lain, antara lain :
1. Konstitusi genetika, berdasarkan :
a. Adanya kecenderungan pada keluarga tertentu lebih banyak
kanker payudara dari pada keluarga lain
b. Pada kembar monozigot terdapat kanker yang sama
c. Terdapat persamaan lateralitas kanker payudara pada keluarga
dekat dari penderita kanker payudara
2. Pengaruh hormonal, berdasarkan bahwa :
a. Kanker payudara umumnya pada wanita, pada laki-laki
kemungkinan sangat rendah
b. Pada usia diatas 35 tahun insidennya jauh lebih tinggi
c. Ternyata pengobatan hormonal banyak yang memberikan hasil
pada kanker payudara lanjut
3. Virogen
10
Pada air susu ibu ditemukan (partikel) virus yang sama dengan yang
terdapat pada air susu tikus yang menderita karsinoma mammae, tetapi
perannya sebagai faktor penyebab pada manusia tidak dapat dipastikan
4. Makanan
Sampai sekarang tidak terbukti bahwa diet lemak berlebihan dapat
memperbesar atau memperkecil risiko kanker payudara
5. Radiasi daerah dada
Ini sudah lama diketahui, karena radiasi dapat menyebakan mutagen.
2.1.5 Faktor Resiko
Faktor- faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah
- Usia penderita (semakin tua semakin meningkat risikonya)
- Usia melahirkan anak pertama “aterm” (>35 tahun semakin tinggi
risiko)
- Paritas
- Riwayat laktasi (tidak laktasi “sedikit” meningkatkan risiko)
- Riwayat menstruasi
- Menarche yang awal
- Menopause yang lambat
- Pemakaian obat-obat hormonal (pil KB, HRT) yang dipergunakan
jangka panjang
- Riwayat keluarga dengan kanker payudara (pada keluarga wanita
terutama kanker payudara laki-laki pada keluarga) dan kanker
11
ovarium (family clustering breast cancer and familial / Hereditary
breast cancer, BRCA1 & BRCA2)
- Riwayat operasi tumor payudara jinak seperti atypical ductal
hyperplasia, florid papilloma
- Riwayat operasi kanker ovarium (pada usia muda)
- Riwayat radiasi di daerah dada/payudara pada usia muda (NBCF,
2014).
2.1.6 Stadium Kanker Payudara
Stadium Kanker Payudara:
Stadium 0 : T1s N0 M0
Stadium1 : T1 N0 M0
Stadium IIA : T0 N1 M0
T1 N1 M1
T2 N0 M0
Stadium IIB : T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadium IIIA : T0 N2 M0
T1 N2 M1
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stadium IIIB : T4 N1 M0 (WHO, 2002-20014).
2.2 Ki-67
12
Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel
yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al.
pada awal tahun 1980, di Universitas Kiel, Jerman (sehingga disebut “Ki”),
sedangkan angka 67 adalah urutan nomor kloning dari sebanyak 96 piringan
yang telah diberi label. Antigen yang diambil dengan menggunakan antibodi
monoklonal tikus yang secara langsung berlawanan dengan antigen inti sel
dari limfoma non-hodgkin pada manusia (Yerushalmi et al, 2010).
Dengan tidak ditemukannya Ki-67 pada sel yang tidak membelah dan
terdapatnya protein ini pada jaringan yang mengalami pembelahan telah
menunjukkan bahwa protein ini berperan penting sebagai suatu penanda
pembelahan sel. Sejumlah penelitian dalam skala yang besar telah
menegaskan temuan ini dan jarang dilaporkan adanya ekspresi Ki-67 pada sel
yang tidak membelah.Gen Ki-67 terdapat pada lengan panjang kromosom 10
manusia (10q25) (Yerushalmi et al,. 2010).
Pada tahun 1993, Schluter dkk telah mempublikasikan sequence
cDNA lengkap yang mengkode protein tersebut. Terdapat dua spesies mRNA
alternative yang dihasilkan dari penyambungan dua protein isoform pengkode
tersebut. Protein isoform Ki-67 yang berukuran besar memiliki massa molekul
sebesar 359 KD dan yang berukuran kecil memiliki massa sebesar 320 KD
(Schulter et al,. 1993).
Keberadaan ataupun ketiadaan sequence yang dikode oleh exon 7 dari
gen tersebut yang membedakan diantara kedua isoform tersebut. Ekspresi Ki-
67 dapat dideteksi disepanjang siklus sel dan intensitas ekspresi Ki-67 tersebut
bervariasi sehingga menimbulkan kekuatiran akan terjadinya kesalahan
13
didalam penentuan klasifikasi siklus sel sebagai sel yang tidak membelah
(Fasanella et al, 2011). Gen Ki-67 diekspresikan pada sel yang mengalami
proliferasi selama fase G1 pertengahan dan meningkat pada level S dan G2
dan mencapai puncaknya pada fase M serta tidak terdeteksi pada fase istirahat
(G0 dan awal G1) (Tan et al, 2005).
Gambar 2.3 : Proliferasi Sel (Sumber : Oncology Report. September, 2012)
Antibodi monoklonal Ki-67 yang asli, ketika digunakan untuk
pegecatan imunohistokimia dilaporkan awalnya untuk mengecat sel yang
mengalami proliferasi pada jaringan tanpa fiksasi, bukan pada sampel dengan
formalin-fixed paraffin-embedded. Pada tahun 1992, Cattoretti et al,
melaporkan hasil yang lebih baik pada pengecatan Ki-67 dengan sampel
paraffin embedded setelah berkembangnya antibodi baru MIB-1 dan MIB-3
(Cattoretti e al,. 1992).
Pengecatan dengan MIB-1 dan MIB-3 dari sampel formalin-fixed
paraffin embedded dapat ditingkatkan dengan antigen retrieval (sering
dilakukan melalui pemanasan dengan microwave). Meskipun sekarang telah
tersedia banyak antibodi yang dijual untuk pengecatan Ki-67 pada jaringan
14
yang fresh maupun yang paraffin-embedded, MIB-1 masih merupakan yang
terbanyak dipakai pada penelitian-penelitian sekarang ini. Ekspresi Ki-67
biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh
antibodi, dengan menggunakan pengecatan inti sebagai kriteria positif yang
paling umum (Aleskandarany et al, 2011; Yerushalmi et al, 2010).
2.3 Protein Ki-67 Pada Biomolekuler Kanker Payudara
Jaringan payudara yang sehat mengekspresikan Ki-67 dalam level
yang rendah (< 3%). Beberapa peneliti melaporkan bahwa ekspresi reseptor
steroid dan antigen KI-67 terdeteksi pada populasi sel yang berbeda pada
epitel payudara manusia yang normal, dengan ekspresi Ki-67 secara eksklusif
hanya pada sel dengan estrogen reseptor negatif (RE). Sel dengan estrogen
reseptor positif tidak berproliferasi pada jaringan payudara manusia yang
normal. Separasi antara ekspresi reseptor steroid dengan proliferasi sel ini
tidak dijumpai pada jaringan maligna. Pada karsinoma duktal in situ (DCIS),
sekitar 40% dari sel tumor mengekspresikan Ki-67 pada kadar yang tinggi.
Peningkatan kadar akan diikuti oleh lesi dengan grading yang tinggi, komedo
nekrosis dan adanya mikroinvasi. Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa
Ki-67 adalah merupakan prediktor untuk rekurensi pada karsinoma duktal in
situ (DCIS) (Yerushalmi et al, 2010; Urrutichoechea et al, 2005).
Ekspresi Ki-67 tersebut menunjukkan adanya suatu hubungan yang
baik dengan fraksi pertumbuhan dan tampaknya tidak diekspresikan selama
proses repair DNA. Lebih lanjut, Ki-67 dinilai sebagai suatu penanda
proliferasi sel dan pada kanker payudara invasif telah digunakan untuk
15
mengelompokkan pasien kedalam kategori prognosis yang baik dan buruk
(Tan et al, 2005).
Nottingham grading system yang belakangan banyak digunakan untuk
karsinoma payudara, mengkombinasikan nuclear grade, tubular formation,
dan mitotic rate. Ki-67 dan index mitosis adalah merupakan marker dari
proliferasi sel. Ki-67 diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali
fase G0, yang merupakan fase istirahat, dan menimbulkan anggapan bahwa
nilainya sebagai faktor prognosis adalah lebih tinggi dibandingkan dengan
mitotic rate (Yerushalmi et al., 2010; Weisner et al., 2009). Ekspresi Ki-67
biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh
antibodi dengan kriteria terekspresi pada bagian inti (Aleskandarany et al.,
2011; Yerushalmi et al., 2010).
Antigen Ki-67 adalah protein dari inti sel yang berperan untuk
proliferasi sel. Lebih lanjut lagi hali ini berperan dengan transkripsi ribosom
RNA. Inaktivasi antigen KI-67 dapat menghambat sintesis ribosom RNA.
Waktu paruh dari Ki-67 diperkirakan berkisar antara 1 - 1,5 jam (Haroon et al,
2013).
Ki-67 digunakan untuk immunostaining dari tumor payudara yang
berproliferasi tinggi. Ki-67 adalah marka seluler untuk proliferasi. Protein ini
berperan hanya untuk membantu proliferasi sel. Ki-67 adalah marka yang baik
untuk mengetahui tingkat pertumbuhan dari sel-sel tertentu. Fraksi Ki-67 akan
positif pada sel tumor (indeks labeling Ki-67) sering dihubungkan dengan
perjalanan klinik dari kanker. Contoh yang baik pada tulisan ini adalah tumor
payudara, prostat, dan otak. Untuk tumor ini, nilai prognosis untuk survival
16
dan rekurensi tumor telah berulang kali terbukti dalam beberapa analisis
(Haroon et al, 2013).
Dilakukan dengan pemeriksaan imunohistokimia., dan menunjukkan
Ki-67 diekspresikan pada fase siklus sel pada S,G1,G2, dan fase M, tetapi
tidak ditemukan pada fase G0 (Haroon et al, 2013). Pada sampel yang diambil
dari jaringan payudara yang normal juga diekspresikan dengan kadar rendah
(<3% dari sel) pada sel yang ER negatif, tetapi tidak pada ER positif.
Diartikan dengan pemeriksaan imunostaining antibody monoclonal Ki-67, hal
ini memungkinkan menilai sedikit perkembangan sel neoplasma populasi
(Inwald et al, 2013).
Pada konsensus St. Gallen tahun 2001 dan 2013, merekomendasikan
pemeriksaan Ki-67 untuk penentuan proliferasi dan dan pembedaan tumor
Luminal A dan Luminal B yang diperkenalkan oleh Perou et al. pada
konsensus St. Gallen 2013 mayoritas ahli memutuskan Ki-67 memberikan
nilai pada pemberian kemoterapi adjuvant pada kasus tertentu. Cut off point
dari ekspresi Ki-67 adalah 14% (St. Gallen, 2013).