BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kanker Payudara

2.1.1 Definisi

Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel

payudara (AJCC, 2010). Tumor ganas adalah sekelompok sel-sel kanker yang

dapat tumbuh (menyerang) menjadi jaringan atau menyebar (metastasis) ke

daerah yang jauh dari tubuh sekitarnya. Tumor ini tumbuh progresif, dan

relatif cepat membesar. Penyakit ini terjadi hampir seluruhnya pada wanita,

tetapi pria bisa terkena juga (American Cancer Society, 2013).

2.1.2 Epidemiologi

Kanker payudara pada wanita menduduki tempat nomor dua setelah

kanker serviks uterus. Di Amerika Serikat kanker payudara merupakan 28 %

kanker pada wanita kulit putih, dan 25 % pada wanita kulit hitam. Kanker ini

jarang ditemukan pada wanita usia di bawah 20 tahun. Angka tertinggi

terdapat pada usia 45 – 66 tahun. Sedangkan insidens karsinoma mammae

pada laki – laki hanya 1 % dari kejadian pada perempuan (American Cancer

Society, 2013).

6

7

American Cancer Society memperkirakan kanker payudara di

Amerika Serikat untuk 2013 adalah:

1. Sekitar 232.340 kasus baru kanker payudara invasif akan didiagnosis

pada wanita

2. Sekitar 64.640 kasus baru karsinoma in situ (CIS) akan didiagnosis

(CIS adalah non-invasif dan merupakan bentuk awal dari kanker

payudara)

3. Sekitar 39.620 wanita akan meninggal akibat kanker payudara

(American Cancer Society, 2013).

Di Indonesia, kanker payudara merupakan kanker dengan insiden

tertinggi nomor 2 setelah kanker serviks uterus dan diperkirakan dalam waktu

singkat akan merupakan kanker dengan insiden tertinggi pada wanita. Sampai

dengan tahun 2012 jumlah wanita dengan suspek kanker payudara di

Indonesia 1.289 (2,2 per 1000). Menurut statistik rumah sakit dalam Sistem

Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun 2007, kanker payudara menempati

8

urutan pertama pada pasien rawat inap di seluruh RS di Indonesia (16,85%).

Penelitian di Semarang melaporkan pada tahun 2001 ditemukan

kasus kanker payudara sebanyak 769 kasus, dan masih sama

dengan tahun-tahun sebelumnya berada pada peringkat kedua

tertinggi kasus keganasan pada wanita setelah kanker leher

rahim, angka-angka diatas terus meningkat sejak tahun 1970

(Depkes, 2013).

2.1.3 Klasifikasi

Klasifikasi histopatologi kanker payudara berdasarkan W.H.O.

Classification of Breast Tumors adalah sebagai berikut:

1. Non Invasive Carcinoma :

a. Non invasive ductal carcinoma

b. Lobular carcinoma in situ

2. Invasive Carcinoma :

a. Invasive ductal carcinoma

- Papillobular carcinoma

- Solid-tubular carcinoma

- Scirrhous carcinoma

b. Special types

- Mucinous carcinoma

- Medullary carcinoma

- Invasive lobular carcinoma

- Adenoid cystic carcinoma

- Squamous cell carcinoma

9

- Spindle cell carcinoma

- Apocrine carcinoma

- Carcinoma with cartilaginous and or osseous metaplasia

- Tubular carcinoma

- Secretory carcinoma

- Others (WHO, 2002-2014).

2.1.4 Etiologi

Etiologi kanker payudara sampai saat ini belum diketahui pasti,

namun dapat dicatat pula bahwa penyebab itu sangat mungkin multifaktorial

yang saling mempengaruhi satu sama lain, antara lain :

1. Konstitusi genetika, berdasarkan :

a. Adanya kecenderungan pada keluarga tertentu lebih banyak

kanker payudara dari pada keluarga lain

b. Pada kembar monozigot terdapat kanker yang sama

c. Terdapat persamaan lateralitas kanker payudara pada keluarga

dekat dari penderita kanker payudara

2. Pengaruh hormonal, berdasarkan bahwa :

a. Kanker payudara umumnya pada wanita, pada laki-laki

kemungkinan sangat rendah

b. Pada usia diatas 35 tahun insidennya jauh lebih tinggi

c. Ternyata pengobatan hormonal banyak yang memberikan hasil

pada kanker payudara lanjut

3. Virogen

10

Pada air susu ibu ditemukan (partikel) virus yang sama dengan yang

terdapat pada air susu tikus yang menderita karsinoma mammae, tetapi

perannya sebagai faktor penyebab pada manusia tidak dapat dipastikan

4. Makanan

Sampai sekarang tidak terbukti bahwa diet lemak berlebihan dapat

memperbesar atau memperkecil risiko kanker payudara

5. Radiasi daerah dada

Ini sudah lama diketahui, karena radiasi dapat menyebakan mutagen.

2.1.5 Faktor Resiko

Faktor- faktor risiko terjadinya kanker payudara adalah

- Usia penderita (semakin tua semakin meningkat risikonya)

- Usia melahirkan anak pertama “aterm” (>35 tahun semakin tinggi

risiko)

- Paritas

- Riwayat laktasi (tidak laktasi “sedikit” meningkatkan risiko)

- Riwayat menstruasi

- Menarche yang awal

- Menopause yang lambat

- Pemakaian obat-obat hormonal (pil KB, HRT) yang dipergunakan

jangka panjang

- Riwayat keluarga dengan kanker payudara (pada keluarga wanita

terutama kanker payudara laki-laki pada keluarga) dan kanker

11

ovarium (family clustering breast cancer and familial / Hereditary

breast cancer, BRCA1 & BRCA2)

- Riwayat operasi tumor payudara jinak seperti atypical ductal

hyperplasia, florid papilloma

- Riwayat operasi kanker ovarium (pada usia muda)

- Riwayat radiasi di daerah dada/payudara pada usia muda (NBCF,

2014).

2.1.6 Stadium Kanker Payudara

Stadium Kanker Payudara:

Stadium 0 : T1s N0 M0

Stadium1 : T1 N0 M0

Stadium IIA : T0 N1 M0

T1 N1 M1

T2 N0 M0

Stadium IIB : T2 N1 M0

T3 N0 M0

Stadium IIIA : T0 N2 M0

T1 N2 M1

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Stadium IIIB : T4 N1 M0 (WHO, 2002-20014).

2.2 Ki-67

12

Ki-67 adalah protein non histone yang ditemukan di dalam inti sel

yang berhubungan dengan proses proliferasi sel, ditemukan oleh Gerdes et al.

pada awal tahun 1980, di Universitas Kiel, Jerman (sehingga disebut “Ki”),

sedangkan angka 67 adalah urutan nomor kloning dari sebanyak 96 piringan

yang telah diberi label. Antigen yang diambil dengan menggunakan antibodi

monoklonal tikus yang secara langsung berlawanan dengan antigen inti sel

dari limfoma non-hodgkin pada manusia (Yerushalmi et al, 2010).

Dengan tidak ditemukannya Ki-67 pada sel yang tidak membelah dan

terdapatnya protein ini pada jaringan yang mengalami pembelahan telah

menunjukkan bahwa protein ini berperan penting sebagai suatu penanda

pembelahan sel. Sejumlah penelitian dalam skala yang besar telah

menegaskan temuan ini dan jarang dilaporkan adanya ekspresi Ki-67 pada sel

yang tidak membelah.Gen Ki-67 terdapat pada lengan panjang kromosom 10

manusia (10q25) (Yerushalmi et al,. 2010).

Pada tahun 1993, Schluter dkk telah mempublikasikan sequence

cDNA lengkap yang mengkode protein tersebut. Terdapat dua spesies mRNA

alternative yang dihasilkan dari penyambungan dua protein isoform pengkode

tersebut. Protein isoform Ki-67 yang berukuran besar memiliki massa molekul

sebesar 359 KD dan yang berukuran kecil memiliki massa sebesar 320 KD

(Schulter et al,. 1993).

Keberadaan ataupun ketiadaan sequence yang dikode oleh exon 7 dari

gen tersebut yang membedakan diantara kedua isoform tersebut. Ekspresi Ki-

67 dapat dideteksi disepanjang siklus sel dan intensitas ekspresi Ki-67 tersebut

bervariasi sehingga menimbulkan kekuatiran akan terjadinya kesalahan

13

didalam penentuan klasifikasi siklus sel sebagai sel yang tidak membelah

(Fasanella et al, 2011). Gen Ki-67 diekspresikan pada sel yang mengalami

proliferasi selama fase G1 pertengahan dan meningkat pada level S dan G2

dan mencapai puncaknya pada fase M serta tidak terdeteksi pada fase istirahat

(G0 dan awal G1) (Tan et al, 2005).

Gambar 2.3 : Proliferasi Sel (Sumber : Oncology Report. September, 2012)

Antibodi monoklonal Ki-67 yang asli, ketika digunakan untuk

pegecatan imunohistokimia dilaporkan awalnya untuk mengecat sel yang

mengalami proliferasi pada jaringan tanpa fiksasi, bukan pada sampel dengan

formalin-fixed paraffin-embedded. Pada tahun 1992, Cattoretti et al,

melaporkan hasil yang lebih baik pada pengecatan Ki-67 dengan sampel

paraffin embedded setelah berkembangnya antibodi baru MIB-1 dan MIB-3

(Cattoretti e al,. 1992).

Pengecatan dengan MIB-1 dan MIB-3 dari sampel formalin-fixed

paraffin embedded dapat ditingkatkan dengan antigen retrieval (sering

dilakukan melalui pemanasan dengan microwave). Meskipun sekarang telah

tersedia banyak antibodi yang dijual untuk pengecatan Ki-67 pada jaringan

14

yang fresh maupun yang paraffin-embedded, MIB-1 masih merupakan yang

terbanyak dipakai pada penelitian-penelitian sekarang ini. Ekspresi Ki-67

biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh

antibodi, dengan menggunakan pengecatan inti sebagai kriteria positif yang

paling umum (Aleskandarany et al, 2011; Yerushalmi et al, 2010).

2.3 Protein Ki-67 Pada Biomolekuler Kanker Payudara

Jaringan payudara yang sehat mengekspresikan Ki-67 dalam level

yang rendah (< 3%). Beberapa peneliti melaporkan bahwa ekspresi reseptor

steroid dan antigen KI-67 terdeteksi pada populasi sel yang berbeda pada

epitel payudara manusia yang normal, dengan ekspresi Ki-67 secara eksklusif

hanya pada sel dengan estrogen reseptor negatif (RE). Sel dengan estrogen

reseptor positif tidak berproliferasi pada jaringan payudara manusia yang

normal. Separasi antara ekspresi reseptor steroid dengan proliferasi sel ini

tidak dijumpai pada jaringan maligna. Pada karsinoma duktal in situ (DCIS),

sekitar 40% dari sel tumor mengekspresikan Ki-67 pada kadar yang tinggi.

Peningkatan kadar akan diikuti oleh lesi dengan grading yang tinggi, komedo

nekrosis dan adanya mikroinvasi. Karena itu, tidaklah mengherankan bahwa

Ki-67 adalah merupakan prediktor untuk rekurensi pada karsinoma duktal in

situ (DCIS) (Yerushalmi et al, 2010; Urrutichoechea et al, 2005).

Ekspresi Ki-67 tersebut menunjukkan adanya suatu hubungan yang

baik dengan fraksi pertumbuhan dan tampaknya tidak diekspresikan selama

proses repair DNA. Lebih lanjut, Ki-67 dinilai sebagai suatu penanda

proliferasi sel dan pada kanker payudara invasif telah digunakan untuk

15

mengelompokkan pasien kedalam kategori prognosis yang baik dan buruk

(Tan et al, 2005).

Nottingham grading system yang belakangan banyak digunakan untuk

karsinoma payudara, mengkombinasikan nuclear grade, tubular formation,

dan mitotic rate. Ki-67 dan index mitosis adalah merupakan marker dari

proliferasi sel. Ki-67 diekspresikan pada seluruh fase dari siklus sel kecuali

fase G0, yang merupakan fase istirahat, dan menimbulkan anggapan bahwa

nilainya sebagai faktor prognosis adalah lebih tinggi dibandingkan dengan

mitotic rate (Yerushalmi et al., 2010; Weisner et al., 2009). Ekspresi Ki-67

biasanya ditentukan sebagai persentase sel tumor yang tercat positif oleh

antibodi dengan kriteria terekspresi pada bagian inti (Aleskandarany et al.,

2011; Yerushalmi et al., 2010).

Antigen Ki-67 adalah protein dari inti sel yang berperan untuk

proliferasi sel. Lebih lanjut lagi hali ini berperan dengan transkripsi ribosom

RNA. Inaktivasi antigen KI-67 dapat menghambat sintesis ribosom RNA.

Waktu paruh dari Ki-67 diperkirakan berkisar antara 1 - 1,5 jam (Haroon et al,

2013).

Ki-67 digunakan untuk immunostaining dari tumor payudara yang

berproliferasi tinggi. Ki-67 adalah marka seluler untuk proliferasi. Protein ini

berperan hanya untuk membantu proliferasi sel. Ki-67 adalah marka yang baik

untuk mengetahui tingkat pertumbuhan dari sel-sel tertentu. Fraksi Ki-67 akan

positif pada sel tumor (indeks labeling Ki-67) sering dihubungkan dengan

perjalanan klinik dari kanker. Contoh yang baik pada tulisan ini adalah tumor

payudara, prostat, dan otak. Untuk tumor ini, nilai prognosis untuk survival

16

dan rekurensi tumor telah berulang kali terbukti dalam beberapa analisis

(Haroon et al, 2013).

Dilakukan dengan pemeriksaan imunohistokimia., dan menunjukkan

Ki-67 diekspresikan pada fase siklus sel pada S,G1,G2, dan fase M, tetapi

tidak ditemukan pada fase G0 (Haroon et al, 2013). Pada sampel yang diambil

dari jaringan payudara yang normal juga diekspresikan dengan kadar rendah

(<3% dari sel) pada sel yang ER negatif, tetapi tidak pada ER positif.

Diartikan dengan pemeriksaan imunostaining antibody monoclonal Ki-67, hal

ini memungkinkan menilai sedikit perkembangan sel neoplasma populasi

(Inwald et al, 2013).

Pada konsensus St. Gallen tahun 2001 dan 2013, merekomendasikan

pemeriksaan Ki-67 untuk penentuan proliferasi dan dan pembedaan tumor

Luminal A dan Luminal B yang diperkenalkan oleh Perou et al. pada

konsensus St. Gallen 2013 mayoritas ahli memutuskan Ki-67 memberikan

nilai pada pemberian kemoterapi adjuvant pada kasus tertentu. Cut off point

dari ekspresi Ki-67 adalah 14% (St. Gallen, 2013).