Post on 02-Jun-2018
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 1/7
Defisiensi Growth Hormone
Growth hormone deficiency, selanjutnya akan disebut GHD, adalah suatu kelainan yang terjadi
pada kelenjar hipofisis. Pada keadaan ini, kelenjar hipofisis tidak dapat memproduksi GH
(growth hormone) secara adekuat, sehingga menyebabkan pertumbuhan yang lebih lambat dari
keadaan normal.
Etiologi
GHD dapat dibedakan menjadi dua jenis, yaitu kongenital dan didapat (acquired). Penyebab
GHD kongenital berkaitan dengan abnormalitas pada kelenjar hipofisis. Sedangkan GHD didapat
(acquired) disebabkan oleh adanya trauma, infeksi, radiasi padakepala, dan penyakit lain, seperti
tumor. Pada beberapa kasus GHD tidak diketahui penyebab terjadinya atau idiopatik.
Kebanyakan pasien dengan kasus GHD idiopatik mengalami kekurangan GHRH (growth
hormone releasing hormone). Kelainan pada gen juga dikatakan sebagai penyebab terjadinya
GHD.
Epidemiologi
Frekuensi : Diduga 6000 orang dewasa terdiagnosis dengan defisiensi GH per tahunnya
di US. Dimana diperkirakan defisiensi GH menyerang 1 : 100.000 orang per tahun
dengan rata-rata insidensi 2 kasus per 100.000 dengan defisiensi GH sejak kecil. Sekitar
15-20% kasus adalah transisi dari childhood GHD ke dewasa.
Mortalitas : GHD dikaitkan dengan CVD, osteopenia/osteoporosis, penurunan harapan
hidup, dan gangguan fisiologis. Umumnya dewasa dengan GHD akan bertahan hingga
decade ke 4 atau ke 5.
Patofisiologi
Sekresi GH (growth hormone) dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti stress, olahraga, nutrisi,
tidur, dan GH itu sendiri. Kontrol utama pada pelepasan GH adalah GHRH dan somatostatin.
GHRH memiliki peranan dalam stimulasi sintesis serta sekresi GH. Sedangkan somatostatin
menghambat pelepasan GH sebagai respon dari GHRH dan faktor stimulus lain, seperti
rendahnya konsentrasi glukosa darah. GH akan terikat pada suatu growth hormone-binding
protein(GHBP) dan bersirkulasi ke seluruh jaringan tubuh. Ketika GH beredar di dalam sirkulasi
sistemik, terjadi pelepasan IGF-1 (insulin-like growth factor 1) yang akan berikatan dengan IGF-
binding proteins(IGFBPs). IGF-1 bekerja sebagai penghambat dari pelepasan GH.
GHD dapat terjadi karena adanya gangguan pada axis GH di otak, hipotalamus, atau hipofisis.
Terdapat dua jenis GHD, yaitu MPHD (Multiple Pituitary Hormone Deficiency) dan IGHD
(Isolated Growth Hormone Deficiency), baik secara congenital ataupun didapat (acquired).
MPHD kongenital disebabkan oleh adanya mutasi dari berbagai faktor trankripsi pada hipofisis
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 2/7
sehingga terjadi berbagai bentuk defisiensi hormon hipofisis. Gen-gen yang mengalami mutasi,
diantara lain HESX1, LHX3, LHX4, PTX2, PROP1, dan PIT1/POU1F1.
a. HESX1 diekspresikan di dalam prekursor kelima tipe sel dari hipofisis anterior pada awal
perkembangan embriologik. Mutasi pada HESX1 dapat menyebabkan terjadinya
defisiensi GH, prolaktin (PRL), TSH, LH, FSH, dan ACTH. Mutasi pada HESX1menghasilkan suatu kompleks fenotip dengan defek pada perkembangan saraf optikus.
Mutasi loss-of-function heterozigot menunjukkan kombinasi dari IGHD dan hipoplasia
saraf optikus. Sedangkan mutasi homozigot dapat menyebabkan septo-optic dysplasia
(SOD), yang berakibat pada perkembangan tidak sempurna dari septum pellucidum
dengan hipoplasia saraf optikus dan abnormalitas lainnya.
b. LHX3 mengaktifkan α-GSU promoterdan bekerja secara sinergis dengan PIT1/POU1F1
untuk meningkatkan transkripsi dari PRL, β-TSH, dan PIT1/POU1F1 promoter. Mutasi
dari LHX3 akan menyebabkan defisiensi dari GH, PRL, TSH, LH, dan FSH, tetapi tidak
ACTH. Defisiensi yang terjadi masih belum dapat dijelaskan mekanismenya, apakah
terjadi sejak lahir atau pun muncul kemudian pada masa kanak-kanak.
c. LHX4 bila mengalami mutasi akan menyebabkan defisiensi produksi GH secara
konsisten dengan atau tanpa adanya defisiensi TSH dan ACTH.
d. PTX2 yang mengalami mutasi akan menyebabkan terbentuknya suatu fenotip yang
kompleks, dan kemudian gangguan ini disebut sebagai sindrom Rieger. Hal tersebut
menyebabkan terjadinya berbagai macam defisiensi hormon dari hipofisis anterior. Anak
dengan sindrom Rieger mengalami colobomaspada iris dan abnormalitas perkembangan
ginjal, gastrointestinal, dan umbilikus.
e. PROP1 ditemukan pada nucleus dari sel somatotrope, lactotrope, dan thyrotroph. Gen ini
memiliki fungsi untuk mengaktifkan ekspresi gen PIT1/POU1F1. Mutasi dari PROP1merupakan penyebab umum terjadinya MPHD resesif. Pada mutasi PROP1 terjadi
defisiensi dari GH, PRL, LH, FSH, dan terkadang ACTH.
f. PIT1/POU1F1 merupakan suatu protein nuclear yang terikat pada GH dan PRL promoter.
PIT1/POU1F1 dibutuhkan pada pembentukan dan fungsi matur dari somatotrope,
lactotrope, dan thyrotrope. Mutasi dominan dan resesif PIT1/POU1F1 memegang
peranan penting dalam defisiensi komplit dari GH dan PRL serta variable defisiensi TSH.
MPHD yang didapat (acquired) disebabkan oleh lesi yang menyebabkan kerusakan hipotalamus,
pituitary stalk, atau hipofisis anterior yang mengakibatkan defisiensi hormon hipofisis. Lesi yang
biasa menyebabkan MPHD didapat (acquired) adalah craniopharyngioma, yaitu suatu tumorintrakranial benigna berasal dari sel-sel pada kantong Rathke atau pituitary stalkyang memiliki
struktur kistik dan solid. Apabila craniopharyngioma menekan pituitary stalk atau mengenai area
dari kelenjar hipofisis, maka tumor tersebut dapat menyebabkan defisiensi parsial atau komplit
dari hormone hipofisis, salah satunya adalah GH.
IGHD kongenital disebabkan oleh abnormalitas reseptor GHRH, gen GH, dan gen pada
kromosom X. IGHD tipe 1A diturunkan dengan pola resesif autosomal, dimana pasien
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 3/7
mengalami delesi, mutasi frameshift, dan mutasi nonsensepada gen GH. Pasien dengan IGHD
tipe 1B mengalami mutasi splice siteresesif dan defisiensi GH inkomplit. Sedangkan IGHD tipe
2 berkaitan dengan defisiensi GH autosomal dominan akibat adanya mutasi splice sitedan mutasi
missense. Pada pasien IGHD tipe 2 dengan defisiensi GH terkait kromosom X seringkali
berkaitan dengan hypogammaglobulinemia.
Hypogammaglobulinemia merupakan suatu keadaan dimana tubuh mengalami defisiensi seluruh
jenis immunoglobulin. Sehingga, tubuh berada dalam keadaan imunodefisiensi dan tidak dapat
membentuk antibodi secara efektif. Terdapat hipogammaglobulinemia yang terkait dengan
kromosom X, yang disebut sebagai X-linked Agammaglobulinemia(XLA). Pada keadaan
tersebut kromosom X mengalami defek sehingga immunoglobulin tidak terbentuk.
Sesungguhnya, defek yang terjadi pada XLA tidak berkaitan dengan immunoglobulin, tetapi
lebih pada sel B yang memproduksi immunoglobulin. Sel B tidak dapat memproduksi
immunoglobulin karena adanya defek pada enzim yang penting dalam maturasi sel B, yaitu
Bruton’s agammaglobulinemia tyrosine kinase (Btk), dimana gen pembentuk Btk ditemukan di
kromosom X. Pada XLA terdapat defek kromosom X sehingga terjadi mutasi yang menyebabkan
terjadinya defek Btk dan kemudian mengakibatkan maturasi sel B tidak terjadi. Oleh karena
maturasi sel B tidak terjadi, maka immunoglobulin pun tidak dapat terbentuk.
Penyebab IGHD didapat (acquired) diantaranya adalah penggunaan radioterapi untuk kasus
keganasan, meningitis, histiocytosis, dan trauma. Anak-anak yang menjalani radioterapi untuk
tumor CNS atau untuk mencegah keganasan CNS, seperti leukemia, memiliki resiko tinggi
mengalami defisiensi GH. Radiasi dari radioterapi dapat menyebabkan kerusakan pada sel
somatotrope, sehingga mengganggu pelepasan dari GH.
Gejala defisiensi GH pada anak-anak meliputi:
o Bertubuh Pendek. Anak-anak dengan kekurangan hormon pertumbuhan memiliki
tingkat pertumbuhan yang lambat, biasanya kurang dari 2 inci per tahun.
Pertumbuhan lambat mungkin tidak muncul sampai anak 2 atau 3 tahun. Bahkan
defisiensi GH kongenital biasanya tidak mengganggu pertumbuhan panjang
sampai setelah beberapa bulan pertama kehidupan.
o Kecepatan (speed) pertumbuhan untuk usia pubertas rendah dan
bertahap. Defisiensi GH menyebabkan pematangan fisik tertunda sehingga
pematangan tulang dan pubertas mungkin beberapa tahun tertunda.
o
Peningkatan jumlah lemak di sekitar pinggango Anak akan terlihat lebih muda daripada anak-anak lain seusia nya walaupun
demikian fungsi intelektualnya tidak terganggu
o Pertumbuhan gigi tertunda dan kematangan seksual tertunda
Gejala defisiensi GH pada orang dewasa meliputi:
o Penurunan energi dan kualitas hidup.
o Penurunan kekuatan dan toleransi latihan
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 4/7
o Penurunan massa otot
o Perasaan kecemasan , depresi , atau kesedihan menyebabkan perubahan dalam
perilaku sosial
o Kulit tipis dan kering
o Berat badan, terutama di sekitar pinggang. Obesitas trunkal dengan penurunan
relatif dalam massa otot
o Gangguan konsentrasi dan kehilangan memori
o Kebotakan pada pria
o Mengurangi massa tulang dan osteoporosis
Pemeriksaan Penunjang
Evaluasi growth hormon
Evaluasi sekresi cadangan GH adalah penting untuk penilaian terhadap anak-anak dengan
postur pendek dan pada orang dewasa tersangka hipopituitarisme. Uji provokasi perludilakukan karena kadar basal GH biasanya rendah dan tidak dapat membedakan antara
orang normal dan orang dengan defisiensi GH.
Hipoglikemia akibat pemberian insulin
Rangsangan yang paling dapat dipercaya untuk sekresi GH adalah hipoglikemia akibat
pemberian insulin. Pada orang normal kadar GH akan naik lebih dari 10ng/mL
(465pmol/L) setelah terjadi hipoglikemia adekuat yang cukup. Karena 10% orang normal
tidak memberi respon terhadap hipoglikemia, uji perangsang lain mungkin diperlukan.
Uji-uji dengan levodopa, arginin dan perangsangan lain
GH juga akan meningkat setelah pemberian levodopa, suatu prekursor dari dopamin dan
norepinefrin yang dapat menembus sawar darah otak. Kira-kira 80% dari orang normal
memberi respon GH lebih besar daripada 6ng/mL (276pmol/L) dan respon maksimal
rata-rata adalah 28ng/mL (1302pmol/L). Percobaan ini lebih aman daripada uji
hipoglikemia akibat pemberian insulin pada pasien lebih tua. Infus arginin akan
meningkatkan GH pada 70% orang normal.pemberian estrogen sebelumnya akan
meningkatkan respon ini pada banyak kasus yang tidak memberi respon terutama pada
pria. Rangsangan lain seperti propanolol dan glukagon juga digunakan untuk
mempertimbangkan kapasitas sekresi GH.
Uji GRH
Kesemua bentuk GRH manusia (GRH 40 dan GRH 44) telah digunakan untuk
mengevaluasi kapasitas sekresi GH. Satu dosis GRH (1µ/kg) cepat merangsang GH,
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 5/7
kadar rata-rata puncak 10-15 ng/mL (465-697pmol/L) dicapai dalam 30-60 menit pada
orang sehat. Dijumpai sedikit peningkatan IGF 1 dalam 24 jam setelah pemberian GRH.
Uji latihan fisik
Uji fisik memerlukan waktu 15 menit naik turun kursi secara cepat, merupakan cara yang
baik untuk menentukan sekresi GH.pada hipogonadal dan anak prepubertas biasanya
diberi estrogen selama 3 hari dan peningkatan lebih dari 5 ng/mL (232pmol/L)
merupakan respon normal
Diagnosis
Karena kadar GH basal rendah pada anak-anak normal maupun pasien-pasien defisiensi GH
maka diagnosis defisiensi GH hanyalah dibuat dari dibuktikannya terjadi peningkatan kadar GH
dalam serum yang tidak adekuat setelah diberikan stimulus provokatif proses ini rumit karena
sistem radioimunoassay sangat bervariasi dalam pengukuran GH pada sampel darah yang sama
hasil bisa diatas 10 ng/mL pada satu sistem tapi bisa hanya 6 ng/mL pada sistem lainnya. Dokterharus menyadari standar laboratorium ynag digunakan.
Saat ini konsep pengujian GH memberikan komplikasi lebih jauh. Sementara seorang pasien
tidak mensekresi GH dalam jumlah tertentu umumnya dipikirkan menderita defisiensi GH, hasil
respon GH normal terhadap pengujian tidak menyingkirkan kemungkinan defisiensi GH.
Pengecualian untuk studi “tidur”pengujian harus dilakukan setelah semalam puasa: pencegahan
GH akan menekan respon GH. Obesitas menekan sekresi GH, dan anak yang gemuk bisa salah
tampak menderita defisiensi GH. Karena 10% atau lebih anak-anak normal tidak menunjukkan
peningkatan kadar GH yang adekuat setelah dilakukanj satu kali uji cadangan GH, maka
dibutuhkan paling sedikit dua metode untuk menilai cadangan GH sebelum diagnosis defisiensi
GH klasik ditegakkan. Kadar GH dalam serum harus meningkat selama masa tidur stadium III-
IV (biasanya 90 menit setelah tidur dimulai),atau 10 menit setelah latihan berat. Setelah puasa
semalam kadar GH meningkat setelah infus arginin (0,5 gram/kg berat badan sampai 20 gram
selama 30 menit), dan levodopa peroral (125 mg sampai BB 15kg, 259mg sampai BB 35kg,
500mg untuk BB lebih ddari 35kg) atau klonidin (0,10-0,15 mg/m2 per oral). Efek samping
levodopa termasuk nausea, sedangkan klonidin menyebabkan penurunan tekanan darah dan
mengantuk.
Kadar GH juga meningkat setelah terjadi hhipoglikemia akut akibat pemberian insulin tetapi tesini memberikan resiko terjadinya kejang-kejang bila kadar gula darah turun terlalu banyak. Bila
pemberian infus dekstrose tersedia untuk digunakan pada keadaan darurat menghadapi koma
hipoglikemia atau kejang dan bila pasien tersebut dapat diobservasi terus-menerus oleh dokter.
Tes toleransi terhadap insulin harus dilakukan. Pasien harus mempunyai kadar glukosa yang
normal pada saat dimulainya pengujian, insulin reguler, 0,075-0,1 unit/kg dalam salin dapat
diberikan sebagai bolus. Pada 20-40 menit dapat terjadi penurunan 50% gula darah dan diikuti
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 6/7
peningkatan kadar GH serta kortisol. Glukosa harus dimonitor dan infus intravena harus
dipertahankan untuk digunakan dalam pemberian infus dekstrose dalam keadaan darurat bila
pasien menjadi tidak sadar atau mengalami kejang-kejang akibat hipoglikemia. Bila diperlukan
infus dekstrose harus dipastikan bahwa kadar gula darah tidak menjadi meningkat melebihi batas
normal.
Pasien yang memberi respon terhadap stimulus farmakologik (levodopa,klonidin, atau insulin)
tapi tidak terhadap stimulus fisiologik seperti latihan atau tidur dikatakan menderita disfungsi
neurosekresi, pasien-pasien ini bisa mengalami penurunan sekresi hGH 24 jam ( atau konsentrasi
hGH terintegrasi) dibanding orang sehat, pola yang srupa dijumpai pada pasien defisiensi GH
status sebenarnya dari pasien-pasien ini dan aturan 24 jam pemantauan GH masih menjadi bahan
pertentangan, Uji sekretagogue masih merupakan standar untuk diagnosis defisiensi GH namun
walau uji farmakologik tidak selalu dapat menentukan pasien mana yang selalu dapat perlu terapi
GH.
Nilai IGF 1 akan rendah pada sebagian besar pasien defisiensi GH, anak-anak dengan dwarfisme
psikososial yang memerlukan terapi keluarga atau pindah rumah daripada terapi GH. Memiliki
konsentrasi GH dan IGF 1 rendah dan tampak salah sebagai defisiensi GH. Begitu pula pasien-
pasien yang mengalami keterlambatan konstitusional dalam masa adolesen dapat mempunyai
nilai IGF 1 yang rendah dibandingkan umur kronologiknya. Tapi nilai normal terhadap skeletal
dan bisa mengalami penurunan temporer respon terhadap sekretagogue. Jadi penentuaan kadar
IGF 1 tidak mutlak dapat didiagnosis sebagai defisiensi GH. Mereka harus diinterpretasikan
bersamaan dengan keadaan nutrisi, status psikososial dan umur skletal.
Penentuan alternatif lain digunakan untuk memperbaiki diagnosis defisiensi GH. Kadar IGF 2rendah sebagai tamabahan pada IGF 1 rendah meningkatkan prediksi adanya defisiensi GH,
ekstraksi asam dari serum pada kolom Sephadex untuk memisahkan IGF dari tempat pengikat
proteinnya memperlihatkan bahwa konsentrasi IGF 1 lebih dekat hubungannya dengan kecepatan
pertumbuhan dan tinggi badan daripada penetuan IGF 1dengan radioimunoassay langsung,
seperti yang dahulu sering dilakukan IGFBP 3 ialah GH dependen dan jika rendah kadarnya
dikatakan lebih indikatif daripada penetuan IGF 1 untuk defisiensi GH.
Walaupun uji farmakologik untuk sekresi GH dan nilai IGF 1 plasma akan memberi indikasi
adanya defisiensi GH klasik, diagnosisnya masih tetap meragukan pada beberapa kasus. Hal ini
tidak boleh membawa pada kesimpulan bahwa seluruh anak pendek harus menerima terapi GH.
Hanya anak yang sangat pendek (tinggi kurang dari persentil ke5 atau >2,5-3,5 SD dibawah rata-
rata) yang tumbuh sangat lambat (kecepatan pertumbuhan dibawah persentil ke5 untuk umur)
dengan keterlambatan umur tulang telah dipelajari dengan cermat dalam protokol penelitian yang
memperlihatkan manfaat terapi hGH pada absennya defisiensi GH klasik. Pasien dengan
sindroma Turner dan gagal ginjal mendapat beberapa manfaat dalam studi yang cermat. Namun
8/11/2019 Defisiensi Growth Hormone
http://slidepdf.com/reader/full/defisiensi-growth-hormone 7/7
anak-anak yang kurang kuat kriteria telah diobati dengan GH dalam percobaan terkontrol,
menghasilkan sedikit kenaikan dalam kecepatan pertumbuhan tapi ini masih belum jelas apakah
ini menaikkan tinggi dewasa sebagaimana studi ini masih belum selesai.