Post on 22-Dec-2015
description
BAB I
PENDAHULUAN
I.I. Latar Belakang
Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau
kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler
sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut
disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen
yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor. Sel-sel
yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan
pertumbuhan sel normal. Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka
kematian yang tinggi. Data Global action against canser (2005) dari WHO
(World Health Organization) menyatakan bahwa kematian akibat kanker dapat
mencapai angka 45% dari tahun 2007 hingga 2030, yaitu sekitar 7,9 juta jiwa
menjadi 11,5 juta jiwa kematian. Di Indonesia, menurut laporan Riskesdes (2007)
prevalensi kanker mencapai 4,3 per 1000 penduduk dan menjadi penyebab
kematian nomor tujuh (5,7%) setelah sroke, tuberkulosis, hipertensi, trauma,
perinatal dan diabetes melitus.
Di negara berkembang, kanker merupakan penyebab utama kematian yang
disebabkan oleh penyakit pada anak diatas usia enam bulan. Data kanker laporan
Riskesdes tahun 2007 menyatakan bahwa Indonesia setiap tahunnya ditemukan
sekitar 4.100 pasien kanker anak yang baru. Dari keseluruhan kasus kanker yang
ditemukan, meskipun kanker masih jarang ditemukan terjadi pada golongan usia
1
anak atau masih sekitar 2-6%, namun kanker merupakan penyakit degeneratif
yang menyebabkan 10% kematian pada anak. Etiologi kanker pada anak masih
belum jelas namun penyebabnya diduga oleh karena penyimpangan pertumbuhan
sel akibat defek genetik dalam kandungan. Pemicunya diduga oleh faktor
lingkungan yang tidak sehat, makanan yang dikonsumsi secara tidak adequat,
adanya radiasi, serta infeksi virus.
Miller RW (Childhood cancer,1994), proses terjadinya kanker
(onkogenesis) pada anak-anak sama dengan pada orang dewasa ditinjau dari aspek
biomolekuler, perbedaannya yang mendasar adalah pada proses perjalanan
penyakitnya. Kanker pada anak biasanya sudah terjadi pada stadium lebih lanjut
dibanding pada orang dewasa pada saat mendiagnosisnya. Kanker pada anak
cenderung lebih agresif, hal ini disebabkan karena sel kanker pada anak masih
merupakan sel primitif sehingga lebih mudah dan cenderung cepat
penyebarannya. Kecenderungan kanker terjadi pada tempat tertentu juga menjadi
karakteristik pada perbedaanya pada anak.
I.2. Rumusan Masalah
1. Apa yang di maksud dengan kanker ?
2. Apa saja penggolongan obat anti kanker?
3. Apa saja yang di maksud dengan obat anti metabolit?
4. Bagaimana mekanisme kerja dari obat anti metabolit?
5. Obat apa saja yang termasuk dalam golongan obat anti metab
2
I.3. Tujuan
1. Mengetahui pengertian dari kanker.
2. Mengetahui penggolongan obat anti kanker.
3. Mengetahui pengertian dari obat anti metabolit.
4. Mengetahui mekanisme kerja dari obat anti metabolit.
5. Mengetahui obat apa saja yang termasuk dalam golongan obat anti metabolit.
3
BAB II
PEMBAHASAN
2.1. Definisi Kanker
Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan
tidak terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan tubuh
lain, bahkan sering berakhir dengan kematian. Karena sifatnya demikian “ganas”
(tumbuh tak terkendali dan berakibat kematian), maka kanker juga disebut sebagai
penyakit keganasan, dan sel kanker disebut juga sel ganas. Semua sel tubuh dapat
terkena kanker, kecuali rambut, gigi dan kuku.
Kanker merupakan penyakit atau kelainan pada tubuh sebagai akibat dari
sel-sel tubuh yang tumbuh dan berkembang abnormal, diluar batas kewajaran dan
sangat liar. Keadaan kanker terjadi jika sel-sel normal berubah dengan
pertumbuhan yang sangat cepat, sehingga tidak dapat dikendalikan oleh tubuh dan
tidak berbentuk. Kanker dapat terjadi disetiap bagian tubuh. Bila kanker terjadi di
bagian permukaan tubuh, akan mudah diketahui dan diobati. Namun bila terjadi di
dalam tubuh, kanker itu akan sulit diketahui dan kadang-kadang tidak memiliki
gejala. Kalaupun timbul gejala, biasanya sudah stadium lanjut sehingga sulit
diobati.
Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila tubuh
membutuhkannya seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya, sel
kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan
sel-sel baru. Kanker dapat tumbuh di semua sel jaringan tubuh, seperti sel kulit,
sel hati, sel darah, sel otak, sel lambung, sel usus, sel paru, sel saluran kencing,
4
dan berbagai macam sel tubuh lainnya. Oleh karena itu, dikenal bermacam-
macam jenis kanker menurut sel atau jaringan asalnya. Keadaan ini yang
menyebabkan adanya perbedaan kecepatan pertumbuhannya maupun reaksi
terhadap pengobatan
2.2. Mekanisme Terjadinya Kanker
Sel kanker dapat berada dalam 3 keadaan:
1. Sedang membelah ( siklus proliferatif ).
2. Dalam keadaan istirahat ( tidak membelah, G0 )
3. Secara permanen tidak membelah
Sel kanker yang dapat membelah terdapat dalam beberapa fase yaitu: fase
mitosis (M), pascamitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pramitosis
(G2).
Gambar Fase siklus sel kanker
5
SFase sintesis
G2pramitosis
MFase
mitosis
G1Pascamitosis
G0Fase istirahat
Pada akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dengan fase S yang
merupakan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah fase S berakhir sel masuk
dalam fase pramitosis (G2) dengan ciri: sel berbentuk tetraploid, mengandung
DNA 2 kali lebih banyak daripada sel fase lain dan masih berlangsungnya sintesia
RNA dan protein. Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan
RNA berkurang secara tiba-tiba dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu
sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki fase (G1), saat sel
berproliferasi atau memasuki fase istirahat (G0). Sel dalam fase G0 yang masih
potensial untuk berproliferasi disebut sel klonogenik atau sel induk(stem cell).
Jadi yang menambah jumlah sel kanker ialah sel yang dalam siklus proliferasi dan
dalam fase G0.
2.3 Faktor-faktor penyebab kanker
Karsinogen secara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat
merangsang pembentukan kanker. Beberapa karsinogen yang diduga dapat
meningkatkan risiko terjadinya kanker sebagai berikut.
a. Senyawa kimia (zat karsinogen), dalam hal ini adalah zat pewarna, zat
pengawet, bahan tambahan pada makanan dan minuman.
b. Faktor fisika, dalam hal ini adalah bom atom dan radioterapi agresif (radiasi
sinar pengion).
c. Virus, beberapa jenis virus berhubungan erat dengan perubahan sel normal
menjadi sel kanker. Jenis virus ini disebut virus penyebab kanker atau virus
onkogenik.
6
d. Hormon, dalam hal ini adalah zat yang dihasilkan oleh kelenjar tubuh yang
berfungsi mengatur kegiatan alt-alat tubuh. Pada beberapa penelitian
diketahui bahwa pemberian hormone tertentu secara berlebihan dapat
menimbulkan kanker pada organ tubuh yang dipengaruhinya
2.4. Klasifikasi Obat Anti Kanker
1. Alkilator
2. Anti metabolit
3. Produk alamiah
4. Hormon dan antagonis
5. Lain- lain
2.5. Obat Golongan Anti Metabolit
Anti Metabolit adalah Persenyawaan yang mempunyai struktur hampir
sama dengan substrat suatu enzim, sehingga anti metabolit itu dapat bereaksi
dengan enzim tersebut. Kompleks enzim anti metabolit itu menyebabkan enzim
tidak menjalankan fungsinya yang normal. Anti metabolit itu disebut juga sebagai
antagonis metabolik. Anti metabolit yang dipakai sebagai obat kanker adalah anti
metabolit yang menghambat pekerjaan enzim-enzim yang mempunyai peranan
7
dalam pembentukan (biosintesa) DNA dan RNA. Dengan demikian sel itu tidak
dapat berkembang biak dan berfungsi normal, sehingga sel-sel itu akhirnya mati.
Obat golongan Anti metabolit terbagi atas 3 sub golongan, yaitu:
Antagonis pirimidin
Antagonis purin
Antagonis folat
2.6. Mekanisme kerja obat anti metabolit pada proses dalam sel
Dan Anti purin dan anti pirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin
dalam pembentukan nukleosida, sehingga mengganggu berbagai reaksi penting
dalam tubuh. Penggunaannya sebagai obat kanker berdasarkan atas kenyataan
bahwa metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker dari sel
normal. Dengan demikian, penghambatan sintesis DNA sel kanker lebih dari
terhadap sel normal.
a. Antagonis pirimidin: misalnya 5-fluorourasil, dalam tubuh diubah
menjadi 5-fluoro-2-deoksi-uridin 5’-monofosfat (FdUMP) yang
menghambat timidilat sintetase dengan akibat hambatan sintesis DNA.
Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat (FUMP)
yang langsung menggangu sintesa RNA. Sitarabin diubah menjadi
nukleosida yang berkompetisi dengan metabolit normal untuk
diinkorporasikan ke dalam DNA. Obat ini bersifat cell cycle specific
yang spesifik untuk fase S dan tidak berefek terhadap sel yang tidak
berproliferasi.
8
Contoh antagonis pirimidin : 5-fluorourasil, Sitarabin, 6-Azauridin, Floksuridin,
dan Gemsitabin.
A. 5-fluorourasil (5-FU)
5-Fluoro-1H,3H-pyrimidine-2,4-dione
o Mekanisme kerja : Target enzim untuk 5-FU ini adalah timidilat sintetase.
Perbedaan respon ini berkaitan erat dengan adanya polimorfisme gen yang
bertanggungjawab terhadap ekspresi enzim timidilat sintetase (TS). Enzim ini
sangat penting dalam sintesis DNA yaitu merubah deoksiuridilat menjadi
deoksitimidilat. Diketahui bahwa sekuen promoter dari gen timidilat sintetase
9
bervariasi pada setiap individu. Ekspresi yang rendah dari mRNA TS
berhubungan dengan meningkatnya kemungkinan sembuh dari penderita
kanker yang diobati dengan 5-FU.
o Sediaan : Obat ini tersedia sebagai larutan 50 mg/mL dalam ampul 10 mL
untuk IV.
o Indikasi : Kanker payudara, kolon, esofagus, leher dan kepala, Leukimia
limfositik dan mielositik akut, Limfoma non-Hodgkin.
o Kontraindikasi : Depresi sumsum tulang setelah radioterapi atau pemberian
antineoplastik lain, kehamilan dini.
o Efek samping : neutropenia, stomatitis, hand-food syndrome, Leukopeni,
stomatitis, ulkus pada gastro intestinal, perdarahan gastro intestinal, diare
hebat, anemia, gangguan gastro intestinal, efek pada kulit, alopesia,
neurotoksik sentral, iskemia miokard.
Nama dagang : 5-Fu Tablet Kyowa, Adrucil, Curacil, Fluracedyl
10
A. Gemsitabin
4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on
o Mekanisme kerja : Sebelum menjadi bahan aktif, gemsitabin mengalami
fosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase dan kemudian oleh nukleosida
kinase menjadi nukleotida di- dan trifosfat yang dapat menghambat sintesis
DNA. Gemsitabin difosfat dapat menghambat ribonukleotida reduktase
sehingga menurunkan kadar deoksiribonukleotida trifosfat yang penting untuk
sintesis DNA.
o Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk larutan infus 1-1,2 g/m2.
o Indikasi : Kanker paru, pankreas dan ovarium.
o Kontraindikasi : hati dan/atau penyakit ginjal, penindasan kostnomozgovy
darah (termasuk. latar belakang yang menyertainya radiasi atau kemoterapi)
o Efek samping : leukopenia, neutropenia, trombositopenia, anemia, mual,
muntah, ruam kulit, sesak napas, batuk, suhu tubuh meningkat, menggigil,
kelelahan, nyeri punggung, Mialgia.
Nama dagang : Gemzar, Cytogem,
11
B. Cytarabine
4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl] pyrimidin-2-one
o Mekanisme kerja : Inhibisi DNA sintesis. Sitosin memasuki sel melalui proses
carrier dan harus mengalami perubahan menjadi senyawa aktifnya : arasitidin
trifosfat. Sitosin adalah analog purin dan bergabung ke dalam DNA, sehingga
cara kerja utamanya adalah inhibisi DNA polimerase yang mengakibatkan
penurunan sintesis dan perbaikan DNA. Tingkat toksisitasnya mempunyai
korelasi linear dengan masuknya sitosin ke dalam DNA, bergabungnya DNA
dengan sitosin berpengaruh terhadap aktivitas obat dan toksisitasnya.
o Sediaan : Vial 100 mg/ml, dan Vial 1 g/10 ml.
o Indikasi : Termasuk zat paling aktif untuk leukemia, juga untuk limphoma,
leukemia meningeal, dan limphoma meningeal. Sedikit digunakan untuk
tumor solid.
o Kontraindikasi : Pada stadium terminal, kehamilan trimester pertama, kondisi
septikemia dan koma.
o Efek samping : Diare, kehilangan nafsu makan, ruam kulit, kemerahan, gatal,
rambut rontok, sakit kepala, mengantuk berlebihan, nyeri kemerahan dan
kulit mengelupas dari telapak tangan dan telapak kaki (hand-foot syndrome).
Nama dagang : Alexan, Cytosar_U, Erbabin.
12
b. Antagonis purin : misalnya merkaptopurin, merupakan antagonis
kompetitif dari enzim yang menggunakan senyawa purin sebagai
substrat. Suatu alternatif lain dari mekanisme kerjanya ialah
pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR) yang menghambat
biosintesis purin, akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA
dihambat
H N H N
N N
H2N N N H2N N N
H H
Guanin Adenin
13
NH2 O
isoster
H
S
N N
N N
N N N N
H H
Adenin 6-Merkaptopurin
Contoh antagonis purin: 6-merkaptopurin, azatioprin, fludarabin, pentostatin
dan 6-tioguanin.
A. 6-Merkaptopurin
3,7-dihidropurin-6-tion
14
isoster
SNH2
o Mekanisme kerja : Merkaptopurin dimetabolisme oleh hipoxantin-guanin
fosforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotida (asam-6-
tioinosinat) yang menghambat enzim interkonversi nukleotida purin. Sejumlah
asam tioguanilat dan 6-metilmerkaptopurin ribotida (MMPR) juga dibentuk
dari 6-merkaptopurin. Metabolit ini juga membantu kerja merkaptopurin.
Metabolisme asam nukleat purin menghambat proliferasi sel limfoid pada
stimulasi antigenik.
o Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg.
o Indikasi : Leukimia limfositik akut dan kronik, leukemia mieloblastik akut dan
kronik, kariokarsinoma.
o Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap merkaptopurin atau komponennya,
riwayat resistansi merkaptopurin, penyakithati berat, suprsi sumsum tulang
berat, kehamilan.
o Efek samping : mielosupresi, leucopenia, trombositopenia, anemia, demam,
mual, muntah, diare, stomatitis, anoreksia, nyeri perut, mukositis ginjal, ruam
kulit.
Nama dagang :
B. Fludarabin
a. Mekanisme kerja : mengganggu sintesis DNA melalui
penghambatan DNA polymerase dan ribonucleotide reductase,
digunakan untuk mengobati penyakit limfoproliferasi, diberikan
15
secara parenteral dan dieksresikan terutama dalam urine,
toksisitasnya tergantung dosis berupa mielosupresi.
b. Sediaan : dosis anjuran 25 mg/m2 permukaan tubuh, diberikan
sehari melalui IV 5 hari berturut turut setiap 28 hari .
c. Indikasi : leukemia, limfositik, kronik sel B yang sudah tidak
bereaksi lagi terhadap atau mereka yang penyakit nya memburuk
selama atau setelah pengobatan.
d. Kontraindikasi : Hipersensitifitas, pasien gangguan ginjal dengan
kliren kreatinin < 30ml/menit, anemia hemolitik dekompensasi ,
wanita hamil dan menyusui
e. Efek samping : Anoreksia, stomatis, diare, muntah, mual, ruam
kulit.
Nama dagang : Fludara
C. 6-tioguanin
a. Mekanisme kerja : dimetabolisme oleh hipoxantin-guanin
fosforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotida
(asam-6-tioinosinat) yang menghambat enzim interkonversi
nukleotida purin. Sejumlah asam tioguanilat dan 6-
metilmerkaptopurin ribotida (MMPR) juga dibentuk dari 6-
merkaptopurin. Metabolit ini juga membantu kerja merkaptopurin.
16
Metabolisme asam nukleat purin menghambat proliferasi sel
limfoid pada stimulasi antigenik.
b. Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg.
c. Indikasi : Leukimia limfositik akut dan kronik, leukemia
mieloblastik akut dan kronik, kariokarsinoma.
d. Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap merkaptopurin atau
komponennya, riwayat resistansi merkaptopurin, penyakithati
berat, suprsi sumsum tulang berat, kehamilan.
e. Efek samping : mielosupresi, leucopenia, trombositopenia, anemia,
demam, mual, muntah, diare, stomatitis, anoreksia, nyeri perut,
mukositis ginjal, ruam kulit.
Nama dagang :
c. Antagonis folat: misalnya metotreksat menghambat dihidrofolat
reduktase dengan kuat dan berlangsung lama. Dihidrofolat reduktase
ialah enzim yang mengkatalis dihidrofolat (FH2) menjadi
tetrahidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merupakan metabolit aktif dari
17
asam folat yang berperan sebagai kofaktor penting dalam berbagi
reaksi transfer satu atom karbon pada sintesis protein dan asam
nukleat. Efek penghambatan ini tidak dapat diatasi dengan pemberian
asam folat, tetapi dapat diatasi dengan leukovorin(asam folinat) yang
tersedia sebagai kalsium leukovorin. Antagonis folat membasmi sel
dalam fase S, terutama pada fase pertumbuhan yang pesat. Namun
dengan efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan protein,
metotreksat menghambat sel memasuki fase S, sehingga bersifat
swabatas (self limiting) terhadap efek sitotoksiknya
N COOH
N CH2 N CONH CH CH2CH2COOH
H2N N N
Asam folat
N COOH
N CH2N N CONH CH-CH2CH2COOH
H2N N N
Metotreksat
18
OH
NH2
H
NH2
Homolog
Contoh antagonis asam folat: Metotreksat dan Pemetrekset
A. Methotrexat
(2S)-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic
acid
o Mekanisme kerja : Metotreksat adalah antimetabolit folat yang
menginhibisi sintesis DNA. Metotreksat berikatan dengan dihidrofolat
reduktase, menghambat pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase,
menghasilkan inhibisi purin dan sintesis asam timidilat. Metotreksat
bersifat spesifik untuk fase S pada siklus sel. Mekanisme kerja metotreksat
dalam artritis tidak diketahui, tapi mungkin mempengaruhi fungsi imun.
Dalam psoriasis, metotreksat diduga mempunyai kerja mempercepat
proliferasi sel epitel kulit.
o Sediaan : Tablet 2,5 mg, vial 5 mg/2ml, vial 50 mg/2ml, ampul 5 mg/ml,
vial 50 mg/5ml.
o Indikasi : Leukimia limfositik akut, kariokarsinoma, kanker payudara,
leher dan kepala, paru, buli-buli, Sarkoma osteogenik.
19
o Kontraindikasi : kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami
supresi sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit
alkoholik hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui.
o Efek samping : sakit kepala hebat, rigidity nuchal, muntah dan demam,
glossitis, gingivitis, mual, diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis.
Nama dangang : Emthexate, Farmitrexat, Mitoxat, Texorate.
B. Pemetreksed
o Mekanisme kerja : Mekanisme kerja obat ini dengan cara menghambat 3
macam enzim, yaitu thymidilate synthase (TS), dihydrofolate reductase
(DHFR) dan glycinamide ribonucleotide transferse (GARFT) yang sangat
penting untuk sintesis purine dan pirimidin, sehingga menghambat
terbentuknya DNA dan RNA yang berguna untuk pertumbuhan sel, baik
sel normal maupun sel kanker.
o Sediaan : Infus IV mesotelioma pleura malignand dalam kombinasi
dengan sisplatin : 500 mg/m2 selama 10 menit pada hariu ke 1 dari siklus
21 hari dan sisplatin di infuss selama 2 jam sekitar 30 menit setelah
pemberian alimta. Kanker paru jenis nonsel kecil : 500 mg/m2 selama 10n
menit pada hari ke 1 dari siklus 21 hari.
o Indikasi : Dalam kombinasi dengan sisplatin untuyk terapi pasien naif
kemoterapi dengan mesotelioma pleura malignand. Monoterapi untuk
terapi stadium lanjut local atau metastasis kanker paru jenis non sel kecil
setelah mendapat kemoterapi sebelumnya.
20
o Kontraindikasi : Gangguan ginjal, penggunaan bersamaan faksin demam
kuning, menyusui
o Efek samping : Mual, muntah , Ruam kulit, Rambut gugur, diare ,
Anoreksia, mukosistis, konstipasi dan kelelahan.
o Nama Dagang : Alimta
21
BAB IIIPENUTUP
Kesimpulan
Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan
tidak terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan
tubuh lain, bahkan sering berakhir dengan kematian.
Klasifikasi Obat Anti Kanker
1. Alkilator
2. Anti metabolit
3. Produk alamiah
4. Hormon dan antagonis
5. Lain- lain
Anti Metabolit adalah Persenyawaan yang mempunyai struktur hampir
sama dengan substrat suatu enzim, sehingga anti metabolit itu dapat
bereaksi dengan enzim tersebut.
Obat golongan Anti metabolit terbagi atas 3 sub golongan, yaitu:
a. Antagonis pirimidin (5-Fluorourasil, Sitarabin, 6-Azauridin, Floksuridin
(FUDR), Gemsitabin)
b. Antagonis purin (6-Merkaptopurin, 6-Tioguanin (T6), Fludarabin,
Pentostatin)
c. Antagonis folat (Metotreksat, Pemetreksed)
22
Daftar Pustaka
Achmad Hudoyo. PEMETREXED, Contoh Keberhasilan Suatu Penelitian
Terapan Berbasis ABG(Akademisi, Bisnis dan Govermen) Jakarta.
Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI.
Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia. 2007. Farmakologi dan Terapi edisi ke 5. Jakarta. Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia
ISO Indonesia. Volume 44. 2009. Jakarta. Ikatan Sarjana Farmasi
Indonesia
MIMS Indonesia. Volume 7. 2006. Jakarta
23