BAB I

PENDAHULUAN

I.I. Latar Belakang

Kanker merupakan penyakit dengan karakteristik adanya gangguan atau

kegagalan mekanisme pengaturan multiplikasi pada organisme multiseluler

sehingga terjadi perubahan perilaku sel yang tidak terkontrol. Perubahan tersebut

disebabkan adanya perubahan atau transformasi genetik, terutama pada gen-gen

yang mengatur pertumbuhan, yaitu protoonkogen dan gen penekan tumor. Sel-sel

yang mengalami transformasi terus-menerus berproliferasi dan menekan

pertumbuhan sel normal. Kanker merupakan salah satu penyakit dengan angka

kematian yang tinggi. Data Global action against canser (2005) dari WHO

(World Health Organization) menyatakan bahwa kematian akibat kanker dapat

mencapai angka 45% dari tahun 2007 hingga 2030, yaitu sekitar 7,9 juta jiwa

menjadi 11,5 juta jiwa kematian. Di Indonesia, menurut laporan Riskesdes (2007)

prevalensi kanker mencapai 4,3 per 1000 penduduk dan menjadi penyebab

kematian nomor tujuh (5,7%) setelah sroke, tuberkulosis, hipertensi, trauma,

perinatal dan diabetes melitus.

Di negara berkembang, kanker merupakan penyebab utama kematian yang

disebabkan oleh penyakit pada anak diatas usia enam bulan. Data kanker laporan

Riskesdes tahun 2007 menyatakan bahwa Indonesia setiap tahunnya ditemukan

sekitar 4.100 pasien kanker anak yang baru. Dari keseluruhan kasus kanker yang

ditemukan, meskipun kanker masih jarang ditemukan terjadi pada golongan usia

1

anak atau masih sekitar 2-6%, namun kanker merupakan penyakit degeneratif

yang menyebabkan 10% kematian pada anak. Etiologi kanker pada anak masih

belum jelas namun penyebabnya diduga oleh karena penyimpangan pertumbuhan

sel akibat defek genetik dalam kandungan. Pemicunya diduga oleh faktor

lingkungan yang tidak sehat, makanan yang dikonsumsi secara tidak adequat,

adanya radiasi, serta infeksi virus.

Miller RW (Childhood cancer,1994), proses terjadinya kanker

(onkogenesis) pada anak-anak sama dengan pada orang dewasa ditinjau dari aspek

biomolekuler, perbedaannya yang mendasar adalah pada proses perjalanan

penyakitnya. Kanker pada anak biasanya sudah terjadi pada stadium lebih lanjut

dibanding pada orang dewasa pada saat mendiagnosisnya. Kanker pada anak

cenderung lebih agresif, hal ini disebabkan karena sel kanker pada anak masih

merupakan sel primitif sehingga lebih mudah dan cenderung cepat

penyebarannya. Kecenderungan kanker terjadi pada tempat tertentu juga menjadi

karakteristik pada perbedaanya pada anak.

I.2. Rumusan Masalah

1. Apa yang di maksud dengan kanker ?

2. Apa saja penggolongan obat anti kanker?

3. Apa saja yang di maksud dengan obat anti metabolit?

4. Bagaimana mekanisme kerja dari obat anti metabolit?

5. Obat apa saja yang termasuk dalam golongan obat anti metab

2

I.3. Tujuan

1. Mengetahui pengertian dari kanker.

2. Mengetahui penggolongan obat anti kanker.

3. Mengetahui pengertian dari obat anti metabolit.

4. Mengetahui mekanisme kerja dari obat anti metabolit.

5. Mengetahui obat apa saja yang termasuk dalam golongan obat anti metabolit.

3

BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Definisi Kanker

Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan

tidak terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan tubuh

lain, bahkan sering berakhir dengan kematian. Karena sifatnya demikian “ganas”

(tumbuh tak terkendali dan berakibat kematian), maka kanker juga disebut sebagai

penyakit keganasan, dan sel kanker disebut juga sel ganas. Semua sel tubuh dapat

terkena kanker, kecuali rambut, gigi dan kuku.

Kanker merupakan penyakit atau kelainan pada tubuh sebagai akibat dari

sel-sel tubuh yang tumbuh dan berkembang abnormal, diluar batas kewajaran dan

sangat liar. Keadaan kanker terjadi jika sel-sel normal berubah dengan

pertumbuhan yang sangat cepat, sehingga tidak dapat dikendalikan oleh tubuh dan

tidak berbentuk. Kanker dapat terjadi disetiap bagian tubuh. Bila kanker terjadi di

bagian permukaan tubuh, akan mudah diketahui dan diobati. Namun bila terjadi di

dalam tubuh, kanker itu akan sulit diketahui dan kadang-kadang tidak memiliki

gejala. Kalaupun timbul gejala, biasanya sudah stadium lanjut sehingga sulit

diobati.

Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila tubuh

membutuhkannya seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya, sel

kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan

sel-sel baru. Kanker dapat tumbuh di semua sel jaringan tubuh, seperti sel kulit,

sel hati, sel darah, sel otak, sel lambung, sel usus, sel paru, sel saluran kencing,

4

dan berbagai macam sel tubuh lainnya. Oleh karena itu, dikenal bermacam-

macam jenis kanker menurut sel atau jaringan asalnya. Keadaan ini yang

menyebabkan adanya perbedaan kecepatan pertumbuhannya maupun reaksi

terhadap pengobatan

2.2. Mekanisme Terjadinya Kanker

Sel kanker dapat berada dalam 3 keadaan:

1. Sedang membelah ( siklus proliferatif ).

2. Dalam keadaan istirahat ( tidak membelah, G0 )

3. Secara permanen tidak membelah

Sel kanker yang dapat membelah terdapat dalam beberapa fase yaitu: fase

mitosis (M), pascamitosis (G1), fase sintesis DNA (fase S), fase pramitosis

(G2).

Gambar Fase siklus sel kanker

5

SFase sintesis

G2pramitosis

MFase

mitosis

G1Pascamitosis

G0Fase istirahat

Pada akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dengan fase S yang

merupakan saat terjadinya replikasi DNA. Setelah fase S berakhir sel masuk

dalam fase pramitosis (G2) dengan ciri: sel berbentuk tetraploid, mengandung

DNA 2 kali lebih banyak daripada sel fase lain dan masih berlangsungnya sintesia

RNA dan protein. Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan

RNA berkurang secara tiba-tiba dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel. Setelah itu

sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki fase (G1), saat sel

berproliferasi atau memasuki fase istirahat (G0). Sel dalam fase G0 yang masih

potensial untuk berproliferasi disebut sel klonogenik atau sel induk(stem cell).

Jadi yang menambah jumlah sel kanker ialah sel yang dalam siklus proliferasi dan

dalam fase G0.

2.3 Faktor-faktor penyebab kanker

Karsinogen secara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat

merangsang pembentukan kanker. Beberapa karsinogen yang diduga dapat

meningkatkan risiko terjadinya kanker sebagai berikut.

a. Senyawa kimia (zat karsinogen), dalam hal ini adalah zat pewarna, zat

pengawet, bahan tambahan pada makanan dan minuman.

b. Faktor fisika, dalam hal ini adalah bom atom dan radioterapi agresif (radiasi

sinar pengion).

c. Virus, beberapa jenis virus berhubungan erat dengan perubahan sel normal

menjadi sel kanker. Jenis virus ini disebut virus penyebab kanker atau virus

onkogenik.

6

d. Hormon, dalam hal ini adalah zat yang dihasilkan oleh kelenjar tubuh yang

berfungsi mengatur kegiatan alt-alat tubuh. Pada beberapa penelitian

diketahui bahwa pemberian hormone tertentu secara berlebihan dapat

menimbulkan kanker pada organ tubuh yang dipengaruhinya

2.4. Klasifikasi Obat Anti Kanker

1. Alkilator

2. Anti metabolit

3. Produk alamiah

4. Hormon dan antagonis

5. Lain- lain

2.5. Obat Golongan Anti Metabolit

Anti Metabolit adalah Persenyawaan yang mempunyai struktur hampir

sama dengan substrat suatu enzim, sehingga anti metabolit itu dapat bereaksi

dengan enzim tersebut. Kompleks enzim anti metabolit itu menyebabkan enzim

tidak menjalankan fungsinya yang normal. Anti metabolit itu disebut juga sebagai

antagonis metabolik. Anti metabolit yang dipakai sebagai obat kanker adalah anti

metabolit yang menghambat pekerjaan enzim-enzim yang mempunyai peranan

7

dalam pembentukan (biosintesa) DNA dan RNA. Dengan demikian sel itu tidak

dapat berkembang biak dan berfungsi normal, sehingga sel-sel itu akhirnya mati.

Obat golongan Anti metabolit terbagi atas 3 sub golongan, yaitu:

Antagonis pirimidin

Antagonis purin

Antagonis folat

2.6. Mekanisme kerja obat anti metabolit pada proses dalam sel

Dan Anti purin dan anti pirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin

dalam pembentukan nukleosida, sehingga mengganggu berbagai reaksi penting

dalam tubuh. Penggunaannya sebagai obat kanker berdasarkan atas kenyataan

bahwa metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker dari sel

normal. Dengan demikian, penghambatan sintesis DNA sel kanker lebih dari

terhadap sel normal.

a. Antagonis pirimidin: misalnya 5-fluorourasil, dalam tubuh diubah

menjadi 5-fluoro-2-deoksi-uridin 5’-monofosfat (FdUMP) yang

menghambat timidilat sintetase dengan akibat hambatan sintesis DNA.

Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat (FUMP)

yang langsung menggangu sintesa RNA. Sitarabin diubah menjadi

nukleosida yang berkompetisi dengan metabolit normal untuk

diinkorporasikan ke dalam DNA. Obat ini bersifat cell cycle specific

yang spesifik untuk fase S dan tidak berefek terhadap sel yang tidak

berproliferasi.

8

Contoh antagonis pirimidin : 5-fluorourasil, Sitarabin, 6-Azauridin, Floksuridin,

dan Gemsitabin.

A. 5-fluorourasil (5-FU)

5-Fluoro-1H,3H-pyrimidine-2,4-dione

o Mekanisme kerja : Target enzim untuk 5-FU ini adalah timidilat sintetase.

Perbedaan respon ini berkaitan erat dengan adanya polimorfisme gen yang

bertanggungjawab terhadap ekspresi enzim timidilat sintetase (TS). Enzim ini

sangat penting dalam sintesis DNA yaitu merubah deoksiuridilat menjadi

deoksitimidilat. Diketahui bahwa sekuen promoter dari gen timidilat sintetase

9

bervariasi pada setiap individu. Ekspresi yang rendah dari mRNA TS

berhubungan dengan meningkatnya kemungkinan sembuh dari penderita

kanker yang diobati dengan 5-FU.

o Sediaan : Obat ini tersedia sebagai larutan 50 mg/mL dalam ampul 10 mL

untuk IV.

o Indikasi : Kanker payudara, kolon, esofagus, leher dan kepala, Leukimia

limfositik dan mielositik akut, Limfoma non-Hodgkin.

o Kontraindikasi : Depresi sumsum tulang setelah radioterapi atau pemberian

antineoplastik lain, kehamilan dini.

o Efek samping : neutropenia, stomatitis, hand-food syndrome, Leukopeni,

stomatitis, ulkus pada gastro intestinal, perdarahan gastro intestinal, diare

hebat, anemia, gangguan gastro intestinal, efek pada kulit, alopesia,

neurotoksik sentral, iskemia miokard.

Nama dagang : 5-Fu Tablet Kyowa, Adrucil, Curacil, Fluracedyl

10

A. Gemsitabin

4-amino-1-(2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimidin-2(1H)-on

o Mekanisme kerja : Sebelum menjadi bahan aktif, gemsitabin mengalami

fosforilasi oleh enzim deoksisitidin kinase dan kemudian oleh nukleosida

kinase menjadi nukleotida di- dan trifosfat yang dapat menghambat sintesis

DNA. Gemsitabin difosfat dapat menghambat ribonukleotida reduktase

sehingga menurunkan kadar deoksiribonukleotida trifosfat yang penting untuk

sintesis DNA.

o Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk larutan infus 1-1,2 g/m2.

o Indikasi : Kanker paru, pankreas dan ovarium.

o Kontraindikasi : hati dan/atau penyakit ginjal, penindasan kostnomozgovy

darah (termasuk. latar belakang yang menyertainya radiasi atau kemoterapi)

o Efek samping : leukopenia, neutropenia, trombositopenia, anemia, mual,

muntah, ruam kulit, sesak napas, batuk, suhu tubuh meningkat, menggigil,

kelelahan, nyeri punggung, Mialgia.

Nama dagang : Gemzar, Cytogem,

11

B. Cytarabine

4-amino-1-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl] pyrimidin-2-one

o Mekanisme kerja : Inhibisi DNA sintesis. Sitosin memasuki sel melalui proses

carrier dan harus mengalami perubahan menjadi senyawa aktifnya : arasitidin

trifosfat. Sitosin adalah analog purin dan bergabung ke dalam DNA, sehingga

cara kerja utamanya adalah inhibisi DNA polimerase yang mengakibatkan

penurunan sintesis dan perbaikan DNA. Tingkat toksisitasnya mempunyai

korelasi linear dengan masuknya sitosin ke dalam DNA, bergabungnya DNA

dengan sitosin berpengaruh terhadap aktivitas obat dan toksisitasnya.

o Sediaan : Vial 100 mg/ml, dan Vial 1 g/10 ml.

o Indikasi : Termasuk zat paling aktif untuk leukemia, juga untuk limphoma,

leukemia meningeal, dan limphoma meningeal. Sedikit digunakan untuk

tumor solid.

o Kontraindikasi : Pada stadium terminal, kehamilan trimester pertama, kondisi

septikemia dan koma.

o Efek samping : Diare, kehilangan nafsu makan, ruam kulit, kemerahan, gatal,

rambut rontok, sakit kepala, mengantuk berlebihan, nyeri kemerahan dan

kulit mengelupas dari telapak tangan dan telapak kaki (hand-foot syndrome).

Nama dagang : Alexan, Cytosar_U, Erbabin.

12

b. Antagonis purin : misalnya merkaptopurin, merupakan antagonis

kompetitif dari enzim yang menggunakan senyawa purin sebagai

substrat. Suatu alternatif lain dari mekanisme kerjanya ialah

pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR) yang menghambat

biosintesis purin, akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA

dihambat

H N H N

N N

H2N N N H2N N N

H H

Guanin Adenin

13

NH2 O

isoster

H

S

N N

N N

N N N N

H H

Adenin 6-Merkaptopurin

Contoh antagonis purin: 6-merkaptopurin, azatioprin, fludarabin, pentostatin

dan 6-tioguanin.

A. 6-Merkaptopurin

3,7-dihidropurin-6-tion

14

isoster

SNH2

o Mekanisme kerja : Merkaptopurin dimetabolisme oleh hipoxantin-guanin

fosforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotida (asam-6-

tioinosinat) yang menghambat enzim interkonversi nukleotida purin. Sejumlah

asam tioguanilat dan 6-metilmerkaptopurin ribotida (MMPR) juga dibentuk

dari 6-merkaptopurin. Metabolit ini juga membantu kerja merkaptopurin.

Metabolisme asam nukleat purin menghambat proliferasi sel limfoid pada

stimulasi antigenik.

o Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg.

o Indikasi : Leukimia limfositik akut dan kronik, leukemia mieloblastik akut dan

kronik, kariokarsinoma.

o Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap merkaptopurin atau komponennya,

riwayat resistansi merkaptopurin, penyakithati berat, suprsi sumsum tulang

berat, kehamilan.

o Efek samping : mielosupresi, leucopenia, trombositopenia, anemia, demam,

mual, muntah, diare, stomatitis, anoreksia, nyeri perut, mukositis ginjal, ruam

kulit.

Nama dagang :

B. Fludarabin

a. Mekanisme kerja : mengganggu sintesis DNA melalui

penghambatan DNA polymerase dan ribonucleotide reductase,

digunakan untuk mengobati penyakit limfoproliferasi, diberikan

15

secara parenteral dan dieksresikan terutama dalam urine,

toksisitasnya tergantung dosis berupa mielosupresi.

b. Sediaan : dosis anjuran 25 mg/m2 permukaan tubuh, diberikan

sehari melalui IV 5 hari berturut turut setiap 28 hari .

c. Indikasi : leukemia, limfositik, kronik sel B yang sudah tidak

bereaksi lagi terhadap atau mereka yang penyakit nya memburuk

selama atau setelah pengobatan.

d. Kontraindikasi : Hipersensitifitas, pasien gangguan ginjal dengan

kliren kreatinin < 30ml/menit, anemia hemolitik dekompensasi ,

wanita hamil dan menyusui

e. Efek samping : Anoreksia, stomatis, diare, muntah, mual, ruam

kulit.

Nama dagang : Fludara

C. 6-tioguanin

a. Mekanisme kerja : dimetabolisme oleh hipoxantin-guanin

fosforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotida

(asam-6-tioinosinat) yang menghambat enzim interkonversi

nukleotida purin. Sejumlah asam tioguanilat dan 6-

metilmerkaptopurin ribotida (MMPR) juga dibentuk dari 6-

merkaptopurin. Metabolit ini juga membantu kerja merkaptopurin.

16

Metabolisme asam nukleat purin menghambat proliferasi sel

limfoid pada stimulasi antigenik.

b. Sediaan : Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 50 mg.

c. Indikasi : Leukimia limfositik akut dan kronik, leukemia

mieloblastik akut dan kronik, kariokarsinoma.

d. Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap merkaptopurin atau

komponennya, riwayat resistansi merkaptopurin, penyakithati

berat, suprsi sumsum tulang berat, kehamilan.

e. Efek samping : mielosupresi, leucopenia, trombositopenia, anemia,

demam, mual, muntah, diare, stomatitis, anoreksia, nyeri perut,

mukositis ginjal, ruam kulit.

Nama dagang :

c. Antagonis folat: misalnya metotreksat menghambat dihidrofolat

reduktase dengan kuat dan berlangsung lama. Dihidrofolat reduktase

ialah enzim yang mengkatalis dihidrofolat (FH2) menjadi

tetrahidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merupakan metabolit aktif dari

17

asam folat yang berperan sebagai kofaktor penting dalam berbagi

reaksi transfer satu atom karbon pada sintesis protein dan asam

nukleat. Efek penghambatan ini tidak dapat diatasi dengan pemberian

asam folat, tetapi dapat diatasi dengan leukovorin(asam folinat) yang

tersedia sebagai kalsium leukovorin. Antagonis folat membasmi sel

dalam fase S, terutama pada fase pertumbuhan yang pesat. Namun

dengan efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan protein,

metotreksat menghambat sel memasuki fase S, sehingga bersifat

swabatas (self limiting) terhadap efek sitotoksiknya

N COOH

N CH2 N CONH CH CH2CH2COOH

H2N N N

Asam folat

N COOH

N CH2N N CONH CH-CH2CH2COOH

H2N N N

Metotreksat

18

OH

NH2

H

NH2

Homolog

Contoh antagonis asam folat: Metotreksat dan Pemetrekset

A. Methotrexat

(2S)-2-[(4-{[(2,4-Diaminopteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}benzoyl)amino]pentanedioic

acid

o Mekanisme kerja : Metotreksat adalah antimetabolit folat yang

menginhibisi sintesis DNA. Metotreksat berikatan dengan dihidrofolat

reduktase, menghambat pembentukan reduksi folat dan timidilat sintetase,

menghasilkan inhibisi purin dan sintesis asam timidilat. Metotreksat

bersifat spesifik untuk fase S pada siklus sel. Mekanisme kerja metotreksat

dalam artritis tidak diketahui, tapi mungkin mempengaruhi fungsi imun.

Dalam psoriasis, metotreksat diduga mempunyai kerja mempercepat

proliferasi sel epitel kulit.

o Sediaan : Tablet 2,5 mg, vial 5 mg/2ml, vial 50 mg/2ml, ampul 5 mg/ml,

vial 50 mg/5ml.

o Indikasi : Leukimia limfositik akut, kariokarsinoma, kanker payudara,

leher dan kepala, paru, buli-buli, Sarkoma osteogenik.

19

o Kontraindikasi : kerusakan hebat ginjal dan hati,pasien yang mengalami

supresi sum-sum tulang dengan psoriasis atau reumatoid artritits,penyakit

alkoholik hati,AIDS,darah diskariasis,kehamilan,menyusui.

o Efek samping : sakit kepala hebat, rigidity nuchal, muntah dan demam,

glossitis, gingivitis, mual, diare, anoreksia, perforasi intestinal, mukositis.

Nama dangang : Emthexate, Farmitrexat, Mitoxat, Texorate.

B. Pemetreksed

o Mekanisme kerja : Mekanisme kerja obat ini dengan cara menghambat 3

macam enzim, yaitu thymidilate synthase (TS), dihydrofolate reductase

(DHFR) dan glycinamide ribonucleotide transferse (GARFT) yang sangat

penting untuk sintesis purine dan pirimidin, sehingga menghambat

terbentuknya DNA dan RNA yang berguna untuk pertumbuhan sel, baik

sel normal maupun sel kanker.

o Sediaan : Infus IV mesotelioma pleura malignand dalam kombinasi

dengan sisplatin : 500 mg/m2 selama 10 menit pada hariu ke 1 dari siklus

21 hari dan sisplatin di infuss selama 2 jam sekitar 30 menit setelah

pemberian alimta. Kanker paru jenis nonsel kecil : 500 mg/m2 selama 10n

menit pada hari ke 1 dari siklus 21 hari.

o Indikasi : Dalam kombinasi dengan sisplatin untuyk terapi pasien naif

kemoterapi dengan mesotelioma pleura malignand. Monoterapi untuk

terapi stadium lanjut local atau metastasis kanker paru jenis non sel kecil

setelah mendapat kemoterapi sebelumnya.

20

o Kontraindikasi : Gangguan ginjal, penggunaan bersamaan faksin demam

kuning, menyusui

o Efek samping : Mual, muntah , Ruam kulit, Rambut gugur, diare ,

Anoreksia, mukosistis, konstipasi dan kelelahan.

o Nama Dagang : Alimta

21

BAB IIIPENUTUP

Kesimpulan

Kanker adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan pertumbuhan

tidak terkendali sel tubuh tertentu yang berakibat merusak sel dan jaringan

tubuh lain, bahkan sering berakhir dengan kematian.

Klasifikasi Obat Anti Kanker

1. Alkilator

2. Anti metabolit

3. Produk alamiah

4. Hormon dan antagonis

5. Lain- lain

Anti Metabolit adalah Persenyawaan yang mempunyai struktur hampir

sama dengan substrat suatu enzim, sehingga anti metabolit itu dapat

bereaksi dengan enzim tersebut.

Obat golongan Anti metabolit terbagi atas 3 sub golongan, yaitu:

a. Antagonis pirimidin (5-Fluorourasil, Sitarabin, 6-Azauridin, Floksuridin

(FUDR), Gemsitabin)

b. Antagonis purin (6-Merkaptopurin, 6-Tioguanin (T6), Fludarabin,

Pentostatin)

c. Antagonis folat (Metotreksat, Pemetreksed)

22

Daftar Pustaka

Achmad Hudoyo. PEMETREXED, Contoh Keberhasilan Suatu Penelitian

Terapan Berbasis ABG(Akademisi, Bisnis dan Govermen) Jakarta.

Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI.

Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas

Indonesia. 2007. Farmakologi dan Terapi edisi ke 5. Jakarta. Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia

ISO Indonesia. Volume 44. 2009. Jakarta. Ikatan Sarjana Farmasi

Indonesia

MIMS Indonesia. Volume 7. 2006. Jakarta

23