Kestabilan obatSEKOLAH TINGGI TEKNOLOGI INDUSTRI DAN FARMASI BOGOR

Prinsip dan proses laju reaksi berpengaruh pada:1. Kestabilan dan tak tercampurkan.2. Disolusi3. Proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi4. Kerja obat pada tingkat molekuler

Kestabilan obat Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas, kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life)

Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yang ditetapkan

Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar

Efek tidak diinginkan yang potensial dari ketidakstabilan produk farmasi

hilangnya zat aktif,

naiknya konsentrasi zat aktif,

BA berubah,

hilangnya keseragaman kandungan,

menurunnya status mikrobiologis,

hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’,

pembentukan hasil urai yang toksik,

hilangnya kekedapan kemasan,

menurunnya kualitas label dan

modifikasi faktor hubungan fungsional.

RUANG LINGKUP DAN ALASAN UJI STABILITAS

Ruang lingkup:

Bahan baku obat dan eksipien

R&D Formulasi

Bahan uji klinik

Obat untuk dipasarkan

Reformulasi, perubahan tempat pembuatan,

mengatasi kesulitan, keluhan pasien

Produk dlm distribusi

Penyimpanan produk oleh pasien

Stabilitas in vivo

Alasan uji stabilitas:

1. Kepentingan pasien

2. Reputasi produsen

3. Mengikuti peraturan

4. Membuat data base yang penting

untuk formulasi produk lain

Jenis penguraian1. Kimia2. Fisika3. Biologi4. Kombinasi Therapeutic Toxicological Drug product stability

Reaksi orde nol Garret dan Carper menemukan hilangnya warna sebuah produk multisulfa (diukur dengan berkurangnya penyerapan dari spektrofotometer pada 500 nm).

Kecepatan kesuraman terlihat konstan dan tidak bergantung pada konsentrasi zat warna yang digunakan.

Suspensi.

- dA/dt = k0

Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours :

Ao ∫At dA = - k0 0∫t dt At – A0 = - k0t At = A0 – k0t

A t1/2 = ½ A0/k0

Untuk suspensi: K0 = k.C (konsentrasi yang terlarut)

t

Reaksi orde pertama Pada tahun 1918, Harned menunjukan bahwa laju penguraian hydrogen peroksida, dengan katalis 0.02 M KI sebanding dengan konsentrasi sisa hydrogen peroksida dalam campuran reaksi pada setiap saat.

2 H2O2 = 2 H2O + O2

- dC/dt = kC

FIRST-ORDER REACTION

2 H2O2 = 2 H2O + O2

- dC/dt = kC

Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :

Co∫C dC/C = - k 0∫t dt

ln C - ln C0 = - k(t-0)

ln C = lnC0 – kt

log C = log C0 – kt/2.303

k = 2.303/t log C0/C

C = C0e-kt

C = C0 10-kt/2.303

k = 2.303/t log C0/C ; k = det-1; t90 = 0,105/k

t1/2=2,303/k log (C0/C) = 2,303/k log 500/250=0,693/k

C0

½ C0

Ct

t1/2

-dC/dt

Time

Concentration

Log C

t

-k/2,303

Penguraian hydrogen peroksida dengan katalis dapat diamati dengan mengukur volum oksigen yang dibebaskan dalam buret gas. Dari percobaan, ditemukan konsentrasi hydrogen peroksida sisa setelah 65 menit, dinyatakan dengan volum dalam mL gas yang dihasilkan adalah 9.60 dari konsentrasi mula-mula 57.90. Hitunglah

A. Nilai k

Berapa banyak hydrogen peroksida yang tidak terurai setelah 25 menit?

Larutan obat mengandung 500 unit ketika pertama kali dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasi tinggal 300 unit. Bila reaksi berada pada orde 1, hitung waktu obat sampai dapat terurai menjadi 50 % dari konsentrasi awal.

Reaksi orde kedua A + B produk a b -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

o∫xdx/(a-x)2 = k 0∫t dt

(1/a-x)-(1/a-0) = kt k = k = l mol-1 det-1

t1/2 = 1/(a k)

SECOND-ORDER REACTION A + B produk a b -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

o∫x dx/(a-x)2 = k 0∫t dt

(1/a-x)-(1/a-0) = kt k = 1/at (x/a-x) k = l mol-1 det-1

t1/2 = 1/a k

x/a(a-x)

t

k

Jika [A] = [B]

Jika konsentrasi A tidaksamadengan B

Integrasipersamaanlajumenghasilkan : log

atau

k = log

t1/2 = 1/a.k

log b(a-x)/a(b-x)

t

(a-b)k/2,303

Pada penyabunan etil asetat : Etil asetat + NaOH → Na asetat + alcohol. Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama yaitu 0.01 M. Perubahan dalam konsentrasi alkali selama 20 menit adalah 0.000566 M. Hitung nilai k dan waktu paruh.

Menentukan orde reaksi METODE SUBSTITUSI

◦ DATA HASIL PENGAMATAN DISUBSTITUSIKAN KE PERSAMAAN BERBAGAI ORDE REAKSI◦ JIKA HARGA k KONSTAN, MAKA REAKSI DALAM ORDE TERSEBUT

METODE GRAFIK◦ ORDE NOL : konsentrasi VS t : GARIS LURUS◦ ORDE PERTAMA : log (a-x) VS t : GARIS LURUS◦ ORDE KEDUA : 1/(a-x) VS t : GARIS LURUS

METODE WAKTU PARUH (DILAKUKAN PERCOBAAN DENGAN DUA KONSENTRASIBERBEDA)

n : orde reaksi

1)/log(

)/log(

12

)2(21

)1(21

aa

ttn

REAKSI KOMPLEKS REAKSI REVERSIBEL

REAKSI PARALEL/SISI

REAKSI SERI/BERURUTAN

1. Reaksi reversibel Merupakan reaksi yang paling sederhana dengan tahap reaksi ke kanan dan ke kiri dan merupakan rekasi orde pertama.

A B

Contoh: Tetrasiklin mengalami isomerisasi reversible pada jarak pH 2-6. Isomerisasi ini dikenal sebagai epimerisasi

2. Reaksi Paralel/reaksi samping Merupakan reaksi yang paling sering dijumpai dalam system obat-obatan, terutama bila berhubungan dengan senyawa organic.

Katalis asam-basa dalam larutan mempercepat reaksi

Prednisolon + larutan air yang mengandung NaOH menurunkan mutu

3. Reaksi seri/berurutan REAKSI UMUM RADIOAKTIF

REAKSI ORDE PERTAMA

GLUKOSA

POLISAKARIDA

5-HMF

BAHAN BERWARNA

ASAM FORMAT

ASAM LEVULINAT

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU REAKSI1. Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius2. Pengaruh kelembaban3. Pengaruh cahaya4. Teori Tabrakan5. Teori Keadaan Transisi6. Pengaruh pelarut7. Pengaruh kekuatan ion8. Pengaruh tetapan dielektrik9. Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum10. Pengaruh zona iklim dunia

PENGARUH SUHU :PERSAMAAN ARRHENIUS

k = A. e-ΔE/RT

log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT k = tetapan laju reaksi ΔE = energi aktifasi R = tetapan gas T = temperatur Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep

Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

- ΔE/2,303R

2. PENGARUH KELEMBABAN :

Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dari hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

Cont… Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH- katalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain

Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS1. Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan

laju reaksinya terkecil2. Metode kompleksasi shg laju reaksi turun3. Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada

hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut4. Menghilangkan air:dry syrup5. Solubilisasi miselar dengan surfaktan

3. PENGARUH CAHAYA: Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul Dehidrogenasi: lepasnya hidrogen Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas : reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi

PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI

Thd lemak/minyak:

1)hidrogenasi hasil reaksi

2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert

3)penambahan antioksidan

Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin:

1)mengganti udara dengan gas inert

2)larutan pada pH sesuai

3)pelarut bebas logam

4)antioksidan

5)menghindari cahaya

6)menyimpan pada suhu rendah

4. TEORI TABRAKAN Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak

Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur

Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas

5. PENGARUH KEKUATAN IONReaksi antar ion :AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log i = - 0,51 zi

2 ˙µ Ket : A dan B = reaktan

Z = muatanI = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25C )

= kekuatan ion

log k = log ko + log A +log B - logAB*

maka dapat ditulis : log A + logB - logAB*

= - 0,51 zA2 µ + 0,51 zB

2 µ - 0,51 (zA + zB)2 µ= - 0,51 µ {zA

2 + zB2 – (zA+ zB)2}

= 0,51 . 2 zAzB µ= 1,02 zAzBµ

substitusi ke persamaan :log k = log k0 + log A + B - AB*

maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzBµ

pengecualian :1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0

log k = log k0 2. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan

tertentu), makalog k = log k0 + bket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

6. EFEK PELARUT

PELARUT POLAR TEKANAN DALAM TINGGI MEMPERCEPAT REAKSI MEMBENTUK PRODUK TEKANAN DALAM LEBIH TINGGI DARI REAKTAN

PELARUT NON POLAR TEKANAN DALAM RENDAH MEMPERCEPAT REKASI MEMBENTUK PRODUK TEKANAN DALAM LEBIH RENDAH DARI REAKTAN

7. PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru.

Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

8. PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU

Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat

- Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk

Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah

Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat

Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara

Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan - pemutusan rantai atau tahap terminasi

Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen)

Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran

Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina→prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif – adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya

Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna

Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen.

Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S]

k = v / [S] Maka k (tetapan laju orde 1) :k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH- kW =[H+][OH-] k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]

KONDISI IKLIM DUNIAZona Iklim Tempat Suhu rata2

tahunanKelembaban udara

Kondisi Penyimpanan

I. Temperate climate/Sedang

Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia

< atau = 15oC Tanpa batas 21oC/45%RH

II.Mediteranean dan subtropik

Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat

15-22oC Tanpa batas 25oC/60%RH

III.Panas dan kering

Sahara,Arab Saudi, Australia

>22oC <60% 30oC/35%RH

IV.Panas dan lembab

Afrika Tengah, Indonesia, Filipina

>22oC < atau = 60%

30oC/70%RH

PRODUK OBAT

1. Uji fotostabilitas Satu bets primer, kondisi standar sesuai ICH Q1B

2. Pemilihan Bets Minimal 3 bets bets primer. Formulasi dan kemasan yang sama sesuai dengan yang dipasarkan, proses produksi merupakan simulasi dari bets produksi, kualitas yang sama dan memenuhi spesifikasi untuk pemasaran.

Dua dari tiga bets skala pilot, dimana bets ketiga dapat diperkecil. Untuk bentuk sediaan oral padat, skala pilot umumnya se-persepuluh dari skala

produksi atau 100000 tablet/kapsul atau lebih besar. Uji stabilitas harus dilakukan pada masing-masing kekuatan, ukuran kemasan, kecuali menggunakan metode matrixing atau bracketing.

3. Sistem Pengemasan Sistem pengemasan sesuai dengan yang dipasarkan. Informasi pendukung: Hasil pengujian stress pada kondisi penyimpanan terbuka. Pengujian pada material kemasan lain

4. Spesifikasi SpesifikasiDaftar pengujian

Referensi prosedur analisa

Kriteria penerimaan release dan waktu simpan.

Test AtributAtribute yang rentan berubah selama penyimpanan

Mempengaruhi kualitas, keamanan, dan/atau efikasi

Harus mencakup sifat fisika, kimia, biologi, mikrobiologi.

Prosedur AnalisisValidasi penuh

Replikasi tergantung pada hasil uji validasi

Persyaratan replikasi:

RSD 1.5 % analisis tunggal

RSD 1.5% 3 kali analisis

Cont... Kriteria Penerimaan

Berdasarkan informasi stabilitas yang tersedia Ditetapkan perbedaan antara kriteria penerimaan release dan masa simpan Perbedaan kandungan pengawet di dukung oleh validasi hubungan antara

kandungan kimia dan efektivitas pengawet Bets primer tunggal harus diuji efektivits pengawet selama masa simpan yang

diusulkan

5. Frekuensi Pengujian Pengujian jangka panjang: Setiap 3 bulan pada tahun pertama, 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahun untuk tahun selanjutnya.

Uji dipercepat: 0, 3, 6 bulan. Ketika terjadi perubahan yang signifikan, perlu dilakukan penambahan pengujian. Misalnya: 0, 3, 2 x 6 atau 0, 1, 3, 6 bulan.

Pengujian kondisi penyimpanan intermediate. Minimum empat titik waktu, meliputi awal dan akhir misalnya: 0, 6, 9, 12 bulan.

Desain Pengurangan Uji. Menggunakan metode matrixing dan bracketing.

6. Kondisi penyimpananPengujian stabilitas produk setelah konstitusi atau pengenceran harus dilakukan untuk memperoleh informasi pelabelan untuk kondisi penyimpanan dan periode penggunaan. Pengujian untuk jangka panjang minimal selama 12 bulan dan harus dilanjutkan sampai masa simpan yang diusulkan.

7. Komitmen StabilitasPeriode pengujian ulang yang tidak dicakup

Ketika data stabilitas jangka panjang tidak dilakukan periode pengujian ulang pada waku komitmen peneriman

Komitmen yang tidak dibutuhkan

3 bets produksi yang masuk dalam periode pengujian ulang.

Persyaratan komitmen

3 bets produksi, komitmen untuk melanjutkan pada periode pengujian ulang

Lebih sedikit dari 3 bets produksi yang dilanjutkan pada periode pengujian ulang dan menempatkan bets produksi pada 3 kondisi jangka panjang pada periode pengujian ulang.

Tidak ada produksi bets untuk menempatkan 3 bets pertama paa studi stabilitas jangka panjang pada periode pengujian ulang.

8. EvaluasiPeriode Re-test

Tujuan Uji stabilitas adalah menentukan periode Re-test

A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC

Konsentr. Pd 60oC

Konsent. Pd 70oC

0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 -0,4559 0,32 0,25