Ikatan Protein Plasma

KINETIKA DISTRIBUSI(Ikatan Protein Obat)Distribusi obatPlasma dan jaringanCairan tubuh total : 50-70% BBekstraselulerintraselulerDalam pengertian volume anatomik, obat didistribusikan antara :1.volume darah (intravaskuler)2.volume jaringan (ekstravaskuler)KOMPOSISI CAIRAN TUBAUHCAIRAN INTRASELULER

30-40% ; cairan seluruh sel tubuh2,5 % : cairan transeluler (cairan sinovial, pleural, peritoneal, intraokuler, serebrospinal, sekresi digestivCAIRAN EKSTRASELULER

Plasma darah : 4.5 % BBCairan interstitial:16 %Getah bening 1.2 %Volume distribusi Volume cairan tubuh tempat suatu obat pada akhirnya terdistribusi : menggambarkan luas distribusi obat dalam tubuh (Vd)

Volume Distribusi =

Q = Jumlah total obat dalam tubuhCp = konsentrasi obat dalam plasma

Kenaikan fraksi obat tak terikat (bebas) akan meningkatkan kenaikan volume distribusi

V = volume distribusi totalVB = Volume darahVT = Volume jaringanfB = fraksi obat bebas dalam darahfT = fraksi obat bebas dalam jaringan

Hitunglah volume distribusi total suatu obat yang secara normal 97% terikat protein darah,pada subyek BB 70 kg, volume darah = 8% BB, volume jaringan = 36,41di asumsikan kadar obat bebas dlm darah =kadar obat bebas dalam jaringanDiketahuiVB = volume darah = 0.08 x 70 kg = 5,6 LfB = (100 97 ) = 3 %= 0.03

= 42.1 L

Apabila obat diatas mengalami pendesakan oleh molekul obat yang lain, misal setelah pendesakan ikatan proteinnya menjadi 95%, maka :

Pada Obat dengan ikatan protein tinggi : Adanya pendesakan yang menyebabkan naiknya sedikit konsentrasi obat bebas dalam darah dapat menyebabkan kenaikan volume distribusi total secara bermakna

Bandingkan dengan suatu obat yang mempunyai ikatan protein hanya 50%. Adanya kenaikan ikatan protein sebesar 52% akan mengakibatkan kenaikan Vd total yang kecil.Volume distribusi obat dibandingkan volume kompartemen cairan tubuh (Ritschel, 1992)VOLUME (L/KG)KOMPARTEMENVD (L/KG BB)OBAT0.05PLASMA0.05-0.10.1 0.2Heparin, InsulinWarfarin, sulfametoksasol, glibenklamid, atenolol0.02CAIRAN EKSTRASELULER0.2-0.40.4-0.7Tubokurarinteofilin0.55CAIRAN TUBUH TOTAL< 11-22-5>10EtanolMetroteksatMorfin, propanololDigoxin, klorpropamid11Protein bindingPlasma darah mengandung :93 % air75% berbagai senyawa larut proteinKonsentrasi obat dalam plasma :Obat terikat proteinObat tak terikat proteinFaktor-faktor yang berpengaruh dalam ikatan obatObat- sifat fisikokimia- jumlah obat dalam tubuhProtein- jumlah protein yang tersedia- kualitas, sifat fisikokimia protein yang disintesisAfinitas obat dan proteinInteraksi obat 5.Kondisi patofisiologik penderitaBeberapa penyakit yang menyebabkan turunnya kadar protein plasma menyebabkan :obat yang seharusnya terikat protein plasma menjadi tidak terikat, sehingga kadar obat bebas meningkat.Plasma concentration of a highly protein bound drug

Target organdrugproteinPlasmaTissueCp Bound (9) + Cp free (1)Fraksi obat bebas

=fraksi obat bebas (fraction of free drug concentration Konsentrasi plasma protein yang rendah akan menurunkan konsentrasi obat terikat protein ( Cp bound) meningkat sebanding dengan penurunan plasma proteinHubungan antara konsentrasi plasma (Cp) dengan konsentrasi protein plasma

Cp1 = konsentrasi plasmaP1 = konsentrasi plasma proteinCp normal binding = konsentrasi plasma ikatan protein normalPnl = konsentrasi normal protein

soal Seorang pasien memiliki konsentrasi albumin (protein) 2,2 gm/dL. Kosentrasi normal albumin adalah 4,4 gm/dLpasien tersebut mendapatkan obat fenitoin dengan konsentrasi plasma sebesar 5,5 mg/L.Bila normal fenitoin = 0,1 Hitung konsentrasi ikatan protein normal (Cp normal binding ) pada pasien tersebut !Drugs and values for plasma protein bindingDrugAlpha valueamitriptilin0,04carbamazepin0,2diazepam0,01digoxin0,70lidokain0,30phenitoin0,10warfarin0,03Binding affinity Binding affinity merupakan bentuk kekuatan suatu molekul obat untuk berinteraksi dengan protein, di analogikan sebagai alpha

Contoh fenitoin pada pasien uremia=0,2, Cp = 5 mg/L fenitoin pada pasien normal = 0,1, Cp=10 mg/L

Berapa Cp free kedua kasus tersebut ?kinetika ikatan proteinProtein + obat = kompleks obat-protein

Ada hukum aksi masa yang menyertai tiap reaksi, dinyatakan dengan tetapan asosiasi (Ka)

P+D PD

Jumlah komplek obat-protein yang terbentuk, tergantung pada tetapan Ka

Besarnya Ka merupakan derajad ikatan obat-protein.

besaran untuk menilai perilaku ikatan obat adalah

PD=ka (P)(D)

1 mol obat mengikat 1 mol protein dalam kompleks 1:1 Bila ada n ikatan bebas yang identik per molekul protein maka digunakan rumus :

Apabila molekul-molekul protein cukup besar dibanding molekul obat, dan mengandung lebih dari satu jenis tempat ikatan obat, dan obat secara bebas mengikat tempat ikatan dg tetapan asosiasinya masing-masing, maka :

Schatchard plot

nKaSlop = -Kanrr/DLatihan soalJelaskan apa yang dimaksud dengan :a. Ikatan Protein Obatb. binding affinity c. alpha2.Jelaskan fakor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein suatu obat3. Apabila suatu obat memiliki profil sebagai berikut :Sebelum pendesakanSesudah pendesakanProsen kenaikan obat bebasProsen obat terikatProsen obat bebas95

590

10Obat BProsen obat terikatProsen obat bebas50

5045

55 Hitunglah prosentase kenaikan obat bebas, dan apa makna prosentase tersebut terhadap profil farmakokinetika dan makna klinisnya Tentukan jumlah tempat ikatan (n) dan tetapan asosiasi (Ka) dari data berikut dengan persamaan Scatchard

rDr/D0,400,330,800,891,202,001,605,33Berikut ini ikatan obat dengan albumin (protein plasma)

Obat mana yang diperkirakan memberikan efek samping karena pemberian bersamaan dengan obat lain yang bisa mendesak ikatan protein obat tersebut ?

obatProsen obat terikatTetrasiklin53Gentamisin70Fenitoin93morfin38