1
������� ����� �� ������� ��� ����� � � ����� ��� ������� � ��
����� ����������� ����������� ������������������� ����
���������� ��� ���������� ����������������������� �������� �! � ������"��#�
����"�����$�%�������&������'�(��� �&�)*+ ���� ���,�$�-����� ��.��� ������� �"/����" �0�
#� � �� �������'�
���1���+�/����0���������� �0 ����0������2!�����������3�� �����4�0��� 5��6/��� ������2+�� ����547)�����54���� �������2�"�����89���1��5�������2�"������
!�����������3�� �����4�0��� 5��6/��� ������2+�� ����54:)�����54���� �������2�"������-���������&.�"�� �0������
0��� 5��6/,��� �������20�������4�!�����������3�� �����4�� ������6/$0�������4�2/�2�#��������6���������!�����������3�� �����4�� ������6/%��� �������20����� � �"�����5�� ���5�������5�!�����������3�� �����4�� ������6/'6�������0�����83�� �����;# ������� ����80!��<3�=�>,? �"6!���3�>�%8# ����
9� ���
������5(����@.������(���A�"�"������4����1���.#�
(������� ���������" ��� ��14!6+5� ���0.����B��0.''=�%� �"0.�$$$%%<��/�0�
#� � �� �? �"5� ��6>�0C>>>B�%2��������� �������2&���� ��.22 ���<��/�0�#� � �� �?8
��� �� ��� �� � � ��������" �� � �� 14 !6+ �� ����5 5� ��� (��0.>'>>=$ �"
9��0.�=�$�%�
0��2�����26��������@(�� ������� ������2������2�����������"��� ���'.""�������������"������@/����" �0�#� � �� ����1���+�/����0���������� �0 ����
0�������>�� �����������������/�����:�>'�0��� 5��6/%>%���(������:$>�:,'$$8�� ��@�:
�� � �� �D��������������"�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
2
��������
.����������A�"�<.��)�?�A��1��������� �������� �����22���� �"�����"�A����� ��4�������� �
������54 2�� ��� ��� ����� �2 ��1��� �2 � ������ ���� ���� �4����" ������� <./?�
.�����5�.��)� �� ����� �� ��5�� �� ��� �����2 �� �� � ��5� ���5 � �� "��� ��� ��4 � �����
��������5 2�� ��� ���:������������������� ��� �� ��1�"�2���"� E���� �"�� �"���� �� �
������� �"������41��"���4�������BB��.#�F �"����1����� ��� ��4� (��� ����1������2
.#�14 ����������G����"��� ��2������4����A���22������������� ������������5�������
2���� ����������./�������������� �� ��� ��������� �.#� ��� ��� �� 5������ in
vivo ��� ������:��"���" ������������22������ A���5� 2�./�������"���.�����G�����
�2.#�����1������� ��� �����2����()�� ��� 4 � ��5 �� ���5�� ���42��"1 �������
+��� ��� ���� .#� �A�������� �� ����� ������:"����"��� ��� ���� �2 ��� ��� �� ���
"������� � �2 .#� ��� ��4 ������� ��� ��� 5���� ���� �2 ��5�� ���4 2��"1 �� ��5� ��
�����5���������4� �����2"������� ��()�� �5����(�������� ��������5��������� ������
����A�"��������"�������"�����1������21�������()� �"���� ��� 4������1�� ������
��� �����5 5������2��5 �� �2��"1 ������� �"� A����� �������� ��������������
�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
3
��� �����
.������ ����A�"�<.��)�?� �1������"2����������� � ��"���� ��������"2�� ���
��� ������2 ����4�2��"�� ����"������<�?� 0�������4� ����������A�"��� ���� �"14���
9��" �" ���5 ."������� ���� <9�.? 2�� ��� ��� ����� �2 ��� ���" ���� ����4����4���
������� <.#/?� ��1�4���2./<���?� (�� ���� ������������������2���"����"���� �
�������������"������"��5.��)�� 6��� H������ �����2 ������������ �� ��1��"�������
5�����������4��������2�����������������5����"�� �����2�����2�������� �"���� 22�����5
������ � ��5� ���5 � ��� 4� <,:%?� (���� �� ��� � �"���� 2�� "��� ��:�����2������ ����� �2
������2.��)���.#/�����5�1��"��5�� �""�5� " �����2���#/:�.�2������������<'?�
6� 2 ������ ���� ���"���� ���� 1�����" �� �.��)� �����2�� ��41��"� �� ���#/���� 2��5��
"�� �� � �4������ ����"��� �� "��5 �� ���2� �� �����" �4 ���������� �� � �� "� �� ����� ��"
�����4 ���� �""�5� " ����<=?�
(�� ������2� ��5� ����������� ����������A�"�� �1��������������������"�� ����
�2� �4�������5� ���5� ��� 4������"��#/:�.�� ������� �1��� ����������� ���
"�5� " �����2 2������������� �� � ��5�� ��"������� ���5� �� ��"�22����� ������� � <B��>?�
.��)� � � 1��� ��� ����� �� 1��" "������4 �� 6��:1�� �" ����1�� !9�� ��5� ���5 <��?�
����������"���� ���� 1�����"�������22�����2 ��������.#�� ��� 4��(����� �����
�2"�22����� ������� ���� �4������� ������ ����A�"�� ������� �� ��� �����2��=.#�<��?�
.""����� ��4�����1������2��=.#������"������� ��22��������� ��������4����A���22����
�2 .��)� <��:�$?� ��55�����5 �� � ���� � �� "� �� ��5 5�" �" ��� � ��5 �� � 2��"1 ��
��5�� ���4� ��� 4����� � ���1����������1� ��� ��"14.��)� �"� 41������� ��
2�������"�������2 ����� 54� ����� ��� "�����"�5� " �����2���#/�������<�%��'?�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
4
����������4�.��)�� �������� ��� �������� ��5 �� �2��"1 ��� �������������
�����<�=?�)��������"���� �������� �-!���� ��� ��� 4����5 5�"14.��)� �"����
��� ���� �������� �������� �2 ������� ����� <�B:��?� (���� �� ��� � �"���� �� � ������
22�������+�"5���5� ��� 4������� ��� "������������"� �������������2�� �����"����"��5
�����I/6���2�������1���"<��:�,?�(������5 5������2 �������5� ���5� �� "��14.��)�
����������������5����������"����"��5����������A� �"������ ���1�4���
.#�J�� H�� ������ � 2������� �� �� ��5�� �� ����54 ������� ��� <�$?�E��� ������ �
.(# �� ��� "���� .#� �� ��������4� ��" 14 ��� ������ � ��� ��� /��� �" 0.�� �
����"��(���'����������5����� ��� ����<�%:�B?��������� �� �5����2.#������"�.00�
3/� �" �()�0�� ����� �� � ��"� ���:�22������ �� ��� 1����� �" ����� 54 <�>:��?�
.#� � � ����1�� �()�0� 14 "������4 ��������4� ���5 (�0� �" � ����� ����� 22����
�()�0�������A2��� ���� �" ��� ����<��?�
(���� � � 1��� � H�� �������� 2�� ��� ��� �2 .��)� �" ����� ��"���� � ������
�������"� �� ��� ��� ����� �2 �������� � ���� �4��� �����"��5 �4����" ������� � <�� %?�
+��� �����" �� ������� �����������5��2�� �������� � ��� ��4 � ���5�� 5��������"��2
.#/<�?�.� H���� ���2������� 41���� ��� �����2��5 �� �2��"1 ��� ��� 4�"����5
��� ������2���������.��)�� #�� ��������2������5����� ���� 1�����" �� � ����()�
� ��� 4 �� ��� ��" 14 .��)� �� �4����" ������� ����� �" ��� � ��5 �� � 2��"1 ��
��5�� ���4 ����� ���� �� ������� ���� �� ������� <�,?� 6� ���������� ���"4�� ���5�� ��
�A ��������22�����2.��)���.#��6�� �1������ �����4������� ��A�" �����2�����2��
�4����������"�����.#��������� ��2����� ��� ����<�$? �"�����2������4���������"�� �
������ � � 1��" �� ����� �4������ ����"��� �" ��� ��� ��� ���� �2 .#�� �� "��5 �� ���
��� �����2�()��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
5
����������������� ���
������������������
(��3B�'��������� ��1� ���"2���.(00��������1���2�>���(��� ����:�����
����� ��1� ���"2���.(00��������1���>��������������������2����� ����� �� 5�<�:
�� �� 5�� 2����������?����G��"�����5�� �"�A����������������"����"�������� �� 5�"2��
��� � �2 �� ���� �� � � ����� 2��� �������� ���� �" �����2��� ����� "�" ��� ���" �� ��:
�������� ��"� .#�F �7� E( �" .#�F�7� :7: ������ ����" �9� ���� � ��� �����4
"�����1�"<�%? �"����5�������������������"�����>K9���0�������� ���2��"2��
.#�F��������14�������1���<������������� �9�5���.?�� ����:�����������������"��
.(00��"�2��"�#6�%,>�����������"�����>K9���3B�'����������������"���#6
�%,> �����������"���� �>K 2�� � 1� ��� ����� <9��?� .��)�� � ����� ��" 2��� ��5� �
##�,�� ������ ��" 2���0���"� <��"5����"�!-?� .'%B%%�� ������ ��" 2���� ��
0��������������54 �"0����������6:��='>� ������ ��"2����4� �����
������������������ � �����
0���������4��"���������:�4���1�22��<$>�+�#����+'�B8�$>�! 0�8,�
! #4�������� ��8����(.��+=�>8�>�! 98>�$K(�����:C�>>8�>K5�4�����?����
� � #�9� ����� �� ����1���� ����� �� ��� & <�� ��������? �" ������ � �� ����1����
����� �����6<����������? ""�"2�����4�0��������1���2�4����� ��"�������2�5�"� �"����
�� �2���������G��"�����5���3����� ���5������4� ���������1H��������:#.I� �"����
�� ��2����" �� � 6���1����:# ���1� �� <��������?� ��1� ��� ���� ���� ��1H����" ��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
6
1������5 �� $K���2 � "�4���� �� �L((�� <�>�(���:+0/� �+'�$8 �$>�! 0�8 �"
>�$K(�����>? 2�������� .�� ���1�"������������ ��"2���0�����5� ���5(�������5���
�A������� ���1�"��� 5 ����I.#�+<��������?� �"+�#B>F7M<� �� 0��������������54?�
#��� �4 ���1�"������� ""�" �� ������1� �� �� �L ((�� 2�� � ����� �� � ����5��� (��
���1� ��� ������ ���"���������L((�� �"+�#:�����" ���:� 11��<I�+� ���� ��?��
���:����������" �4 ���1�"4<���:� "?� � ""�"2������������������ ���"��������
�L ((�� �" ���� "� �����" ����5 .����� � �0/ ������� 1������5 "�������� �� 5��� <I�
+� ���� ��/�2���������?��6���1���������������������������+�#��1��� ��<��������?�
��� ��� � ��2 ������J� ������������� 0���������������� � � "������" ����5 ���� "��5� ��4
2����9��������"�5�� ��4�� ���"����."�1�#��������0�$����5 0 ���0 ���� �==>>9
�� �����
������!��������� "��
0�������� ��� ��"���� � ������:1��������H�5 �� <.�:������? <0.�!��1��@����B�:
��:%� (������ ���� ��� 0����� ��� 6��? � 2�� � �������� ���� �2 �> μ 2�� � ���� (���
�������" � � 1��� ��� ���� ���" �� ���� ��" ������ 1��"��5 �������� � ������ 1��" �� �����
5�����<%�=��'��=?�.2����4������������:�4���1�22���$>>N5�2�������� �"�����"��1�22��
�" ��� ������:������� ������A�� ���� ���� ���� ��" ���� ������ �"�� 5 ���� 1� "� 14
���1���5 � ,O0 � ����5�� <6� ����5�� /�2� (�������5���?� 9�� �����1�� �� �������� ����2��"
.#�F� ��1���� <!� �� �����5�� ��? �� ��� ��� � �������4�� ���� ����5 .#�F�7M�7P�
<��5� �0���?�������� �����1 ��"2���>�����������.�:������ ��>O0�(�� ������:�������
������A � � ���� ���� ��" ���� ������ �"�� 5 ���� 1� "� � ,O0 2�� � �� <6� ����5�� /�2�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
7
(�������5����0 ���1 "�0.?� (�� 1� "������ ���" � ��������� �������:�4��� 1�22�� ���
���� ����5(�����:C�>>�(��� �������������1����"2��$��� �B$O0���A/ ������ ����
1�22�� �"��1H��������:#.I��6�����1������5� ����2����" �"�����1�" 1� ��
� ������� � ������#$�������� �������
(�� ��0�:.#�F� E( ��������� � � ���"�4 ��� �"�" 14 ��� .��� ������ �"
���� �4 � ��� 22�� <�� �2��" 3�� �����4?� (�� �4������ ����"��� � �BB �" �>, ���� 1���
��� ��" �� .� ���� ����5 ��� 2�������5 ��� 5������ ������� 9:
0(.((00.I..I(.I(0.II.II0((((((II.II.I �" �:0(00(00......
I00(00(0.0(.0((0(II..(.I��� ���������5Q����0� �5�/�5�����5����:�������"
�� 5������ ��� <.5����� (�������5���? ���� ���2����" ��� ���� ��2 ������J� ��������� .��
������5 ���"���� ���� ��G�����" 2�� ���2�� ����� 9�� ������ �"�� ����"��� �A���������
+���B������������ ��2����"����.#�F�����59�5���+��� 5���<#����5 ? ����"��5
������ ��2 ������J�������������������� �"������"�����������2����" �"�����1�" 1� ��
+.�A������"������������"������"14�������1�������5 �+. ���1�"4<0� ���?�
�������������
�>�5�2���2���4 ��� ��������4��.#�F�7M�7P�<��5� �0���?�������� �����1 ��"2���>
�����������.��)���������"0��.�:������ ��>O0�������"������"�� ��"��$>�.(#�
$> ��((� ��� �� �� ����� 1�22��� �" � N57�� �2 �.���"� ��1��� �� ���� ""�" �� ���
"��57���4�� ��A���� �" ����1 ��" 2�� � �� � �>O0� . �� ���4�� ������� � � ���" 2��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
8
1 ��5����"�� ��������� .��� ��4�2.#�� ��� ����" ���� ������2.�#�������"
"����5 ��� �� ����� ����5 ��� .�#:I�� ��� �� .�� 4 2��� #����5 ����"��5 �� ���
� ��2 ������J��������������
����� ����� �� ��
(�� ������:�������������A� � ���� ��" �"�����1�" 1� ��(��1� "������ ���"
����� ����� ���� �>> � ������� 1�� �1�� �� �" ���� "�5����" ���� ��G������5 5� "�
��4����<#����5 ?�.2���"�5������1� "������ ���"���������������>>N��2>��K2�����
��"�.������ �������������" �""���"in vaccuo�.2���"�4��5���������"������������"�"
��$K ����������� �">��K2����� ��"�(��� ����������� "�""������4���� �>�����5�'$
N�� ����"�� ��� ���� �4������ <#�����#��R660�=��>>S�$N������!��)1H���� �?
�"��� � ��"���� �>>������5� "����2���$K ��������������>>K ������������� #��A���
� �4�:/066<(������������2��?�(�������"������"������4�����"���� �/(Q)�1��� �&����
� �������������� <(������������2��?�������������� 4 ����� ���� ��$>��7������ 2���� ���
(��� ��������������� ����� ��" ��" � "����"�����"�� �"2��� ������������� ���
�� � ��� ��� ���� ������� ���� ���� �������" 2��� 2� 5���� ���� 14 ��������� ��"���"
"������ �����(�������� � ������2��� �������������4 � �4�������@�����������2��� �
��� �%>�>>>����� ����"�������������54�$K� ��� ���������>������� ������"����$� �"
���T� �"T, �"��5����� �5��� ���������H����"�
(�� " � ���� ��������" ����5 #� ��, <#������� ����� ����� ������ ��,� (�����
�������2��? �" �� ����" ����5 ��Q3��(+( �� ��� �5������ � �� #� ��,� (�� " � ����
�� ����" 5 ���� Homo sapiens ��2������ �������� "����� "�" 2��� ����������5 < ������
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
9
�>��U'?� (�� ����� � � ������ ���� � 2������@ <�? ���4�� �����2����4@ ��4����8 <��? 2�A�"
��"�2�� ����@ �4������ � �1 ��"�����4� ����8 <� ? �� 1����"�2�� ����@���������� �A�" ����
�" .�:������ ��"�2�� ���� � �4������8 < ? ��������� � �� ����� ��� � � V�>���8 �" < �?
2� 5�������� ������� ���� �V>�=� �(�����������2 ������:1�������"�2��"�����"�� �
� �� ��4 ��" ��"� . ���������"��5 �������� �" � 1�� �2 � �����5 ���� �� ����� ��
���������� �49�5����
�����%��������������
0����� � � 1����4� � ������"14������� ���� ���5 � "�����4�2$>>:��>>>�����7�����
"����"��5���������������� B%:������ ���.��)��##�,���6:��='>��.'%B%%� ��������
���1�� ���� � �4��5�������� ������� ������ ����<#������)?���� ""�"���������
�� �" �"5�������"� 2�� �� ����� �������� ��������� " �� ���" 2�� "�����������������
2��� �� ���5 2�� ���������� ������ &� 1�� ����� ���� G� ���2��" ����5 �> W�E�(:� �� 5���
<�����? ����"��5 �� ��� � ��2 ������J� �������� 2��� , " 4�� 60$> �" 06 ���� ����
� ���� ��"����50�����4���"���������������"��5����� ���������� ""��� ���4���5�������
�� 5�������<�B?�
�� �����&���������� ���� ����������������������� �����
(���� �� 4��������2����"������� ��4 ��������� �������"���<�$���?�#������� �
1���"��1���� ����� ����������1� ���"2���� ���������� �����4����" ������� 2���
�1� ����5 ��2����" ������� ���� �" 14 ��� 6���������� � �� ��� �� �" �2 !�����������
3�� �����4��������� �������������� ��"149�����:+4� G��<��5� .�"����?��"����� �����
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
10
(� ����� ��� �22���� �2 "��5� �� �������� ���5������ <093:/? �����4 2��� ����� ����� ����
�� ��"������4����������<����0���R+,$�,0� ������������#)�����0���(�������5���?�
�'���(��������
!��:� �5����5 ������� �" .#�F� ���!. ���� ����� ��" 2��� �� �� ��� �!.�
(�������5���� .� A R������2��������� </��� ?�������" 2�� ��� �� ��2�������2���� ������
9��3B�'���������0� ����"�������5� �E:>>� �" 2��� ����:�����&� ����"����
���5� � #:>�B �� ���!�����2�����R �1�� ���� 9�� � ����� � ������ ���!. �����"����
���� ���2����" ����5 (� ��6(:(�) � ��������"�" 14 ���� ��� //0� 0���� ���� ����
�� ��"������4���������� �" ������"2������� 1����4��2���093:/ �"�����1�" 1� ��
�)��
(����� �����2�����������2��� ���:2�A�" �"��1�""�"��� � 22���(����1���+/����
0���������� � 0 ���� 0����� # �����54 0��� 9 �����4 ���2����" ��� ���"� ���� � ���� �"
�� ����5� ���"�� ���� �� ���" ���� ��� ��A4��� �" 1���" �� �K ������� �4"��A�"��
"��4"� ��"� �" ������" 2�� �������5�� � � �4���� (3!�/ �� 4 � � ���2����" ����5 ���
.���� 5 #��� #���A�" �� 6� ���� .�������� ��������� ��� <��������? ����"��5 �� ���
� ��2 ������J� ������������� 6� 5�� ���� � ��� ����5 /��� � �>>> /�� ����������
�G�����"���� /��� �90,$>0� ��� �.���� 5��������������"����56� 5�-�
�
�
������ �������
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
11
%:�>������" ��4�����7����"�����<0� ������ ��?������H����"���������2�2� ��
������������3B�'������)����������� ���" �� ��� 1����������������H����"146#" ��4
�����������<#������$K��)?�.'%B%%�<0��������? ��>�57�5�.��)�<�� �� ������ �
5� "� (�6��!)CX� (� #� �� ������ � 6�"������� /�"? � $�57�5 �� ��� ���1�� ���� �2
.'%B%%�����.��)��E��� ����"��������5�� �"��"��� ��4�" 4� �"� ���� ��" �����
���� ��� 2����� <D L d�? 7�� �����D �� ��� ���5��� "� ����� �" d �� ��� ������� "� �����
��� � �� ��� ����" ����������� � �� �(��������������"2������ � �� � ����5������
5�� ��� �� � �>K� ����� ���� �A���"��5 ��$ ��� �� 1���"��57�������� � ��� ����� ����� .��
��� ����"������� ���� �"14���!�����������3�� �����46���������� �.��� �0 �� �"3��
0���������
���������� �
.���� ��������������2����"����5#����I� ��� "%�>2��#0�
�
�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
12
��������
���������!������������������������(�� �����
6� � � 1��� ��� �����4 ����� �� � ��� �()� � ��� 4 �� ��� ��" �� �������� ��
��� ������2./���������.��)� �"�� 4� ��5 �� ���5�� ���4���������5���� �����2 ���:
���������22����<�,?������.#��� ��5 �� ���5�� ����2�()�������5����"���������2
�����5 5������2����()�� ��� 414.��)��� �� ������"1����� ������ ��4��5�� ��"14
����1������2.#� ��� ������� "��5�� ��� �����2�()��(�� ������2./���������
.��)� ����1���" ��������4� ���� �2 ��� .#�F ��1���� � (���'�� ����� �� ��G����" 2��
��� �����2������ ��<9�5��.?�.����� ���������������4� ���� ��������1����4�������
,=$7,B� <,>? ����� ��" <9�5� �.?� 0��������� ���� ����� ��� ��������4� ���� �2 ��� .#�
��1��� ��.00"���� ��"������������������������� ��"����.��)����2������5 "���� ����
.#���� �� ��� ��4<9�5���?�
6� ��1��G���� ���"��� �� "��������" ��� ���� ����� 14 ����� .��)� 1����� .#�
��� ��4�6���������� 1�����"�� �/���������2���� ����� �����������1��2�� ��� ���5
.#�<�%?� E��4���������"�� ������������1�4 "������22����2 ��������.#�� ����
��������4� ����7 ��� �����2��������� ���� ��/���"�"���"���� ����������� ��������
�2������������2.#� ��� ����� ���2�����"14�����������4� �����2/��� �����(���=B
<9�5� �0?� .� .#� ��������4� ����7 ��� ���� � � ����1���" �� ����� �� ��A� �A ����"
������� ������� �����1��.#���� �� ��� ��4"������4�� �in vitro ��� �� �� 4<9�5��.?�
E����:��� ��" ��� �.#���� ������.��)�����.#�����1�����������"0<,�?��.�:
1������ ����� �� ���2�����5 ��� �� �� 4� ���� .��)� �" .�:������ ��5��2�� ���4 ����1���"
.#� ��� �� ��� ��4 in vitro <9�5� �.?� ��55�����5 ����1����4 �22���� � "����� 1��"��5 �2
��������.#��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
13
�������*�������������� ������
(� ����� ������� ����� �� "����� 1��"��5 �2 ������ �� .#�� �� ���" � ������
�������" �� � �� � 55�"���� 1����� � 1��� ������5 ��� ���� "������� ������ �"��: 5 ����
1� "�� .#� �����1�� �� �������� � 1�� �� 1��" �� ���.�:������ in vitro <9�5� ��?� 6�
""������������ 1��������"�����1��"��5�2.#�F��.�:��������3B�'��������55�����5
�� � ��������"�� ���.#� ��� ��414"�����1��"��5<9�5���?�E��������� " �� 5��2
��� ������ �"�� ����"��� �� "�������� 14� �� �����������4����� �� ���.#�F ��G�����
������ � 4 1��"� E� ����� �� 2���� �� ��� ��� ��1���� �2 .#� 1�� ��� ��� �����4
��1�����"" � �����"�� �����4������� �����"����BB �"�>,���������� ��2�� ��� ����
�2 .#� 14 �A�" ���� <�$?� E� ��� ��" .#�F ��1���� ���� �� ��� .#�F�7M�7P�
�������4���������.�:�������������" �""��������"14� �������������4�� ����1�����
�����4� �"������"1���"���4�������BB��.#�F��1��������1�� ����������������<9�5�
�0?� 6������"1�����"�� �����"������������� ��������1����4 �� � ������� 41� 1����
1��"�����������"��� ����4� 4� � �����1��"��5 22����4�� �� ����1�"������"14� ��
�����������4� (� ���2��� ����� 2��"��5� ����5 "�22����� ���� ��� �� � ���A������" ��
+���B������.#�F���":�4�� <E(?�� ��� ��.#�F �������1����4��������BB �"
�>,������� ��"�� � ������E����� 1���������� ������� ��.#�F"������1��" �
������.�:������ ����E(�������<9�5���?�!�� 1�4�1��"��5� �������������4 1��5 ��"
14 ������ �����2 �4��������BB �"�>,� ��55�����5 ����A��������2 ""����� �1��"��5 �����
�� ���5������ �1���"����� 1��14� �������������4�
�
� ������ � �����������!���������� ������ ��������� � ������������ ����+,-�
(��A �������2������� ����� ����2.#� � ��5�� ����2 ������:"����"���
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
14
�()� ��� ����������"��1�4����2�1��1� ���2���������������2�����.#�F� �"�
���2����<�%?<���������� �9�5���.?�6���� 1������2.#����� ������2������������
.��)�2 ���"����"��� ��� ����7��������4� �����2����()�0���1��� ���%� �(���=B<9�5�
�.?� +��� ��� ��� "������� � �22����� �2 �%�� �% ��1���� � ������� <���%? � � �����
��������4� ��" ������$7��% <9�5� ��?� ��55�����5 ��� ��5 5����� �2 � ����� �� �� ��� 4
�� �������� ���2�����%��������4� �����6�� �1������ �����4������� �.��)� ��� ���
������ ������<�=?<9�5�����? �"���������� ���������4� �����% � ��������"��<,�?�
���A ����"��������1����4�� �������5 5������� ���� ����2�������� �����5��������2
��� �����2�()���5� ���5 �� ��� 1������2.#�� .� �A�����"� �����2.#�"�"���
������ ����� 1����4�2.��)��� ��� ���()�0�� �.�(��������4� ���� ����,'�� ������
"����� 1����.#� �������������<���������� �9�5����?�!�� 1�4���������2.#���"
����"���"������� ��4��.��)� ��� ����"14 E�(:� � 1����4 �� 4<9�5���0 �"��?�(��
60$>2��.#����":�4�������� ���=N ��������N2�����.#��������������<9�5��
�0 �" ��?� E� ��� � ���� ��" 06 ���� �� "�������� ������� ����� ���� �4���5�����
�4����A���22���������1�� ������2.��)��������������� � �4����()�����1����##�,������
�������1�����6:��='><�B?�0�:��� ���������##�,����4���5���4��� ���".��)�:��"���"
�4����A����4��.#� �������������<06 ���>�BB��������������� ""��� ��22����?<9�5��0?�
)���������� �"������� ��4���5���1������.��)� �"##�,���.#����":�4�������<06
���>�,�?<9�5��0?�(�����������2 ""��� ��22�����1������4���54��������������������
���1 1�4"�������2 ���� �.��)�������� 1���� ��� ���()�0� ��� ��4�� ������ 22����"
14 ��� �����"����2.#�� +��� ��� ��� ��������� � �������� ������ ����1�����6:
��='>� ����"���06 ���2��������":�4�����������>>��"�� ���5 ""��� ��22���� �"���06
���2������������������ ��>�=,��"�� ���5�4���5������22����<9�5���?�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
15
E���A� ���5�� ��"�������� ����22�����2.#������"����� ��� ��"�������2 ���
���:�������������������2 ������� � ������"14��� 1����4�������������5������2������� �
./ �������� ���������� <093:/?� �����"��� �2 .#�F� �������" �� �� ������ ��4
��5��2�� �� �� 5����� �2 ��� ���:�������� �22���� �2 ������ �� 1��� 3B�': �" � ����:�:
"��� �"�����������5����������"�� ���5�� �.#�����G����"2��5���� �����2������������ �
�22�����2 ��������������������������<9�5��,. �",�?� 6����� ���4���������22�����2
���!.:��"� ��"�����"����2.#�F������5���� �����2����22�����2.��)������� �4
������� � ������������������ 2���� ����������./� ��A ����"��� 2���" �� � ��� ���:
���������22�����2.��)����� ����� ����"14� �5����5.#�F�<9�5�,0?���� 1������5 ��4
����2��.#���"�� �����������"�������2.��)�:5���� ��" ������������22�����
(������������!�� ���./0//+����� �1��������������� ���(,�in vitro����in vivo�
��������������" � �� � ������� �����1��.#� �"�� ���������G����"��� ��2��
��� ���:���������22�������������"2���������"��� ���"���A ��������22�����2���1����5
�.#� ��� ������� �������E����"���"�����.#� ��� ���.'%B%%�<,�?����������
��� �������� ����2������ 4� ��22�������������"����"����2.#�<,,:,%?�6� ����
� 1����4 �� 4�.'%B%%� �� 5�����"����22�����2.��)�<9�5�$.?�(��60$>2��.��)� ����
� ���%,N ���������N2�� ���.��)�T.'%B%%����1�� ����� (��06 ���� ���%%
��"�� ���5 �� 5������ 6�����4���������� �����4 2�����5 �� 4��.'%B%%� ��� �� 5�����"
��� ���:���������22�����2.��)���3B�':"��� �"�����������5�������<093:/?<9�5�$�? �"
�� ���� �4 �������� ���5������� 2��� ./ � ������ <9�5� $0?� E� ��� �A ����" �������
.'%B%%�� � 1�� �� �� 5����� ����22�����2.��)���.#�����1�����<9�5��$� �"$�?�
(��.��)�:"����"���������������2.#�F��������4� ���� �(���'�<9�5�$�? ����� ����
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
16
��������4� �����2 ���.#���1��� ��3/� ����$$$ ��3B�'����� <9�5�$�?����� ��� ��4
�� ����" 14 ��:��� ���������.'%B%%�� ��55�����5 ���� ���� 2�� ��� �� ��� � �2 ��� ���:
���������22�����2.��)�14.'%B%%��
6���1��G�������"������������" A���5� 2�./��"�����A ��������22�����2���
���1�� ���� �2 ��� .#� ��� ��� ���� .��)� in vivo <9�5� %?� .'%B%%� ���� "�" ���
��5��2�� ���4 ����� �� ��� � ����� �� � ��� ������� 5����� .� �A�����"� .��)�� � 1�� ��
��5��2�� ���4 ����� �� ��� � ����� �: ��� �2 >�>>�% <9�5� %.?� +��� ��� ���� �.��)�
�22��� �� ��� � �� � �� ����1�� 14 ��� ���1�� ���� �2.��)�����.'%B%%�� ��"�� ���5 �� �
.#� ��� ���� �� 5��������� �������� ���������������2.��)�in vivo�C���5� 2�������
2��� ���� ��� ��" ���� �������� .'%B%%�� .��)�� �" .'%B%%� T .��)� ���� ���� ��" 14
�������54 �"�������������������4<6+0?2��(3!�/�� ����5 � �� �����2 ��������<9�5�
%�?�E� ���� ��" ��� ����� �2 �������� 1������ ��� ������ �.��)� � � 1��� ��� �����4
����� �� ��"���� ���" �������� �� ����� A���5� 2���"��� <��?� (�� ������ �2���� ��� ��"
����.��)� �����" �� ������ ��4 ��5��2�� �� ����� �� �� �������� ���� ��"���� �����������
����� � ���� �2 ��� ����� ��� ����� 5��������� �� ������ ��4 "�22����� �� � ��� ������� 5����
<9�5�%� �"0?�(����� �����5��2�� ��"�22�������������������54�2����������� � 1��
����� �� �� �" ��� .��)�:��� ��" ������ �����" ����" ��� �" ����� ��" �������� 14
(3!�/ �� ����5 ���� ��" ���� ��� ������� ������8 ���� ��� ���� � � ��� �� ������ ��4
��5��2�� ��<9�5�%�?�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
17
�������� �
(���� � � 1��� �A����� � � �"���� "���������5 ��� ������ �������� ���� ���������� �2
����������A�"� �"����� ������ ��in vitro �"in vivo <�?�1��������� ����� ��������52��
����� �������� ���� ��� ����� ��� �� �� 1� ��������4 ��� 1�����"� 6� ��� ������� ���"4 ��
��� �"� � �"���� 2�� ���G�� ���� ���� 14 ����� .��)� ��"�� ��� ��� ���� �2 �()��
�� �� ��5 ����1������2.#���� �� ��� ��4 � "�����1��"��5 ���4�������BB �� ������ ���
04�������BB� �����2�������"����������1������� ��2�� ��� �����2.#� ��� ����
14�A�" ����<�$?�(����2��������������� � ����������1��� ��� �����2.#�14��� �����5
�A�" �����2�����4����������"���
6� � � 1��� ��� �����4 �������" �� � .#� ��� ���� 14 �A�" ���� �� �����" �4 ��
��������4� ���� � (���'�� 1 ��" �� 2��"��5� "������� ���5 �� �22���� �� .#�
��������4� ���� � ���(:���� �� �������� ���4"��5������A�"��14��� �����2�4��������BB
�" �>, <�$?� +��� ��� �� ��� ���"4 ����� �� �� �" ��������� �2 ��������� 2��� .��)�
��� ������ �� 2���" �� � ����� �� ��� ��4 � .��)�:"����"��� "���� �� �� ��������4� ���� �
(���'� �" ���� � � ����� ���" 14 � ����� �� �� ��������4� ���� � ��� ����1����4 ����
���,=$7,=B� (��� ���� � � 1��� �������" �� 1� 1��� � �����������4� ���� ���� � ���� �
"������4 � �5���" 14 .�( �" #�. �" �� "� �� ����1����� �2 .#� ��� ��4 14 ��� �����5
��������4� ���� �2 (���'� <,>� ,'� ,=?� ���"��5 �2 ������ �� �4������� �� �������� � �
��� �����4 ����� �� ���� ������� ���2��� ���� �" �����" �4 ��������� <=� ,B?� (���� �� ��
�����1���� ��� ""���������� �����5�A�" �����1��"��5�2 ��������.#�� ���� �������� �
���2��� ���� �� �5� �� � �������� 1��"��5 �2 #�. �� .�(� ������5 ��������4� ���� �2
���,B$7,=B �" ����1������2(���'���������4� ����� .������������� �������� � ������
� � ����1�� ��� /���:.#� � ��� 4 �� "��5 �� ��"������ �� ������� ���5����� <$>?� (��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
18
������ ����1���" �� � �� � �22��� �2 ������ �� /��� ��� ���� � ���4 � � ������ �����
����1����� �2 /��� �" .#�� E�� ���� ��� "�" ��� ��� ������ ����� �22���� �" ����� "
2���" ����1������2.#������ ���22������/�����������4� ����� ��"�� ���5 �� � ������J�
�22������2����"�����1��"��5��.#��(��"�22������1������������ �������"4 �"����� 4
1�"����"�22��������������4������"��"�1�������4��2�������"�� 4�" ����������2�22������
�� ����"4�"��� 2����,��,=����� 2������ ������
.#����������� ��4����5���2 � ����������������1��������� �"����� ���55����"
�� �� "����"��5 �� �����A�� �� � 4 2������� � � ����5��� <$�?� �����2�� ��4� .#� � �
�������4 ����� �� ��5�� ��!.�#+ �"�)� �� ��� �� ���������� ��������� ��� � �"����5
����54 ������ <$�?� )�� 2��"��5� �� � .#� ����1����� 14 ������ �� ��G����" �� � �� 2�� ���
�4����A���22������1���./����� �"���� �4�����������5�������2���./� ������ ��
�������������� ������� �����5��������2��.#��(�����"�������2�)�14 �������� ��4
������ ��2������4����A���22����<�? �"���������1���� �� ���2��� 1����4������� ���)���
��� ���� � 4 1� �����5� ����1����� �2 .#�� �� "��5 �� ����������� �2 �����2�� ���� �"
����1����4�22�����������������5�����������42��� �����.��� �����2.#�14.'%B%%�
� 4 �� 5�����������"�������2�)�14 ������ �"�� "��"���� ��"�4����A���22��������
������ 5���� �����1���"�
������ " � � � ��55����" �� � ��� ���� �2 .#� 14 ���2����� �� ������� �
���� ������� �5����./<$�?�6���������5�4����"�����.#� ��� ���.'%B%%� ����� "��
�22��� ���������A���5� 2���"���2./ �""�"�������1�������2�� ����in vitro�������5�
"���� <9�5�� $ �" %?� )����� � � ����� �� � "����� .#� ��� ���� 14 .'%B%%� "�" ���
����1�� �����2�� ���� �2 5���� ������ ����� �.60.� �"���2��������� 1�� �� "� ��� �"
����1���"���� �����.#�:��"����"����22�����21���"��5�<,%?�6� ""������ ���������"4
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
19
�����" �� � ����2����� < ���2����� � ��5? � � ���� �22���� � �� /��� �� ��� ��" ���5
������<$,?�6�����������5���"��52 ���"�� ��� ��.#��������������� ���"��������� �
��� �� /��� 1�� � � ���� �22���� � �� ��� �4����A�� �22���� �����5� .#�:��"����"���
� ��� 4����� ��69�α�0+)# �"��������"�� ����1� ��������� � <$,?� (����2���� �� ��
�����1�� �� � ��� ���:������5���� �22���� �2 ���2����� ����� �� � �5� �A���� � .#�:
��"����"��� ���� ������ 9����� ������ �:�� ��� ���� � �22���� �����" ��� � �� ����
�����"�� ���� ��� 2 �� �� � "����� ��� ���� �2 .#� � 4 ��� � � ��5��2�� �� �22����
���� ������ ��4��./� �"���2 ���.#� ��� ����� 41�����5���� �"7�� �� 5��������
���:���������22�����2����� 5�������� � ����������A�"��
��� "����������
E��� ��.��������� �"���� �4���� 22��<�� �2��"3�� �����4?2����� �"��5���������
��0�:.#�F�E(����������
���������
�� E A� ���.�"������0�+�����4�2 ���"� ���������2 ������"��� �� �� ��� ����
���� �4�)�����5�����>>�8%������@�:�>�
�� 0����+�+�����2��" �� 9� ��+���5 �� 61� ���.� -������ -��)*/� �4 --� �� ��
���5 ���� ����� ����@ ����������A�"��� ��A�2������ ��� � ��� ������ ���� A���1�A �������
)�����5�����>>�8%@,:���
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
20
�� #� � �� � /0� �����5�� � ��������� �� ������ �������"�� - ���� 0���� �>>B8
�=,@�=$=�:'
,� ���" #-�+�55#-�.������ �:1 ��"� ����"��5��0 ����(�� ��� ��>>'8��@$,�:%,�
$� � � " � �� � ��4 #0� ! 5 �� � �#� ������"�� -#� (����� 0� .������<666? �������
����1���A�" �� ��������2��"��5�� ����������������4��>>B8,=@,�,:���
%� ����"����#�+ �����#/�0���+���"� 5� ���3�)*+ ���� �(&�.���� ���� ��� ��4
�2 �� ��:�������� �" � ��� ������ �� ������<666? ������A��� 6���5 ��� ��������4�
�>��8$�@���B�:�>,�
'� ! ����I��������0�9����)��������+�#����/���������0��� ���� "�� �����2 ����
����4����4��� ������� :����� ���5 ����� �����5� #/:�.�. "�5� " ����� ! � �"�
�>>=8�,@����:,��
=� Y� �5 CE� Z � C-� Y��� Y�� Z �5 99� E� YZ� ��� +�� �� �� .������ ����A�"�
�������� ��� 2 �� �2 ��� #/:�.� ��� ����������� 14 "������4 1��"��5 #/� ��������
�>�>8��=@�,>:��
B� I���������-�I��� �����E��-�& � � �� �� �� ����54�� �� ��.����� 5��
"�5� " �����2 ����0�:.�/����������� �"5���� �����2 ��������������������14 ������
����A�"������"��>��8��>@�$$$:%��
�>� �� ����2��"������2��0������� H�.�E A� ��������( �5���""�5� " �����2���
./�7���7�&6������������14 ����������A�"��0 ���������>>%8%%@���%>:B�
��� � � ��#�( � � ���(�! ����I�." �����0���Z�(�����Z��� ��6���1������2!9:
� �� � ��� ����14 ������������5��� ��������� ������ ��4����������� ��� ���������2
6� �� ���� ���-����0�����>>>8�'$@�%>%�:%�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
21
��� I� 2��!�� ������"����� �� ��.�( ��� ���+�55���/��!�1��" .���� �������2
�����=����5��: ��� ��"���������� ��� ��� 4�����5���� �����2 ����������A�"�:"����"���
������ �����������0 ���������>>%8%%@%'%�:'��
��� ����� � �� � ������"�� �� 0 � 4�� !� .��� � -�� ��"�5 .-� ( ��� � �� �� ��
��5�� ���� �2 ������ ����A�"�:��"���" ������ � ��������� 14��� �"���� - ���� 0����
�>>=8�=�@��>�,:,��
�,� � �� �:(��� ��� � �#�� ������"����( ��� ���.�����-��#� � �� �/0�.��� ����
�2�������5��: �"������: ��� ��"��� ���14 ����������A�"��-����0�����>>%8�=�@��,,%:
$��
�$� &��� .� ����"�� � ��1 ��� � �� �� .� � �1� �� �� �� � �"� 9� �� ��
.��� �����2� �� �"�����=����5��: ��� ��"���������� ��� ��� 4������������ ������
����A�"��-����0�����>>�8�''@,,B==:B$�
�%� I���������-�.��� �-��I� ���+��!���-/�( ��� ���#� � �� �/0�.����� 54
�� ������ ����� ����2�� ��� ��"�������2 ��� ������������22�����2 ������ ����A�"�� -����
0�����>�>8�=$@�BB=B:B'�
�'� + 4 � � 9� #�� ���4 /� #�������4� ���� �2 #/ 14 ����5��: ��� ��" �������
��� ����� 4� ��4������ ����������A�"�:��"� ��" ���������0 ����������>>,8$@�=B:,>��
�=� I � ��-#�.��� �-������ �".�I���������-�& � � ��� �� ��.��� ����5�� ����
�2 ������ ������14 ������ ����A�"� �"5���� �����2 ����������� ����������0 ��������
(�����>��8�,�
�B� � ������ �����E A� ��������E+�-��-!� ��� ������ ��"� ����2 ������
����A�"�:��"���" ���������� ��������4����4���������� ����������"��>>,8�>�@�,B%:$>��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
22
�>� �� ��� � ���� �� 0����1� � 0������� ./� �� � Y� # "� �� .� �� ��
.������4 ����A�"�:��"���" �������� �� "����"��� �� ����7-!� ��5� ���5� (�A���� /����
�>>%8�%>@�$=:'>�
��� ��"��"�:���� -� ����1 �:�� � �� +��� �"�� ��� 0����� # �"���� .� (����-�
I ��� : ���-.��� ��6�"�������2�:��������4�����4���������� ���� ��������14 ������
����A�"� �� �� ��������������2 �����������������"��:��� ��7.����� � �� ��� 4 � �:H��:
!+� ������ � ��� �� ��� ���� �" #(�! ����5�� �����0����� � � ���� ���� ��� @ � �22��� �
H���� ��2���.����� �.����� ����2��0 �������� �����>�>8�%@,�=�:B��
��� �� ��� �� �� ���5�� /� ����� I� � H� � �#� + �� �� /�� Z0� �� �� .������
����A�"� ����1��� ��� � � ���� ���� 5����� �" ����� "� �������� �� ���� 14 1������5
+�"5���57I/6� ��� 4�-0���6� �����>��8���@�,=:%>�
��� 9���/�/�+������0���� ��������5���I����-.��� ��.��� �����2+�"5���5
��5� ���514����� �������� ���A�� �� ������� 4������1��������������54�2 ������:��"���"
�������0 ���������>�>8'>@�B=�:=�
�,� ���-�/��--�I �"������� ��4#.�.������ �� 5������ ���+�"5���5� ��� 414
��� �����5���� �4 ������ ���� �"��"����5�� 1����4�2 ���I��� �� ���������� ��22������#���
! ��.� "���3�.��>�>8�>'@��,��:'�
�$� 0 ����5�� 4��9&�� �"���-�I �1����-�.#: ��� ��"���������� ��@� ����*�
����54�������! �0���������>��8'@$��:=�
�%� E��"� .� &�������� �� !��� �� �� (��� �� � 4���� -� ���� ����� 3� �� ��
6"����2�� ���� �2 ��������4� ���� ����� ��.#: ��� ��" ������� ��� �� <.#�? 2�� ������ �
.#� ��� ��� �" ���"4 �2 ����� ����� 14 ����:"������" ��� 5������� - ���� 0����
�>>�8�'=@�=,�,:,��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
23
�'� + ���4 �.� � ���� � E��"� .� � ��� �#� ���� ��� 0 ����5 �� �� ��
0� � ������ �����2���.#: ��� ��"#��������� ����� ��2���� �/� �� �"6"����2�� ����
�2(���������'� ���� H������ �E����6�#�������4� ���.#: ��� ��"#��������� ���-
����0�����BB%8�'�@�'='B:='�
�=� +����4 �/� .�"����� �.� 9� ����� -� ���� ��� � �� .�� E������ /.� (��
0 �T70 ���"����:"����"��� #������ ��� �� ��� ��� .�� .#: ��� ��" #������ ��� ��
��� ����-����0�����>>$8�=>@�B>%>:%�
�B� �� ��-����� �� �� �"���4!�+����4�/�E������/.���#�����.� �� �� (��
���������������/������ ��"������4 ��� ���.#: ��� ��"��� �� �"��5�� ��� ��������
����������������54�������##���! ��.� "���3�.��>>,8�>�@���B:�$�
�>� � ����#�0 ����5����" 4��+ �"���I������ � ��4����2��������4� �����2
� � �� �� ���4�:0�. � �1�A4� �� 14 ��� .#: ��� ��" ������� ��� ��� "������� ��" ����5
2�����:�� ����5��22�����2��5�2 �"��������-���������BB�8�>�@%�$:���
��� 6���������-�I� ��/�.#� �"�()��������� �����54������� ��� �""��5
� �5����.����� #� �� ���(�A������>��8$�@�=�:,>>�
��� �5 ������-��� ��-�I� ��/�(�� ����� 54����� ���5��� ��3/������5�� ��"
� �������5��������4� ����14.#� �"�()��.����� 54��>��8'@%,�:,�
��� �� ��� ����#� � �� �/0�(��� ��������2���()�� ��� 4 �"���������� �����
)���5�����>��8��@�B��:���
�,� .��� � -�� Z��� #� � ������"�� �� �����4��� �� � �� �� .� ��"�5 .-� �� ��
��5�� ���4 �22���� �2 � �� �� � � �5�� �2 � � �4���:��"� ��" ��5� �� �� ��� 5���� ���� �2
����������A�"�����������-����0�����>>=8�=�@�BB�:�>>��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
24
�$� Y��H�����-E�� ���H����� �+�9��55���.�/ � ���������.1� � ����A��������
�4"��5�� ����A�"� ��"���� �A�" ���� �" ��� ���� �2 .#: ��� ��" ������� ��� ��� - ����
0�����>�>8�=$@���$,:%,�
�%� / "������ ��� .��� �� 0 � � 5 � -� �� �� � /� (� )�"�� -� �� �� $*:.#:
��� ��"���������� ��<.#�?����"���"14���:�A45�� �"5������"���� �������"������
2���"������":������������ ������������0���������>>%8�%@$��%:,'�
�'� � ""�� �� �� �� .� +����� (� -���� I�� -��� + ���� �!� /����5 �+� !� ��
1�����4� ��"����4� ������� ��"� �1�2������� � �� 5���� 2�� �� �� ��4����� ������@ ���"�����
��"���" ���1�"��� �" ��� 5����� 1��"��5 ���� �2 ��"���" (����"� ��������� ����������
������H�5 ����������4��BBB8�>@%�B:�'�
�=� Y� �5C�Z �59�����-Z������/�.�"��������0���C�6"����2�� �����2 ������:
1��"��5������������� �1�� ��� ����������0 �������������>>'8�$$@B$:�>%�
�B� 0��� (0� (�������� � 1 ���� �A�������� � "���5�� �" �����������" ����� ���� �2
�4���5��� �" �� 5�������"��5���1�� �������"����#� �� ����� ��>>%8$=@%��:=��
,>� +����4�/�� ���/��E��"���.�"������.��������� ��.���� ����5�� ����
�2.#: ��� ��"���������� ��14�����������������4� ���������������� 5������ ���� ��
������ ��.#�-����0�����>>%8�=�@�%%%�:'��
,�� Y���I�4�����/�Z�0���Z�����C�9��4�:���"4-��� �������2.#: ��� ��"
���������� �������� �����2���2����� ������-0����6� �����>>�8�>=@��%':',�
,�� ���A ##� �� �1 �� � �� &� +� +��� �� 0���� �� ( ����� -� �� �� �.�7���
��5� ���5�������� ����:�����2�� ��1���� � ��������%��������4� ���� � ��� �" ������ ���
� �:"����"����� ��� �����-����0�����>>'8�=�@�,>$%:%,�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
25
,�� 0��� �� Y����� �� 0���� E� ��2�� /� 0 � !� #��� � � �� �� 6"����2�� ���� �"
�� � ������ ���� �2 �� �� �������� .#� ��� ��� �� � ��� �� ��4 ���������� �2 �4�� �
"� 1���� �"������ 1�����4�"�����0����� 1��>>%8�@,>�:�%�
,,� ��:�� Z� !�5���� &� 9��� ��� �� . ���� !� ��5����� � /� �� � C�
������4�1�5� ��"�����1������������� ���� � ���"������22���� �5���"����������� ���4�� ��
������A6�-����0�����>>>8�'$@���:=�
,$� � ���"�� .� ��� � H .� ��� �Z� I�� �� #� ����� �� &������ �� �� �� ��2������
��"����"��� �2 .#�� ����1��� �()�0� �� � 5 I(# ��:"����"��� � ����� 0��� �� 1�
�>�>8��@�B>:,>��
,%� /�� C� 0���� ��� #��4 �� E���� � � Z ��4���� �� 0��� /� �� �� ��������
���� ������2�()� �"�����4�����5�� ����14.#� 5��������"����"����2.#��#���
! ��.� "���3�.��>�,8���@�,�$:,,�
,'� +��� � ��&����������+� ����!��� ���������&�E��"�.� �� �� 6������
�� 5������ ������� :��"���"(���'���������4� �����2.#: ��� ��"���������� �� ��� :
��1��������� �� � ���� ����� ���������4� �����2���,=$7,B��-����0�����>>%8�=�@$��$:
,>�
,=� ����4�0/��� ������4��-��.��� �����2� �"� �.#: ��� ��"���������� ��14
/����A���������������� ��4��A� ��1�����"14����� ��".�� ��� ��4�.�-#�4����+� ��
0���#�4������>>%8�B>@+�,'�:B�
,B� 0�����-�(�����0�������"��-#��22�����2.�<666?1��"��5�� ��� :����� �����������-
.�0��������>>�8��$@�B��:B�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
26
$>� E �5C���5�� 0� �5Q� # � -� Y� �5 Y� 0���I� �� �� .������ ����1��� �������
���5����� 14 ����1����5 ��� /���:.#� ��5� ���5 � ��� 4� �� ���� +� ��� #��������
�>�>8��=@%�':�,�
$�� /� �5 -� ���� I�� .#�@ �����A�� � ����5��� �� ����� ����������[ 0 ���� ����
�>��8'�@�B�B:�$�
$�� -�����0� �"��!��+ 4!�.#���5�� ���!.�#+������� ������������������
������� � �"����5����54�������! ������>��8,=$@%%�:$�
$�� I���� .�� 0� ���� !� ���� ((� E������ /� / �1��� � .������ 0� �� �� (��
/���7.#� ��5� ���5 � ��� 4 � � ����� ���������� ��� ��4 �� ���� �4����" �������
�����5� ��� ���������� �2 �()�:"����"��� ����5���� ��!. �� ��� ����� ����"�
�>�>8��%@,�%�:'��
$,� �� ����2��" ��� .1� �� I����� /� & �G��� ��� ���� .� /�1� �� � �� �� /���
�� ��� ����"��� ��� ���� ���������������2���:�� ������ ���5� ���� �� ������ 1�����"��5
����2������0 ����������>��8��@�,�:$=�
�
2������&������
Figure 1�22�����2.��)���.#���������4� ������./������ 3B�'������������ ��"
����.��)�<�μ?2�������"�� ��"�������G� � �������2��� ������4� ���������1H����"��
���:#.I� 2������" 14 �� ��2�� �� #&�9���1� ���� 6�����1������5���� ��� ��"�� ��"
���1�"��� 5 ���� .#�F <�?� .00 <*? �" /��� <�? �" ���:+�#B> �� ������ (��
������1�������� ���1�"��� 5 ���������������4� ��"2�����2������������� 5 ���������� �
������������2����4� ���2������� ���A��������� � �4��"��� � ����14���:#.I��
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
27
Figure 2�.������1��"�"������4��.#� �"����1��������� �� ��� ��4���.�.#���� ��
�� 4 � � ���2����" ���� .#�F�7M�7P� �����1�� �� ������� ����5 � .�#:I�� ��� ��
.�� 4� ���5��������" � 2�� ��������� �����2�N�\�]>�>$�\\\\�]>�>>>�����5 �
��� ���"�:�����*������1�� ��.#��������� ���� ��"2���>��� ��>O0����.�:������
<�>N?�� ������� vitro1��"��5�2 ��������.#��9��������1��"��5�A���������3B�'
����� ���� ��� ��" ���� .�:������<�> N? 2�� � ��� �" ��1��G�����4 �4��"� .������:1�����
������A������ ����1 ��"���������� �"��1� "�� ����5�� �" ����� ���" �"�����" 2���
��� 1� "� ���� � A / ������ � ���� 1�22��� � ����� ���� ���� ��1H����" �� ���:#.I��
2������"14������1������52��.#�F��� �������������4� ����2����"�������1�� ��
.#�������� �".�:������������A�������������.#�F���������G����� ���� ��"����
�����"�2�� �����2���"�0^�4����������"�2��")^�A�" ���� �".^�4����������.�:�������
+�5���5���" �� 5� 4 �� ��� �����"� �� �� 5�� �� +. � 55�" .#�F E( �" .#�F
0�BB��>,.��� ��������������� ��:�A������" ��+���B�������0�������� ��� ��"�����>
N.�:������ 2�� � ��� �" ��1��G�����4 �4��"� .������:������� ������A������ ���� ��" 14
����1 �������������� �"��1� "�� ����5�� �"����� ���" �"�����"2������1� "������A
/ ������� ����1�22���� ���������������1H����"�����:� 5��2������"14�������1������5
2��+.� 5�
Figure 3/����2.#� 22���� ������ :"����"�����5� �� �" ��"�������2�4����A����4�� ���
.#��7�E( �"���������9������������ � �"� ����5�� �"������� ��"����.��)�
<$ N? 2�� ��� ��"�� ��" ������ (�� � ���� �4� ��� ���� ���� ����� �" 14 ���:#.I� �"
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
28
������1�����" ���� ��� ��"�� ��" ���1�"���� (�� ������1���� ���� ���1�"��� 5 ���� ���
��������4� ��" 2���� �2 ��� �������� �� 5 ���� ��� ��� � ������������ 2��� �4� ��� 2��� ���
� ���A��������� � �4��"��� � ����14���:#.I��*3.#��7�E( �"���������9�
����������� � �"� ����5�� �"������� ��"����.��)�<$N?2�������"�� ��"������(�� �
�����4� ���������������� �"14���:#.I� �"������1�����"���������"�� ��" ���1�"����
(��������1�������� ���1�"��� 5 ���������������4� ��"2�����2������������� 5 �������
��� �������������2����4� ���2������� ���A��������� � �4��"��� � ����14���:#.I��
(�� 1���� ����� �� ��� � �� �4� ��� ����� �� � ��� . 1������ ��� �� "�22����� 5��� ��
.#�F �7�E( �" ���������9����� �� ��" �� B%���� �� ��� �" ��� ��"���� �4��5
�������� ������2.��)������()�����1����##�,� �".��)�T##�,�2��," 4��&� 1����4� �
������" ����5 E�(:� �� 4� � � �� �A������" � ������� 5� �2 ������ ������� ��� ��"
����������� ���� �� �"�� �" �"�������2�������"����"����A���������� ��.#�F�7�
E( �" �������� �9� ���� ��� ��" ���� �4��5 �������� ����� �2 .��)�� �� ��� ���
����1���� �6:��='> �� ��� ���1�� ���� �2 .��)�T�6:��='> 2�� , " 4� �" � 1����4 � �
�� ����"14 E�(:� �� 4�� � ���A������" � ������� 5��2 ���������������� ��"������
����� ������� �� �"�� �" �"�������2�������"����"����A����������
Figure 4������"��� �2.#�F� �� 5������ ��� ���:�������� �22���� �2 �������� ��� (Left)
3B�' ����� ���� �� ��2����" ���� .#�F� ���!. �" ���� �� ��" ������4���������� �� ���
���������� 1������2.��)� <�N? �" �����������5������ �����4 2��� ���� <093:/?� �
������" �� �����5���� �� 4� ������4����������� � � �� �A������" � ������� 5� �2 ���
����� ��" ������� ���!. �� ��2����" ������ ����� �� ��� �� �� T �� �2 ��A ��"����"���
�A����������\\�]>�>�����5 � ���"�:�����(Right) 6����1������52��.#� ��A��������
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
29
�� ��� � ���� �4� ��� 2��� 3B�' ����� �� ��2����" ���� ������� ���!. �� .#� � ���!. ��
������ *� (Left) � ����:� ����� ���� �� ��2����" ���� .#�F� ���!. �" ���� �� ��" ��
����4���������� �� ��� �������� �� 1����� �2 .��)� <�N? �" �������� ���5������ �����4
2��� ����<093:/?� � ������"�������5���� �� 4�������4������������ � ���A������" �
������� 5��2�������� ��"����������!.�� ��2����"����������� ������� ��T���2��A
��"����"��� �A���������� \\ � ] >�>� ����5 � ���" �:����� (Right) 6����1������5 2��
.#� ��A������������� ������4� ���2���� ����:�������� ��2����"��������������!.��
.#� ����!.�������� ���������� ������ ���� ��"2���./� ������������ ��"��
�����5���� �� 4� �� ����4���������� �� ����� ��� �22���� �2 ���!.:��"� ��" .#�F�
�����"��������5���� �����2������������ ��22�����2.��)�<>�$N?������ �4��������
���5������ �����4 2��� ���� <093:/?� � � �� �A������" � ������� 5� �2 ��� ����� ��"
����������!.�� ��2����"����������� ������� ��T���2�����A������������2����"����
� �����2���"�22�����./� �������\\�]>�>�����5 � ���"�:�����
Figure 5� 0�:��� ����� ���� ��� "����� .#� ��� ��� .'%B%%� �� 5������ ��� �4����A��
�22���� �2.��)� in vitro� ��3B�' ���������� ��� ��"���� �4��5 �������� ����� �2.��)��
.'%B%%���.��)�T.'%B%%�2��," 4� �" � 1����4� � ������"14 E�(:� �� 4�� � ��
�A������" � ������� 5� �2 ������ ������� ��� ��" ������ ����� �� �� �� T �� �2 �����
��"����"����A����������*�3B�'����������� ��"�������5���� �� 4�������4������������
������������2.��)�<�N?�.'%B%%�<�>>N?��.��)�T.'%B%%�� ���"�� ��" �"093:/
�������� �����4 2��� ���� � � ������"� ����� �� �� �� T �� �2 ��A ��"����"���
�A����������\�]>�>$����5 � ���"�:��������������� ���������� ��"2���./� ������
������ ��"�������5���� �� 4�������4������������������������2.��)�<�N?�.'%B%%�
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
30
<�>>N?��.��)�T.'%B%%�� ���"�� ��" �"���� �4�����������5�����������42��� ����
<093:/?� � ������"������ ������� ��T���2��5���A������������2����"����� �����
2���"�22�����./� �������\�]>�>$����5 � ���"�:�������3B�'������������ ��"����
.��)� <�N?�.'%B%%� <�>> N?� �� .��)� T.'%B%%� 2�� � ������ (�� � ���� �4� �������
����� �"14���:#.I� �" ������1�����"���� ��� ��"�� ��" ���1�"���� (�� ������1����
���� ���1�"��� 5 ���� ��� ��������4� ��" 2���� �2 ��� �������� �� 5 ���� ��� ��� � ��������
����2����4� ���2������� ���A��������� � �4��"��� � ����14���:#.I��4�3B�'�����
������� ��"����.��)�<�N?�.'%B%%�<�>>N?��.��)�T.'%B%%�2���������(�� �����
�4� ������� ����� �" 14���:#.I� �" ������1�����"���� ��� ��"�� ��" ���1�"���� (��
������1�������� ���1�"��� 5 ���������������4� ��"2�����2������������� 5 ���������� �
������������2����4� ���2������� ���A��������� � �4��"��� � ����14���:#.I��
Figure 6�.'%B%%� �� 5����������22�����2.��)�in vivo�� � ��3�3B�'�����������H����"����
�����2�2� ���2 ��4�����"������(����"�� ��"���1����2 ��� ��������� ��"������������
.'%B%%��.��)� �"������1�� �����2.��)�T.'%B%%����� � �� �"��������" ��������
������ � �� �\\�]>�>������5 /�5:� ��< ����:0�A?�����*3(�����2������������.
���� � �4��" 14+_� �" 6+0 2�� (3!�/ � � ���� �2 ��������� ��A�" ��5���� ����
� 1���������������" ���5���� 5��2�� ����������� 5��1�����(��� ����� 5�� �� �L�$
�"��������� ��� �� 5�� �� �L�>>� 5��2�� �������(��������� 5� �� �2��������� �
�� ����"2���$"�22�����2���"��� ����5 � H����4�2��������� ���� �A�$� 5��2�� �����
.�� � � �� ����" ����5 6� 5� -� \�] >�>$ ����5 ���:� 4 .!)&. � �4��� ����
���2�����������������
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
Published OnlineFirst October 24, 2014.Mol Cancer Ther Elspeth Beauchamp, Ewa M Kosciuczuk, Ruth Serrano, et al. inhibitory effects on acute myeloid leukemia precursorsDirect binding of arsenic trioxide to AMPK and generation of
Updated version
10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-Tdoi:
Access the most recent version of this article at:
Material
Supplementary
http://mct.aacrjournals.org/content/suppl/2014/10/24/1535-7163.MCT-14-0665-T.DC1.html
Access the most recent supplemental material at:
Manuscript
Authoredited. Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been
E-mail alerts related to this article or journal.Sign up to receive free email-alerts
Subscriptions
Reprints and
To order reprints of this article or to subscribe to the journal, contact the AACR Publications
Permissions
To request permission to re-use all or part of this article, contact the AACR Publications
on February 18, 2016. © 2014 American Association for Cancer Research. mct.aacrjournals.org Downloaded from
Author manuscripts have been peer reviewed and accepted for publication but have not yet been edited. Author Manuscript Published OnlineFirst on October 24, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0665-T
Top Related