Pendahuluan Kimia Medisinal

Tim Pengajar Kimia Medisinal dan Klinik

Jurusan Kimia FMIPA UNUD

BURGER (1970)

Merupakan cabang ilmu kimia dan biologi yang digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat: Menentukan hubungan struktur kimia dan aktivitas

biologi obat Menghubungkan prilaku biodinamik melalu sifat-

sifat fisik dan kereaktivan kimia senyawa obat Kerjanya: meliputi:

Isolasi Karakterisasi, dan Sintesa senyawa obat

IUPAC (1974)

Mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif “obat” pada tingkat molekul.

Serta melakukan studi indentifikasi dan sintesa produk metabolit obat dan senyawa-senyawa yang berhubungan

Taylor dan Kennewell (1981)

Studi kimia senyawa atau obat yang mempunyai efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, serta

melibatkan studi hubungan struktur senyawa kimia dengan aktivitas biologis serta mekanisme kerjanya pada sistem biologis,

dalam usaha medapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan

Ruang lingkup kimia medisinal (Burger 1980) Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman

yang secara empirik telah digunakan sebagai obat Sintesa struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang

mempunyai aktivitas pengobatan pontensial Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis

senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah

Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya

Mengembangkan rancangan obat Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas

biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik

Hubungan Kimia Medisinal dengan Cabang Ilmu Lain

Sumber obat

Obat alamiah: obat yang terdapat di alam, yaitu pada tanaman,

hewan, serta mineral

Obat semisintesis: obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal

dari bahan obat yang terdapat di alam

Obat sintesis murni: obat bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah

disintesa mendapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis

Dari 252 daftar obat esensial WHO (1985)1. Sintesis kimia (48,9 %)2. Semisintetik (9,5 %)3. Mikroorganisme (6,4%)4. Vaksin (4,3%)5. Sera (2%)6. Mineral (9,1%)7. Tumbuh-2an (11,1%)8. Hewan (8,7%)Golongan 1 s/d 8 menjadi telaah Kimia MedisinalGolongan 7-8 ditekankan pada bidang farmakognosi

Gambaran Hubungan Struktur Kimia –Aktivitas obat

Gambaran Ikatan Struktur Kimia obat dengan reseptor

Peran Sifat Kimia Fisika Obat dalam menjelaskan aktivitas Obat

Berperan penting dalam proses transfor transmembran obat hingga menuju reseptor

Kesesuaian Struktur bangun-ruang obat dengan reseptornya penentu terjadinya ikatan

Sifat tsb Obat umumnya diyatakan dalam suatu parameter kimia-fisika (lipofil, elektrofilik, sterik, konstanta disosiasi)

Parameter ini dimanfaatkan untuk menggambarkan secara kualitatif hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat (QSAR)

XENOBIOTIKA

METBOLITBIO

TRANSFORMASI

AKTIVASI EFEK TOKSIK

INAKTIVASI EFEK TOKSIK(DETOKSIFIKASI)

Biotransformasi

Biotransformasi diperlukan merancang pro-drug dan berperan

dalam memprediksi efikasi dan keamanan obat, sebagai dasar

penjelasan terjadinya efek toksik dan toksisitas senyawa obat

Perkembangan modern Teknologi IT (komputasi dan modeling)

Bioinformatik Biofisik

Biologi Molekuler Biokimia Bioteknologi

Molecular modeling Molecular Medicine

Langkah-langkah pengembangan obat baru

Pengembangan obatdengan cara Coba-coba (trail and eror)

1

50

2500

8000-10000Percobaan kimia pertama

Penapisan farmakologi

Uji toksisitas akut

Studi farmakologis diperluas

Uji Toksisitas kronik dan klinik

Diperlukan biaya yang sangat tinggi (untuk 1 obat sampai Rp 1 Triliun)

Dibutuhkan waktu yang panjang

Pengembangan obat baru melalui pendekatan rancangan obat yang rasional

Usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin

Tujuannya adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomis, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal, bekerja lebih selektif, masa kerja lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat

Bagan Urutan Kejadian dalam Proses Pengembangan Obat secara Rasional

Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik

Pada Uji klinik fase I dilakukan uji pada “volunter” sehat:- Uji farmakologi klinik- Studi metabolik- Studi efikasi- Studi Farmakokinetik (untuk melihat apakah profil obat pada hewan uji sama dengan profil pada manusia)- Uji toksisitas (uj toksisitas kronik, uji karsinogenik, uji efek teratogenik)

Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik

Pada Uji klinik fase II dilakukan uji pada penderita dalam jumlah terbatas (50-300 orang) untuk melihat efek dan keamanan obatDiperlukan waktu dari 3 hingga 6 tahun

Skema Pengembangan Obat Baru dan Tahapan Uji Klinik

Pada Uji klinik fase III pada manusia dengan skala yang lebih luas, percobaan klinis pada volunter sehat dan pasien dengan model buta rangkap (double blind) :- dievaluasi efikasi dan toleransi obat,-monitoring efek samping yang jarang terjadi

Proses ini memerlukan waktu 3 s/d 5 tahun

Langkah-langkah rancangan obat

1. Mencari Senyawa penuntun “lead compound”2. Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau

modifikasi struktur molekul)3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara

antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas

4. Hasil analisis regresi – evaluasi dan merancang sejenis untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut

1) Mencari Senyawa penuntun

1. Penapisan acak Senyawa Produk Alam Penemuan antikoagulan dikumarol (sapi mati pada pendarahan

setelah makan tanaman sweet clover hay) Kokain dari tanaman Erytroxylum coca Morfin dari tanaman Papaver somniverum

2. Penemuan senyawa kimia aktif dari kejadian secara tidak sengaja Cahn dan Hepp (1886) salah peresepan: seharusnya naftalen

(pengobatan anti parasit) tetapi diberikan asetanilid, ternyata memberi efek antipiretik

Fleming (1929) penemuan antibakteri pinisilin, karena pada mendium bakterinya ada pengotor jamur

3. Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitas Prontosil rubrum (zat warna)

1) Mencari Senyawa penuntun

4) Studi biomolekul dan endrokrinologi5) Studi perbandingan biokimia6) Analisis mekanisme aksi senyawa

multipoten7) Efek samping obat8) Uji hasil antara proses sintesis obat9) Merancang struktur kimia baru dan

penapisan aktivitas biologis

2) Pengembangan Senyawa Penuntun

Substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten:

Pengubahan spektrum aktivitas Tujuan modulasi farmakokinetik yaitu mengatur

ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa obat

NH

CH3

CH3

NH2

CH3

NH

CH3

CH3

O

O

+ CH3+

+ Metilendioksi

amfetamin methamfetamin

metilendioksimetiamfetamin

3) Prosedur Pengembangan Obat

Dilakukan berbagai sintesa kimia bertujuan untuk mendapatkan obat baru

Pembuatan seri homolog Mengubah jenis atau kedudukan substitusi pada rantai

samping Menganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan

gugus yang ada Penyederhanaan struktur Konversi produk alami modifikasi kimia dengan petunjuk tetapan kimia-fisika, isosterik Pemisahan campuran isomer Pembentukan senyawa kembar, Modifikasi molekul secara alami Transformasi mikrobial

4) Rancangan Obat Rasional

Diperlukan pengetahuan: Mekanisme kerja obat dan sisi kerja obat pada

tingkat molekular dan elektronik Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia

dan aktivitas biologis Reseptor obat dan topografi tiga demensi Model interaksi obat-reseptor Efek farmakologi dari gugus yang spesifik Mekanisme reaksi kimia dan biokimia Biosintesis metabolit Perbedaan sitologis dan biokimia antar manusia

dan parasit

4) Rancangan Obat Rasional Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional dengan

berbagai program komputer: Rancangan obat, terutama

berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat,

Hubungan struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul

Grafik molekul, untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul

senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog Pengenalan pola, untuk seleksi senyawa-senyawa yang

diinginkan Kesesuaian reseptor, untuk

karakterisasi reseptor farmakologis, dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim, serta ikatan-kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor