JARINGAN KOMPLEKS DARI BEBERAPA FAKTOR DALAM PATOGENESIS LEIOMIOMA UTERI
Mohd Asrul B. Che Rahimdr Harianto Wijaya SpOG
Pendahuluan
• Leiomioma uteri (fibroid/mioma) tumor jinak uterus paling sering diindikasikan hysterectomy
• 25% dari wanita - umur reproduktif
Gejala Klinis
• perdarahaan berat atau memanjang pada menstruasi,
• nyeri pada pelvic dan disfungsi reproduksi.• efek negatif terhadap fertilitas
Prevelensi Ras
• 3 x wanita berkulit hitam - berkulit putih.
Faktor Risiko
• menarche yang awal,• umur(usia reproduktif
yang telat),• keturunan,• nulliparitas,• obesitas,• sindrom polikistik
ovari,
• diabetis,• hipertensi dan • konsumsi alkohol
Patofisiologi
• Faktor genetik• Faktor epigenetik :1. DNA Methylation2. Modifikasi histone3. Micro RNA• Estrogen• Progesterone
• Growth factors• Sitokin• Chemokines• Komponen ECM• Sel Kandidat
Faktor genetik
• Leiomioma tumor indipenden – monoklonal• Berasal dari 1 sel miometrial –mutasi• Defek keturunan gene fumarate hydratase
(FH),Birt-Hogg-Dube (BHD) dan tuberous sclerosis complex 2
• perubahan genetik - leimioma- delesi kromosom trisomy, translokasi kromosom dan monosomi kromosom
Faktor epigenetik
• Epigenetik - semua perubahan diturunkan dalam ekpresi gen yang tidak dikodekan dalam urutan DNA
DNA Methylation
• Metilasi DNA berlaku pada karbon ke-5• Berlaku pada pelbagai proses dengan
menghilangkan,mengalih dan menstabilkan gen
Modifikasi histone
• Dimodifikasi asetilasi,fosforilasi metilasi,deaminasi isomerisasi proline dan adenosinosine difosfat ribosilasi.
• Histone deasetilasi 6 -faktor regulator – • Pola peningkatan HDAC6 dan ekspresi ER-α -
sampel leiomioma.
Micro RNA
• miR-21 di ekspresikan > pada leiomioma-miometrium
• Pola inverse asosiasi miRNA dengan ekspresi mRNA pada leiomioma uteri penglibatan pelbagai kandidat jalur :
• extensive transcriptional reprogramming,• cell proliferation control,• mitogen activated protein kinase MAPK • transforming growth factor (TGF)-β,• WNT,• Janus Kinase/signal trasnduser dan • activator of transcription signalling, • remodelling perlekatan sel dan sel-sel dan sel-
matrix contacts.
Estrogen
• Estrogen dan reseptornya - peran penting fisiologi miometrium dan pertumbuhan leiomioma uteri
• ER –α ( diekspresi > ) dan ER-β adalah > tinggi - leiomima uteri berbanding miometrium N.
• Estrogen meransang proliferasi sel leiomioma
• meregulasi ekspresi faktor pertumbuhan dan dengan mengaktivasi jalur sinyal.
• Estrogen juga mencetuskan pengaktifan cepat dan sementara jalur MAPK pada sel leiomioma.
• menghasilkan fosforilasi protein tyrosine pada protein intraselular
Progesterone
• kadar progesterone dan mRNA - leiomioma > miometrium.
• menemukan ekspresi mRNA PRβ relatif > permukaan leiomyoma
• Progesterone stimulasi pertumbuhan leiomioma dan ketahanan hidup sel leiomioma dengan ;
• me↑ regulasi sel limfoma B ekspresi (Bcl)-2 protein • me↓ regulasi ekspresi tumor necrosis factor (TNF) α
Growth factors
• berperan - aktivitas selelur : proliferasi, sintesis ECM dan angiogenesis
• EGF,Heparin binding EGF,PDGF,IGF, TGF- α,TGF-β vascular endothelial growth factor (VEGF) , acidic firbroblast growth factor(FGF)
• Activin dan miostatin protein - diindentifikasi pada leiomioma dan miometrium.
Sitokin
• kunci regulator kepada subepithelial airway fibrosis.
• .Ekspresi sitokin tersebut (IL-1,IL-, IL 11, dan IL 13) lebih pada leiomioma berbanding miometrium
Chemokines
• adalah mediator angiogenesis,hematopoiesis dan fibrosis
• chemokine miometrium > leiomioma
Komponen ECM
• Leiomioma uteri dikarakterisasi - kuantiti & kualitas abnomaliti -komponen ECM :
• kolagen, fibronectin, and proteoglycans• Kolagen - stabilisasi dan mempertahankan
integriti struktur tisu• struktur dan orientasi fibrin kolagen -
abnormal - leiomioma.
Sel Kandidat untuk perkembangan & pertumbuhan fibroid
• Kontraksi miometrium - >akhir perdarahan menstruasi - >induksi cedera iskemi /cedera iskemi-reperfusi - >otot polos miometrium
• otot polos miometrium yang mungkin - kandidat - sel progenitor - fibroid uteri
• sel apoptotik positif sel positif p53 dan sel positif 21 telah ditemukan hanya pada fase folikuler
• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik , tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup
• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik ,
• tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup->
Terapi
• adenovirus mediated herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir menginhibisi proliferasi
• Ad- mediated delivery of a DNER (dominant negative E receptor) gene - mengecilkan tumor
• GnRH agonis mengurang volume fibroid
Antiproliferasi dan atau agen anti fibrotik
• Pirfenidone, • CP8947, • rosiglitazone • ciglitizone ,• halofuginone
tranilast• semua-trans retinoic
acid
• heparin,• isoliquiritigenin,• curcumin , • vitamin D
Terapi epigenetik
• memulihkan modifikasi reguler pola epigenetik dengan menginhibisi enzim epigenetik modifier