JARINGAN KOMPLEKS DARI BEBERAPA FAKTOR DALAM PATOGENESIS LEIOMIOMA UTERI

Mohd Asrul B. Che Rahimdr Harianto Wijaya SpOG

Pendahuluan

• Leiomioma uteri (fibroid/mioma) tumor jinak uterus paling sering diindikasikan hysterectomy

• 25% dari wanita - umur reproduktif

Gejala Klinis

• perdarahaan berat atau memanjang pada menstruasi,

• nyeri pada pelvic dan disfungsi reproduksi.• efek negatif terhadap fertilitas

Prevelensi Ras

• 3 x wanita berkulit hitam - berkulit putih.

Faktor Risiko

• menarche yang awal,• umur(usia reproduktif

yang telat),• keturunan,• nulliparitas,• obesitas,• sindrom polikistik

ovari,

• diabetis,• hipertensi dan • konsumsi alkohol

Patofisiologi

• Faktor genetik• Faktor epigenetik :1. DNA Methylation2. Modifikasi histone3. Micro RNA• Estrogen• Progesterone

• Growth factors• Sitokin• Chemokines• Komponen ECM• Sel Kandidat

Faktor genetik

• Leiomioma tumor indipenden – monoklonal• Berasal dari 1 sel miometrial –mutasi• Defek keturunan gene fumarate hydratase

(FH),Birt-Hogg-Dube (BHD) dan tuberous sclerosis complex 2

• perubahan genetik - leimioma- delesi kromosom trisomy, translokasi kromosom dan monosomi kromosom

Faktor epigenetik

• Epigenetik - semua perubahan diturunkan dalam ekpresi gen yang tidak dikodekan dalam urutan DNA

DNA Methylation

• Metilasi DNA berlaku pada karbon ke-5• Berlaku pada pelbagai proses dengan

menghilangkan,mengalih dan menstabilkan gen

Modifikasi histone

• Dimodifikasi asetilasi,fosforilasi metilasi,deaminasi isomerisasi proline dan adenosinosine difosfat ribosilasi.

• Histone deasetilasi 6 -faktor regulator – • Pola peningkatan HDAC6 dan ekspresi ER-α -

sampel leiomioma.

Micro RNA

• miR-21 di ekspresikan > pada leiomioma-miometrium

• Pola inverse asosiasi miRNA dengan ekspresi mRNA pada leiomioma uteri penglibatan pelbagai kandidat jalur :

• extensive transcriptional reprogramming,• cell proliferation control,• mitogen activated protein kinase MAPK • transforming growth factor (TGF)-β,• WNT,• Janus Kinase/signal trasnduser dan • activator of transcription signalling, • remodelling perlekatan sel dan sel-sel dan sel-

matrix contacts.

Estrogen

• Estrogen dan reseptornya - peran penting fisiologi miometrium dan pertumbuhan leiomioma uteri

• ER –α ( diekspresi > ) dan ER-β adalah > tinggi - leiomima uteri berbanding miometrium N.

• Estrogen meransang proliferasi sel leiomioma

• meregulasi ekspresi faktor pertumbuhan dan dengan mengaktivasi jalur sinyal.

• Estrogen juga mencetuskan pengaktifan cepat dan sementara jalur MAPK pada sel leiomioma.

• menghasilkan fosforilasi protein tyrosine pada protein intraselular

Progesterone

• kadar progesterone dan mRNA - leiomioma > miometrium.

• menemukan ekspresi mRNA PRβ relatif > permukaan leiomyoma

• Progesterone stimulasi pertumbuhan leiomioma dan ketahanan hidup sel leiomioma dengan ;

• me↑ regulasi sel limfoma B ekspresi (Bcl)-2 protein • me↓ regulasi ekspresi tumor necrosis factor (TNF) α

Growth factors

• berperan - aktivitas selelur : proliferasi, sintesis ECM dan angiogenesis

• EGF,Heparin binding EGF,PDGF,IGF, TGF- α,TGF-β vascular endothelial growth factor (VEGF) , acidic firbroblast growth factor(FGF)

• Activin dan miostatin protein - diindentifikasi pada leiomioma dan miometrium.

Sitokin

• kunci regulator kepada subepithelial airway fibrosis.

• .Ekspresi sitokin tersebut (IL-1,IL-, IL 11, dan IL 13) lebih pada leiomioma berbanding miometrium

Chemokines

• adalah mediator angiogenesis,hematopoiesis dan fibrosis

• chemokine miometrium > leiomioma

Komponen ECM

• Leiomioma uteri dikarakterisasi - kuantiti & kualitas abnomaliti -komponen ECM :

• kolagen, fibronectin, and proteoglycans• Kolagen - stabilisasi dan mempertahankan

integriti struktur tisu• struktur dan orientasi fibrin kolagen -

abnormal - leiomioma.

Sel Kandidat untuk perkembangan & pertumbuhan fibroid

• Kontraksi miometrium - >akhir perdarahan menstruasi - >induksi cedera iskemi /cedera iskemi-reperfusi - >otot polos miometrium

• otot polos miometrium yang mungkin - kandidat - sel progenitor - fibroid uteri

• sel apoptotik positif sel positif p53 dan sel positif 21 telah ditemukan hanya pada fase folikuler

• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik , tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup

• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik ,

• tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup->

Terapi

• adenovirus mediated herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir menginhibisi proliferasi

• Ad- mediated delivery of a DNER (dominant negative E receptor) gene - mengecilkan tumor

• GnRH agonis mengurang volume fibroid

Antiproliferasi dan atau agen anti fibrotik

• Pirfenidone, • CP8947, • rosiglitazone • ciglitizone ,• halofuginone

tranilast• semua-trans retinoic

acid

• heparin,• isoliquiritigenin,• curcumin , • vitamin D

Terapi epigenetik

• memulihkan modifikasi reguler pola epigenetik dengan menginhibisi enzim epigenetik modifier