Un sistema de entrega de medicamentos de liberación parenteral prolongada.

- Visión general

Hitesh Bari

Bharati vidyapeeth college of pharmacy, morewadi, near chitranagari, kolhapur-416013

Email: barihitesh99@gmail.com

Como es en el caso de la entrega de fármacos vía mucosas y transdérmica, donde la

biodisponibilidad de los fármacos es siempre limitada por su permeabilidad a través de la

barrera de permeación (membrana epitelial o estrato córneo)1 y entrega vía oral en los

cuales la biodisponibilidad está sujeta a tránsito intestinal variable y a biotransformación

hepática de primer paso. La entrega de fármacos vía parenteral como las vías

intravenosa, sub-cutánea o inyecciones intramusculares pueden ganar fácil acceso a la

circulación sistémica con una rápida absorción de droga. Ésta rápida absorción está

acompañada desafortunadamente por una declinación en los niveles de droga en la

circulación sistémica. En el caso de condiciones crónicas, las inyecciones diarias o

inyecciones semanales múltiples o incluso el estilo de vida han resultado en un poco

cumplimiento del paciente. Para la terapia de regeneración de tejidos en otra mano, la

vida de algunas citoquinas está limitada a horas o incluso minutos después de una

inyección, lejos de lo suficiente para ejercer funciones biológicas in vivo. Por el bien de un

tratamiento efectivo es a menudo deseable mantener los niveles de fármaco sistémicos

dentro del rango de concentraciones terapéuticas efectivas mientras dure el tratamiento.

Para asegurar niveles constantes de droga en la circulación sistémica, dos estrategias

Abstracto

La administración parenteral es la ruta más común y eficiente para la entrega de

sustancias farmacológicamente activas con poca biodisponibilidad y para las drogas con

un índice terapéutico estrecho. Sin embargo la vía parenteral ofrece un rápido inicio de

acción con niveles de descenso sistémicos de fármaco rápidos. Por el bien de un

tratamiento efectivo es deseable y de importancia mantener los niveles de fármaco

dentro del intervalo de concentraciones terapéuticas eficaces por el largo de duración

del tratamiento. Esto requiere inyecciones frecuentes, lo cual ha llevado últimamente al

desconfort del paciente. Por ésta razón, los sistemas de entrega de medicamentos que

pueden reducir el número de inyecciones a lo largo del tratamiento que logra ser

efectivo, mejoran el cumplimiento del paciente como también la economía farmacéutica.

Estos sistemas de entrega de drogas inyectables biodegradables ofrecen oportunidades

atractivas para la entrega de proteínas y podría extender la vida de la patente de

fármacos proteicos. Éste artículo explora varios sistemas de entrega de drogas de

liberación parenteral prolongada y sus estrategias de preparación, sus potenciales

beneficios/inconvenientes y métodos de testeo in-vitro.

Keywords: In situ forming implant, Microspheres, Liposomes, Suspension, Solid lipid nanoparticle, In-vitro testing devices

I n t r o d u c c i ó n

pueden ser empleadas: 1) controlar la razón de absorción del fármaco ó 2) controlar la

razón de excreción del fármaco. En ése control la razón de absorción del fármaco

(mediante la modificación de las formas de dosificación) es más fácil que controlar la

razón de excreción (mediante la modificación de la fisiología del cuerpo) de una droga. La

infusión intravenosa continua ha sido reconocida por mantener los niveles constantes y

sostenida de fármaco dentro de un intervalo de concentraciones terapéuticas durante el

tiempo en que se requiere un tratamiento eficaz, pero conlleva ciertos riesgos para la

salud y por lo tanto se requiere la hospitalización continua y supervisión médica cercana.

El desarrollo del nuevo sistema de administración de fármacos inyectables (formulación

de liberación parenteral prolongada) ha recibido una atención considerable en los últimos

años. 4-6. Los científicos se inclinaron hacia formulaciones de depósito debido a las

ventajas que éstos poseen en el sistema de entrega, en los que se incluye facilidad de

aplicación, entrega localizada para una acción específica en algún sitio del cuerpo

(ejemplo anestesia/analgesia local)7-8, reducción de la frecuencia de dosificación sin

comprometer la eficacia del tratamiento, mayor cumplimiento de la dosificación, la

reducción de costos y razones atractivas para patentes comerciales. Ejemplos de las

aplicaciones para la administración parenteral de liberación prolongada incluyen:

tratamiento de fertilidad, terapia hormonal, terapia con proteínas, tratamientos de

enfermedades infecciosas (antibióticos y antifúngicos), terapia del cáncer, cirugía

ortopédica y el tratamiento del dolor pos-operatorio, tratamiento del dolor crónico, la

vacunación / inmunización, tratamiento de desórdenes del SNC e inmunosupresión.

La liberación modificada de los productos farmacológicos parenterales están disponibles

en varias formas de dosificación, incluyendo microesferas, liposomas 9-12 13-17 18-22, geles,

suspensiones 23-26, implantes que se forman in situ 19,21, soluciones lipofílicas 27-29,

nanopartículas sólidas lipídicas (SLN) 30,31 y los stents liberadores de fármacos.

TIPOS DE FORMULACIÓN DE DEPÓSITO

Sobre la base de diferentes mecanismos, la formulación de depósito se categoriza en

cuatro tipos 1) Formulación de depósito de disolución controlada 2) Formulación de

depósito tipo adsorción 3) Formulación de depósito tipo encapsulación 4) Formulación de

depósito tipo esterificación 32,33

Formulación de depósito de disolución controlada

En esta formulación de depósito el paso limitante de la absorción del fármaco es la

disolución de partículas de fármaco en la formulación o en el fluido del tejido que rodea a

la formulación del fármaco. Así que la absorción del fármaco se puede controlar mediante

una lenta disolución de partículas del fármaco. La velocidad de disolución del fármaco

(Q / t) d en condiciones de inmersión se define por:

Dónde:

Sa = superficie de las partículas de fármaco en contacto con el medio

Ds = coeficiente de difusión de moléculas de fármaco en el medio

Cs = solubilidad de saturación del fármaco en el medio

hd = espesor de la capa de difusión hidrodinámica que rodea cada una de las partículas

de fármaco.

Básicamente, dos enfoques pueden ser utilizados para controlar la disolución de

partículas de fármaco para prolongar la absorción y por lo tanto la actividad terapéutica

del fármaco.

i) Formación de sales o de complejos con baja solubilidad acuosa.

Ejemplos típicos son las preparaciones de penicilina G/procaína (Cs = 4 mg /

ml) y penicilina G/benzatina (Cs = 0,2 mg / ml) a partir de las sales alcalinas

altamente hidrosolubles de penicilina G y preparaciones de naloxona/pamoato

y naltrexona/Zn/tanato de las sales hidrosolubles de cloruro de naloxona y

naltrexona, respectivamente.

ii) Suspensión de macrocristales.

Los macrocristales (cristales grandes) se sabe que se disuelven más

lentamente que los microcristales (cristales pequeños). Esto se conoce como

el principio de macrocristal (a partir de la ecuación I, el área de superficie de

las partículas del fármaco es directamente proporcional a la disolución) y se

puede aplicar para controlar la velocidad de disolución del fármaco. Un ejemplo

típico es la suspensión acuosa de testosterona isobutirato para administración

intramuscular.

Preparación de depósito de tipo adsorción

Esta preparación de depósito se forma por la unión de moléculas de fármaco a

adsorbentes. En este caso sólo la especie no unida, libera especies del fármaco las

cuales están disponibles para la absorción.

Tan pronto como las moléculas de fármaco no unido se absorben una fracción de las

moléculas de fármaco unido a adsorbentes se libera para mantener el equilibrio.

Esta preparación de depósito se ejemplifica mediante preparados vacunales en los que

los antígenos están unidos a gel de hidróxido de aluminio altamente disperso para

sostener su liberación en el tiempo y por lo tanto prolongar la duración de la estimulación

en la formación de anticuerpos 34.

Preparaciones de depósito de tipo encapsulación

Esta preparación de depósito se hace mediante la encapsulación de sólidos de fármaco

dentro de una barrera de permeación o dispersando partículas de fármaco en una matriz

de difusión. La liberación de la molécula de fármaco está controlada por la razón de

permeación a través de la barrera de permeación y la razón de biodegradación de las

macromoléculas que impiden el paso.

Tanto la barrera de permeación como la matriz de difusión se fabrican a partir

macromoléculas biodegradables o bioabsorbibles, tales como gelatina, dextrano, ácido

poliláctico, copolímeros de lactida-glicolida, fosfolípidos ,ácidos grasos de cadena larga y

triglicéridos.

Los ejemplos típicos son las microcápsulas biodegradables de liberación de

naltrexona/pamoato, liposomas y perlas de copolímero biodegradable de lactida-glicolida

para la liberación de noretindrona.

Preparación de depósito tipo esterificación

Esta preparación de depósito se produce esterificando un fármaco para formar un éster

de tipo profármaco bioconvertible y luego formularlo una solución inyectable. Este enfoque

químico depende del número de una enzima (esterasa) presente en el sitio de inyección.

Éste preparado forma un depósito de fármaco en el sitio de inyección. La velocidad de

absorción del fármaco está controlada por el particionamiento en la interfase de ésteres

de drogas desde el depósito formado hacia el fluido tisular y la tasa de bioconversión de

ésteres de drogas para generar moléculas de fármaco activas.

Se ejemplifica esto con el flufenazina/enantato y nandrolona/decanoato en solución

oleaginosa.

SISTEMA DE ENTREGA DE DROGAS INYECTABLES

Sistema de entrega de drogas formados in situ (ISFD)

Los inyectables que forman implantes in situ se clasifican en cinco categorías, en función

de su mecanismo de formación de depósito:

i) Pastas termoplásticas

ii) Sistemas entrecruzados in situ

iii) Precipitación de polímeros in situ

iv) Sistema gelificante térmicamente inducido

v) organogeles de solidificación In situ

i) Pastas termoplásticas

Las pastas termoplásticas son polímeros semisólidos, que se inyectan como una masa

fundida y forman un depósito tras el enfriamiento a la temperatura corporal. Ellos se

caracterizan por tener un bajo punto de fusión o Tg (temperatura de transición vítrea) en el

rango de los 25-65˚C y una viscosidad intrínseca de rangos 0.05-0.8 35,36, no es de

liberación retardada si se observa que por encima de 0,8 , el ISFD (Sistema de

entrega de drogas formados in situ) ya no es inyectable utilizando una aguja.

A temperatura de inyección por encima de 37 ° C, y por debajo de 65˚ C estos polímeros

se comportan como fluidos viscosos que se solidifican en los depósitos de alta viscosidad.

Los fármacos se incorporan en el polímero fundido mediante una mezcla sin la aplicación

de disolventes.

Las pastas de termoplásticos biodegradables se podrían preparar a partir de monómeros

tales como D, L-lactida, glicolida, E-caprolactona, dioxanona y ortoésteres 35-37. Polímeros

y copolímeros de estos monómeros se han utilizado ampliamente en las suturas

quirúrgicas 38, oculares, reparación de tejido blando 40, etc.

Zhang et al desarrolló un sistema de polímero tribloque ABA termoplástico compuesto de

poli (D, L-lactida) poli (etilenglicol) poli (D, L-lactida) y mezcla de copolímero tribloque ABA

y policaprolactona (PCL) de entrega de Taxol dentro de los sitios de resección de un

tumor 41. Ambos dan liberación de Taxol por más de 60d pero la velocidad de liberación

era muy lenta. Otra desventaja asociada con este sistema polimérico fue la alta

temperatura de fusión de pastas termoplásticas que requieren temperatura de inyección

de al menos 60 ° C. Esto condujo a inyecciones muy dolorosas y necrosis en el sitio de la

inyección que resulta en la encapsulación de la estación por el tejido de la cicatriz, que a

su vez inhibe la difusión de paclitaxel 42. Poli (ortoésteres), POE tienen propiedades muy

adecuadas para las pastas termoplásticas debido a su buena biocompatibilidad,

relativamente bajas temperaturas de reblandecimiento en el intervalo de 35-45˚C y la

degradación por erosión de la superficie 36,37.

ii) Sistemas entrecruzados in situ

La formación de una red de polímero entrecruzado es ventajosa, para controlar la difusión

de las macromoléculas hidrófilas. Una red polimérica reticulada se puede encontrar in situ

por la reacción de radicales libres iniciada por calor (termoestables) o también por la

absorción de fotones o interacciones iónicas entre pequeños cationes y aniones

poliméricos.

Dunn et al, utiliza copolímeros biodegradables de D, L-lactida o L-lactida con E-

caprolactona para preparar un sistema termoendurecible para los implantes prostéticos y

sistemas de suministro de fármacos de liberación lenta 43. Requiere agentes productores

de radicales libres tales como peróxido de benzoilo en el organismo que pueden inducir la

formación de tumores 44.

Hibbell et al. Describe un hidrogel biodegradable fotopolimerizable como un material de

contacto del tejido con el portador de liberación controlada. Este sistema consistía en un

macrómero, PEG (polietilenglicol)-oligo-glicol-acrilato, usando un fotoiniciador, tales como

eosina o luz visible 45,46. Se observó la liberación controlada de la proteína durante un

período de varios días. Estos hidrogeles se limitan a sitios quirúrgicos accesibles a una

fuente de luz, ya que se forman con dificultad después de la inyección en el cuerpo. El

suministro de diversas proteínas a partir de un hidrogel fotopolimerizado PEG-PLA (ácido

poliláctico) se ilustra en la Figura 1. 47.

La gelificación mediada por

iones ha sido reportado en

un serie de polímeros, por

ejemplo, iones de alginatos /

calcio o iones de chitosano /

fosfato 48,49.

Las concentraciones del

contraión disponibles bajo

condiciones fisiológicas son

generalmente insuficientes

para el entrecruzamiento de

los polímeros antes

mencionados. Sólo la

concentración de calcio en el

ojo condujo a la formación in

situ de formulaciones de

alginato 49. A pesar de estas

aplicaciones, hay dos

factores importantes que limitan el uso de calcio-alginato. El primer factor es su potencial

inmunogenicidad y la segunda es el tiempo más largo en la degradabilidad in vivo 50.

iii) Precipitación de polímeros in situ

Un polímero insoluble en agua y biodegradable se disuelve en un disolvente orgánico

biocompatible al que se añade un medicamento formando una solución o suspensión

después de la mezcla. Cuando se inyecta esta formulación en el cuerpo, el agua

miscibiliza disolventes orgánicos disipados y el agua y penetra en la fase orgánica.

Esto conduce a la separación de fases y la precipitación del polímero que forma el

depósito en el sitio de inyección. Este método ha sido diseñado por Atrigel tecnology, el

cual es utilizado como un portador de fármaco para Eligard. Contiene la hormona

liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), agonista leuprolide acetato (7,5, 22,5 o 30

mg) y poli (lactida-co-ácido glicólico) (PLGA) (75/25) disuelto en N-metil-2-pirrolidona

(NMP) en una proporción polímero: NMP 45:55 (m / m) 52,53. Este sistema llevó a la

supresión de los niveles de testosterona en perros durante aproximadamente 91d. Uno de

los problemas con estos sistemas es la posibilidad de una explosión en la liberación del

fármaco, especialmente durante las primeras horas después de la inyección en el cuerpo.

Con el fin de controlar el efecto de estallido, se han examinado cuatro factores, la

concentración de polímero en el disolvente 54, el peso molecular del polímero 55, el

disolvente utilizado 55,56 y la adición de tensioactivo 57. También se ha visto que la

explosión fármaco está directamente relacionada con la dinámica de la inversión de fase.

Brodbeck et al demostró que la cinética de liberación de proteínas a partir de ISFD fue

influenciada por la termodinámica de la solución (ejemplo la fuerza de disolvente y la

miscibilidad en agua) 58,59. Ellos estudiaron el NMP(N-methyl-2-pyrrolidone) y los sistemas

de fase ternaria de triacetina/etil benzoato con PLGA (poly(lactide-co-glycolic acid)) y

agua. NMP muestra una rápida inversión de fase asociada con un “alto estallido de

drogas”, donde la triacetina y benzoato de etilo produjeron tasas bajas de inversión de

fase, dando como resultado una gelificación lenta que redujo la explosión de fármaco de

proteínas significante.

Himmelstein y Joshi estudiaron que ese el polímero de PEG con ácido polimetacrílico

(PMA), y ácido poliacrílico (PAA) es estable por debajo de pH≤5.7, tambien notaron que el

complejo es insoluble en agua pero se disuelve en un disolvente hidroalcohólico para

producir una solución viscosa clara. Después de la inyección, la difusión de etanol desde

el líquido transforma el sistema en un gel al entrar en contacto con condiciones

fisiológicas. El gel desaparece desde el sitio con el tiempo debido a la disociación del

complejo soluble en agua y su bajo peso molecular, que puede ser eliminado por filtración

glomerular 18.

El carbopol es un polímero dependiente del pH, que forma un gel de baja viscosidad en

medio alcalino (por ejemplo, pH-7.4) y permanece en solución en pH ácido. La adición de

HPMC, un agente inductor de la viscosidad, reduce la concentración de carbopol y por lo

tanto la acidez de la solución, preservando al mismo tiempo la viscosidad del sistema

gelificante in situ. Este sistema gelifica sobre un aumento en el pH cuando se inyecta 60.

iv) Sistema gelificante termalmente inducido

Muchos polímeros experimentan cambios bruscos en la solubilidad como una función de

la temperatura ambiental. El polímero termosensible, poli (N-isopropilacrilamida) [poli

(NIPAAM)] presentan aguda temperatura de solución crítica inferior, LCST a

aproximadamente 32 ° C 61, que puede ser desplazado a la temperatura corporal

mediante la formulación de geles de poli NIPAAM a base de sal y surfactante.

Desafortunadamente, poli NIPAAM no es adecuado para aplicaciones biomédicas debido

a su citotoxicidad conocida (por activación de las plaquetas) 62 y por ser no biodegradable 63.

El modelo Triblock; poly (ethylene oxide)-poly (propylene oxide)-poly (ethylene oxide)

copolymer, PEO-PPO-PEO (pluronicos or poloxameros), ha puesto de manifiesto la

gelificación a la temperatura corporal cuando es altamente concentrada solución de

polímero (> 15% w / w) y son inyectadas 64,65. Estas concentraciones de polímero se

muestran en desventaja para cambiar la osmolaridad de la formulación, la cinética de la

gelificación, causando molestias en aplicaciones oftálmicas debido a la visión borrosa y

formación de costras 66. Macromed produce polímeros biodegradables termosensibles

basados en copolímeros de tres bloques ABA y BAB. Donde A es el bloque de poliéster

hidrófobo y B denota el bloque de PEG hidrófilo. La solución de polímero acuosa de PEG-

PLA-PEG está cargada con fármaco a 45 ° C, la que después se inyecta en animales

formar un gel a la temperatura corporal, las que van liberando continuamente sustancias

hidrófilas de isotiocianato de fluoresceína dextrano (FITC-dextrano), sobre 10-20d 67,68.

Una solución acuosa de bajo peso molecular de copolímeros de tres bloques PEG-PLGA-

PEG (550-2810-550) se convierte en gel a la temperatura corporal. Dos fármacos

modelos, ketoprofeno (fármaco hidrofílico) y espironolactona (fármaco hidrófobo) fueron

puestos en libertad desde el hidrogel de copolímero de tres bloques PEG-PLGA-PEG

durante 2 semanas con el primer perfil de liberación de orden 1 y más de 2 meses con un

perfil de liberación en forma de s, respectivamente. Cuanto mayor sea la concentración

inicial de la solución de polímero, más lenta era la tasa de liberación que se observó del

fármaco, y como se muestra en la figura 2, se observa que debido al endurecimiento en el

contacto de polímero-polímero, va disminuyendo la tasa de liberación a medida que hay

concentraciones más altas de polímero 69.

El quitosano-β-glicerofosfato (C-GP) de formulación termosensible que contiene

liposomas, demostró la entrega controlada de carboxifluoresceína in vitro durante al

menos 2 semanas. La velocidad de liberación depende fuertemente del tamaño de los

liposomas y la composición (es decir, adición de colesterol), y de la presencia de la

fosfolipasa en el medio de liberación 70.

v) organogeles de solidificación In situ

Los organogeles están compuestos de lípidos anfifílicos insolubles en agua, que se inflan

en agua y forman diversos tipos de cristales líquidos liotrópicos. Los lípidos anfifílicos

examinados para suministro de fármacos son monooleato de glicerol,

monopalmitostearate glicerol, monolinoleato de glicerol, monoestearato de sorbitán (SMS)

y diferentes modificadores de gelificación (polisorbatos 20 y 80) en diversos disolventes

orgánicos y aceites. Estos compuestos forman una fase de cristal líquido cúbico tras la

inyección en un medio acuoso que es similar a un gel y altamente viscoso 71.

Los organogeles SMS que contienen emulsiones agua/aceite (w/o) o bien en agua/aceite

vesicular (v/w/o) se investigó in vivo como vesículas de entrega de vacunas usando

albúmina (BSA) y hemaglutinina (HA) como modelo anigens 72,73. La administración

intramuscular del gel v / w / o produjo el efecto de depósito de larga duración (48 h).

Liberaciones controladas de anticonceptivos esteroidales como levonorgestrel y etinil

estradiol fueron logradas por Gao et al. En éstos, se emplean formulaciones de

organogeles biodegradables elaboradas a partir palmitoestearato glicerol (Precirol) en

aceite vegetal derivado, donde muestran la liberación in vitro de levonorgestrel hasta los

14 días 74, mientras que la inyección subcutánea en conejos demostró una obstrucción en

el estro hasta por 40d 75. Se inyectó por vía subcutánea en la formación in situ

organogeles preparados a partir de derivados de L-alanina en aceite de cártamo, donde

se utilizaron en la entrega a largo plazo de leuprolide, un agonista de LHRH usado en el

cáncer de próstata 76. Los geles demostraron que se degradan lentamente y liberan el

péptido terapéutico durante un período de 14 a 25d.

MICROESFERAS

Numerosos polímeros biodegradables han sido investigados para la preparación de

microesferas como formulación de depósito. La aplicación de microesferas

biodegradables para entregar pequeñas moléculas, proteínas y macromoléculas utilizando

múltiples vías de administración ha sido ampliamente investigada y varios productos se

han lanzado al mercado en los últimos 10-20 años. Una lista de los productos inyectables

comercializados se muestra en la Tabla 1 para las microesferas de péptidos o proteínas

que contiene principalmente tres procesos se estudiaron con mayor intensidad, a saber, el

w/o/w métodos de separación de fases técnica y en cierta medida de secado por

pulverización. La figura 3 resume una representación esquemática de las tres técnicas.

ABA copolímero de

bloque (PLGA-PEO-

PLGA) se investigó

sobre polímero PLG

utilizando compuesto

modelo

macromolecular, tal

como FITC-dextrano

(masa molecular 4-

500 kDa). El patrón

de liberación in vitro

de macromoléculas a

partir de microesferas

de ABA fue

influenciado por la

masa molecular del

soluto y mostró

perfiles de liberación continua sobre el nivel del umbral de Ca 20 kDa, donde como

microesferas PLG produjeron liberación bifásica perfil independiente de la masa molecular

del soluto. Lupron Depot ®, microesfera que contiene el acetato de LHRH leuprorelina

superagonista (leuprolide) con PLGA (75/25) -14000 y PLA-15000, preparado por w/o/w

método de evaporación del disolvente de la emulsión. El fármaco de liberación de

microesferas de una manera de orden cero durante 1 a 3 meses después de la inyección

intramuscular o subcutánea en animales. PLGA microesferas había sido también utilizado

para la entrega de la glucoproteína (GP) IIb / IIIa, plásmido ADN, interleucina-1α y enzima

prolidasa.

LIPOSOMAS

En el área de sistema de suministro de fármacos inyectable, la investigación en liposomas

jugó un papel importante en las últimas décadas. Los complejos lipídicos (Abelcet,

Amphotec) y tres formulaciones liposomal, Ambisome, Daunsome, y un liposoma stealth

(Doxil) habían conseguido la aprobación para uso humano por las agencias reguladoras.

Estos productos han sido desarrollados para mejorar la administración intravascular, los

tiempos de circulación y la reducción de toxicidad por encapsulación de lípidos.

Hoy en día, la encapsulación de fármacos en liposomas multivesiculares (Depo espuma)

ofrece un nuevo enfoque para la liberación sostenida de fármacos de liberación. Drogas

en liposomas unilamelares y multilamelares, y la formación de complejos de drogas con

los lípidos, da como resultado productos con un mejor desempeño durante el período de

duración de varias horas a unos pocos días después de la administración intravascular

donde Depo encapsulación de espuma ha sido resultado de liberación sostenida que dura

más de varios días o semanas.

un producto de depósito de liberación sostenida (DepoCyt) utilizando la tecnología Depot

espuma, consiste de nuevos liposomas multivesiculares , se caracterizan por su

estructura única de la cámara acuosa no concéntrica múltiple rodeado por una red de

membranas lipídicas. la vía de administración más viable para la entrega de

medicamentos a través de formulaciones de espuma incluyen Depo intratecal, epidural,

subcutánea, intramuscular, intra-articular e intraocular.

Formulaciones de

espuma de Depo de

una proteína tal como

insulina, myelopoietin

(Liridistim) y el péptido

tales como leuprolida,

encefalina, octreotida

se han desarrollado y

caracterizado.

Los datos muestran que

estas formulaciones

tienen una alta carga de

fármaco, de alta

eficiencia de

encapsulación, bajo

contenido de fármaco

libre en la suspensión,

poco cambio químico

en el fármaco causada

por el proceso de

formulación, distribución de tamaño de partícula estrecha y morfología esférica. Semi

dispersión de fosfolípido sólido de la morfología vesicular, llamados geles de fosfolípidos

vesiculares (VPGs) es otro enfoque en la tecnología liposomal. Una proteína tal como la

eritropoyetina y el péptido como Cetrorelix se desarrollaron in vitro y evaluadas por geles

de fosfolípidos vesiculares.

SUSPENSIONES

Una suspensión es una forma de dosificación farmacéutica ampliamente utilizada que

ofrece un uso potencial como un sistema de liberación parenteral sostenida. La

administración subcutánea de un fármaco como una solución acuosa o de aceite en

suspensión es resultado la formación de un depósito en el sitio de inyección (Davis et al) 89. El acto de depósito como un reservorio de fármaco, liberando lenta y continuamente el

fármaco a una velocidad, depende tanto de la solubilidad acuosa intrínseca del fármaco

como de la disolución de las partículas de fármaco en el líquido del tejido que rodea la

partícula del fármaco en el tejido subcutáneo. La suspensión oleaginosa de cristal

micronizado de procaína penicilina en aceite vegetal, tal como de cacahuete o aceite de

sésamo, gelificado con 2% de monoestearato de aluminio se informó por producir niveles

terapéuticos en sangre de penicilina tanto animales como humanos por 162hr continuas 32.

Un científico en los laboratorios Abbott desarrolló una suspensión acuosa tixotrópica de

procaína penicilina (40-70% p/p), como la Duracillin (Lilly), Crystacillin (Squibb), que en la

inyección intramuscular tiende a formar depósitos compactos y coherentes, dando lugar a

la liberación lenta de penicilina/procaína. Esta suspensión tixotrópica debe poseer punto

de ruptura estructural de al menos 105 dinas-cm, así se tiene tiene inyectabilidad y se

forma el depósito en el sitio de inyección.

La insulina ha sido formulada con zinc como una suspensión para administración

subcutánea (por ejemplo, HUMULIN, Iletin, LENTE y NOVOLIN, desarrollados y

fabricados por Lilly) para producir la acción de hasta 36hr90. Yamahira et al han

desarrollado una suspensión oleaginosa de liberación sostenida con secado por

pulverización o liofilizado α-interferon 91. Chang et al formularon una suspensión acuosa

de butorfanol libre de bases y una suspensión oleosa de sal de tartrato evaluadas en

perros. El resultado in vivo indican un perfil de liberación sostenida de drogas, con la

concentración de fármaco en plasma mantenido dentro del rango terapéutico deseable de

5-100 ng / ml durante un período de 24 horas 24.

NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS SÓLIDAS (SLN)

Las nanopartículas lipídicas sólidas son partículas coloidales compuestas de una matriz

lipídica biocompatible / biodegradable que es sólida a temperatura corporal y exhiben un

rango de tamaño entre los 100 y 400 nm. La administración parenteral de nanopartículas

lipídicas sólidas muestra una estabilidad física excelente, generan una protección de

fármacos lábiles constituidos contra la degradación, poseen una liberación controlada de

fármacos (rápida o sostenida) en

función del modelo de

incorporación, buena

tolerabilidad y sitio de acceso

específico. Técnicas utilizadas

para la preparación de SLN son

homogeneización a alta presión

(HPH), microemulsión,

disolvente emulsificación-

evaporación o difusión, w / o / w

(método de doble emulsión),

agitación de alta velocidad y / o

de ultrasonidos 30.

En estudios con nanopartículas

sólidas lipídicas cargadas con

prednisolona por

homogeneización a alta presión

(HPH), liberaban el fármaco in

vitro (es decir, en ausencia de la enzima) durante un período de más de 5 semanas 93.

Para las nanopartículas lipídicas sólidas de ácido esteárico que contienen ciclosporina A,

cavalla et al determinó una liberación in vitro <4% después de 2 horas en comparación

con una liberación > 60% en solución 94. Yanget et al realizó por primera vez estudios in

vivo, encapsulando camptotecina (agente anticancerígeno) con nanopartículas lipídicas

sólidas de ácido esteárico en el año 1999 95. Se administraron nanopartículas sólidas

cargadas con camptotecina por homogeneización a alta presión (HPH) (tamaño medio de

partícula 197 nm) por vía intravenosa a ratones. La concentración de camptotecina en

diferentes intervalos de tiempo después de la administración IV de SLN de camptotecina

(CA-SLN) en comparación con solución de camptotecina (CA-sol) en ratones se

representa en la figura 4. Las nanopartículas sólidas lipídicas demostraron mayor AUC y

MRT (mejora 18 veces) en comparación a la solución de camptotecina.

TESTEOS IN VITRO DE FORMULACIONES DE DEPÓSITO PARENTERALES

Las Formas farmacéuticas de liberación modificada se diseñan típicamente para liberar su

contenido durante periodos de semanas, meses e incluso años, y se hace impracticable

esperar por un test en tiempo real para la liberación de los lotes del producto. Por lo tanto,

los métodos acelerados se desarrollan a menudo para ayudar a la liberación de los lotes

del producto. Ensayos acelerados, por su naturaleza, (por ejemplo, temperatura elevada o

uso de disolventes) pueden cambiar no solo la taza de liberación del fármaco, sino

también el mecanismo de liberación. En consecuencia es necesario asumir cuidado en la

selección de un método de liberación acelerada. Sin embargo, el desarrollo de un test en

tiempo real adicional todavía será necesario si la intención es desarrollar un test in vitro

que sea predictivo al rendimiento del producto in vivo. El éxito ha sido reportado con el

uso de una paleta giratoria modificada para suspensiones, el sistema de celda de difusión

para geles de Franz, celda caudal para implantes y la bolsa de diálisis flotable para

microesferas y macropartículas. Un factor importante a tener en cuenta durante la

selección de aparatos son sus características de agitación, velocidad y elección del medio

(el medio debe imitar las condiciones fisiológicas del animal objetivo).

Schultz et al estaba investigando un

método de liberación in vitro, método

basado en la celda de diálisis giratoria

para la formulaciones parenterales de

depósitos de aceite utilizando

diferentes condiciones modelo y

formulaciones de prueba. Encontraron

que la velocidad de liberación

dependerá de la cantidad total del

fármaco disponible para el proceso de

liberación y que siga una cinética de

primer orden. El modelo de celda de

diálisis giratorio ofrece la ventaja de

resultados reproducibles, rápida

distribución y disolución de procesos.

Comercialmente disponible los tubos

de diálisis Float A Lyzer® también

pueden ser utilizados como alternativa

de modelo in vitro operando a

condiciones mucho menos intensas de agitación para evaluar la liberación del fármaco a

partir de soluciones y suspensiones aceitosas así como a partir de microesferas

biodegradables. Lars Soderberg desarrolló un método de liberación de membrana libre in

vitro, denominada ‘’copa invertida’’ por los medicamentos en la formulación lipídica.

La formulación trece conteniendo bupivacaína, lidocaína y / o prilocaín en el vehiculo

oleoso de diferentes propiedades físicas fueron examinadas y comparadas con los datos

in vivo, desde el bloqueo del nervio y el estudio farmacocinético en ratas así como

también en el perfil de liberación in vitro obtenido a partir de la técnica de ‘’gota única’’. Se

demostró una buena concordancia entre el perfil de liberación in vitro y una buena

correlación in-vivo—in-vitro. El diseño de ambas, copa invertida y la técnica de gota única

se muestran en la figura 5.

CONCLUSIÓN

La liberación prolongada productos parenterales son formas farmacéuticas complejas,

que requieren un cuidadoso desarrollo de métodos de ensayo y criterios de aceptación de

las especificaciones. En particular, el método de ensayo de liberación in vitro y los

criterios de aceptación requieren una consideración científica rigurosa y deben

desarrollarse con un ojo hacia la comprensión de los mecanismos de liberación del

fármaco. Las especificaciones finales se necesitan para garantizar la seguridad, identidad,

potencia, rendimiento y calidad del producto farmacéutico en su lanzamiento y durante el

almacenamiento hasta el final de su vida útil. Importantes progresos en el desarrollo de

sistemas de liberación parenteral sostenida se han hecho en los últimos años como lo

demuestra la aprobación regulatoria y se han hecho lanzamientos al mercado de varios

productos nuevos. Tanto la disponibilidad de materiales de vehículo nuevos y los avances

en los métodos de fabricación han contribuido a estos éxitos comerciales. Con los

desafíos asociados a la formulación de productos biológicos, nuevos sistemas de

suministro también han evolucionado específicamente para satisfacer las necesidades no

satisfechas en la liberación parenteral sostenida de proteínas.