Tumeurs Neuro-Endocrines digestives Du Ki-67 au Lu-177

Tumeurs Neuro-Endocrines digestives Du Ki-67 au Lu-177

Un modèle d’intégration d’imagerie morphologique et fonctionnelle, les bases de l’imagerie théranostique

Les avancées, les enjeux à venir

E. Frampas Service Central de Radiologie et Imagerie médicale Hôtel-‐Dieu Nantes

Contexte général

Contexte Imagerie Intégration théranostique Conclusion

•  Tumeurs rares, 1% des tumeurs digestives 2-3% des tumeurs pancréatiques •  Incidence en Europe 900 nouveaux cas en 2004 Incidence globale 0.5-0.8/100 000 entre 1976-99 ì (X2 en 30 ans 1.91 /100 000) Age moyen au diagnostic 65-67 ans

20.5% 6.1%

38.9%

6.1%

27.1%

Lepage C, E J Endoc 2013 Yao, J Clin Oncol 2008

Pourquoi un tel intérêt ?: un modèle de démarche intégrative

Nombreuses questions et évolutions de prise en charge

1.  Anatomopathologiques: Redéfinition anatomopathologique modifications des classifications intégration de facteurs histo-pronostiques: classification OMS 2010

2. Imagerie: amélioration des techniques d’imagerie pour le diagnostic et le bilan d’extension peut-on prédire l’agressivité tumorale en imagerie ?

3. Prise en charge thérapeutique avec intégration des données de l’imagerie


Anatomo-pathologie:

caractéristiques similitudes morphologiques biochimiques fonctionnelles

Histologiquement: Cellules monomorphes, organisation insulaire, trabéculaire ou acineuse Stroma richement vascularisé Récepteurs membranaires Somatostatine

=> Imagerie Immunohistochimie: Endocrines: Chromogranine constituant de granules Neuro endocrines: Synaptophysine NSE, NCAM (CD56), cytokératines, marqueurs des peptides hormonaux

=> Diagnostic

Cellules nerveuses

endocrines


•  Marqueurs moléculaires d’activité proliférative: Ki 67 Intérêt démontré dans les TNE pancréas, estomac

•  Nouveaux marqueurs: Pronostic et agressivité du cycle cellulaire: P53, P27, MKK4, KIT CK19 et CD99 pour les tumeurs pancréatiques Des facteurs de transcription: neuroD et mASH1 Liés à l’angiogénèse: VEGF, Selectin E Réponse thérapeutique: récepteur somatostatine, HER2 iléon, MGMT réponse Témodal MDR1, Thymidylate synthétase, P53, bcl2.

•  Marqueurs de prolifération: Nombre de mitoses par 10 champs (2 mm2) grossissement x400


OMS 2000 Marqueurs prolifération

ENETS OMS 2010

TNE bien différenciées à comportement bénin TNE bien différenciées de comportement incertain à index mitotique Carcinome NE bien différencié

Index mitotique Ki67(%) <2 ≤ 2%

TNE G1 Bien différenciées

TNE bien différenciée de comportement incertain à index mitotique Carcinome endocrine bien différencié

2-20 3-20

TNE G2 Bien différenciées

Carcinome peu différencié à petites cellules

> 20 > 20

TNE G3

Carcinome NE à petites cellules

Carcinome NE à grandes cellules

Tumeur mixte Carcinome mixte adéno-NE

OMS 2000: mixte critères cliniques (fonctionnelle vs non fonctionnelle anatomopathologique (taille, index mitotique, angioinvasion..) d’organes OMS 2010: critères anatomopathologiques et classification TNM par organe


Enjeux actuels de l’imagerie: 1. Détection et caractérisation 2. Effectuer un bilan d’extension optimal: quels moyens ? 3. Prédire le grade ou l’agressivité tumorale à partir de l’imagerie 4. Proposer une médecine personnalisée au profil évolutif de la maladie

Imagerie


1.  Détection et caractérisation: Les armes

Deux contextes: 1. Syndrome fonctionnel: Insulinome > 50% des TE pancréas Gastrinome et Zollinger Ellison VIPome (Vaso active peptide) glucagonome somatostatinome Somatoliberinome GHRH Tumeurs à ACTH


2. Tumeurs « non fonctionnelles » non symptomatiques pouvant produire insuline, glucagon… 50-80% des cas Découverte fortuite Symptômes non spécifiques AEG

T sérotonine médiane diagnostique 9,2 ans Vinik A, Pancreas 2009 Endocrinol Metab Clin N Am 2011


•  Protocole optimisé +++

•  Ingestion d’eau –  500 ml 30 min avant –  250 ml immédiatement avant •  Sans injection

•  Injection de 120 ml de PC, 3 à 4 ml/sec

–  Phase artérielle 25-30 sec

–  Phase portale 70-90 sec

–  Phase tardive ≥ 5 min Taux de détection: 14-30%

à 70-94% si protocole multiphase

Examens orientés intestin antérieur (estomac, duodénum, pancréas)

Scanner

Sahani, Radiology 2013


•  Tumeurs < 3cm: hypervasculaires •  Tumeurs > 3cm: Souvent non ou peu fonctionnelles Remaniements kystiques Calcifications 20% des cas •  Formes kystiques 10% •  Canal pancréatique rarement dilaté se méfier des tumeurs à sérotonine

Shi et al, Radiology 2010 Sheth et al, AJR 2002 Koh et al, Surgery 2014


Formes pancréatiques classiques

Ú  Séquences T1 axiales - IP-OP - Fat-Sat - 3D T1 Fat-sat

Ú  Séquences T2 fat-sat v  Séquences 3D EG T1 dynamiques après injection de Gadolinium artérielle, portale, tardives (3 à 10 min)

IRM

sensibilité 74 - 94% spécificité 78 -100%

Thoeni et al Radiology 2000 Rodallec et al J Comput Assist Tomogr 2002 Smelka et al J Magn Reson Imaging 2000

T1 fat-sat

T2 Fat sat

3D T1 fat-sat gado


•  Séquences pondération spontanée Pour la détection, intérêt de fusionner DWI et T2

T2 + DWI b1000 > T1 , T2, DWI

Brenner, Eur J Radiology 2012

La ou les meilleures séquences ?

Caramella Eur Radiol 2010 Manfredi Eur Radiol 2013

•  82% hypersignal T2 75.6% hypervasculaires •  68 tumeurs pancréatiques Sensibilité 95% Meilleur CNR: T2 Fat sat et T1 fat sat artériel


La ou les meilleures séquences ? Contexte Imagerie Intégration théranostique Conclusion

b800

T1FS T1FS gado

Hypoglycémie organique TDM -


Place de l’échoendoscopie Examen de référence +++ pour tumeurs non détectables par scanner/IRM sensibilité pour TE pancréatiques fonctionnelles : 82-94%

à  écho-endoscopie > scanner /IRM/octréoscan®

MAIS la sensibilité dépend de la localisation •  Insulinome de la tête : 83% queue 38% •  Gastrinome pancréas: 90%, duodénum: 50%

Thomas-Marques et al Am J Gastroenterol 2006 Jahla et al Ann Diagn Pathol 2002 Gouya H et al. AJR 2003 Kashab et al. Gastrointestinal Endoscopy 2011

Remis en cause depuis les années 2000: MDCT Détection 84% 76% monobarrette, 89% 16-64 barrettes MDCT inférieur petits insulinomes Taille m. diagnostique 6-10 mm 90% < 2 cm

Examens orientés intestin grêle

Kamaoui AJR 2010

Performances de l’entéroscanner: Sur population sélectionnée Se 100%, Sp 96.2% VPN 100% 56% négatifs sur symptômes

20-35% des tumeurs du grêle Petite taille 1-2 cm Multifocale 20-40% des cas


Des techniques et des cibles différentes

18F-Dopa 18F-FDG

68Ga-aSST

18F-Dopamine

Décarboxylase des AA aromatiques

Internalisation endosome

18F-FDG-6P

Hexokinase

TNE et Médecine Nucléaire

Métabolique non spécifique Métabolique spécifique

Phénotypique

111In octréotide


TNE et Médecine Nucléaire

Récepteurs SST Métabolisme FDG

TEP SPECT

G1 G2 G3


Tumeur endocrine Ex: Intestin SSTR2( 95%), SSTR1 (80%), SSTR5

(75%)

Récepteurs SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5 Imagerie

1ère génération 111InPentréotide (Octréoscan) 99mTc depréotide 99mTc vapréotide

++

SPECT

2ème génération DOTATOC DOTATATE

- ++ ++

négligeable - +

TEP 68Ga +rapide - chère

- générateur 3ème génération DOTANOC

++ + +

4ème génération Stade préclinique DOTANOCATE DOTABOCATE

++ ++ +/- ++

Les différentes générations de peptides


Octréoscan 18FDOPA 18FDG 68Ga DOTA Imagerie SPECT TEP TEP TEP

Préparation Contraintes ++ + +/- +

Fixations physio.

Foie, rate Rein, vessie Thyr, hypophyse, sein, vésicule

Duodénum, pancréas

Graisses brunes Hypophyse, surrénale Rate, foie, tête pancréas

Résolution

10-15 mm

5-10 mm

Indications Référence TNE T carcinoïdes: Ø  Octréo

Avantages Inconvénients

Préparation Faible disponibilité prix

Non spécifique Affinité élevée SSR Faible irradiation Moins cher


octréoscanner TEP FDG TEP DOTANOC


TE sérotonine du grêle

Performances diagnostiques

•  DOTA peptides: Méta analyse 567 patients Se poolée 93% (IC95%: 91-95%) Sp poolée 91% (IC95% 82-97%) > Supériorité DOTA peptides / octréoscan (80%/60% insulinomes) •  F-DOPA et tumeurs de l’intestin grêle F-DOPA > Octréoscan° (Se proche 90% vs 70-80% avec larges variations)


Treglia et al. Endocrine 2012 Ambrosini et al. J Nucl Med 2011

La ou les meilleures séquences ? Contexte Imagerie Intégration théranostique Conclusion

b800

T1FS T1FS gado

Hypoglycémie organique TDM -

68Ga DOTATOC


Microvascularisation Perfusion TDM IRM

Densité cellulaire:

IRM Diffusion

Différenciation cellulaire, prolifération Activité métabolique

Médecine nucléaire TEP-18F FDG

TNE bien différenciées: survie 5 ans 58% TNE peu différenciées: 6.3 à 11.3% Eurocare Study

Comment approcher le WHO?

•  Scanner •  Analyse du rehaussement tumoral / pancréas

118 patients opérés 22% de lésions hypovasculaires: grade intermédiaire 76% vs. 30% hypervasculaires N+ et M+ plus fréquent (p<.001)) Moins bon pronostic survie globale à 5 ans 54% vs 93%

Worhunsky et al.,HPB 2013

TNE non fonctionnelle G2


D’Assignies, Radiology 2009

28 patients avec TNE pancréatique Corrélation élevée entre Flux sanguin tumoral et MVD différence significative entre WHO1 et WHO 2-3 (P= .02) Flux sanguin plus élevé dans tumeurs index prolifération < 2% (P=.005)

•  Perfusion


•  IRM: Analyse du rehaussement: - 45 patients 29 G1, 16 G2 pancréatiques > 1 cm 75,6% hypervasculaires Pas de corrélation entre courbe de rehaussement (hyper ou iso) et MVD Démarche en 3 temps G2-G3 vs. G1:

Manfredi, Eur Radiol 2013

Se Sp

1 A$einte vasculaire 53.3 96.2

2 Extension extra pancréa;que 73.3 96.2

3 Diamètre > 3 cm 93.3 76.9


- G2-G3 vs. G1: contours mal limités et hyposignal au temps portal et retardé P<0.05

Kim JH, Abdom Imaging 2012

=> Se 0.93 et Sp 0.77

•  IRM:

- ADC et Ki67 •  18 patients, b50 et b500 Corrélation inverse ADC et Ki67 (r=-0;7, P<.01)

Wang Y, J Magn res Imaging 2011

G1, ADC 1.89

•  30 patients (20 G1 et 10 G2) DWI b0 et b500 ADC m G1 1.60 ± 0.41 vs. 1.24± 0.127 G2

Kim JH, Abdom Imaging 2012


G3

0,77-1,27 carcinomes VS. 1,02-2,75 pour Ki67 ≤2

Cut-off : 1,22x 10-3mm2/s : Se 70% et Sp 86%

G1 , pT2N1Mx

Faible grade Haut grade

Fixa;on % % 68Ga DOTATATE

97.6

18F-‐FDG 97

38 TNE (28 GEP)

Médecine Nucléaire et grade:

Kayani I et al. Cancer 2008

Octréo + FDG -

TE fortuite


TEP 68Ga-DOTANOC: 4+

Octréoscan: 1+ Patient de 50 ans Nodule caudal découvert avant chirurgie bariatrique

TNE G1 Glucagonémie élevée

exprime Glucagon

TEP FDG: -


Comment approcher le TNM ?


•  TNM: classification pronostique Tumeurs pancréatiques Tumeurs de l’intestin moyen et postérieur

Ekeblad et al.Clin Cancer Res 2008 Jann et al. Cancer 2011 Fischer et al. Br J Surgery 2008

Insulinome 2% 4% NF pancréas 22% 63% gastrinome 50% 22% T endocrine grêle >80% 70-90%

Stade au diagnostic

N + M +


Baudin et al JFR 2006


Le T et le N: scanner ou IRM ?

TNE pancréas:

Foti et al. Radiol med 2013 Kim et al, Abd Imaging 2013

Pas de différence entre les deux techniques IRM: T correct 77-85% N correct 87-92%


Gastrinome

Octréoscanner N- IRM N-

N+

La ques;on: Peut-‐on réséquer ? Et à quel prix ?

I

II

IIIb

IIIh

IV

Lardière-‐Deguelte S Neuroendocrinology 2015


TNE du grêle

•  Une étude comparative

- 64 patients : TE bien différenciées

→  Scanner, IRM et SRS

–  nombre de métastases détectées =  62,5% des patients •  IRM (100%) > scanner (83%) (p =.02) •  IRM > SRS (52%) (p < 10-4) •  Scanner > SRS (p < 10-4)

–  SRS négative chez 7 patients avec scanner et IRM positifs

–  SRS : sensibilité corrélée à la taille

Dromain et al JCO 2005

Le foie, 1er site métastatique: Scanner ou IRM?


TE grade II, Ki67 10% chirurgie

DWI b 600

T2 FS

41 patients métastases hépatiques prouvées IRM T2 Fat Sat Diffusion (0, 150, 600) T1 Fat sat Gadolinium

Par lésion Se Sp

DWI 72 89-‐100

T2FS 55 89-‐100

T1 Gado FS 48 94-‐100

D’Assignies et al. Radiology 2013 TEP DOPA TEP DOTANOC


Potentiels de la combinaison PET-IRM

•  22 Patients TEP 68GA DOTATOC et IRM Gd EOB DTPA 181 lésions détectées Fusion des images

Se Sp

TEP + IRM 91.2 95.6

IRM 87.6 86.8

TEP/CT 73.5 88.2 Schreiter et al. Eur Radiol 2012

•  18 patients

Exploration du primitif et staging DOTANOC + IRM Gd EOB DTPA = DOTANOC + IRM DWI

Se et Sp > 90% Mayerhoefer et al. Eur Radiol 2013


Potentiels de la combinaison PET-IRM


T2 Fatsat T1 FS Gado DWI b600

TEP DOTANOC

Les métastases osseuses

223 patients Comparaison 68Ga DOTANOC / Scanner 20% de lésions osseuses 17% squelette appendiculaire 68Ga DOTANOC > scanner Se100 vs 80%

68Ga DOTANOC > SRS > TDM

Ambrosini et al, E J Nucl Mol Imaging 2010

Gabriel et al. J Nucl Med 2007 Putzer J Nucl Med 2009

TE grêle TEP DOTANOC


Quelques situations à problème…


Les tumeurs à ACTH

Sécrétion ectopique d’ACTH:

Syndrome de Cushing paranéoplasique

Tumeurs pulmonaires 50%

T. endocrines (pancréas 10%)

2% Phéochromocytome

Non identifiées 8-19% des cas suivi: T pulmonaire 80%

Ilias et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4955

TE glucagon et ACTH


35 ans Syndrome de Cushing avec sécrétion ectopique d’ACTH

TNE carcinoide bien différenciée exprimant ACTH

1

2. Octréoscanner

5 6 A 8 mois

3. TDM normale 4. KT sinus pétreux Nl


61 ans Hypercorticisme ACTH dépendant tests discordants


TEP 18FDG Octréoscan

Adénome hypophysaire

Theranostique des tumeurs neuro-endocrines

Rationnel: Ciblage à but d’imagerie et de thérapie des tumeurs endocrines

Tumeur Récepteurs à la somatostatine

SSTR 1 à 5

Peptides 68Ga Imagerie TEP

Diagnostic staging

Thérapie Fixation

Peptides marqués 90Y, 177Lu


Stratégie thérapeutique TNE métastatique évolutive

Chirurgie, RF Chimio embolisation

G1 G2 G3

1ère ligne

SMS IFNa, Everolimus Sunitimib

Streptozotocine + 5FU/doxorubicine Everolimus, Sunitimib

Cisplatine + etopozide Capecitabine + Temozolomide bevacizumab

2ème ligne

Combinaison SMS ± everolimus, IFNa Radiothérapie métabolique

Temozolomide ± Capecitabine Radiothérapie métabolique

Indications: Patients présentant une TNE métastatique ou inopérable, positif RSS Candidat idéal: G1 ou G2

Zaknun et al. Eur J N M Mol Imaging 2013


Incorporation de la TEP 68Ga dans la prise en charge thérapeutique

TEP 68Ga

TNE Histologie

Différenciée/Peu différenciée

Staging Site primitif

-  SUV max:

Valeur pronostique évolution Corrélation à l’expression des SSR=> TNE bien différenciées - Facteur pronostique traitement radiothérapie métabolique 90Y DOTATOC 177Lu DOTATATE => Taux de rémission supérieur si SUV max élevée à baseline => Prédiction réponse au Tt 68Ga DOTANOC: Se 89% et Sp 71% => Valeur pronostique de la diminution SUV 68Ga DOTATATE après 1 cycle

18FDG TEP

+ -

Chirurgie Chimioembolisation

Chimiothérapie

Oh S Int J Mol imaging 2011 Haug, J Nucl Med 2010 Oksuz et al. Diagnostic and Interv Imaging 2014


1996: tumeur endocrine à sérotonine duodénopancréatique opérée 2011: masse rétractile du mésentère, métastases hépatiques Traitement par analogues de la somatostatine Stabilité jusqu’en 2012 2013: progression tumorale hépatique

2011

2012

2013


Octréoscan: Dotanoc-Ga

Radiothérapie vectorisée Yttrium-90


Garin et al. JNM 2009

TEP Positif TEP Negatif


La TEP-FDG, facteur prédictif de réponse tumorale

Radiothérapie métabolique: résultats

- 177Lu-DOTATATE 310 patients: réponse complète ou partielle 30% Kwekkeboom J Clin Oncol 2008

- 90Y-DOTATOC 1100 patients: allongement de la survie médiane Imhof J Clin Oncol 2011

Après 3 cycles, à 2 ans: RC, RP 52% stabilité 39% Prasad J Nucl med 2011

Toxicité Principalement 90Y

3-9% néphrotoxicité grade 4 0.4% 177Lu

<15% toxicité hématologique

Protocoles combinés 177Lu et 90Y ou alternés (DUO ou TANDEM) néphroprotection

Corrélation dose délivrée / réponse moléculaire / SUV max SSR PET/CT

Kulkami J Nucl Med 2011

Oberg KE, Gastroenterology 2010



Taux de réponse: 30% Principalement réponses mineures ou partielles Très peu de réponse complète Retard progression 33 mois Bénéfice survie 40-72 mois au diagnostic

Kam et al. EJNMMol Imaging 2012 Prasad et al. EJNMMol Imaging 2014 Oberg et al. Gastroenterology 2010


« Une fois que l’on accepte ses limites, on va au delà de celles-ci » A. Einstein

L’imagerie et les tumeurs neuro endocrines •  De nombreux atouts •  Incorporation des différents éléments dans l’approche diagnostique et thérapeutique •  Encore de nombreuses limites

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