UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

Registro de Medicamentos Nanoestruturados:

Revisão e Perspectivas

Giovana Mika Tanabe Iwamoto

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientador(a):

Prof.(a). Dr(a) Nádia Araci Bou-Chacra

São Paulo

2019

AGRADECIMENTOS

À minha orientadora, professora Nádia, pela oportunidade, desde a

iniciação científica até a elaboração deste trabalho, seu suporte, correções e

incentivos foram essenciais na minha formação.

À Mirla, que me ajudou tanto durante os anos de graduação, sempre com

muita paciência e dedicação.

À minha família, minhas tias Irene e Elisa, meus avós Shigueru e Kee,

minha mãe Cecília e meu padrasto Maurício, que sempre estiveram ao meu lado

me apoiando ao longo de toda a minha trajetória.

Agradeço ao Chen pela compreensão e paciência durante todo esse

tempo.

A todos os meus amigos do curso de graduação, principalmente à Carol,

Juan, Gabriela e Isabela, que compartilharam comigo todos os desafios sempre

com um espírito alegre.

Agradeço a minha equipe Sanofi, especialmente minha chefe Gladys, que

me incentivam todos os dias a ser uma pessoa e profissional melhor.

Agradeço também à Universidade, o corpo docente e a todos

que diretamente ou indiretamente participaram na minha formação acadêmica.

E por último, mas não menos importante, a Deus, que permitiu

que tudo isso acontecesse, não somente nos dias como universitária, mas

em todos os momentos.

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS ....................................................................... 1

RESUMO .......................................................................................... 2

1. INTRODUÇÃO ................................................................................. 3

2. OBJETIVOS .................................................................................... 5

3. MATERIAIS E MÉTODOS ...................................................................... 6

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................ 6

6. CONCLUSÃO .................................................................................. 27

7. BIBLIOGRAFIA ................................................................................ 28

8. ANEXOS ........................................................................................ 35

1

LISTA DE ABREVIATURAS

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

FDA Food and Drug Administration

EMA European Medicine Agency

CIN Comitê Interno de Nanotecnologia

MDIC Ministério de Desenvolvimento Industrial e Comércio Exterior

PNN Programa Nacional de Nanotecnologia

PPA Programa Plurianual

NLC Nanostructured lipid carriers

SLN Solid lipid nanoparticles

SCB Sistema de Classificação Biofarmacêutica

2

RESUMO IWAMOTO. G.M.T., BOU-CHACRA N.A., Registro de Medicamento Nanoestruturados: Revisão e Perspectivas. 2019. n 848-19. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo. Palavras-chave: Medicamentos nanoestruturados, Registro de Medicamentos, Novas Abordagens, Perspectivas de nanoestruturados Medicamentos nanoestruturados podem aumentar a biodisponibilidade, a solubilidade e a estabilidade química de fármacos, melhorando a eficácia e segurança dos produtos. Dessa forma, visando a melhoria nos tratamentos de enfermidades, as indústrias farmacêuticas têm investido no desenvolvimento desse tipo de medicamento. Assim, as agências regulatórias como a FDA (Food Drug Administration), visando acompanhar as mudanças, criaram modelos e manuais para a submissão de registro de medicamentos nanoestruturados. Porém, a ANVISA ainda não se adequou a tais mudanças. Portanto, o objetivo do presente trabalho é buscar as contribuições dos registros de medicamentos nanoestruturados até o momento, por meio de revisão bibliográfica em bases de dados eletrônicos atuais. Com essa revisão, espera-se melhor compreensão a respeito das atuais perspectivas do registro de medicamentos nanoestruturados, sua importância no tratamento de diversas enfermidades e como as agências regulatórias se prepararão para as mudanças.

3

1. INTRODUÇÃO A nanotecnologia engloba produtos desenvolvidos em escala nanométrica,

de 1 nm a 100 nm, podendo apresentar propriedades físico-químicas diferentes

devido ao tamanho reduzido, como previsto em 1959 por Richard P. Feynman

(PRASAD, 2018).

A nanotecnologia, desde sua primeira previsão por Feynman tem

evolucionado significativamente. Hoje pode ser aplicada em áreas como a

engenharia, meio ambiente, agricultura e a medicina (PELAZ, 2017). No âmbito da

nanomedicina, os medicamentos nanoestruturados são campo emergente com

importante espectro no desenvolvimento, tendo em vista o aumento de eficácia e

da segurança dos medicamentos (YUKUYAMA, 2017). Os sistemas

naoestruturados podem superar desafios como a baixa solubilidade em água de

alguns fármacos, aumento da biodisponibilidade e estabilidade química fármaco

(WICKI, 2015), melhor o desempenho in vivo, aumento da especificidade do alvo e

redução os efeitos adversos, essas qualidades demonstram o porquê dos

sistemas nanoestruturados para entrega de fármacos estão em pleno

desenvolvimento (PATRA, 2018).

Doenças crônicas e enfermidades graves, como câncer, diabetes, HIV/AIDS

e doenças cardiovasculares tem sido um desafio para profissionais da saúde,

além disso, a indústria farmacêutica tem investido em aumentar a produtividade,

aumentar o acesso e oferecer tratamentos à menores custos. Desse modo, com o

advento da nanotecnologia, esses desafios podem ser superados (PRASAD,

2018).

De acordo como o Medical Standing Committee of the ESF (European

Science Foundation) a nanomedicina pode ser definida como a ciência e

tecnologia de diagnóstico, tratamento e prevenção de doenças e lesões, para

diminuir a dor, e preservar e melhorar a saúde humana, usando ferramentas e

conhecimentos moleculares e do corpo humano com o enfoque nas nano-

interações de um dispositivos maior ou entre sistemas celulares e subcelulares.

Os medicamentos nanoestruturados, por sua vez, são medicamentos que a partir

de sistemas de administração de fármacos podem ter sua toxicidade, solubilidade

4

e citotoxicidade alterada no organismo, o que eventualmente leva a melhores

efeitos terapêuticos e vias de administração alteradas (WEBSTER, 2006).

Os medicamentos nanoestruturados podem ser classificados de acordo

com diversos fatores, por exemplo sua obtenção (matriz lipídica, proteica ou

inorgânica), características de degradação, complexidade (alta ou baixa), forma de

encapsulamento, conjugação e entre outras características, sendo assim podendo

ser enquadrados como nanocarreadores lipídicos, fármacos conjugados,

nanopartículas virais, nanocarreadores poliméricos, micelas, lipossomos e

nanopartículas inorgânicas (WICKI, 2015). No início do desenvolvimento dos

medicamentos nanoestruturados, os que tiveram maior número de registros nas

agências regulatórias foram os de baixa complexidade como as micelas e

nanopartículas metálicas, com o maior conhecimento sobre as partículas

nanotecnológicas, foram desenvolvidos medicamentos de maior complexidade

como os nanocarreadores poliméricos e nanopartículas virais (BOBO, 2016).

A partir de 1995, foram mais de 50 medicamentos nanoestruturados que

receberam a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para o uso clínico

(VENTOLA, 2018).

Com a grande demanda de registros de medicamentos nanoestruturados pelas

empresas, as agências regulatórias tiveram que se adaptar, como a FDA que

implantou um grupo de trabalho para análise de risco para nanomateriais no

Centro de Avaliação e Pesquisa de Fármacos (CDER), para melhor entendimento

e elaboração de guias para submissão de produtos com nanotecnologia (TYNER,

2017). Esse grupo de trabalho é responsável por além de identificar os produtos

como materiais em escala nanométrica, avaliar a efetividade e a segurança dos

produtos, verificar se na embalagem deve ou não conter a informação de que é

um nanomaterial e qual a abordagem com os problemas ambientais para os

resíduos de produção (ZOLNIK, SADRIEH, 2009).

Além das agências regulatórias, iniciativas como o “Ato do Século XXI da

Pesquisa e Desenvolvimento da Nanotecnologia” (21st Century Nanotechnology

Research and Development Act) assinado pelo então presidente dos EUA George

Bush em 03 de dezembro de 2003, o qual também estabeleceu e fundou a

5

Iniciativa Nacional de Nanotecnologia (NNI) foi um importante marco para

impulsionar ainda mais as pesquisas em nanotecnologia (WHITE HOUSE, 2019)

(CHAN, 2018).

O Brasil, em comparação com outros países da América Latina, tem maior

desenvolvimento na publicação de artigos científicos referentes a nanomedicina.

Ademais. foi um dos primeiros países a receber incentivo da iniciativa pública, em

2004 (INVERNIZZI, 2015).

Apesar do Brasil ser um país que desperta significativo interesse comercial

sendo um dos mercados farmacêuticos mais importantes da América Latina, há

desafios a serem superados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA), que é responsável por analisar a eficácia, a segurança e o efeitos

terapêuticos dos fármacos. Assim como a FDA, mas diferentemente da agência

regulatória americana, no Brasil, as empresas farmacêuticas enfrentam

dificuldades relacionadas ao registro dos produtos, uma vez que o enquadramento

regulatório para o registro é ainda obscuro e pode trazer riscos para os

investidores e até para os consumidores (BORGES,2018).

Portanto, considerando o atual cenário apresentado, torna-se interessante a

análise crítica e a revisão de medicamentos nanoestruturados que já foram

registrados e atualmente são comercializados ou estão em fase de estudo clínico,

além de discutir as perspectivas das agências regulatórias sobre essa categoria

de medicamentos.

2. OBJETIVO(S)

2.1 OBJETIVO GERAL Realizar análise crítica dos registros de medicamentos nanoestruturados até o

presente momento e discutir as perspectivas quanto às suas exigências

regulatórias.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Levantamentos de contribuições por meio de banco de dados.

6

• Revisão bibliográfica de medicamentos nanoestruturados registrados

por agências regulatórias até o momento.

• Aprofundar nos estudos a respeito da importância do registro de

medicamentos nanoestruturados para o tratamento de diversas

enfermidades.

• Discutir as perspectivas dos medicamentos nanoestruturados.

3. MATERIAIS E MÉTODOS Para a revisão bibliográfica do presente trabalho foram utilizadas para a

obtenção de dados sobre o estudo do tema os bancos de dados eletrônicos como

Pubmed, Web of Knowledge e Scielo. O período considerado incluiu todas as

publicações a partir de 2005 até o momento, com destaque para as revisões nas

quais os estudos das aprovações de medicamentos nanoestruturados foram mais

relevantes.

Para a pesquisa foram utilizadas as palavras chaves nanostructure drugs,

approval, nanotechnology, new treatment. Dados na literatura foram utilizados

para um embasamento sobre o registro de medicamentos nanoestruturados.

Foram excluídas as nanoestruturas aprovadas para uso veterinário.

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO 4.1. Análise de publicações A partir da análise dos artigos e compilação de informações relevantes ao

respeito do tema foram encontrados os resultados apresentados na Figura 1. Foram usadas palavras chaves e combinações entre elas para que houvesse

melhor seleção de artigos que poderiam ser relevantes à esta revisão bibliográfica.

Figura 1. Esquema de revisão bibliográfica. Palavras chave usadas e resultados

obtidos.

7

Fonte: elaborado pelo autor.

Por meio da pesquisa bibliográfica nos principais bancos de dados, pode-se

obter o gráfico exposto (Figura 2) indica que desde 2005 o número de artigos

publicados apresentou um grande crescimento.

Figura 2. Gráfico de publicações por ano nos principais bancos de dados

relacionados à nanotecnologia.

Palavra eh.ave: NOf'IOltthflology

Palavra chave:

"' <.> '-= -e 00

Nonotechnology

.2 :õ Palavra chave: :õ Nonostrvctvred o "" "' ·;;

drvgs

~ ., 'O Palavra eh.ave:

"' NOt'10$UUCtufed E ., drugs ::, cr "' w

Pa avra e ave: Nonostrvctvred

dru s

; 1 Resultados obtidos (a partir de 2005) 1

' 1---- - - ------- - --- - ------------;, ...... ,. .......... .. Pvbmed: 81,864 artiao,s

Web of Knowledge: 36.598 .art ieos Scielo: 350 .irti

Palavra chave: opproochs

Palavra chave: opprcochs

Palavra chave: regulotory o rovol

Palavra chave: approochs

Pa avra chave: regulotory o rovol

Palavra ch~we: new treotment

Palavra ch~we: opprcochs

Palavra chave: newue-otmertl

' ' ' ' ' 'I " ''

Pvbm ; 4,083 <1tti5'0S WebofKnowledse: 6,647 artigos

um : artgos Web of l(nowledge: 476 aftlgos

u art gos Web of l(nowledge: 25 artigos

8

Fonte: elaborado pelo autor.

4.2. Principais conceitos 4.2.1. Bases da nanotecnologia

Os materiais em nanoescala têm atraído grande atenção nos últimos anos

devido à melhoria da qualidade de vida e preservação do meio ambiente. A

nanotecnologia engloba produtos desenvolvidos em escala nanométrica, de 1 nm

a 100 nm, podendo apresentar propriedades físico-químicas diferentes devido ao

tamanho reduzido, como previsto em 1959 por Richard P. Feynman (PRASAD,

2018).

Em 1959, Richard P. Feynman fez um discurso no encontro anual da

Sociedade Americana de Física (American Physical Society) sobre o que se

tornaria uma das maiores leituras sobre a nanotecnologia, intitulado, There’s

Plenty of Room at the Bottom, onde Feynman explica sobre a manipulação e

controle de materiais em pequena escala, nesse mesmo discurso Feynman previu

como a nanotecnologia seria usada como extrapolação das leis físicas e químicas

conhecidas naquela época (BHUSHAN, 2017).

Assim, desde a década de 1960, muitos cientistas foram influenciados pelo

discurso de Feynman e iniciaram pesquisas relacionadas à nanotecnologia.

5 4

• • 2005 2006

Publicações sobre nanotecnologia (2005 - 2018)

8067

3481 3261 2824 2943

2455 2612 2293 2246

1716 1989

18 14 24 11 18 35 40 30 34 41

• • • • • • • • • • 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

--Sei elo - Web of Knowl~e - Pubmed

8239 8207

3648 3709

31 33

• • 2017 2018

9

Entretanto, o termo “nanotecnologia” foi utilizado pela primeira vez por Norio

Taniguchi em uma conferência de 1974 para descrever materiais que diferiam por

uma molécula ou átomo (HULLA, 2015).

A palavra “nanotecnologia” se tornou mundialmente famoso após a

publicação do artigo “Molecular Engineering: An approach to the development of

general capabilities for molecular manipulation” de K. Eric Drexler em 1981. No

período de sua publicação, Drexler não estava ciente de que Taniguchi já havia

usado o termo anteriormente, entretanto, a definição usada no livro “Engines of

Creation: The Coming Era of Nanotechnology” publicado em 1986 por K. Eric

Drexler está mais próximo do atual, que seria de produção de materiais em

nanoescala (TOUMEY, 2017).

E somente no final dos anos 1980 e início dos anos 1990, com o avanço da

tecnologia em geral, as nações mais desenvolvidas começaram a investir na

nanotecnologia com a criação de centros de pesquisa especializados e

desenvolvimento desse tipo de tecnologia (ROCO, 2011).

4.2.2. A importância da nanotecnologia A nanotecnologia foi incorporada por diversos setores, desde a engenharia

até os setores de medicina e saúde. Muitos benefícios podem ser extraídos

através da nanotecnologia, uma vez que é possível alterar as estruturas dos

materiais para escalas nanométricas a ponto de alcançar propriedades específicas

não demostradas anteriormente (WRIGHT, 2016),

A nanotecnologia foi incorporada inicialmente na área de física e química,

Gerd Binnig e Heinrich Rohrer foram os responsáveis pela criação do microscópio

que permitiu a formação de imagens de átomos individuais pela primeira vez, o

que levou a ganharem o Prêmio Nobel de Física em 1986 (NOBEL PRIZE, 2019).

Na área da físico-química, os primeiros descobrimentos foram os nanotubos

de carbono, por Sumio Iijima e sua equipe em 1991, os nanotúbulos tem

diâmetros de 4-30 nm, comprimento de até 1 µm e apresentam conformação

helicoidal relacionados com os eixo do túbulo (IIJIMA, 2002). Os nanotubos estão

sendo utilizados atualmente em eletrônicos, fotografia, fábricas multifuncionais e

10

biologia, criação de raios-x mais potentes, criação de carros com energia

alternativa de hidrogênio, desenvolvimento de biosensores de tubo de carbono

que podem diagnosticar infecções e até alguns tipos de câncer, além do uso em

chips de grafeno para computadores e celulares (ZAPOROTSKOVA, 2016).

A nanotecnologia implementada no campo de alimentação e da agricultura

permite amostragem mais detalhada de contaminantes químicos e biológicos,

separação de proteínas e incremento de nutrientes nos alimentos (GARCÍA,

2010).

Além das diversas áreas citadas anteriormente, a nanotecnologia é

implementada em superfícies nanoestruturadas como facas e outros materiais

cortantes, nano-tintas, nanoesferas usadas como lubrificantes, peças de

computadores e outros eletrônicos, na produção de novas fontes renováveis, entre

outras diversas aplicações da nanotecnologia atualmente (GRZYBOWSKI, 2016).

Figura 3. Áreas de possível aplicação da nanotecnologia

Fonte: Nanowerk (2018)

4.2.3. Advento da nanomedicina Devida à grande expansão da nanotecnologia, foi possível a abordagem da

nanotecnologia na medicina, essa abordagem facilitou a detecção, prevenção,

[ APPLICATIONS OF NANOPARTICLES ]

Heiit rettwllng lextilM

Seff-deaning texties -dressing Dental ceJamics

VV~texti1es Natllf•I I syntheCic: polymer hybrid fibrea. Bio-comp0sites

Pa.int-on solar cells

Medical textiles Hydrogen StOtage

materiais Lithiumlon

battery ~ectrodes

Technical textiles

Dcug Controlled re1ease

Molecular tagging

Biomarkers Oyesensiti&ed

so&81rcells

Fueo $Cklitive

Hydrogen production photocatafysts

catalysts Fuel cell catalysts

Autot)"IOtrve ~1,Jystt Environrriental

catalysts r=cccc=-c,-L-=-cc=c, Polkrtant

...... nge .. Wastewater

treatment

Quantum C001pu)frs

Quantum , ..... Hlghpowf!(

magoeis

Highdensity Ferro data storage fluids

Singleefedron translstors

High sensitive sensors

ChemicaJ senso<s

Naooscale patterning of eleeuonic clrcuits

Refractive index-­engineering

Nano-inlls

Superplastic ceramics

TEXTILES

Industrial Catatysts

Nano p1gments

Cancec therapy

Orug dehvery

lmaging

... , conuast _,.

Food packaging

Functional nanooomposítes

Reinforced plast!cs

Antibacterial

IR -agents

W protection SYnsereens

Nutraeeutleat , Antioxjd$n1s

Fungicides lnteracliYefood

Food processing catatysts

FOOO qua1itylsafety

anafy11s

""""" An!ifouling coatings

Super thermal-condud.ive

liquid

Weat' resistant coatings

Self--cleaning buileling surlace

UVblocking eoatinga

Antimicrobial ooatlngs

11

diagnóstico, tratamento e acompanhamento de diversas enfermidades (NIKALJE,

2015). A nanomedicina é uma área relativamente nova para a ciência e tecnologia,

uma vez que a interação entre os materiais nanoestruturados e os organismos

ainda possui pontos não esclarecidos (FILIPE, 2015).

O sistema nanoestruturado na medicina atualmente pode ser dividido em

dois grandes grupos, sendo o primeiro referente à nanodevices (dispositivos

nanoestruturados) como sistemas de diagnóstico e prevenção de doenças e o

segundo referente à nanomateriais usados na área farmacêutica

(CHAKRABORTY, 2016). Os nanodevices são associações de tecnologias

eletrônicas, mecânicas e sistemas biológicos usados principalmente em

diagnóstico, prevenção e armazenamento de dados, como por exemplo o

desenvolvimento de sensores magnéticos ultrassensíveis para leitura de sinais

biológicos (RAMSDEN, 2011).

Uma das aplicações da nanomedicina é no tratamento personalizado para a

doença de Alzheimer. Esta doença degenerativa atualmente não possui cura. (De

Matteis, 2018), De Matteis infere que com a nanotecnologia é possível melhorar a

detecção com biomarcadores e a terapia da doença através de nanopartículas

como carreadores de fármacos. O uso de nanopartículas como carreadores de

fármacos será abordado em tópicos seguintes.

4.3. Medicamentos nanoestruturados Os medicamentos nanoestruturados são tão novos quanto a nanomedicina,

e tem levado à grande avanço na área farmacêutica por possuírem diversas

vantagens como a melhora na solubilidade em água, melhora da

biodisponibilidade e da estabilidade química. A nanotecnologia como carreadores

de fármacos pode modificar propriedades como solubilidade, absorção,

biodisponibilidade e imunogenicidade (SINGH, 2011). Essas alterações das

propriedades físico-químicas dos fármacos levam a outras vantagens como,

melhora de vias de absorção, menor toxicidade por menores doses administradas,

maior tempo de meia vida no organismo, entre outros (PATRA, 2018).

12

As principais classes de medicamentos nanoestruturados podem ser vistas

na Figura 4. Figura 4. Categorias de medicamentos nanoestruturados e suas principais

formas.

Fonte: Baranwal (2018)

Serão abordadas as principais classes de fármacos carreados por

estruturas nanoestruturadas que são implementados atualmente e os principais

medicamentos disponíveis no mercado e sua aprovação regulatória.

4.3.1. Nanocristais Nanocristais são partículas nanométricas cristalinas que possuem uma

grande concentração de fármaco estabilizada por surfactantes e outros materiais.

As principais vantagens dos nanocristais são a sua maior velocidade de

dissolução devido ao aumento da superfície de contato das partículas, maior

velocidade de dissolução, aumento da solubilidade, maior mucoadesão e tempo

de permanência dos fármacos nos tecidos (SUNITA, 2018).

Porém, em contrapartida, os nanocristais podem enfrentar problemas de

estabilidade, uma vez que o tamanho reduzido das partículas pode facilitar a

aglomeração das partículas e o crescimento dos cristais através do fenômeno de

Ostwald Ripening que faz com que as partículas da superfície se tornem mais

instáveis do que as que estão no interior facilitando o aumento do tamanho médio

das partículas (LU, 2016).

(i)

-- Nan~rticle Quantumdot Nanosheets

-- - @ ......... Carbon - Nanotube Fullerene Nanoshell Nanowire --

-- D • • D ~ ~A\~ -- Oendrimer liposome Polymeric Nanocapsule

Nanopartkle

13

Apesar dos problemas de estabilidade, muitas empresas farmacêuticas

puderam confrontar esses adversidades e portanto, muitos medicamentos foram

desenvolvidos e estão sendo comercializados para o tratamento de diversas

enfermidades (SURESH, 2014).

Dentre os nanocristais comercializados temos o Rapamune®

(sirolimus/rapamicina – atualmente comercializado pela Pfizer Inc. mas

desenvolvido pela Wyeth Pharmaceuticals) aprovado pela FDA em 2000 como

imunossupressor de uso oral, mas também usado para o tratamento de pacientes

com linfangioleiomiomatose esporádica, doença pulmonar grave e progressiva

(CENTER WATCH, 2000), o Rapamune® foi o primeiro medicamento em forma de

nanocristal comercializado mundialmente. De acordo com resultados

demonstrados por Junghanns (2008), o Rapamune® em forma de nanocristais

apresenta biodisponibilidade 21% superior ao em forma de solução oral, a

liberação dos nanocristais do comprimido no organismo ocorre em forma de uma

nanosuspensão ultra fina.

Dentre os nanocristais de absorção oral que estão no mercado atualmente

temos também o TriCor® (fenofibrato - AbbVie) aprovado em 2004 pela FDA para

a redução dos níveis de colesterol (FDA, 2004). O ativo do TriCor®, o fenofibrato,

é um fármaco usado desde a década de 1970, porém esse fármaco de acordo

com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) é de classe II, ou seja,

apresenta baixa solubilidade em água e alta permeabilidade, o que leva a uma

biodisponibilidade menor do que 60% quando usado de forma oral. De acordo com

estudo realizado por Kevadiya (2018), a dissolução do TriCor® pode ser reduzida

a até 30 min e a absorção pode ser aumentada consideravelmente (WEI, 2010).

Tanto o Rapamune® quanto o Tricor® foram desenvolvidos usando a

tecnologia pearl mill por Elan Nanosystems, que apresenta como principal

vantagem a utilização em larga escala comercial e a rapidez na produção. Além

dos dois medicamentos citados anteriormente, o Emend® (aprepitanto – Merk

Sharp & Dohme) aprovado em 2001 pela FDA e o Megace ES® (acetato de

megestrol – Bristol-Myers Squibb) aprovado em 2005 pela FDA também utilizam a

mesma tecnologia de produção de nanocristais (DHAPTE, 2019).

14

Os produtos que utilizam a tecnologia de nanocristais, como exemplificados

anteriormente, oferecem grandes benefícios aos fármacos, sendo ao aumento da

solubilidade e biodisponibilidade os fatores mais importantes, principalmente

quando os fármacos possuem faixa terapêutica reduzida (BEGAM, 2019).

Tabela 1. Nanocristais aprovados para comercialização e em fase de aprovação. (Adaptado de Weissig, et.al. (2014) e Ventola (2017))

Nome Descrição Empresa farmacêutica detentora do registro

Aprovação regulatória

Nanocristais

Avinza Sulfato de morfina usado como psicoestimulante Pfizer FDA 2002

EquivaBone Hidroxiapatite usado como substituto de osso Zimmer Biomet FDA 2009

Emend Aprepitant usado como antiemético Merk FDA 2003

Focalin Dexametilfenidato HCl

uso como psicoestimulante

Novartis FDA 2005

Invega Sustenna

Palmitato de paliperidona indicado para esquizofrenia

Janssen FDA 2009

Megace ES Acetato de megestrol usado para anorexia Par Pharmaceuticals FDA 2005

NanOss Hidroxiapatite usado como substituto de estrutura do osso

RTI Surgical FDA 2005

Ostim Hidroiapatite usado como substituo de estrutura do

osso Heraeus Kulzer Em aprovação

OsSatura Hidroxiapatite usado como subistituto de estrutura do osso

Isotis Orthobiologics FDA 2009

Rapamune Rapamicina usada como imunossupressor oral

Wyeth Pharmaceuticals FDA 2002

Ritalin LA Metilfenidado HCl usado como psicoestimulante Novartis FDA 2002

Ryanodex Dantrolene de sódio usado em hipotermia

maligna

Eagle Pharmaceuticals FDA 2014

Tricor Fenofibrato usado para hipercolesterolemia e

hipertrigliceremia Abbvie FDA 2004

15

Triglide Fenofibrato usado para hipercolesterolemia e

hipertrigliceremia Skye Pharma FDA 2004

Vitoss Fosfato de cálcio usado como substituto do osso Stryker Em aprovação

Zanaflex Tizanidina HCl usado como relaxante muscular Acorda FDA 1996

4.3.2. Lipossomos Os lipossomos, outra classe de fármacos nanoestruturados muito utilizados

atualmente, são vesículas de formato esférico normalmente criadas à partir de

fosfolipídios. Seu tamanho reduzido e a interação hidrofóbica-hidrofílica dos

fosfolipídios auxiliaram na sua implementação como carreadores de fármacos

(AKBARZADEH, 2013). Já foi demonstrado por Moulik (2018) que os fosfolipídeos

em bicamadas lipídicas podem transportar fármacos com características polares,

apolares, além de estabilizar compostos (por exemplo, antioxidantes, vitaminas e

outros elementos bioativos).

Os lipossomos começaram a ser introduzidos no mercado a partir da

década de 1990, um dos primeiros a serem aprovados para o uso pela FDA foi o

Doxil® (doxorrubicina – Janssen Cilag Farmacêutica) em 1995 para o tratamento

de diversos tipos de câncer. Além do Doxil®, um dos lipossomos mais conhecidos

atualmente no mercado é o AmBisome® (anfotericina B – Astellas Pharma US em

conjunto com Gilead Sciences Inc.) registrado em 1989 no mercado europeu e na

FDA em 1997 para o tratamento de infecções fúngicas, tratamento de meningites

e leishmaniose visceral (TORRADO, 2008). O AmBisome® é constituído de

hydrogenated soy phosphatidylcholine e distearoylphosphatidylglycerol que são

materiais que tem temperaturas de transição relativamente altas, sendo estáveis

em até 37°C, além disso, pode haver a formação de um complexo iônico dentro da

bicamada lipídica que iria fortalecer a ligação e formação do lipossoma

(ASTELLAS, GILEAD, 2018). Essa formulação de anfotericina B tem

reconhecidamente um maior tempo de circulação, maior biodisponibilidade e

menores efeitos adversos do que formulações convencionais (ZIA, 2017).

Um dos mais novos produtos em fase de aprovação pela FDA e pelo EMA é

o SHINGRIX® (GlaxoSmithKline), vacina zoster recombinante, adjuvante

16

consistida de uma suspensão para injeção intramuscular consistida do antígeno

glicoproteína E (gE) do vírus varicella zoster recombinante (VZV) liofilizado que é

reconstituído no uso com uma suspensão adjuvante de AS01b (FDA, 2017). O

antígeno é purificado em forma truncada do VZV gE expresso em células de

ovários de hamster chineses. A suspensão do adjuvante AS01b é composto de 3-

O-desacyl-4’-monofosforil lipídio A (MPL) de Salmonella minnesota e moléculas

saponinas (QS-21) purificada de plantas extraída Quillaja saponária Molina,

combinada com uma formulação lipossomal de dioleoyl phosphatidylcholine

(DOPC) e colesterol em solução salina de fosfato (BHARUCHA, 2017).

Tabela 2. Estruturas lipossomais aprovados para comercialização e em fase de

aprovação. (Adaptado de Weissig, et.al. (2014) e Ventola (2017))

Nome Descrição Empresa farmacêutica detentora do registro

Aprovação regulatória

Lipossomas

Ambissome

Anfotericina B encapsulada em

lipossoma (60-70 nm) Para infecção fúngica

sistêmica (IV)

Gilead Sciences FDA, 1997

Corosurf Poractant alfa lipossomal indicado para síndromes

respiratórias Chiesi USA FDA, 1999

DaunoXome

citrato daunorubicina em liposomas (45 nm)

usado para tratamento com HIV (IV)

Gilead Sciences/ United Medical Ltda. FDA 1996

DepoCyt

Citarabina encapsulada em lipossomas

multivesiculares (20 micrometros, classicado

como nanofármaco baseado em seu fármaco

individual contendo "chambers"

Meningite limfomatosa malígna (IV)

Sigma-Tau FDA 1999/2007

DepoDur Citarabina Lipossomal

indicado para meningite linfomatosa

Pacira Pharmaceuticals FDA 2004

17

Doxil

Doxorubicin HCl lipossomal (IV) para sarcoma de Karposi,

câncer ovariano, mielomas múltiplos.

Janssen FDA 1995

Inflexal V Antigeno viral de

influenza para vacina de influenza

Crucell Italy, S.r.I. Suíca, 1997

Marqibo Vincristine lipossomal Spectrum Pharmaceuticals FDA 2012

Mepact

Mifamurtida incorpora a lipossomos indicado para

osteosarcoma não metastásico

Takeda Pharma EMA 2009

Myocet

Doxorubicina encapsulada em

lipossomas para uso em câncer metastático de

mama

TEVA EMA 2000

Visudyne

Verporfina lipossonal indicada para AMD,

histoplasmose ocular e miopia

Bausch e Lomb FDA 2000

Opaxio

Paclitaxel ligado covalentemente a nanopartículas de

poliglutamato usado para Glioblastoma

CTI Life Sciences Ltd. FDA 2012

Renagel Sevelamer indicado para CKD Sanofi FDA 2000

Onivyde Irinotecan lipossomal

indicado no tratamento de câncer pancreático

Ipsen Biopharmaceuticals FDA 2015

Vyxeos

Daunorubicina e citarabina lipossomal para AML e AML com

mielodisplasia

Jazz Pharmaceuticals FDA 2017

Zinostatin stimalamer

Proteína conjugada e proteína antitumoral NCS. Usada para

carcinoma hepatocelular.

Astellas Japão 1994

4.3.3. Sistemas nanoestruturados lipídicos A administração oral de medicamentos é a rota mais segura e menos

invasiva que pode ser adotada em um tratamento, contudo, para medicamentos

18

cujas solubilidades e permeabilidades são baixas, pode ser afetado a

biodisponibilidade dos fármacos. Além disso, geralmente medicamentos que

possuem alto peso molecular também podem apresentar problemas na

biodisponibilidade. Visando esses problemas, muitos fármacos podem ser

transportados através de carreadores baseados em lipídios, como os

nanocarreadores lipídicos (NLC – nanostructured lipid carriers), nanopartículas

lipídicas sólidas (SLN – Solid lipid nanoparticles), nanoemulsões entre outros

(TELEGAONKAR, 2019).

O fármaco mais conhecido no mercado atualmente com essa tecnologia é a

Ciclosporina A, comercializado como Restasis® (Allergan) em forma de

nanoemulsão aprovada em 2002 pela FDA e como Ikervis® (Novagali) em forma

de nanoemulsão catiônica aprovada para comercialização em 2015 pela EMA.

Formulações baseadas em lipídios são amplamente empregadas em

medicamentos para uso oftálmico tópico, principalmente para síndrome do olho

seco e para inflamações (GAN, 2013).

Os nanocarreadores tem propriedades como a ação de filme biônico pela

interação entre o óleo e a água, gerando assim uma alta biocompatibilidade com o

tecido ocular. Para as nanoemulsões catiônicas e aniônicas, há ainda o aumento

da permanência da formulação devido às cargas presentes nas emulsões que

diminuem o ângulo de contato com o olho (SAHOO, 2008).

Além das melhorias em medicamentos oftalmológicos que as

nanoformulações podem oferecer, para medicamentos orais, as vantagens

também são grandes, como por exemplo, podendo aumentar a solubilidade e

permeabilidade dos fármacos devido a uma maior dissolução pelo tamanho

reduzido da partícula, principalmente aqueles classificados como II no Sistema de

Classificação Biofarmacêutico (PORTER, 2007).

Tabela 3. Sistemas nanoestruturados lipídicos aprovados para comercialização e

em fase de aprovação. (Adaptado de Weissig, et.al. (2014), Ventola (2017) e

Savla, et.al. (2017)).

19

Nome Descrição Empresa farmacêutica detentora do registro

Aprovação regulatória

Nanoformulações baseadas em lipídeos (excluindo lipossomas)

Fungizone

Anfotericina B em dispersão coloidal

indicada para infecções fúngicas sistêmicas.

Brystol-Myers Squibb FDA 1966

Calcitriol Formulação de calcitriol

como análogo de Vitamina D

Hoffman Laroche FDA 1998

Depakene Valproato sódico para tratamento de epilepsia Abbott Laboratories FDA 2002

Diprivan Emulsão de propofol indicada como sedativo Astra-Zeneca FDA 1989

Estrasorb Estracidol usado em

sintomas vasomotores da menopausa

Novavax FDA 1975

Norvir

Ritonavir em forma de cápsulas gelatinosas moles usado como

antirretroviral

Abbott Laboratories FDA 1999

Sandimmune Ciclosporina A usado como imunossupressor Novartis FDA 1990

Zantac Cloridrato de ranitidina usado como inibidor de

secreção gástrica Glaxo Wellcome Inc. FDA 1999

Abelcet

Complexo de Anfotericina B usado

para infecções fúngicas sistêmicas

TEVA FDA 1995

Amphotec

Anfotericina B complexada com

colesterol em dispersão coloidal usada para infecções fúngicas

sistêmicas

InterMune Inc. FDA 1996

4.3.4. Outras categorias de medicamentos nanoestruturados (drug delivery systems) Além das categorias e medicamentos citados anteriormente, podem ser

observados algumas outras classes e medicamentos considerados nanofármacos

na Tabela 4.

20

Tabela 4. Classes de medicamentos nanoestruturados, exemplos e aprovações

regulatórias. (Adaptado de Weissig, et.al. (2014) e Ventola (2017)).

Conjugados com proteínas

Abraxane

Albumina conjugada com paclitaxel usada para câncer metastático de

mama

Celgene Europe B.V. FDA 2005

Kadcyla

Anticorpo monoclonal conjugado via tioeter usado para câncer

metastático de mama

Roche FDA 2013

Ontak

Proteína recombinante de fragmento A de difteria e acoplado à receptor de interleucina 2 indicado para linfoma cutâneo primário de célula T.

Eisai Inc. FDA 2006

Nanoformulações baseadas em metais

Dexferrum Nanopartículas de óxido

de ferro usado para anemia

Luitpold Pharmaceuticals FDA 1996

Feridex

Nanopartículas de óxido de ferro cobertas de

dextran. Usada para lesão do fígado e esplendo.

Berlex Laboratories FDA 1996

Feraheme

Nanopartículas de oxido de ferro supermagnético usado para o tratamento de anemia por deficiência de ferro e para doenças

crônicas dos rins

AMAG Pharmaceuticals FDA 2009

Ferrlecit Ferro sódico usado para anemia de deficiência de

ferro

R&D Laboratories, Inc. FDA 1999

Nanotherm

Oxido de ferro aminosilado usado para gliobastoma,

próstata e câncer pancreático.

MagForce EMA 2013

Infed

Nanopartículas de óxido de ferro cobertas de

dextran para lesão do fígado

Allergan FDA 1976

Venofer Injeção de sacarose férrica para reposição de ferro

Luipold Pharmaceuticals FDA 2000

21

Medicamentos PEGlados

Adagen Adenosina daminase PEGlado usado em

imunodeficiência diversas

Leadiant Biosciences FDA 1990

Cimzia

Anticorpo monoclonal humanizado anti-TNF-alfa

PEGlado indicado para doença de Chrohn e artrite

reumatoide

AstraZeneca FDA 2008

Krystexxa Ácido úrico PEGlado para tratamento de gota

Savient Pharmaceuticals

Inc. FDA 2010

Neulasta

Filgrastina (estimulante do fator de crescimento

granulocítico) indicado para neuropatia fibrótica

Amgem FDA 2002

Oncaspar Asparaginase-L PEGlada indicada para leucemia

linfoblástica aguda

Les Laboratories Sevier FDA 1994

Pegasys Interferon Alfa-2b PEGlada para Hepatite B e C Roche FDA 2002

Peglntron Interferon Alfa-2b PEGlada para Hepatite C Schering-Plough FDA 2001

Plegridy

Somavert Antagonista de receptor do hormônio de crescimento (GH) para acromegalia

Pfizer FDA 2003

Macugen

Anti-VEGF PEGlado usado para degeneração

neovascular macular relacionado com a idade

Pfizer FDA 2004

Mircera Eritropoeitina beta para

anemia associada a insuficiência renal crônica

Roche FDA 2007

Nanoformulações baseadas em polímeros

Adynovate Fator anti-hemofílico (recombinante) Shire FDA 2015

Copaxone Acetato glatimer para esclerose múltipla Teva FDA 2014

Eligard Acetato leuprolide para câncer de próstata Tolmar FDA 2002

Genexol

Paclitaxel composto por co-polímero indicado para

câncer metastático de mama e câncer

pancreático

Hospira Coréia do Sul 2001

22

Gendicine

Adenovirus recombinante para infecção por

adenovírus e câncer do tipo p53

Shenzhen SiBiono GeneTech China 2003

Rebinyn Fator IX de coagulação

(recombinante ) indicado para Hemofilia B

Novo Nordisk FDA 2017

Zilretta Suspensão injetável de

triacinolona para osteoartrite

Flexion Therapeutics FDA 2017

4.4. Regulamentação de medicamentos nanoestruturados 4.4.1. Food and Drug Administration (FDA- Estados Unidos)

Desde o ínicio dos anos 1990, quando surgiram os primeiros medicamentos

nanotecnológicos, a agência regulatória americana, FDA (U.S. Food and Drug

Administration) tiveram uma abordagem diferenciada para tais medicamentos,

tendo desde 1995 até 2017, mais de 50 nanofármacos aprovados pela agência

(CHOI, 2018). Porém a partir dos anos 2000, quando o número de medicamentos

nanoestruturados cresceram, a agência decidiu criar um grupo focado nessa

categoria específica, assim, em agosto de 2006 foi criada a Força Tarefa de

Nanotecnologia da FDA (FDA Nanotechnology Task Force). Essa força tarefa é

encarregada de identificar e recomendar quais os enquadramentos regulatórios

que tanto a agência, quanto as empresas desenvolvedoras dos medicamentos

devem ter para receber e aprovar os dossiês de registro (FDA, 2006).

A força tarefa da FDA está alinhada com os recentes avanços da tecnologia

e suas aplicações, de acordo com a Ordem Executiva I3563 emitida pelo então

presidente dos EUA, Barack Obama, que exige a melhoria contínua da

regulamentação e revisão regulatória pelos órgãos governamentais americanos

(WHITE HOUSE, 2011).

Para que essa melhoria contínua ocorra, a FDA, em 3 de junho de 2011

lançou o primeiro rascunho do guia para produtos nanotecnológicos, o guia

descreve sobre a segurança e eficácia dos produtos, além de pontos importantes

a serem considerados sobre características físico-químicas, propriedades

biológicas alteradas, entre outras (FDA, 2014) . Além do Guia publicado em 2011,

a FDA publicou ainda em 2012 o segundo rascunho do guia para o uso da

23

nanotecnologia nas indústrias e após esse período, após considerar comentários

das empresas envolvidas, publicou três guias oficiais em 2014 e em agosto de

2015 publicou um quarto guia para o uso de nanomateriais para uso em alimentos

para animais (RIDGE, 2013) e por último em 2017 a FDA publicou um rascunho

do guia para medicamentos, incluindo produtos biológicos que contém

nanomateriais, nesse guia também foram considerados pontos sobre quais

estudos clínicos e não clínicos devem ser realizados para a verificação dos novos

medicamentos nanoestruturados a serem registrados (FDA, 2017).

Contudo, apesar dos guias serem de extrema importância para o marco

regulatório dos nanotecnológicos, não há uma lei ou regulamentação adequada a

respeito dos medicamentos, ou seja, o guia apenas implica nos pontos a serem

considerados na produção e desenvolvimento dos medicamentos, não existe uma

classificação específica para os produtos nanoestruturados, assim, os

medicamentos atualmente no mercado foram aprovados principalmente em dados

clínicos de segurança e eficácia e comparabilidade com suas versões “não

nanoestruturadas” (LIMAYE, 2014).

4.4.2. European Medicines Agency (EMA) Diferente da abordagem da FDA, a agência europeia (EMA), no início do

desenvolvimento dos medicamentos nanotecnológicos, não aprovou tantos

produtos para a comercialização, foram apenas 12 aprovações.

O menor número de aprovações pela EMA dá-se também pelo fato da

agência sugerir alguns estudos diferentes dos realizados para medicamentos

“não-nanoestruturados” como por exemplo, estudos de estabilidade nos quais

sejam demonstrados que o tamanho da partícula não se altere e não haja

aglomeração das partículas, não deve haver também alteração na formulação em

estudos in vitro não estáveis e a forma nano deve ser conservada também após a

administração na amostra biológica (CHOI, 2018).

Devido a essas sugestões da Agência, as empresas tem tido maior

dificuldades para a aprovação de seus medicamentos na Europa, os produtos

nanoestruturados comercializados atualmente são principalmente os considerados

24

de primeira geração, como formulações de lipossomos, nanocristais, e a base de

metais, porém, apenas a partir de 2015, os medicamentos considerados de

segunda geração como carreadores lipídicos nanoestruturados e estruturas

baseadas em polímeros, começaram a ser avaliados pela EMA (EMA, 2015).

Além disso, a EMA, assim como a FDA, criou em 2011 uma comissão

multidisciplinar (CHMP Nanopharmaceuticals multidisciplinar drafting group) para

criar guias de como o desenvolvimento de medicamentos nanotecnológicos

deverão ser realizados (EMA,2014).

A EMA, também atenta aos novos desenvolvimentos das indústrias

farmacêuticas, está elaborando e avaliando guias relacionados aos

nanomedicamentos de segunda geração, que seriam mais complexos do que os

comercializados atualmente e também aos nanosimilares, que deverão ser

medicamentos similares aos já comercializados, uma vez que não se pode ainda

se avaliar totalmente os resultados desses medicamentos da segurança e eficácia

nos pacientes (EHMANN, 2013).

Assim, em paralelo, a União Europeia iniciou em 2013, o Projeto NanoReg,

para se criar um alinhamento internacional sobre a regulamentação usada em

nanotecnologia. O projeto envolve mais de 59 parceiros, entre autoridades

regulatórias, indústrias e universidades, com a finalidade de dar suporte e

subsídios aos órgãos reguladores e parceiros desenvolvedores de medicamentos

(LIMA e ROCHA, 2017).

4.5. Regulamentação de medicamentos nanoestruturados no Brasil No Brasil, as empresas tem investido cada vez mais no desenvolvimento de

medicamentos nanoestruturados em busca de maior competividade no mercado.

A partir de 2010, o Brasil começou a aparecer no ranking de países com

prioridade de depósitos de patentes para medicamentos nanobiotecnológicos,

chegando ao 13° lugar no ranking, o que demonstra o desenvolvimento do país na

categoria (BATISTA, 2014).

O Brasil, apesar de ter grande visibilidade internacional para a

comercialização de medicamentos nanoestruturados, não possui uma indústria

25

nacional de grande porte para competir com a produção que é importada por

empresas multinacionais. Assim, em 2001, o governo, em busca do incentivo às

empresas nacionais, criou 4 redes de pesquisa ligadas a empresas e

universidades, que durante o período de 2002 a 2005 depositaram mais de 90

patentes (OLIVEIRA, 2015).

Além da criação dessas 4 redes de pesquisa e desenvolvimento, o governo

também foi responsável pelo desenvolvimento do Programa Nacional de

Nanotecnologia (PNN) em 2005, que estava englobado dentro do Programa

Plurianual (PPA) para o desenvolvimento da Nanociência e Nanotecnologia

(N&N), o que impulsionaria a indústria nacional e aumentaria a competitividade na

economia brasileira. Além do PNN, foi criado em 2012, um Programa de Iniciativas

Brasileira em Nanotecnologia, também com finalidade de incentivar esse tipo de

tecnologia, acredita-se que mais de R$ 100 milhões serão revertidos ao programa

a partir de 2013 (PLENTZ, 2013).

Os principais programas que foram criados para o desenvolvimento da

nanotecnologia no Brasil podem ser encontradas no Figura 5. Figura 5. Linha cronológica de desenvolvimento da nanotecnologia no Brasil

Fonte: Pereira (2013)

• Criação das Red es Cooperativas de Nanotecnologia

• Política Ind ustrial, Tecnológica e

de Comércio Exterior

• Política de • Fórum de Inovação de Desenvolvimento Nanotecnologia

Produtivo • Inauguração do Centro • Criação institutos de Caracterização em de nanotecnologia Nanotecnologia

• Programa para o Desenvolvimento da Nanociência e Nanotecnologia

• Programa Nacional de

Nanotecnologia

• Fórum de • Sistema Nacional de Competitividade Laboratórios em Nanotecnologia Nanotecnologia.

• Comitê I nterministerial de Nanotecnologia

26

O Brasil é, juntamente com o México, o país de maior impacto regulatório

da América Latina, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), apesar

de ter apenas 20 anos desde sua criação, já possui grande conhecimento sobre

as áreas técnicas e legais que envolvem os medicamentos (ANVISA, 2014). No

entanto, apesar dos grandes avanços realizados nos últimos anos, no atual

cenário nacional, não existe nenhuma legislação ou guia específico que

regulamenta os medicamentos nanoestruturados e apesar disso, no mercado

podem ser encontrados medicamentos registrados que seriam classificados como

nanotecnológicos, que apesar disso, não possuem nenhuma indicação ou na bula

ou na embalagem de que fazem parte desta categoria específica. De acordo com

a ANVISA, até 2015 existiam apenas 10 nanomedicamentos registrados no Brasil,

sendo alguns deles: Daunoxome®, Caelyz®, Luprondepot®, Neodecapeptyl®,

Brexin®, Maxsulid®, Ambisome® (OLIVEIRA, 2015) .

Apesar disso, o Ministério de Desenvolvimento Industrial e Comércio

Exterior (MDIC) promove o Fórum de Competitividade em Nanotecnologia desde

novembro de 2009, como resultado desse fórum, foi adotado no Brasil, como

definição de nanotecnologia, a definição da ISO TC 229, e para nanomaterial, a

definição da ISO/TC 12885. Porém, apesar disso, não houveram outras grandes

contribuições do fórum, tanto que, até os dias de hoje não foi criado um Marco

Regulatório para os medicamentos nanoestruturados. A justificativa do grupo

menciona que assim como as outras categoriais de medicamentos, os

nanotecnológicos devem apresentar os mesmos dados de segurança, eficácia e

qualidade no momento do registro (ICTQ, 2019).

Entretanto, a ANVISA, como órgão regulador no país, tem o dever de

sempre se manter atualizada com a regulamentação global e as mudanças no

mercado farmacêutico, assim, em 2014, a Agência publicou a Portaria n°1.358,

que instituiu o Comitê Interno de Nanotecnologia (CIN), com finalidade de

coordenar ações relacionadas às nanotecnologias e que são consideradas

prioridade pela Diretoria Colegiada da ANVISA (DICOL) (ANVISA, 2014).

De acordo com a Portaria n°1.358, a CIN seria responsável pela

coordenação de ações em nanotecnologia, além da criação de normas e guias

27

específicos destinados à avaliação desse tipo de medicamentos. A CIN também

se relacionaria com a Política Nacional De Nanotecnologia do governo federal e

em 2016, a CIN aprovou a adesão do Brasil ao Projeto NanoReg da União

Europeia. A entrada do Brasil no Projeto Nanoreg foi um grande avanço, pois a

partir deste, a ANVISA pode obter maior visibilidade dos procedimentos adotados

por outras agências reguladoras internacionais e adotar padrões similares (LIMA e

ROCHA, 2017).

Os avanços na regulamentação de produtos nanotecnológicos no país não

se deram apenas devido à ANVISA, é necessário ressaltar que as empresas

nacionais também tem desenvolvido medicamentos que necessitam dessa

regulamentação, um exemplo é a Incrementha PD&I, empresa resultante da união

de dois laboratórios nacionais, Biolab e Eurofarma, que em 2007 anunciou que

estava desenvolvendo um novo anestésico de uso tópico com nanotecnologia e

que este seria o primeiro no mundo, de acordo com a empresa, mais de R$ 12

milhões serão investidos (CIETEC, 2007).

5. CONCLUSÃO O levantamento da literatura científica revelou crescimento exponencial de

publicações no campo das nanotecnologias aplicadas ao desenvolvimento de

sistemas de liberação de fármacos, principalmente nos últimos 5 anos. Essa

elevada quantidade de artigos também é refletida no aumento de medicamentos

nanoestruturados registrados pelas Agências Regulatórias. Nesse sentido, as

agências regulatórias FDA e EMA investiram em guias e regulamentações para os

nanomedicamentos.

No Brasil, a ANVISA seguiu a mesma linha das demais agências

regulatórias, por meio da criação de comitês e alinhamentos com outras agências

internacionais. Contudo, não existe uma legislação ou marco regulatório específico

sobre os medicamentos nanoestrurados publicado pela ANVISA. A ausência

dessa legislação pode impactar diretamente na estratégia regulatória que os

fabricantes irão adotar para comercializar seus medicamentos nanoestruturados.

Além disso, essa ausência pode dificultar o registro pois o enquadramento que a

28

ANVISA atualmente tem a respeito desses nanomedicamentos é o mesmo

adotado para as outras classes (novos, similares, biológicos, genéricos).

Concluindo, os medicamentos nanoestruturados tem elevado potencial para

melhorar a eficácia e a segurança do arsenal terapêutico existente, em especial os

fármacos classe II, segundo o sistema de classificação biofarmacêutica. Nesse

sentido, as agências regulatórias devem investir guias que permitam o registro

desses produtos com segurança legal.

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: ata e t::: orientador{a)