Quality improvement in cardiac critical care

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Alberto Zangrillo Università Vita-Salute San Raffaele

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Editore

3

proceedingsin Intensive Care

Cardiovascular Anesthesia

proceedings

ConTEnTS

nEditoriAl ...........................................................................................................................................................................................................................................................................4

ntEAching ArticlE

pazienti con stenosi valvolare aortica: come utilizzare le informazioni ecocardiografiche nel decision making perioperatorio ...................................................................................................................... 7 M. Oppizzi

noriginAl ArticlE

Quality improvement in cardiac critical care .................................................................................................................................................. 16 K. Lobdell, S. Camp, S. Stamou, R. Swanson, M. Reames, J. Madjarov, R. Stiegel, E. Skipper, R. Geller, B. Velardo, A. Mishra, F. Robicsek

fluid responsiveness and right ventricular function in cardiac surgical patients. A multicenter study ............................................................................................................................................................................................................................................21 M. Ranucci, A. Pazzaglia, L. Tritapepe, F. Guarracino, M. Lupo, V. Salandin, P. del Sarto, A. Condemi, R. Campodonico, G. Laudani, D. Pittarello, L. Belloni, for the Ri.Ve.R. (Right Ventricle Research) Group

institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes ........................... 30 M. Swaminathan, M. Stuart, G.C. Hughes, J. Jaggers, S.E. Hill, C.A. Milano, E. Bennett-Guerrero, M. Stafford-Smith

Anomalies and variant anatomy of the aorta and the supra-aortic vessels: additional challenges met by hybrid procedures ...................................................................................................................................... 37 F. Setacci, P. Sirignano, G. de Donato, E. Chisci, G. Galzerano, C. Setacci

management of thoracoabdominal aortic aneurysms ...................................................................................................................... 45 R. Chiesa, E. Civilini, G. Melissano, D. Logaldo, F.M. Calliari, L. Bertoglio, A. Carozzo, R. Mennella

nrEViEw

hemodynamic goal-directed therapy. A review ........................................................................................................................................... 54 S. Romagnoli, S.M. Romano, S. Bevilacqua, C. Lazzeri, F. Ciappi, D. Dini, C. Pratesi, G.F. Gensini

ncASE - SEriES

remifentanil to treat hypertension in overweight patients during a fentanyl-based cardiac anesthesia A case series ................................................................................................................................. 59 P. Grassi, P. Amato, G. Berlot

npApErS, poStErS, prESEntAtionS: communicAting thE biomEdicAl SciEncES

Solving the initial problems involved in the writing of a biomedical paper for publication in a peer-review journal ................................................................................................................................................................... 63 M. John

4



proceedings

Cari lettori,

ma soprattutto cari colleghi, mi presento a Voi con un’idea che, dopo una riflessione all’interno del nostro gruppo, è diventata una rivista.negli ultimi dieci anni, ho lavorato intensamente per formare una squadra di professionisti capaci di esprimere i valori in cui credo: lo spirito di sacrificio, l’umiltà, la curiosità intellettuale ed il grande desiderio di inseguire dei progetti. Percorrendo insieme questa strada, abbiamo scoperto le stra-ordinarie occasioni di crescita umana e professionale che la nostra disciplina ci offre. Abbiamo soprattutto capito come la più felice interpretazione del nostro ruolo sia il saper coniugare il lavoro quotidiano con la verifica continua attraverso lo studio e la ricerca. Tutto questo è stato reso possibile dalla stima reciproca, dal senso di amicizia che ci lega e dall’aver trasformato il nostro lavoro, all’interno dell’ospedale, in un’occasione per vivere in-sieme una fantastica avventura.Da qualche tempo, alla squadra di anestesisti cardio-toraco-vascolari che ho diretto negli ultimi dieci anni, si è affiancato un nuovo team di Terapia Intensiva Generale.Ebbene, la mia speranza è semplicemente quella di poter conta-re su di un numero sempre più allargato di amici animati dalle stesse passioni. “HSR PRoCEEDInGS in Intensive Care and Cardiovascular Anesthesia” nasce con l’obiettivo di favorire la nostra crescita culturale ospitando i contributi dei colleghi che, da anni, conosciamo ed apprezziamo.Lo spunto è derivato dalla recente conoscenza e frequentazio-ne del gruppo del Deutsches Herzzentrum di Berlino, diretto dal Prof. Roland Hetzer, che mi onoro di affiancare in qualità di Editor in Chief. Io sono profondamente grato ai colleghi di Berlino che stanno assistendo con sapienza infinita, i miei giovani collaboratori nel gratificante processo di formazione sul campo. Un campo difficile, talvolta ai limiti delle nostre capacità di risposta terapeutica e di tenuta psicologica: quello delle cure intensive al paziente cardiopatico “end-stage”.

Edi

tori

al

5Questo è il nostro punto di partenza che lascia intravedere un ambizioso traguardo nel settore delle terapie intensive al pa-ziente con scompenso cardiaco avanzato. È una terra di confine della medicina, una terra molto fertile, nella quale i nostri pazienti ci chiedono di lavorare per trovare le risposte efficaci alle loro drammatiche, vitali necessità.In questo laboratorio clinico lavoreranno: intensivisti, car-diochirurghi, chirurghi vascolari, cardiologi, nefrologi ed in-ternisti. Vi si troveranno quindi rappresentate tutte le specialità che ho voluto inserire nelle varie sezioni del Comitato Editoriale della nuova rivista.Come per tutte le opere non completamente definite, saranno necessarie correzioni, integrazioni e soprattutto contributi. Sono questi ultimi che determineranno, in misura esclusiva, il successo che auspico e desidero per questa nostra iniziativa.Saranno le idee e le segnalazioni dei colleghi e degli amici ai quali mi sto rivolgendo a rendere, in futuro, misurabile la qua-lità della Rivista.Desidero concludere con un pensiero rivolto alla nostra specia-lizzazione di Anestesisti Rianimatori, che lavorano quotidia-namente nel difficile ma avvincente settore clinico delle cure intensive. Sono sicuro che nessuno possa dare meglio di noi le risposte cliniche necessarie al corretto management dei nostri pazien-ti. Stiamo lavorando, ognuno in base alla proprie competenze ed alle proprie capacità e possibilità, per tutelare con forza ed ef-ficacia il mondo che da decenni rappresentiamo con dedizione, competenza ed orgoglio.La nuova iniziativa editoriale che rappresento, vuole rientrare in questa logica e risulterà vincente se i suoi contenuti riusci-ranno ad essere un contributo, anche modesto, ma in linea con i progetti sempre più ambiziosi di cui i nostri colleghi Aneste-sisti Rianimatori sono capaci.

Editor in ChiefProf. Alberto zangrillo

Arresto cardiacoIctusHIE Encefalopatia Ischemica IpossicaDanno vertebrale traumaticoSepsiChirurgiaEmergenzaDanno celebrale traumaticoMantenimento organi per donazione

LA SOLUZIONE IDEALE PER:

SEDA S.P.A.Via Tolstoi, 720090 Trezzano sul Naviglio (Mi)

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7

tEAching ArticlE



proceedings

Corresponding author:Michele oppizziUnità operative di Cardiologiaospedale San Raffaele di MilanoVia olgettina, 60 - 20132 Milano, ItalyE-mail: [email protected]

prEmESSA

La stenosi aortica è la più frequente e la più pericolosa tra le valvulopatie. Più frequente perché l’eziologia calcifico-degenerativa pro-pria dell’anziano aumenta con l’incremento della vita media. Più pericolosa perché mentre i rigurgiti valvolari possono essere manipolati con i farmaci diuretici e vaso-dilatatori la stenosi aortica severa è poco manipolabile farmacologicamente; inoltre la popolazione affetta dalla malattia spesso è anziana, presenta una malattia coronari-ca associata, ed ha comorbidità importanti (1). Le complicanze perioperatorie sono frequenti anche nei pazienti con stenosi aortica non severa che si sottopongono a chirurgia non-cardiochirurgica (2). Che cosa può succedere durante intervento

in pazienti affetti da stenosi aortica? Soprat-tutto in alcuni momenti particolarmente critici, come l’induzione e le fasi di ipov-olemia, il paziente può andare incontro ad ipotensione anche di severa entità. nei casi più drammatici l’ipotensione può indurre modificazioni ischemiche dell’ecg (ventri-colo ipertrofico + ridotta riserva coronar-ica + coronaropatia associata) e/o sfociare nella fibrillazione ventricolare. Le manovre rianimatorie possono essere inefficaci. È difficile massaggiare un cuore ipertrofico e rigido. È difficile mantenere col massaggio cardiaco una pressione di perfusione coro-narica sufficiente in presenza di una steno-si valvolare severa, di un ventricolo ipertro-fico e di una coronaropatia frequentemente associata. Anche una semplice ipotensione può comportare problemi dovuti alla diffi-coltà dei monitoraggi tradizionali di stabil-ire il precarico adeguato ed alla cattiva tol-leranza dell’espansione volemica in un ven-tricolo rigido. Un’altra evenienza è rappre-sentata dall’insorgenza di edema polmonare

AbStrAct

Echocardiography in the perioperative decision making of patients with aortic stenosisThe perioperative management of patients with aortic stenosis is influenced by preoperative echocardiographic findings. This paper explains how to read and interpret key echocardiografic findings and suggests how to optimize monitoring and pharmacological treatment of patients with aortic stenosis undergoing cardiac or non-cardiac surgery.

Keywords: Echocardiography, Aortic stenosis, Anesthesia, Cardiac anesthesia, Surgery.

pazienti con stenosi valvolare aortica: come utilizzare le informazioni ecocardiografiche nel decision making perioperatorioM. OppizziDepartment of Cardiology, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, Italia

8

M. Oppizzi

in corso di crisi ipertensiva, oppure durante un’espansione volemica ritenuta normale (come entità e velocità d’infusione), oppure a causa dell’insorgenza di una fibrillazione atriale (fenomeno frequente soprattutto in cardiochirurgia). In chirurgia vascolare l’edema polmonare può manifestarsi al momento del clampag-gio aortico. In cardiochirurgia il paziente può svi-luppare un’ischemia miocardica durante l’intervento oppure può uscire con dif-ficoltà dalla circolazione extracorporea a causa di uno stunning ventricolare sinistro dovuto ad un difetto di protezione mio-cardica (ventricolo severamente ipertrofico con malattia coronarica associata; tempo di clampaggio prolungato). Più raramente possono manifestarsi arit-mie ventricolari maligne.

informAZioni EcocArdiogrAfichE

nel referto dell’ecocardiogramma preoper-atorio sono contenute alcune informazioni utili all’anestesista-rianimatore per la ges-tione intraoperatoria di questi malati.

1. La gravità della stenosiL’entità della stenosi viene graduata in lieve, moderata e severa in base al gradiente me-dio trans valvolare ed all’area di apertura della valvola (Tabella 1). Il gradiente può essere erroneamente sot-tostimato in caso di disfunzione ventrico-lare sinistra. L’entità della stenosi è importante per l’anestesista-rianimatore nella chirurgia non cardiaca (Figura 1). La stenosi lieve non comporta problemi ma la stenosi già di grado moderato implica un incremento del rischio di complicanze peri-operatorie (2).nel paziente con stenosi severa che deb-ba essere sottoposto ad un intervento di chirurgia maggiore non cardiaca è indicato richiedere una consulenza cardiologica per valutare la fattibilità di una valvuloplastica con palloncino come bridge temporaneo all’intervento (3).

tabella 1 - Gravità della stenosi aortica.

Entità gradiente Area

Lieve <25 mmHg 1.5-2 cm2

Moderata 25-40 mmHg 1-1.5 cm2

Severa >40 mmHg <1 cm2

figura 1

Decision Making in Chirurgia maggiore non cardiaca

Stenosi aortica

Lieve Moderata Severa

Interventorischio non aumentato

Intervento rischio

aumentato

Valutazione fattibilità

valvuloplasticapercutanea

Stenosi valvolare aortica

92. L’ipertrofia ventricolare sinistroadattativa o maladattativaL’aumento del postcarico causato dalla stenosi aortica comporta un sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro che si manifesta con un’ipertrofia concentrica. Spesso i soggetti con stenosi aortica sono anziani, hanno un’aorta rigida, e sono ip-ertesi. L’ipertrofia è quindi ulteriormente peggiorata da questo aumento in serie del postcarico. La risposta ipertrofica è sotto controllo genetico; alcuni polimorfismi de-terminano, a parità di burden emodinami-co, una risposta ipertrofica maggiore. non deve meravigliare quindi che in alcuni casi vi possa essere una discrepanza tra entità della stenosi valvolare e grado di ipertrofia e che la massa miocardica possa aumen-tare in modo non proporzionato rispetto all’entità della stenosi. L’ipertrofia è inizialmente un fenomeno adattativo che permette di forzare l’ostacolo rappresentato dalla stenosi valvolare man-tenendo una gittata cardiaca adeguata an-che sotto sforzo. Come tutti i meccanismi di compenso con il tempo diventa maladattati-vo ed evolve prima verso la disfunzione, poi verso lo scompenso diastolico. Il ventricolo sinistro diviene rigido per aumento della

fibrosi interstiziale, per l’età anziana e per gli esiti di un pregresso infarto; la riserva coronarica si riduce, per la discrepanza tra albero coronarico e fibre ipertrofiche e per la compressione esercitata dall’esterno sul microcircolo dalle fibre stesse (vi è il rischio d’innesco di aritmie ventricolari da rientro nelle zone di fibrosi). La rigidità del ventricolo sinistro, che si manifesta clinicamente con la dispnea da sforzo, causa intraoperatoriamente la stret-ta dipendenza della gittata cardiaca dal pre-carico cioè un limite sottile tra l’ipotensione e l’edema polmonare.La riduzione della riserva coronarica, che si manifesta clinicamente con l’angina, causa, negli interventi di chirurgia maggiore, epi-sodi ischemici secondari soprattutto ai mo-menti di ipotensione e di tachicardia men-tre, in ambito cardiochirugico, la difficoltà nell’ottenere un’adeguata protezione mio-cardica e il weaning dalla circolazione extra corporea.Le aritmie ventricolari sono responsabili della morte improvvisa. L’ecocardiogramma permette di quantifi-care con precisione l’entità dell’ipertrofia e della massa cardiaca. Il rischio di compli-canze e di mortalità ospedaliera aumenta

figura 2Ipertrofia ventricolare SX

Funzionediastolica normale

volume atrialeSX normale

Funzione diastolica alterata

Alteratorilasciamento

Atrio SXnormale

Mantenimento RSprecarico adeguato

Atrio SXdilatato

Diuretici

Fisiologiarestrittiva

Adattativa Maladattativa

10

M. Oppizzi

proporzionalmente con i valori di massa miocardia (4). L’ecografia consente inoltre di capire se l’ipertrofia è in fase adattativa o è già evolu-ta verso la fase maladattativa. Per capirlo nel referto vanno guardati i dati che riguardano la funzione diastolica ed il volume atriale sinistro (5) come illustrato in Figura 2.In presenza di una funzione diastolica definita normale e di un volume atriale sin-istro inferiore a 50 ml circa, l’ipertrofia è adattativa. La probabilità di andare incon-tro a complicanze perioperatorie è bassa. L’espansione volemica può essere gestita come in un cuore normale.Se nel referto compare il termine “alter-ato rilasciamento diastolico” significa che per mantenere un riempimento ventri-colare sinistro adeguato è già in atto un meccanismo di compenso rappresentato dall’aumento della contrattilità atriale. La deduzione clinica è che in questi casi la tachicardia, con riduzione del riempimen-to diastolico, o la perdita della contrattilità atriale, che può avvenire per l’insorgenza perioperatoria della fibrillazione atriale, di un’aritmia ipocinetica o dell’impiego di un pacing ventricolare, possono comportare ipotensione (per riduzione della gittata) o edema polmonare (per aumento della pres-sione atriale sinistra). Se, oltre all’alterato riempimento, nel refer-to ecocardiografico è scritto che il volume atriale sinistro è >50 ml, vuol dire che l’atrio sinistro sta incominciando a dilatar-si. La dilatazione significa 2 cose:a) che anche l’atrio inizia a scompensarsi a

causa del rimodellamento meccanico;b) che aumenta la probabilità di insorgenza

della fibrillazione atriale. In questi casi gli obiettivi dell’anestesista-rianimatore sono:a) cercare di mantenere una frequenza car-

diaca nei range di normalità, correggen-do i trigger della tachicardia;

b) esercitare la profilassi della fibrillazione

atriale correggendo il potassio, il magne-sio ed eventualmente con l’infusione an-che profilattica di amiodarone o la som-ministrazione di betabloccante;

c) convertire l’aritmia il più presto possi-bile, con la cardioversione elettrica;

d) se necessario usare il pacing, impiegare la stimolazione bicamerale;

e) mantenere un precarico adeguato, mag-giore della norma, per evitare pericolose ipotensioni. L’ottenere un precarico ad-eguato in questi pazienti con ventricoli rigidi non è sempre semplice, in partico-lare durante la ventilazione meccanica e nei soggetti con comorbidità polmonari. L’impiego dell’ecografia transesofagea intraoperatoria è d’ausilio nello stabilire l’adeguatezza del riempimento ventrico-lare e la risposta volemica.

In una fase ancora più avanzata della malat-tia la disfunzione diastolica evolve ulterior-mente ed il compenso atriale si esaurisce a causa del rimodellamento meccanico, la pressione atriale sinistra e la pressione sistolica polmonare incominciano ad au-mentare. L’equivalente clinico del rimod-ellamento atriale è la comparsa di episodi di fibrillazione atriale che aggiungono al rimodellamento meccanico la componente elettrica. All’ecografia la sistole atriale si affievolisce. L’aumento della pressione atri-ale sinistra viene descritto ecograficamente nel referto con la dizione “fisiologia restrit-tiva”. La misurazione con il doppler della pressione atriale sinistra è attendibile ed è espressa come rapporto E/E’. Il rapporto normale è <10; tra i 10 e 15 vi è una zona grigia; oltre i 15 la pressione atriale sinistra è aumentata (5). L’aumento della pressione atriale sinistra sta a significare che il soggetto è nella fase di scompenso diastolico. A questo punto della malattia è bene ricompensare il paziente pri-ma dell’intervento con una terapia diuret-ica che deve essere cauta ed attentamente monitorata per evitare una riduzione della


11Con volumi ventricolari normali o ridottiL’ipertrofia ventricolare sinistra può com-portare una riduzione della cavità ven-tricolare (volume tele diastolico <65 ml uomini, 55 ml donne). Il fenomeno è più frequente nelle donne, anziane ed ipertese mal curate. La diminuzione di volume com-porta una ridotta gittata sistolica anche in presenza di una funzione sistolica normale. Ad esempio: una paziente che ha un volume diastolico di 50 ml e sistolico di 20 ml pur avendo una frazione di eiezione normale ha una gittata sistolica bassa, 30 ml. La mag-gior parte di questi soggetti all’ecografia presenta un’alterato rilasciamento diastoli-co ma esiste un piccolo gruppo con fisiolo-gia restrittiva in cui la riduzione dei volume è il primo segno di un’evoluzione verso la restrizione. I pazienti con volumi ridotti sono particolarmente vulnerabili. nel periodo perioperatorio, in cui è neces-sario un incremento della portata, a causa della rigidità ventricolare la gittata già bassa non riesce ad aumentare in maniera suffi-ciente a soddisfare le esigenze dei tessuti ed il paziente può sviluppare un danno multi organo, magari favorito dalla presenza di comorbidità. Ad esempio l’anziano affetto da broncopneumopatia cronico ostruttiva che rimane intubato e si complica con una polmonite nosocomiale ed un quadro set-tico, oppure il paziente con insufficienza renale pre-esistente, ecc.Mentre nei pazienti con comorbidità è suf-ficiente il monitoraraggio in continuo della portata cardiaca con metodiche non inva-sive, nei pazienti con fisiologia restrittiva che hanno un margine ristretto tra ipoten-sione ed edema polmonare è necessario il monitoraggio emodinamico invasivo e peri-odici controlli ecocardiografici.

3. La funzione sistolicanella maggior parte dei pazienti con stenosi aortica la funzione sistolica è normale. In circa il 5-10% è ridotta. La disfunzione sis-

portata pre-carico dipendente o l’innesco della fibrillazione atriale per ipokaliemia. Durante l’operazione è sempre necessario cercare di evitare tachi o bradicardie ecces-sive mentre il deterioramento della pompa atriale secondario al rimodellamento rende meno imperativo il mantenimento del rit-mo sinusale. L’ottenimento di un precarico sinistro adeguato diventa più difficile anche a causa dell’ipertensione polmonare.

Simmetrica o asimmetricaL’ipertrofia di solito è simmetrica. In alcuni casi, rari ma importanti dal punto di vista delle conseguenze emodinamiche, è asim-metrica: il setto nei suoi segmenti medio-basali è sproporzionatamente ipertrofico rispetto al resto. Se questo quadro morfo-logico si associa ad una riduzione di vol-ume ed ad una funzione sistolica normale il paziente è a rischio di un’ostruzione di-namica all’efflusso ventricolare sinistro. finchè il paziente ha una valvola aortica gravemente stenotica l’elevato postcarico impedisce che l’ostruzione si manifesti. Quando la valvola viene sostituita il post-carico si normalizza. L’ipovolemia può ridu-rre ulteriormente il volume ventricolare e si può slatentizzare l’ostruzione dinamica che si manifesta clinicamente con l’ipotensione (6). nella maggior parte dei casi il paziente operato di sostituzione valvolare aortica non è monitorato con l’ecografia trans esof-agea. L’anestesista-rianimatore quindi non è in grado di diagnosticare la complicanza e di fronte all’ipotensione espande la volemia ed impiega farmaci inotropi che a loro volta possono peggiorare l’ostruzione in un cir-colo vizioso. La conoscenza preoperatoria dell’alterata morfologia del setto serve al chirurgo che può praticare la miectomia ed eliminare il problema ed all’anestesista-rianimatore che tratterà la complicanza in maniera appropriata con basse dosi di be-tabloccante eventualmente associato alla noradrenalina.

12

M. Oppizzi

tolica è attribuibile a tre cause che hanno prognosi ed implicazioni terapeutiche dif-ferenti. In ordine di frequenza: l’afterload mismatch, la cardiopatia ischemica, la mio-cardiopatia valvolare (Figura 3).L’afterload mismatch definisce una situazi-one in cui la funzione ventricolare sinistra è depressa a causa dell’intollerabile aumento di postcarico dovuto ad una stenosi aortica severa. I pazienti con afterload mismatch presentano all’esame ecocardiografico due caratteristiche peculiari: la presenza di un gradiente transvalvolare elevato e l’assenza di aree acinetiche. nei paziente con after-load mismatch si assiste ad un rapido recu-pero della funzione sistolica subito dopo la sostituzione della valvola aortica. Pur aven-do quindi una bassa frazione di eiezione il malato non va incontro a particolari prob-lemi e non è affetto da una maggiore mor-talità (7). fino al 30% dei pazienti anziani con steno-si aortica ha una malattia coronarica asso-ciata. La coronaropatia può indurre disfun-zione ventricolare sinistra in 2 modi: per la presenza di estese aree cicatriziali seconda-rie ad uno o più infarti pregressi oppure per miocardio stordito o ibernato. L’ecografia permette la diagnosi differenziale: l’area

cicatriziale è acinetica, con uno spessore assottigliato (<5 mm) ed iperecogena; le zone di miocardio stordito/ibernato sono ipocinetiche o acinetiche ma morfologica-mente normali e migliorano la contrattilità al test alla dobutamina (8). La differenziazione è importante in quan-to nel primo caso la parte di disfunzione dovuta agli esiti di infarto è irreversibile; non è logico aspettarsi dei miglioramenti all’uscita dalla circolazione extracorporea, tranne che per quanto riguarda la compo-nente di disfunzione dovuta alla copresen-za di afterload mismatch. È consigliabile quindi prendere le misure opportune: monitoraggio emodinamico e farmaci inotropi. In caso di miocardio stordito/ibernato invece la funzione vi-ene migliorata dalla rivascolarizzazione; il miglioramento può essere immediato o av-venire dopo alcuni giorni, il tempo di riorga-nizzare la macchina metabolica alterata dai precedenti episodi ischemici e dal clampag-gio aortico. Può rendersi necessario quindi un supporto inotropo temporaneo per su-perare questa fase di disfunzione transito-ria (Figura 4).Le alterazioni ultrastrutturali della matrice miocardica, insieme alla riduzione della

figura 3

AFteRLoADMISMAtcH

DISFunzIoneSIStoLIcA

cARDIopAtIAIScHeMIcA

zone AcInetIcHeeD IpocInetIcHe

MIocARDIopAtIAVALVoLARe

• gradiente eleVato• no zone acinetiche

• gradiente baSSo• ipocineSia diffUSa


13

riserva coronarica secondaria all’ipertrofia, comportano nella fase avanzata della malat-tia una disfunzione sisto-diastolica che pos-siamo definire miocardiopatia valvolare. Il referto ecocardiografico è caratterizzato da un’ipocinesia diffusa, un danno diastolico anche avanzato ed un basso gradiente, sec-ondario alla gittata ridotta. In questi casi il cardiologo esegue il test alla dobutamina allo scopo di distinguere i pazienti che hanno ancora una riserva contrattile e che quindi vanno operati da quelli che non l’hanno più, in cui il da farsi è ancora controverso. I pazi-enti con stenosi aortica critica e basso gra-diente presentano una mortalità operatoria significativamente aumentata, che può arri-vare fino al 10%, secondaria alla sindrome da bassa portata ed alle sue complicanze. La gestione medica di questi pazienti è par-ticolarmente impegnativa poiché il ventri-colo sinistro spesso non è dilatato, a causa dell’ipertrofia, quindi manca di un mecca-nismo di compenso. L’impiego del meccan-ismo di Starling è poco utilizzabile per la contemporanea presenza della disfunzione sistolica e diastolica. Alcuni farmaci inotro-pi che migliorano la funzione sistolica pos-sono peggiorare la funzione diastolica. La presenza di riserva contrattile testimoniata

dal test alla dobutamina è indicativa di una risposta favorevole al trattamento inotropo perioperatorio (7).

4. La morfologia dell’aorta ascendenteLa maggior parte dei pazienti con stenosi aortica degenerativa è anziana, con fattori di rischio coronarico.Le manipolazioni ed il clampaggio aortico, durante l’intervento cardochirurgico, pos-sono mobilizzare materiale ateromasico che può embolizzare causando, nei casi più gravi, ictus (9). L’incidenza di danni neurologici cresce con l’età e può arrivare fino al 4-5%. L’evento neurologico è una complicanza drammatica in particolare in questa popolazione anziana non solo per l’elevata mortalità ospedaliera, che può ar-rivare fino al 30%, ma anche per il grado di disabilità grave che colpisce fino al 30% dei sopravvissuti. oggi sono possibili varie tecniche alternative alla chirurgia tradiz-ionale, in particolare la possibilità di im-pianto transapicale della valvola, che, dai dati preliminari, sembrano poter ridurre l’incidenza del danno neurologico. Lo studio preoperatorio dell’aorta, con l’ecografia transesofagea o con la TAC, as-sociato alla valutazione intraoperatoria con

AFteRLoADMISMAtcH

DISFunzIoneSIStoLIcA

cARDIopAtIAIScHeMIcA

MIocARDIopAtIAVALVoLARe

figura 4

• recUpero rapido• non Sono neceSSari InotRopI

StUnning• recUpero non SeMpRe RApIDo • inotropi MoMentAneI

pregreSSo ima• monitoraggio eMoDInAMIco• inotropi

baSSo gradienteRIScHIo>

• monitoraggio eMoDInAMIco• inotropi

14

M. Oppizzi

l’eco epicardio (10, 11) permette di identifi-care prima dell’intervento i pazienti che, a causa dell’estensione dell’ateromasia aorti-ca, debbano essere avviati verso la sostituzi-one transapicale e di individuare la sede più sicura di clampaggio e di cannulazione.

5. Le dimensioni dello “anulus” aorticoLa valvola aortica non ha un anulus ana-tomico vero. Per “anulus” si intende la giunzione tra il ventricolo e l’aorta ascen-dente.Le dimensioni dell’anulus aortico servono per stimare il calibro della protesi da impian-tare, una problematica che apparentemente non dovrebbe interessare l’anestesista rian-imatore. In realtà non è proprio così.nella stenosi aortica l’anulus è solitamente normale o di dimensioni ridotte. Un anulus di dimensioni inferiore ai 21 mm può com-portare la necessità di impiego di una pro-tesi di piccola taglia. La piccola taglia della protesi comporta la persistenza di un gradi-ente significativo all’efflusso sinistro anche dopo la sostituzione valvolare. Il fenomeno è conosciuto con il nome di mismatch pro-tesi/paziente. Il mismatch in molti casi non

complica il decorso operatorio ma in altri può comportare un difficoltoso weaning dalla circolazione extra corporea. La cono-scenza preoperatoria di un anulus piccolo permette al chirurgo di ricorrere agli op-portuni provvedimenti utilizzando protesi specifiche oppure allargando l’anulus. La parte che riguarda più da vicino l’anestesista è il difficoltoso weaning dalla circolazione extra corporea, particolarmente frequente nei pazienti in cui il mismatch sia associato alla disfunzione ventricolare, sistolica o dia-stolica o a tempi lunghi di clampaggio (12).Purtroppo in presenza di una protesi di pic-cola taglia le manipolazioni farmacologiche del postcarico per migliorare la funzione ventricolare sinistra hanno scarso effetto.

I dati forniti dall’esame ecocardiografico standard pre-operatorio permettono di iden-tificare nell’ambito dei soggetti con stenosi valvolare aortica popolazioni di pazienti a rischio differente in cui è possibile un mon-itoraggio ed un trattamento personalizzato (Figura 5).

No conflict of interest acknowledged by the authors

RIASSuntoDeL DecISIon

making

MoDIFIcA zonAclampaggioAppRoccIo

tRAnSApIcALe

aortaateroMasiCa

DisfunzioneDiastoliCa

eVItARebradi-tachicardie

RItMo SInuSALeeuVoLeMIA

pRoFILASSI/teRApIAfibrillazione atriale

stenosi aortiCa

DisfunzionesistoliCa

• monitoraggio eMoDInAMIco• inotropi

sCoMpensoDiastoliCo

• mantenere fC norMale• diuretici

figura 5


15bibliogrAfiA

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16

originAl ArticlE



proceedings

Corresponding author:Kevin W. LobdellPo Box 32861Charlotte, north Carolina 28232USAE-mail: [email protected]

protocols and guidelines included commu-nication tools (standardized hand-off and goal sheets), sedation monitoring, respi-ratory protocols for early extubation and best pulmonary practices bundles, com-puterized euglycemia management, blood management and infection control pro-grams. Multidisciplinary cardiac intensive care unit (ICU) rounds were a part of the quality improvement program (QIP) and included a nurse, charge nurse, nurse prac-titioner, respiratory therapist, pharmacist, cardiac intensivist, and the cardiothoracic surgeons and residents.our team believed that early extubation could unify the efforts of a complex system and serve as a key performance indicator, since factors contributing to successful early extubation span the preoperative, in-traoperative, and postoperative periods as well as the disciplines (surgery, anesthesia, critical care, nursing, respiratory therapy, administration, etc.). We envisioned early extubation to be leading indictor, i.e. a pre-dictor of future performance, of early and late outcomes.

introduction

Quality improvement is a “pragmatic sci-ence” (1) with a detailed history in manu-facturing and vital components of quality include efficiency, efficacy, effectiveness, optimality, acceptability, legitimacy, and equity (2). A quality cycle (2) includes data acquisi-tion, pattern analysis, interpretation, pri-oritization, change in action, and repetition with further data acquisition on subsequent performances.Stimuli for change included increased acu-ity, aging patient populations, declining procedure volumes, as well as pay-for-qual-ity and value-based competition. national Quality forum and Society of Thoracic Surgeons-national Cardiac Database (STS-nCD) metrics and guidelines focused our QIP (3-5). Evidenced based management

AbStrAct

our quality improvement program began in 2004 to improve cardiac surgery outcomes. Early tracheal extuba-tion in the cardiovascular intensive unit was utilized as a multidisciplinary driver for the quality improvement program. Continuous improvement in the rate of early extubation to drive multidisciplinary quality improve-ment in cardiac critical care correlated with decreased mortality, morbidity, and improved operational effi-ciency. Supportive educational efforts included, but were not limited to, principles of change, trust, competing values, crew resource management, evidence based medicine, and quality improvement.

Keywords: Cardiac surgery, Quality improvement, Mechanical ventilation, Fast track.

Quality improvement in cardiac critical care

K. Lobdell, S. Camp, S. Stamou, R. Swanson, M. Reames, J. Madjarov, R. Stiegel, E. Skipper, R. Geller, B. Velardo, A. Mishra, F. RobicsekCarolinas Heart and Vascular Institute, Charlotte, North Carolina, USA


17mAtEriAl And mEthodS

Before data identification and analysis, study approval was sought and obtained from the Investigational Review Board at our institution. Confidentiality of patient personal information was maintained at all times, consistent with the Health Insur-ance Portability and Accountability Act of 1996 (HIPAA) regulations. The Society of Thoracic Surgeons’ (STS) national cardiac database definitions were used for the pur-poses of the study. Operative Mortality is defined as operative death within 30 days of procedure or the same hospitalization as the primary operation. Cerebrovascular ac-cident was defined as a central neurological deficit persisting for greater than 72 hours.Early extubation was defined as removal of endotracheal tube <6 hours after ar-rival to the ICU. Prolonged Ventilation was defined as removal of endotracheal tube >24 hours after arrival to the ICU. Rein-tubation was defined as reintubation for any reason during hospitalization. Pneu-monia was defined as one of the following: positive cultures of sputum, blood, pleural fluid, empyema fluid, trans-tracheal fluid or transthoracic fluid; consistent with the diagnosis and clinical findings of pneumo-nia (may include chest x-ray diagnosis of pulmonary infiltrates).Hemorrhage related re-exploration was defined as operative re-intervention required for bleeding or tam-ponade. Tamponade was defined as fluid in the pericardial space compromising cardiac filling, and requiring intervention other than returning to the operating room, such as pericardiocentesis.Renal failure was defined as an increase in serum creatinine greater than 2.0 mg/dl, and a doubling of creatinine over baseline preoperative value, and/or a new require-ment for dialysis/hemofiltration. Septice-mia was defined as positive blood cultures post-operatively. Prolonged intensive care

unit length of stay was defined as greater than 24 hours. Prolonged hospital length of stay was defined as hospital stay more than the 75th percentile of hospital length of stay (>9 days).The Division of Cardiothoracic Surgery at Carolinas Heart and Vascular Institute computerized database was utilized to iden-tify patients who had coronary artery by-pass (CABG), isolated valve, and coronary artery bypass/valve combination at Caroli-nas Heart and Vascular Institute. All pro-cedures were performed by the same group of cardiac surgeons, anesthesiologists, and perfusionists. Data including baseline de-mographics, procedural data, and perioper-ative outcomes were entered prospectively in a pre-specified database by a dedicated data-coordinating center.

Statistical analysisStatistical methodology has been described in detail in each investigation (3-5). Briefly, each utilized univariate comparisons of pre-operative, operative, and postoperative vari-ables between groups (QIP and non-QIP as well as early and conventional tracheal extubation), followed with multivariable, stepwise forward logistic regression analy-sis to determine independent predictors of death and complications (cerebrovascular accident, prolonged ventilation, reintuba-tion, pneumonia, hemorrhage related re-exploration, cardiac tamponade, acute renal failure, septicemia, prolonged length of ICU and hospital stay). finally, propensity score adjustment was used on the postoperative outcomes be-tween QIP and non-QIP groups, as well as early and conventional extubation, to cor-rect for imbalances between groups at base-line. The ability of the propensity score to effectively balance the compared groups at baseline was confirmed using separate lo-gistic models. All analyses were conducted using SAS (SAS Institute, Cary, nC).

18

K. Lobdell, et al.

rESultS

QIP and Early Tracheal Extubation Predicts Improved Postoperative Outcomesour analysis (Figure 1, panel A and B) demonstrated QIP was associated with a statistically significant increase in the rate of early extubation and a 48% reduction in operative mortality (propensity score-adjusted odds ratio was 0.6 with 95% con-fidence interval 0.4-0.99, P=0.04). QIP was also associated with a statistically sig-nificant reduction in tamponade (propen-sity score-adjusted odds ratio was 0.2 with 95% confidence interval 0.04-0.8, P=0.02) and sepsis (propensity score-adjusted odds ratio was 0.5 with 95% confidence interval 0.3-0.9, P=0.02). Acute renal failure was markedly improved, but failed to reach sta-tistical significance in our analysis.Early tracheal extubation was associated with a statistically significant reduction in pneumonia (propensity score-adjusted odds ratio was 0.35 with 95% confidence interval 0.22-0.55, P<0.001), sepsis (pro-pensity score-adjusted odds ratio was 0.38 with 95% confidence interval 0.20-0.74, P<0.004), and reintubation (propen-sity score-adjusted odds ratio was 0.53 with 95% confidence interval 0.34-0.81, P<0.003).

Early extubation improves late survivalAnalysis of early extubation demonstrated a correlation with improved survival up to 16 months after cardiac surgery. Chronic renal failure, congestive heart failure, un-stable angina, and advanced age predicted a decrease late survival.

Early extubation improves resource utilizationEarly extubation was associated with a reduction in prolonged ICU (propen-sity score-adjusted odds ratio was 0.42

with 95% confidence interval 0.35-0.50, P<0.001) and hospital length of stay (pro-pensity score-adjusted odds ratio was 0.37 with 95% confidence interval 0.29-0.47, P<0.001) as well as a decrease in readmis-sion to the ICU (propensity score-adjusted odds ratio was 0.55 with 95% confidence interval 0.39-0.78, P<0.001).

diScuSSion

Change is a fundamental component, and simultaneously a formidable challenge, in quality improvement. In fact, it is axiom-atic that all improvement requires change, but not all change results in improvement. niccolo Machiavelli, opined about change in The Prince: “It must be considered that there is nothing more difficult to carry out, nor more doubtful of success, nor more dangerous to handle, than to initiate a new order of things.” We incorporated eight rec-ognizable components (6) to create major change:1) establish a sense of urgency;2) form a powerful guiding coalition of the

right people who trust one another and have a common goal;

3) create a vision;4) communicate the vision;5) empower others to act on the vision;6) plan for and create short-term wins;7) consolidate improvements and produce

more change;8) institutionalize new approaches.furthermore, the importance of trust in the change process cannot be underestimated. Trust (7), emanating from reliability, open-ness, competence, and compassion, must be actively addressed and managed. Trust should be considered the foundation for a cohesive and effective team. only with trust can a team deal with conflict, become committed, be held accountable, and focus on results.


19

figure 1 - Graphic depiction of improved early extubation and complications (CABG only).Panel A: Ventilation; Panel B: Complications.

Exercises in competing values were utilized to integrate our trust development, change management, and evaluation of the team.Early extubation as a multidisciplinary quality driver incorporated fundamental concepts such as Pareto’s Principle (8),

where vital few percentages of factors are responsible for a significant percentage of effect, and Juran’s (8) trilogy of planning, control, and improvement. Additionally, consistent with Juran’s teach-ings, we established progressive annual

B16.0

14.0

12.0

10.00

8.0

6.0

4.0

2.0

0.02002 2003 2004 2005 2006 2007

Year n=1989

Complications

Inci

denc

e of

com

plic

atio

ns (p

erce

ntag

e)

a70

60

50

40

30

20

10

0 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Year n=1989

Ventilation

per

cent

age

early extubation % (<6 hours) initial Ventilation hours-mean initial Ventilation hours+median reintubation

Septicemia prolonged Ventilation pneumonia Renal Failure tamponade

20

K. Lobdell, et al.

goals, plans, clear responsibility, and re-wards.W. Edwards Deming (8) professed that elimination of variation is fundamental in quality improvement and forwarded 14 key concepts for management. our early extubation processes (as well as sedation monitoring, respiratory protocols for early extubation and best pulmonary practices bundles, computerized euglyce-mia management, blood management and infection control programs) were scruti-nized and we consistently eliminated varia-tion in our quest to combat death and com-plication. our goal sheets and other communication tools embodied the checklist concept (9), incorporating evidence based medicine and vital processes. The goal sheets evolved as we learned and altered our processes. We believe that it is axiomatic that a team can recognize patterns and learn more rapidly from simple, reproducible, recognizable processes.Process and outcome improvement have positioned us to evaluate our system of care, which was our pragmatic variation of Donabedian’s (5) concepts of structure, process and outcomes. Experts in system dynamics (forrester (10) and Senge (11) have long recognized that systems (struc-ture) determine outcomes, but our “grass roots” quality initiative didn’t have the lux-ury of dissembling a system until improved results and credibility were demonstrated. We’ve now evolved to evaluate system de-sign and resources, improved performance monitoring, and attempted to shorten our readjustment cycles.

our efforts and investigations demonstrate the value of a quality improvement pro-gram as well as early extubation as a qual-ity driver and leading indicator of improved

outcomes after cardiac surgery. Successful extubation within the first few hours after cardiac surgery correlates with lower oper-ative mortality, morbidity, and operational efficiency. furthermore, early extubation is predictive of improved survival up to 16 months after cardiac surgery. Thus, it is possible to safely predict uncomplicated early and late recov-ery based on the timing of extubation.


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21

originAl ArticlE



proceedings

Corresponding author:Marco RanucciHead Cardiothoracic Anaesthesia DepartmentIstituto Policlinico S. DonatoVia Morandi, 30 - 20097 San Donato Milanese (Milano) ItaliaE-mail: [email protected]

introduction

Preload assessment and fluid responsiveness of patients with a critical or sub-critical he-modynamic status have been addressed in

fluid responsiveness and right ventricular function in cardiac surgical patients. A multicenter studyM. Ranucci1, A. Pazzaglia1, L. Tritapepe2, F. Guarracino3, M. Lupo4, V. Salandin5, P. del Sarto6, A. Condemi7, R. Campodonico8, G. Laudani9, D. Pittarello10, L. Belloni11, for the Ri.Ve.R. (Right Ventricle Research) Group1Cardiothoracic Anesthesia and Intensive Care, Istituto Policlinico S. Donato, Milan; 2Anesthesiological Sciences, Critical Care and Pain Therapy, Policlinico Umberto I, Rome; 3Cardiac Anesthesia and Intensive Care, Ospedale Cisanello, Pisa; 4Cardiovascular Intensive Care, Ospedale Mauriziano Umberto I, Turin; 5Anesthesia and Intensive Care, Ospedale S. Maria dei Battuti, Treviso; 6Cardiac Surgical Intensive Care, Ospedale G. Pasquinucci, Massa; 7Cardiac Anesthesia and Intensive Care, Ospedale L. Sacco, Milano; 8Cardiac Surgical Intensive Care, Ospedale di Parma, Parma; 9Anesthesia and Intensive Care, I.S.C.A.S. Centro Cuore Morgagni, Catania; 10Cardiac Anesthesia and Intensive Care, University of Padua, Padua; 11Cardiac Anesthesia and Intensive Care, Ospedale di Caserta, Caserta

AbStrAct

introduction - We investigated fluid responsiveness in a population of patients undergoing coronary artery revascularization, with respect to their right ventricular ejection fraction.materials and methods - This was a multicenter trial involving 11 cardiac surgical Institutions and 65 pa-tients undergoing elective coronary artery revascularization. Hemodynamic parameters were measured be-fore and after volume expansion using a modified pulmonary artery catheter and transesophageal echocardio-graphic monitoring. Patients demonstrating an increase of stroke volume >20% after volume expansion were considered as responders. Volume expansion with 7 ml/kg of plasma expander was performed when required on a clinical basis.results - In the overall population, only the change in aortic blood velocity (cut-off 13%) was a predictor of fluid responsiveness. In patients with a reduced (<0.3) right ventricular ejection fraction only the value of mean pulmonary arterial pressure was predictive of fluid responsiveness (cut-off 18 mmHg). Patients with right ventricular ejection fraction ≥0.3 demonstrated three predictors: changes in aortic blood velocity (cut-off 15%), right ventricular end diastolic volume index (cut-off 80 ml/m2), and left ventricular end diastolic area index (cut-off 9 cm2/m2).conclusions - When right ventricular systolic function is depressed, the right ventricle inability to fill the left chambers results in a lack of the left-sided responsiveness predictors. When the right ventricular systolic func-tion is preserved, all the classical fluid responsiveness predictors are confirmed. Right ventricular function is therefore to be always considered when addressing the problem of fluid responsiveness.

Keywords: Intensive care, Cardiac surgery, Fluid responsiveness, Mechanical ventilation, Preload.

various research studies, both in Intensive Care Unit patients (1-7) and during major operations (8-12). Different predictors of flu-id responsiveness have been identified, basi-cally belonging to four different categories:a) pressure-based parameters like right

atrial pressure (RAP) (2), mean pul-monary arterial pressure (MPAP) and pulmonary artery occlusion pressure (PAoP) (2, 5, 13);

22

M. Ranucci, et al.

b) areas and volumes like left ventricu-lar end diastolic area (LVEDA) (1), right ventricular end diastolic volume (RVEDV) (13), and intra-thoracic blood volume (ITBV) (14);

c) transmitral valve flow doppler param-eters (12);

d) dynamic parameters like inspiratory decrease in RAP, expiratory decrease in arterial systolic pressure, respiratory changes in pulse pressure, and respira-tory changes in aortic blood velocity (ABV) (1, 3, 4, 6-9, 11).

All the predictors of fluid responsive-ness have potential advantages or disad-vantages, and may be more or less useful in different clinical conditions; however, whenever addressing the problem of fluid responsiveness, it should be always consid-ered that this concept depends not only on the objective preload conditions, but even on myocardial contractility. A decrease in ventricular contractility decreases the slope of the relationship between end-diastolic volume and stroke volume; moreover, in case of right ventricular dysfunction, the beneficial effects of volume expansion are unlikely to occur, even in case of low left ventricular preload (15).Despite the potentially important role of right ventricular function in determining the individual fluid responsiveness, the majority of the studies failed to address this point. The present study is a fluid responsiveness analysis using different potential predictors in the setting of a population of patients un-dergone cardiac surgery, with respect to the quality of right ventricular function.

mAtEriAlS And mEthodS

The study was a multicenter trial conducted in 11 different Institutions. It was approved by ethical committees according to the local rules and all the patients gave a written in-

formed consent. Each participating center was committed to guarantee not less than four and no more than 10 patients.

PatientsEligible subjects were patients undergoing isolated, elective coronary artery bypass graft operations. Exclusion criteria were the need for preoperative inotropic support or intra-aortic balloon pumping, tricuspid re-gurgitation more than grade 1, atrial fibril-lation or ventricular arrhythmias. All the patients received an hemodynamic moni-toring with a modified pulmonary artery catheter CCo/CEDV (Edwards Lifescienc-es LLC, Irvine, CA) for continuous determi-nation of cardiac output, RVEDV and right ventricular (RV) ejection fraction, and a transesophageal echocardiographic (TEE) monitoring.

Hemodynamic measurementsThe following hemodynamic parameters were measured: heart rate (beats/min); mean systemic arterial pressure (mmHg); MPAP (mmHg); RAP (mmHg); PAoP (mmHg); cardiac index (L/min/m2); stroke volume index (SVI, ml/m2); left ventricle (LV) ejection fraction; left ventricular end diastolic area index (LVEDAI, cm2/m2), measured using a transgastric midpapillary TEE view; right ventricular end diastolic index (RVEDVI, ml/m2); right ventricle (RV) ejection fraction; right ventricular end diastolic area index (RVEDAI), mea-sured using a mid-esophageal TEE view; Δ aortic blood velocity (ABV, %); velocity time integral (VTI) ratio of E and A waves of transmitral flow; isovolemic relaxation time (IVRT, msec). ITBV (L) was a faculta-tive measurement.MPAP, RAP and PAoP were measured at end expiration. Cardiac index was continu-ously measured with a modified pulmonary artery catheter; SVI was assessed as cardiac index/heart rate. The modified pulmonary

fluid responsiveness and right ventricular function in cardiac surgical patients

23artery catheter is equipped with a rapid-re-sponse termistor, permitting measurement of RV ejection fraction providing that the system is interfaced to the heart rate signal. The RVEDVI is derived as SVI/RV ejec-tion fraction. Values of cardiac index, SVI, RV ejection fraction and RVEDVI were as-sessed after 5 minutes of continuous moni-toring, and data were considered reliable when stable after five consecutive points in time.LV ejection fraction was estimated with bidimensional TEE and Simpson’s rules; Δ ABV was measured with a continuous dop-pler study of the aortic flow: the % change was calculated according to the equation: Δ ABV =2 x (Vpeak max - Vpeak min)/(Vpeak max + Vpeak Min); a pulsatile dop-pler study of the transmitral flow was used to define the VTI of the E and A waves, and its ratio E/A VTI; IVRT was calculated as the time between the end of aortic flow and the beginning of mitral flow. ITBV was cal-culated in a subpopulation of patients using a single transpulmonary thermodilution technique.

Study protocolThe hemodynamic parameters have been measured before and after volume expan-sion (VE) in patients requiring, on a clini-cal basis, a fluid administration. The timing of VE could be:a) intraoperatively, at the end of complete

hemodynamic monitoring, with the patient being anesthetized, paralyzed, and under mechanical ventilation, with closed chest, and before the initiation of the surgical manouvers;

b) postoperatively, in the Intensive Care Unit (ICU), within the first 4 hours af-ter the end of the operation, with the pa-tient being anesthetized, paralyzed, and under mechanical ventilation.

In both cases the patients were ventilated at intermittent positive pressure, with zero

end espiratory positive pressure, a tidal vol-ume of 8-10 ml/kg, a respiratory rate of 10-12 cycles/min, and a peak positive pressure <20 cm H2o. All the measurements have been done in supine position, with a zero pressure settled at the mid-axillary level. no therapeutic interventions were intro-duced or changed between the pre and post VE hemodynamic assessment, and the po-sition of the patients was unchanged.VE was represented by the intravenous in-fusion of 7 ml/kg of 6% hidroxyethylstarch (Voluven, fresenius Kabi, Verona, Italy) over 20 minutes. Patients demonstrating an increase of SV >20% of baseline value after VE were defined as “responders”.

Patients groupingThe patients population was divided into two groups, according to the RV ejection fraction measured before VE. A cut-off value of 0.3 was chosen as the grouping de-terminant.

Statistical analysisThe effect of VE on hemodynamic param-eters was assessed using a Student’s t test for paired data. Between groups differences have been assessed using a Student’s t test for unpaired data. Differences in baseline hemodynamic parameters between re-sponders and non responders were assessed using a Student’s t test for unpaired data in each group. Hemodynamic parameters associated with the status of responder were further ana-lyzed with a receiver operating characteris-tic (RoC) curve, in order to detect the area under the curve and the cut-off points with the respective sensitivity and specificity values. The analysis was conducted for the overall population and for the two groups. All data in tables are presented as mean ± standard deviation of the mean. A p value <0.05 was considered statistically signifi-cant.

24

M. Ranucci, et al.

rESultS

Sixty-five patients were enrolled in the 11 participating Institutions. 56 were males; the age was 64±8 years, the body surface area 1.8±0.15. forty-eight patients re-ceived volume expansion intraoperatively, and 17 in the ICU. The hemodynamic pro-file of patients before and after VE was not significantly different between patients re-ceiving VE intraoperatively or in the ICU, and the rate of responders was not signifi-cantly different. Therefore, all the patients were included in the overall population, without distinction based on the timing of VE. forty-one patients had a RV ejection frac-tion ≥0.3, and 24 <0.3. on this basis, the two groups were created.

The hemodynamic parameters before VE and the effects of VE in the two groups are reported in Table 1. Significant differences between groups before VE were observed in heart rate, MPAP, SVI, RVEDVI and both LV and RV ejection fractions. These differ-ences remained confirmed after VE, except-ed heart rate. VE induces significant within groups differences in almost all the hemo-dynamic parameters (excepted RV ejection fraction and E/A VTI in both groups). Af-ter VE, 24 patients (14 in the group with RV ejection fraction ≥0.3 and 10 in the oth-er) demonstrated a SV increase >20% and were considered as responders.Differences between responders and non responders with respect to the possible pre-dictors are reported in Table 2 for the over-all population. only the Δ ABV was signifi-

table 1 - Effects of volume expansion on hemodynamic parameters in the two groups.

rV ejection fraction ≥0.3 (n=41)

rV ejection fraction <0.3 (n=24)

Variable before/after VE before/after VE

Heart rate (beats/min) 73±16 / 71±18 84±18* / 79±17

Mean arterial pressure (mmHg) 77±13 / 83±11 79±10 / 86±12

Right atrial pressure (mmHg) 9±3 / 11±3 10±4 / 12±3

Mean pulmonary artery pressure (mmHg) 17±3 / 21±4 20±5* / 24±5*

PAoP (mmHg) 12±3 / 14±4 13±4 / 16±4

Cardiac index (L/min/m2) 2.4±0.6 / 2.7±0.7 2.1±0.7 / 2.5±0.6

Stroke volume index (ml/m2) 34±8 / 39±10 24±7* / 29±9*

LV ejection fraction 0.48±0.14 / 0.51±0.13 0.38±0.13* / 0.41±0.13

RVEDAI (cm2/m2) 8.5±2 / 10±2 9±3 / 10±3

RV ejection fraction 0.4±0.1 / 0.4±0.1 0.24±0.05* / 0.26±0.08*

LVEDAI (cm2/m2) 10±3 / 12±3 11±3 / 12±3

RVEDVI (ml/m2) 87±20 / 98±22 101±25* / 114±34*

Δ ABV (%) 14±7 / 10±4 13±8 / 8±4

E/A VTI 1.2±0.5 / 1.4±0.6 1.3±0.7 / 1.4±0.6

IVRT (msec) 101±30 / 96±25 104±27 / 87±24

ITBV (L) (n=18) 1.6±0.24 / 1.9±0.32 1.7±0.25 / 1.9±0.27

ABV = aortic blood velocity; E/A VTI = ratio between E and A waves velocity time integrals; IVRT = isovolemic relaxation time; ITBV = intra-thoracic blood volume; LV = left ventricle; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; PAoP = pulmonary artery occlusion pressure; RV = right ventricle; RVAI: right ventricular end diastolic area index; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index; VE = volume expansion. * = significantly different between groups.


25table 2 - Hemodynamic variables before volume expansion and fluid responsiveness in the overall population.

Variable non responders (n=41)

responders (n=24) p

RAP (mmHg) 9±3 9±4 0.86

PAoP (mmHg) 12±4 12±3 0.56

LVEDAI (cm2/m2) 11±3 9±3 0.1

RVEDVI (ml/m2) 95±22 87±24 0.22

Δ ABV (%) 12±6 17±8 0.002

E/A VTI 1.2±0.6 1.3±0.6 0.97

IVRT (msec) 102±28 102±31 0.97

ITBV (L) 1.8±0.35 1.7±0.27 0.067

ABV = aortic blood velocity; E/A VTI = ratio between E and A waves velocity time integrals; IVRT = isovolemic relaxation time; ITBV = intra-thoracic blood volume; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; PAoP = pulmonary artery occlusion pressure; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index.

table 3 - Hemodynamic variables before volume expansion and fluid responsiveness in the two groups.

right ventricle ejection fraction ≥0.3, n=41

Variable non responders (n=27) responders (n=14) p

RAP (mmHg) 9±3 9±3 n.s.

MPAP (mmHg) 17±3 18±3 n.s.

PAoP (mmHg) 12±3 11±3 n.s.

LVEDAI (cm2/m2) 11±3 8±3 0.035

RVEDVI (ml/m2) 92±18 76±19 0.014

Δ ABV (%) 11±6 20±5 0.001

E/A VTI 1.2±0.4 1.2±0.7 n.s.

IVRT (msec) 99±28 106±37 n.s.

right ventricle ejection fraction <0.3, n=24

Variable non responders (n=14) responders (n=10) p

RAP (mmHg) 10±3 9±4 n.s.

MPAP (mmHg) 22±5 17±4 0.039

PAoP (mmHg) 13±4 12±4 n.s.

LVEDAI (cm2/m2) 11±2 11±4 n.s.

RVEDVI (ml/m2) 100±27 103±23 n.s.

Δ ABV (%) 13±6 14±10 n.s.

E/A VTI 1.3±0.8 1.4±0.5 n.s.

IVRT (msec) 107±28 97±24 n.s.

ABV = aortic blood velocity; E/A VTI = ratio between E and A waves velocity time integrals; IVRT = isovolemic relaxation time; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; MPAP = mean pulmonary artery pressure; n.s.= not significant; PAoP = pulmonary artery occlusion pressure; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index.

26

M. Ranucci, et al.

figure 1 - Receiver Operating Characteristics (ROC) analysis for patients with a RV ejection fraction ≥ 0.3. Predictors: RVEDVI, Δ ABV, LVEDAI.

table 4 - Predictors for fluid responsiveness in the two groups.

rV and lV function predictors of fluid responsiveness

Area under the curve (c.i. 95%)

cut-off values

RV ejection fraction <0.3

MPAP 0.8 (0.61-0.99) 18 mmHgSensitivity 70%Specificity 86%

RV ejection fraction ≥0.3 LVEDAI 0.71 (0.54-0.88) 9 cm2/m2

Sensitivity 70%Specificity 70%

Δ ABV 0.88 ( 0.75-0.99) 15%Sensitivity 82%Specificity 85%

RVEDVI 0.72 (0.55-0.89) 80 ml/m2

Sensitivity 62%Specificity 70%

ABV = aortic blood velocity; c.l. = confidence limits; IVRT = isovolemic relaxation time; LV= left ventricle; LVEDAI = left ventricular end diastolic area index; MPAP = mean pulmonary arterial pressure; RV= right ventricle; RVEDVI = right ventricular end diastolic volume index.

cantly different between responders and non responders at the statistical analysis (Student’s t test for unpaired data).A RoC curve was used to define the area under the curve for Δ ABV as predictor of fluid responsiveness. The value was 0.71 (c.l. 95% 0.56-0.87); a cut-off value of 13% Δ ABV was identified, with a sensitivity of 70 % and a specificity of 72%.In Table 3 the differences between respond-ers and non responders have been analyzed in the two groups. ITBV values have been omitted, due to the small amount of data in each class.In the group of patients with a RV ejec-tion fraction ≥0.3 we could identify three fluid responsiveness predictors: LVEDAI, RVEDVI, and Δ ABV. In the group of pa-tients with a RV ejection fraction <0.3, only the MPAP was significantly associated to fluid responsiveness.The variables being significantly different between responders and non responders in the two groups were analyzed with a re-ceiver operating characteristic (RoC) curve analysis (Figure 1 and Figure 2) to detect

the area under the curve and adequate cut-off values for sensitivity and specificity.The final model including the predictors

1,00

0,75

0,50

0,25

0,000,00 0,25 0,50 0,75 1,00

Sen

sitiv

ity1 - Specificity

LVeDAI RVeDVI DAoVeLRo


27

of fluid responsiveness at different right ventricular ejection fractions is reported in table 4.

diScuSSion

The experimental design of this study, which includes the measurement of many hemodynamic parameters, is time and ex-pertise demanding; moreover, the need for enrolling an adequate number of patients for each class of right and left ejection frac-tion, induced us to establish a multicenter trial. As a result, the final patients popula-tion (n=65) is the wider series until now investigated in this kind of studies.Looking at the overall population, only the dynamic indicator Δ ABV is a predictor of fluid responsiveness, with a cut-off value of 13%. This indicator was already identified as a predictor for fluid responsiveness in a recent study (6) dealing with patients in

septic shock, with a cut-off value of 12%. our results seem to confirm this observa-tion, and the role of dynamic preload in-dicators as major determinants of fluid responsiveness. We did not measure other similar dynamic variables (pulse pressure variations, systolic pressure variations) but there is a general agreement about their high sensitivity and specificity (1, 3, 7). The most relevant finding, in our study, is the failure of many traditional fluid respon-siveness indicators whenever the RV ejec-tion fraction is <0.3. There is little infor-mation in literature about RV function and fluid responsiveness; however, since the VE is exerted on the right side of the circula-tion, at least two right-sided factors should be considered: the venous bed compliance and the RV contractility. The fluids infused may become part of the venous blood (un-recruitable volume) or directly contribute to the right and left heart chambers filling (recruitable volume) depending on the right ventricular contractility.We are aware that RV ejection fraction, be-ing dependent on the afterload, is not a re-liable measure of contractility, but can be considered, in clinical terms, an index of RV systolic function. our results demonstrate that whenever the RV ejection fraction is severely depressed, the only predictor of fluid responsiveness is the MPAP, while the traditional left-sided indicators (LVEDAI and Δ ABV) loose clinical utility. In other terms, RV dysfunction splits the concept of fluid responsiveness from the concept of LV preload: even if the second is low, the patient could be fluid unresponsive (15). This clinical condition is acutely present in right ventricular infarction, when the RV appears dilated and hypocontractile, the LV empty and hyperkinetic, and the dynamic indicators of preload are suggestive for an hypovolemic state.Patients with a RV ejection fraction ≥0.3 demonstrated three predictors of fluid re-

figure 2 - Receiver Operating Characteristics (ROC) analysis for patients with a RV ejection fraction < 0.3. Predictor: MPAP.

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

Sen

sitiv

ity

1 - Specificity

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

28

M. Ranucci, et al.

sponsiveness: Δ ABV, RVEDVI, and LVE-DAI. The cut-off forΔ ABV was settled at 15%, again consistently with the already available information. RVEDVI is a significant predictor of fluid responsiveness with a cut-off value settled at 80 ml/m2. There is not a general agree-ment about the role of RVEDVI in predicting fluid responsiveness. Some concerns have been raised about the precision of the algo-rythm for RV ejection fraction assessment in case of tricuspid regurgitation (16): ther-modilution underestimates actual ejection fraction in a direct linear relationship to the degree of tricuspid valve regurgitation. Due to these concerns, tricuspid regurgitation was carefully estimated with the TEE color doppler, and no patient was enrolled in case of tricuspid regurgitation more than trivial during the experimental procedure.Diebel and associates (13) found a correla-tion between fluid responders and RVEDVI, identifying a predictive cut-off value for be-ing a responder of less than 90 ml/m2. Con-versely, Wagner and Leatherman (2) failed to confirm the predictive role of RVEDVI in terms of fluid responsiveness. It should how-ever be considered that the series of Wagner and Leatherman had a RV ejection fraction of 0.31±0.1, therefore including many pa-tients below the critical level of 0.30, which in our study too excludes RVEDVI as a fluid responsiveness predictor.LVEDAI is confirmed as fluid responsive-ness predictors in patients with acceptable RV function, with a cut-off of 9 cm2/m2 was identified. This value is consistent with the data from Tousignant and associates (5) and Swenson and associates (17). We are aware of some limitations of our study: the grouping variable (RV ejection fraction) is not a direct index of RV contrac-tility; the choice of a RV ejection fraction of 0.3 for splitting the groups is based on the clinical practice and that can be matter of discussion; finally the two groups are dif-

ferent not only with respect to the grouping variable, but even in terms of LV ejection fraction. This is almost inevitable, since RV dysfunction is often linked to LV dysfunc-tion, and finding out a consistent group of “pure” RV dysfunction would require a cohort of patients larger than the one pres-ently studied.

In a recent review article (7) Michard and Teboul emphasized the lack of value of ventricular preload indicators (RAP, PAoP, RVEDVI, LVEDAI) as predictors of fluid re-sponsiveness in critically ill patients, while confirmed the importance of dynamic indi-ces. In our series, we can confirm that in unselected patients the dynamic index (Δ ABV) is the most reliable predictor of fluid responsiveness. However, expecially in cardiac surgical pa-tients, the clinical scenario is more com-plex, involving the ability of RV to recruit the fluid volume (RV systolic function) and the ability of LV to accept that volume (LV diastolic function). on the basis of our data, we can conclude that whenever the RV systolic function is poor, no left-sided predictors of fluid responsiveness can be identified.

ACKNOwLEDGMENTSwe are indebted to G. Isgrò, MR. Piccirillo, V. De Santis, F. Cislaghi, A. Cialfi, Al-Zubaidi Abubaker, C. Marusceac.

This study was supported, in part, by a Research Grant from Edwards LifeSciences Italy.

rEfErEncES

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30

originAl ArticlE



proceedings

Corresponding author:Madhav SwaminathanDepartment of AnesthesiologyDuke University Medical CenterBox 3094, DUMCDurham, nC 27710 - USAE-mail: [email protected]

introduction

Clinical guidelines are useful tools for mak-ing clinical management more efficient, and for assisting physicians in making de-cisions based on scientific data and expert opinion (1, 2). However, whether these guidelines result in actual improvement in clinical care and outcomes is unclear. Wide

variability in improvements after guide-line implementation limits generalizabil-ity. A unique situation arises when a drug in common clinical use is associated with higher risk of morbidity and mortality and a more efficient alternative does not exist. Aprotinin, an unquestionably efficient an-tifibribolytic agent, commonly used in car-diac surgery was reported to be associated with higher risk of short and long-term mortality. While its efficacy as a hemostatic agent was never doubted, its negative safe-ty profile prompted new questions about its continued use.In early 2006, two studies on the risk of

AbStrAct

introduction - new evidence of potential risks of aprotinin in 2006 generated public concern about a previ-ously approved drug that was routinely used. In response, we assembled a team of experts within the insti-tution to form guidelines for the appropriate use of aprotinin in cardiac surgery. We report the basis for the guidelines, their implementation, follow-up and resulting patterns of change in aprotinin use. methods - We proposed a three-tier system for aprotinin use, according to risk of bleeding and transfusion, and evidence of benefit of aprotinin. Specific recommendations were made with regard to discussion with the patient and documentation regarding aprotinin use and options for patients who refuse the drug. Guidelines were disseminated and accessible on all anesthesia workstations. Aprotinin use was compared before and after institution of guidelines in equivalent categories. results - Aprotinin was used in 58.5% (469/802) of cases from March 2005 to January 2006. following institution of guidelines from March 2006 to January 2007, aprotinin was used in 19.7% (151/767) cases rep-resenting a 67.8% reduction in usage. In the subset of groups with large reductions in aprotinin use (pre- 82%, n=239; post-guidelines 17%, n=241) there was a significant decrease in acute kidney injury (%ΔCr 43.8 vs. 31.7%, p=0.05).conclusion - In response to new data and regulatory guidelines, we formulated guidelines based on expert review of data. We reduced aprotinin use, but more importantly, introduced an evidence-based approach to the use of aprotinin, consistent with regulatory guidelines. This model of guideline implementation can be useful in similar scenarios.

Keywords: Aprotinin, Bleeding, Cardiac surgery, Anesthesia, Guidelines.

institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomesM. Swaminathan1, M. Stuart3, G.C. Hughes3, J. Jaggers3, S.E. Hill1, C.A. Milano1, E. Bennett-Guerrero1, M. Stafford-Smith1

1Division of Cardiothoracic Anesthesiology and Critical Care Medicine, Department of Anesthesiology. Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA2Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA3Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA

institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes

31aprotinin in cardiac surgery (3, 4) prompt-ed the US food and Drug Administration (fDA) to issue an advisory on its use.1 These publications generated significant concern within the scientific community and among the lay public about the risks associated with a previously approved drug that was routinely used in cardiac surgery. In response to these concerns, and other evidence suggesting its efficacy in specific situations (5), we assembled a team of ex-perts within the institution to create guide-lines for the appropriate use of aprotinin in cardiothoracic surgery. We report the basis for creating these guidelines, as well as the implementation and follow up pro-cess, patterns of change in use of aprotinin in our institution, and resulting change in outcomes, specifically acute kidney injury (AKI) and postoperative bleeding.

mEthodS

Based on available evidence from random-ized trials and observational studies on aprotinin and other antifibrinolytics in a variety of surgical settings, we proposed a three-tiered system for using aprotinin (Table 1). Category A included those sur-geries in which patients are at high risk of bleeding/transfusion, and available evi-dence indicated that the use of aprotinin is beneficial in modifying that risk. Category B included those surgeries associated with a higher than normal risk of bleeding/transfusion, and that aprotinin use may be beneficial in reducing that risk. The guide-lines stated that the decision to use aproti-nin in these patients should be made on a case-by-case basis taking into account the potential benefits and risks of aprotinin administration. Category C included those

1http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/aprotinin.htm. Accessed May 7, 2007.

cases where the risk of bleeding/transfu-sion was not higher than normal and that available evidence did not definitively sup-port the use of aprotinin. In addition, two special patient categories were identified: those that refuse transfusion of blood prod-ucts, and those with re-exposure to aproti-nin. for the first special category, aprotinin use was considered beneficial in a setting where treatment of bleeding was not an op-tion, e.g. Jehovah’s Witness. Re-exposure to aprotinin was not recommended if prior exposure to the drug occurred within the last six months. Specific recommendations were made with regard to discussion and documentation with the patient regarding the use of aproti-nin and options for patients who refuse the drug. Emergent cases in which discussion was not feasible required two team physi-cians to agree to the use of aprotinin with documentation of reasons for its use. Guidelines were circulated among all an-esthesia, surgery and pharmacy staff, and were posted on a special website accessible on all automated anesthesia workstations to enhance knowledge of the guidelines and education on fDA concerns regarding the drug. The process was also approved by the in-stitutional risk management and pharmacy committees. Data was gathered with Duke University Medical Center Institutional Review Board approval on all cases where aprotinin was used. Patients in whom apro-tinin was used were categorized as noted in the guidelines. Aprotinin use was quantified in each risk category. Sub-groups were made within each risk category according to reduction in aprotinin use. Comparisons were then made between these subgroups with regard to outcomes pre- and post-guideline imple-mentation. In all cases that aprotinin was not used, aminocaproic acid was the default antifibrinolytic agent used.

32

M. Swaminathan, et al.

Table 1 - Guidelines for the use of aprotinin in cardiac surgery in our centre.

Category Description

A Surgeries in which patients are at high risk of bleeding/transfusion, and available evidence in-dicates that the use of aprotinin is beneficial in reducing that risk, and that its potential benefit exceeds its potential risks. The use of aprotinin is encouraged for the following indications:

A1 Reoperative cardiac surgery involving repeat sternotomy. This will include all patients sche-duled to undergo elective or emergent re-sternotomy for any cardiac operation involving car-diopulmonary bypass (CPB).

A2 All elective or emergent surgical procedures involving replacement of the thoracic aorta with the use of partial or total CPB, with or without aortic valve surgery. Examples include aortic dissection repair, total or hemi-aortic arch replacement; aortic root replacement (Bentall proce-dure); open thoracic or thoracoabdominal aortic aneurysm surgery with partial CPB support.

A3 Ventricular assist device placement involving primary or repeat sternotomy.

A4 Bilateral orthotopic lung transplantation with CPB.

A5 Pediatric Cardiac surgery: Neonatal open cardiac surgical repairs with CPB including but not limited to: Norwood procedures, Aortic arch reconstruction, Arterial switch procedure, truncus arteriosus repair.

B Those surgeries where there is a higher than normal risk of bleeding/transfusion, and that available evidence indicates that aprotinin use may be beneficial in reducing that risk. Ho-wever, the indication for aprotinin will be based on individual cases, accompanying co-mor-bidities, or a combination of factors that increase the likelihood of perioperative bleeding. The primary surgeon will evaluate the risk-benefit ratio of aprotinin versus another anti-fibrinolytic, such as aminocaproic acid (amicar), and discuss its use with the patient prior to suggesting its use.

B1 Combined procedures such as coronary artery bypass graft (CABG) surgery with valve surgery with primary sternotomy. Examples are primary CABG and mitral valve repair/replacement.

B2 Multiple valve procedures (involving three valves) or double valve surgery combined with other procedure such as CABG surgery with primary sternotomy on CPB.

B3 Hepatic dysfunction, indicated by abnormal liver function laboratory tests.

B4 Active endocarditis.

B5 Any indication in Category A if the preoperative serum creatinine is greater than 1.4 mg/dL.

B6 Any cardiac surgical procedure involving CPB in patients with end stage renal disease (ESRD), where the likelihood/risk of bleeding is higher than normal.

B7 Any emergent or elective cardiac surgical procedures with recent exposure (within last five days) to anti-platelet agents, excluding aspirin. The use of aspirin alone is not an indication for aprotinin use. This group of patients includes those likely receiving ADP inhibitors clopidogrel (Plavix®), ticlopidine (Ticlid®); or glycoprotein IIb/IIIa inhibitors abciximab (Reopro®), eptifi-batide (Integrilin®), tirofiban (Aggrastat®).

B8 Pediatric Cardiac Surgery: Stage II and III single ventricle palliation if performed after six months of initial Aprotinin exposure. Redo sternotomy procedures requiring CPB. Any com-plex aortic replacement procedure with CPB. Cases involving CPB in which blood conserva-tion is mandatory i.e. Jehovah Witness.

C Cases where the risk of bleeding/transfusion is not higher than normal and that available evidence does not definitively support the use of aprotinin. Its use is discouraged in the fol-lowing categories:

C1 All cardiothoracic surgical procedures not involving CPB.

C2 Port access surgical procedures.

C3 Isolated, primary CABG surgery involving the use of CPB.

→

Institutional response to FDA warning on aprotinin and impact on outcomes

33C4 Isolated single or double valve surgery with primary sternotomy involving the use of CPB.

C5 Heart transplantation with primary sternotomy.

C6 Pediatric Cardiac Surgery: Aprotinin should be avoided in uncomplicated procedures in chil-dren over three months of age that are at low risk of having significant postoperative bleeding. Examples include atrio-ventricular septal defect (AVSD) repair, tetralogy of Fallot (TOF) re-pair, atrial septal defect (ASD) repair, and non-CPB repairs.

Special Categories

D1 Patients that refuse transfusion of blood or blood products.

D2 Although these patients may be scheduled to undergo procedures where the risk of bleeding is not higher than normal (e.g., category C surgical procedures), there is no available treatment for bleeding, i.e., transfusion of blood or blood products is not an option. In these cases, all necessary steps are taken to ensure maximum attention to hemostasis and reduction of perio-perative bleeding. The use of aprotinin to reduce the risk of bleeding will be discussed with the patient by the surgical team, including the Center for Blood Conservation, including the risks and benefits of the use of aprotinin and other available alternatives.

D3 Patients with re-exposure to aprotinin.

Patients who have been exposed to aprotinin for a surgical procedure more than two weeks or less than six months prior to the current procedure. An example includes patients scheduled for heart transplantation with aprotinin exposure for LVAD implantation during the above period. Re-exposure to aprotinin within two weeks is not considered to confer higher risk of anaphylaxis, although aprotinin will be administered only if the attending surgeon believes that the benefit of repeat administration of aprotinin exceeds the risk, and only after satisfac-tory exposure of the surgical field to allow immediate institution of CPB if necessary.

D3 Aprotinin dosage adjustment for special cases

Patients weighing less than 50 kgs will receive aprotinin (if indicated) at half the regular dose.

E Discussion and consent for using aprotinin

E1 If aprotinin will be used for the surgery, the attending surgeon will discuss with the patient that the potential benefit of aprotinin exceeds the potential risk and briefly document that ‘Aprotinin use was discussed’ with the patient in the preoperative note. This may be a part of the note dictated in the surgical outpatient clinic or in the progress notes page of the inpatient chart by the attending surgeon.

E2 Patients will have the option of refusing exposure to aprotinin in category A or B cases. This will be documented in the chart and alternative antifibrinolytic therapies discussed and used.

E3 In emergent situations, when discussion with the patient or family regarding aprotinin use is not feasible (for example, the intubated patient from an outside hospital), the surgical team comprising the attending surgeon and anesthesiologist should jointly agree to use aprotinin and document on the patient’s medical record that the benefits of aprotinin use outweigh its risks to the patient. The note should reflect the emergent nature of the surgery and the fact that discussion with the patient or family members was not feasible.

AKI was defined using peak postoperative rise in serum creatinine relative to the pre-operative baseline (%ΔCr). Mean %ΔCr was compared before and after guideline implementation with a simple t-test. A sim-ilar secondary analysis of subgroups with smaller reductions in aprotinin use (<50% patients) was also performed.

RESULTS

Aprotinin was used in 58.5% of all cardiac surgery cases (469 of a total 802 patients) before institution of guidelines from March 2005 to January 2006. Following guidelines institution, aprotinin was used in 19.7% of cases (151 out of 767 patients) from

34


March 2006 to January 2007, representing a 67.8% reduction in usage. The greatest reduction in use was noted for category C indications (78%) followed by categories B (66%) and A (36%) (Figure 1). Although its use was discouraged for category C indi-cations, aprotinin was used in some cases after consideration of risks and benefits by the operating team. The guidelines were reviewed after one year following new evi-dence (6) and the revised fDA warning on re-exposure anaphylaxis risk.2 An elec-tronic method of documentation was intro-duced to track compliance with guidelines and identify patients with previous expo-sure to aprotinin within the last 12 months per the revised fDA warning. In the subset of groups with large reduc-tions in aprotinin use (pre-guideline us-age =82%, n=239; post-guidelines us-age=17%, n=241) there was a signifi-cant decrease in postoperative AKI (%ΔCr 43.8% vs. 31.7%, p=0.05; figure 2). In the secondary analysis of sub-groups with smaller reductions in aprotinin use (pre-guidelines usage =49%, n=562; post-

2http://www.fda.gov/medwatch/safety/2006/dec06.htm#Trasylol. Accessed on May 7, 2007.

guidelines usage =23%, n=525) there was a non-significant reduction in AKI (%ΔCr 34.2 vs. 32.8%, p=0.76). Chest tube drain-age showed a statistically insignificant in-crease in the lower risk categories.

diScuSSion

our report highlights two issues: the re-sponse to a warning from a regulatory body, and the clinical effect of this response. We responded to new fDA warning regarding aprotinin with generating internal guide-lines, implementing and disseminating in-formation, and measuring outcomes as a result of this change in practice. This led to a significant overall reduction in usage of aprotinin with change in measured short-term outcomes. With regard to these out-comes, specifically, AKI, in this retrospec-tive study, there was a significant decline in post-cardiac surgery AKI associated with reduced aprotinin use (vs, aminocap-roic acid). notably, this effect appeared unrelated to bleeding risk group (Figure 2) and was accompanied by greater chest tube drainage but not red cell transfusion. While the implementation of guidelines resulted

figure 1 - Impact of guidelines on aprotinin use.500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

nu

mb

er o

f C

ases

Categorya b c total

7749 43

125

267

59

151

pre guidelines

post guidelines

469

institutional response to fdA warning on aprotinin and impact on outcomes

35

in a change in outcomes, the overall effects of reduction in aprotinin use on long-term outcomes is still unclear. for instance, de-spite an increase in incidence of postopera-tive AKI in the higher bleeding risk groups, the impact on mortality or long-term renal outcomes remains unknown. In the higher risk sub-groups, the increase in AKI with no increase in chest tube drainage suggests that aprotinin use is associated with higher renal risk without the lower bleeding/trans-fusion benefit compared to aminocaproic acid. However, conclusions to be drawn

from such a small dataset are limited, but do not support a rationale that aprotinin nephrotoxicity is offset by its hemostatic advantage over aminocaproic acid in high risk patients.Wide variability in improvements in out-comes following implementation of clini-cal guidelines has been attributed to sev-eral reasons. Chief among them has been variability in implementation of guidelines themselves due to problems with dissemi-nation of information, and/or lack of avail-ability of resources to implement guide-

figure 2 - Bleeding risk grouped into high, intermediate and low (corresponding to categories A, B and C, respectively). The intermediate risk sub-group was further sub-divided according to emergent or elective surgery. Abbreviations: %ΔCr = peak percent change in postoperative creatinine compared to baseline; CTD = chest tube drainage; PRBCs = packed red blood cells.

Acute kidney injury, chest tube drainage and transfusion for bleeding risk categories where aprotinin use changed 50% or more (vs. aminocaproic acid)

pre-aprotinin guidelines

post-aprotinin guidelines

70605040302010

0

% ∆Cr

Median CtD (ml)

MedianprBC(units)

1200

1110

1000

900

800

700

600

5

4

3

2

1

0

p=0.05

n=239 n=241

706050403020100

% ∆Cr

Median CtD (ml)

MedianprBC(units)

1200

1000

800

600

400

200

0

5

4

3

2

1

0high bleeding

Risk

n=33 n=47

low bleeding Risk

n=93 n=96

intermediate- emergent

n=87 n=66

intermediate- elective

n=26 n=32

36


lines. Most often, efficient generation of guidelines with acceptance by all invested parties, comprehensive coverage of all clini-cal scenarios and dissemination of informa-tion have resulted in improvements in out-comes. In our report, we highlight most of these factors that led to successful response with measurable outcomes. Whether these improved longer-term outcomes is under continued investigation.In summary, we report our institution’s response to new data and fDA guidelines regarding potential risks of aprotinin, and the resulting change in outcomes as a re-sult of this response. our institution re-sponded with the swift creation of guide-lines based on expert review of current data, consensus among anesthesiologists, surgeons, pharmacists and administrators, and implementation of measurable tools to track compliance with guidelines. Aproti-nin use was reduced after implementation of these guidelines, but more importantly, an evidence-based approach to the use of aprotinin was introduced, consistent with regulatory warnings and public concern. This resulted in a change in some short-term adverse outcomes. While aprotinin use is no longer recommended under any

clinical situation, we feel that this model of guideline implementation can be useful in similar scenarios with other drugs.


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37

originAl ArticlE



proceedings

Corresponding author:francesco SetacciDepartment of SurgeryVascular and Endovascular Surgery UnitUniversity of Siena, Siena, ItalyE-mail: [email protected]

Data are beginning to accumulate but much remains unclear or unknown in terms of procedural strategies, technical results and early and mid-term outcome (5-7).The technical challenges of stent graft de-ployment, such as proximity to the great vessels and arch tortuosity, have been and remain a focus of device engineering. More recently, repair of aortic arch aneurysms was accomplished using both ‘hybrid’ (open and endovascular) and totally endovascular techniques.Lengthening the branchless descending thoracic aorta is becoming an established and accepted strategy for expanding the ap-plicability of stent-graft repair. The aortic

introduction

Endovascular treatment of thoracic aorta and aortic arch disease is an exciting fron-tier for catheter based stent-graft technol-ogy. Beyond the initial report by Volodos et al. (1), the pioneering work by Dake et al did the most to stimulate the evolution-ary developments and growing interest that have taken place over the past several years (2-4).

AbStrAct

introduction - Endovascular or hybrid approach to the aortic arch aneurysms is nowadays an appealing solution for selected patients. Aim of this retrospective study is to evaluate the technical and clinical success recorded in complex anatomical settings of endografting.methods - Between December 2004 and December 2008, 73 patients were treated with a stent-graft for thoracic aorta aneurysms at our Vascular and Endovascular Surgery center, or in other Italian Centers by our Vascular Surgeon as Proctor. The aortic arch was involved in 31 cases. four cases of bovine arch, three aberrant right subclavian artery and one case of isolated origin of all the supra-aortic trunks (6 vessels) were recorded. Technical success, procedural planning time and procedural time, stroke and paraplegia incidences were analyzed in terms of difference between “normal” or “complex” arches. results - Technical success was achieved in all cases. Complex anatomy of the arch and the supra-aortic trunks increased the technical difficulty of endovascular exclusion of the aneurysm and required more often complex debranching of the supra-aortic vessel necessary to obtain an adequate landing zone and to preserve the brain and spinal cord perfusion. We observed one stroke in complex arches procedures and two strokes (one of them fatal) in normal arch procedures. no cases of paraplegia were observed. conclusions - In our experience complex anatomy of the arch did not represent a predictive factor in term of peri-procedural major neurological adverse events.

Keywords: Vascular surgery, Aortic arch, Endovascular, Hybrid, Stroke.

Anomalies and variant anatomy of the aorta and the supra-aortic vessels: additional challenges met by hybrid proceduresF. Setacci, P. Sirignano, G. de Donato, E. Chisci, G. Galzerano, C. SetacciDepartment of Surgery, Vascular and Endovascular Surgery Unit, University of Siena, Siena, Italy

38

F. Setacci, et al.

arch anatomy can play a significant role in this specific procedure, and operators deal with a variety of situations that sporadi-cally challenge routine practice of vascular surgeons. The final anatomical configura-tion of the aortic root is closely linked to the embryological development of the aor-tic arch. The development of the aortic arch may produce numerous variations. Aortic arch anatomy can be classified as Type I (all supra-aortic vessels originate at the same level in a straight line), Type II (innominate and left common carotid ar-teries originate below the left subclavian artery) and Type III (all supra-aortic ves-sels originate below the straight line, the angle between vessel origin and aortic arch is acute).

Complex arch anatomy such as arch elonga-tion, diffuse vessel’s calcification or anom-alies of the origin of supra-aortic vessels increases technical difficulties during an-eurysms exclusion (Figure 1). Aortic arch anomalies have been classified by various systems (8, 9) some involving as many as 32 categories. There are five broad groups of aortic arch anomalies relevant to the vascular surgeons: double aortic arch, left aortic arch, right aortic arch, cervical aortic arch, carotid anomalies. The most common anomaly is an aberrant right subclavian ar-tery, sometimes referred to as a ‘ring’, which is present in 0.5% of individuals. The right common carotid artery and subclavian ar-tery may, also, arise directly from the aortic arch, with the absence of a brachiocephalic trunk.Common carotid agenesis is rare. one fre-quent anomaly is the independent origin of the left vertebral artery directly from the aortic arch. Another common anatomical situation (approximately 10% of cases) is the so-called “bovine-arch” where the left common carotid artery takes origin from the brachiocephalic trunk. This is a clear disadvantage during carotid stenting, but may represent an advantage during thoracic endovascular aneurysms repair (TEVAR).Edward describes three main types of right-sided aortic arch (10): type I, with mirror-image branching of the major arteries; type II, with an aberrant subclavian artery; and type III, with isolation of the subclavian artery (where the subclavian artery is con-nected to the pulmonary artery through the ductus arteriosus). Ductus arteriosus may be on the left, on the right, or bilateral. Type I represents 59% of all right aortic arches, type II 39.5%, and type III 0.8%. In adulthood, symptoms are more often the result of early atherosclerotic changes of the anomalous vessels, dissection, or aneu-rysmal dilatation with the compression of surrounding structures. figure 1 - A complex case.

Anomalies and variant anatomy of the aorta and the supra-aortic vessels

39

All these situations could increase the tech-nical difficulty of endovascular exclusion of the aneurysm and make complex debranch-ing of the supra-aortic vessel necessary to

obtain an adequate landing zone and to pre-serve the brain and spinal cord perfusion (Figure 2).Aim of these retrospective study was to evaluated if complex arch anatomy or vari-ant of supra-aortic trunks can increase the difficulty and the adverse events rate in case of hybrid exclusion of aortic arch an-eurysms.

mAtEriAl And mEthodS

Between December 2004 and December 2008, 73 patients were treated with a stent-graft for thoracic aorta aneurysms at our Vascular and Endovascular Surgery center, or in other Italian Center by our Vascular Surgeon as Proctor. The aortic arch was involved in 31 cases. Exlusion criteria was represented by emergency procedures.This study included only the second phase of our experience (at the end of our learn-ing curve, started in January 2001).our indications for treatment included the presence of maximum diameter >5,5 cm, or more than twice the diameter of an adja-cent nonaneurysmal segment of the thorac-ic aorta, or documented sac growth of >0,5 cm over a recent 6 months period.

figure 2 - Schematic reconstruction of a total arch debranching.

table 1 - Preoperative characteristics.

normal Arch(23 patients)

complex Arch(8 patients)

p

Age, year 73 (66-79) 76 (65.5-83.75) 0.6

Sex (male) 19 (83%) 7 (87%) 0.7

Tobacco use 13 (57%) 5 (62%) 0.8

Diabetes 7 (30%) 3 (37%) 0.7

Hypertensionw 18 (78%) 6 (75%) 0.3

Pulmunary Disease 14 (61%) 3 (38%) 0.3

Renal Disease 4 (17%) 1 (13%) 0.7

Cardiac Disease 12 (52%) 5 (62%) 0.02

Cerebrovascular Disease 4 (17%) 2 (25%) 0.6

Previus abdominal aortic aneuris repair 5 (22%) 3 (37%) 0.4

40

F. Setacci, et al.

Data were collected as described in Table 1. Demographic variables, clinical data, intra-operative and follow-up data were collected by the operative team in a dedicated com-puted database. Written informed consent for intervention and study protocol was ob-tained from all patients after ethical com-mittee approval. TEVAR procedures, in both group, were performed in the operating theatre under general anaesthesia by skilled vascular sur-geons. TEVAR were carried out using self-expandable stents-grafts (Valiant, Medtron-ic Inc, Santa Rosa, CA, USA and Gore Ex-cluder TAG, WL Gore and Ass., flagstaff, Az, USA).Endovascular exclusion of the aneurysm and supra-aortic vessels debranching were performed in a single stage in all cases of both group.Before treatment, all patients underwent cerebral computed tomography (CT) scan and careful neurological examination per-formed by an independent board-certified neurologist. Within 24 hours after the procedure and at the 30-day follow-up, patients with new neurological events un-derwent another neurological examination performed by the same neurologist. In pa-tients with documented neurological com-plications we performed a post-procedural cerebral CT.All patients were treated with acetyl-sali-cylic acid (ASA) at a mean dosage of 125 mg/die at least 4-5 days before hospital ad-mission for TEVAR.Graft oversizing 15-20% was based on pre-operative CT scans; intraprocedural aor-tography was performed in all patients. All the procedures were performed using a portable digital C-arm image intensifier (oEC 9800, Healthcare Inc., Mississauga, on, USA). The contrast agent used was Iodixanolo (Visipaque, 550mg/ml, Health-care Inc., Mississauga, on, USA) and the mean volume given during procedure was

148 ±62 ml. Cerebrospinal fluid drainage was selectively used in patients with prior abdominal aortic aneurysm repair.The common femoral artery was used as the access site in 29 cases (91%); two patients (9%) had the device inserted through the common iliac artery. During the procedure weight-adjusted (70 U/kg) heparin was administered and repeated as necessary to maintain an activated clotting time of 225 to 250 seconds throughout the procedure. Total aortic debranching was performed in all cases of “zone 0” and in two case of zone “zone 1”. Left subclavian artery was always reimplanted in “zone 2”. All cases of compleax arches group underwent to total aortic arch debranching.The decision to change “zone 1” in “zone 0” was due to the necessity to obtain an ad-equate landing zone, almost 2,5cm, to avoid proximal endoleak, as reported by others Authors (11). Technical success, proce-dural planning time, stroke and paraplegia incidences were analyzed in terms of dif-ference between two groups of patient with “normal” (23 patients) or “complex” (8 pa-tients) arches.

Statistical analysisData are expressed as mean ± standard de-viation for the continuous variables or as percentage for the discrete variables. All comparisons between groups were calcu-lated with t Student test or Chi-square test. A p value <0.05 was considered statisti-cally significant. All the analyses were per-formed using SPSS software.

rESultS

Endovascular stent positioning and deploy-ment was technically successful in all cases, with no surgical conversion. out of 31 aortic arch cases, 23 had “classic” aortic arch anatomies and eighthad ana-


41

tomic variants: four cases of bovine arch, three aberrant right subclavian artery and one case of isolated origin of all the supra-aortic trunks (6 vessels). According to Ishimaru (12) limited to “nor-mal” aortic arch, aortic “zone 0” was in-volved in four cases, “zone 1” in three cases and “zone 2” in 16 cases. Mean aneurysm diameter was 64±8 mm. Demographics and clinical features (Ta-

ble 1), were similar (p>0.05) in the two groupsThe 30 days mortality rate was 4,3% (1 out of 23) in the normal arch group and 12,5% (1 out of eigh) in the complex arch group.one patient in the normal arch group had an iliac artery rupture during removal of the delivery system (Valiant, Medtronic Inc, Santa Rosa, CA, USA): an in situ stiff guide-wire permitted to treat the patient with endovascular clamping by an aortic occlusion balloon (Reliant, Medtronic Inc, Santa Rosa, CA, USA) and an iliac-femoral by-pass by a synthetic prosthesis (Figure 3). Peri-operative major complications oc-curred in four patients (17%) in the nor-mal arch group and in two patients (25%) in the complex arch group (Table 2).no cases of paraplegia or paraparesis were recorded. Length of follow-up ranged from 1 to 48 months, with a mean time of 8,3 months. no patient died during follow-up period. no cases of proximal endoleak were recorded; 2 patient in the normal arch group (8,7%) and one in the complex arch group (12,5%) had a distal endoleak, due to distal neck dilatation. In all cases the endoleak was sealed by implanting an ad-ditional stent-graft; these additional proce-dures were performed always with cerebro-spinal fluid drainage.

table 2 - Results in the different aortic arch anatomies.

normal Arch(23 patients)

complex Arch(8 patients) p

Proximal Endoleak 0 0 -

Aneurysm Related Death 0 0 -

30 Days Mortality 1 (4,3%) 1 (12,5%) 0.4

Paraparesis/Paraplegia 0 0 -

Stroke 2 (8,6%) 1 (12,5%) 0.8

Renal failure 2 (8,6%) 1 (12,5%) 0.8

Intensive care unit stay 3 (2-3) 3 (2.25-3) 0.3

Length hospital stay 9 (8-10) 8.5 (8-10.75) 0.8

figure 3 - Intraoperative picture the emergent iliaco-femoral by-pass reported in the text.

42

F. Setacci, et al.

diScuSSion

We reported the data of 31 consecutive pa-tients treated with a stent-graft for elective aortic arch aneurisms over a four years pe-riod by experienced vascular surgeouns. We recorded few complications without differ-ences between the 23 patients with normal arch and those eight patients with complex arch anatomy.Endovascular treatment represents an excit-ing new treatment option for many patients with life-threatening thoracic aortic lesions for whom standard surgical reconstruction carries significant or prohibitive risks. Technical approaches and overall strategies evolved considerably in the recent past.numerous reports described the use of these technique for a variety of condi-tions including degenerative aneurysms, pseudoaneurysms (post-surgical and post-traumatic), aortic transection and Type B dissection, penetrating aortic ulcers and aorto-esophageal and aorto-bronchial fis-tula (13, 14).no case of spinal cord ischemia was record-ed in this series. This lack of spinal cord ischemic events during TEVAR seems to correspond to the theory that neurological complications after thoracic open surgery are more closely related to the aortic cross-clamping time, hypoperfusion during circu-latory arrest and cardiopulmonary by-pass (15, 16). However, spinal cord ischemia is a real problem in this kind of interven-tion, as previous published by other au-thors (17,18). Risk factors for this dreaded complication include peri-procedural hy-potension, previous or concomitant aortic abdominal aneurysm (AAA) repair and ex-tending endograft coverage of the descend-ing aorta. Some reports demonstrated that cerebro spinal fluid drainage prevent spinal cord ischemia during thoracic AAA open repair (19) and during TEVAR (20, 21). According with these reports, we main-

tained cerebro spinal fluid drainage intra-operativley and 2-3 days post-operatively in all patient at risk.Cerebral ischemia and stroke have also been reported as a complication of TEVAR in the present case series two patients (8,6%) in the normal arch group and one (12,5%) in the complex arch groupsuffered such events. They were likely caused by embo-lic phenomena from manipulation of the aortic arch during advancement of guide-wire and deployment manoeuvres. optimal interventional skills and gentle technical execution are paramount requirements for the safe conduct of these procedures.Despite improved results of open repair of the aortic arch with the aid of selective an-tegrade cerebral perfusion, complications remain high. Reports of total endovascular treatment of aortic arch with branched stent graft are limited to a few cases with unre-ported midterm results (22, 23). Different case reports have demonstrated the techni-cal feasibility of complete or partial rerout-ing of the supraortic branches associated with endovascular treatment of aortic arch pathology, but only a few studies including more than ten cases have been published (24, 25). Complete rerouting of the aortic arch is reported in the literature (25-28) but only Bergeron et al. (29) presented a series of more than ten cases. Transposition of supra-aortic trunks, even in abnormal arch anatomies, is a well tolerated procedure in patients with severe comorbidities and al-lows to treat a large number of cases.Management of the left subclavian artery arising from “zone 2” remains a debated issue (7,30). In our practice we revascular-ized the left subclavian artery in all cases, because other authors (31) observed sev-eral complications related to left subclavian artery occlusion.Limitation. no randomization or case-matching was performed in this cohort of patients and


43Complex anatomy of the arch and the su-pra-aortic trunks increased the technical difficulty of endovascular exclusion of the aneurysm and, required complex debranch-ing of the supra-aortic vessel necessary to obtain an adequate landing zone and to preserve the brain and spinal cord perfu-sion. In our experience of 31 consecutive patients treated with a stent-graft for elec-tive aortic arch aneurisms over a four years period by experienced vascular surgeouns, complex anatomy did not represent a pre-dictive factor in term of peri-procedural major adverse events.


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45

originAl ArticlE



proceedings

Corresponding author:Prof. Roberto ChiesaChair of Vascular Surgery“Vita-Salute” UniversityScientific Institute H. San RaffaeleVia olgettina, 60 - 20132 Milan, ItalyE-mail: [email protected]

juncts to prevent end-organ ischemia (2).The recent introduction of endovascular techniques may extend the indications of TAAA repair to high-risk patients, whose only alternative is now represented by the best medical therapy.

opEn rEpAir

Conventional treatment of TAAAs consists of graft replacement with reattachment of the main aortic branches. A multimodal approach is currently used to reduce the trauma of surgery by maximizing organ protection. The surgical technique used, as the extension of the aneurysm, has a sig-nificant impact on the outcome of the pro-cedure.

Thoracoabdominal incision and aortic exposureThe patient is positioned with a beanbag in right lateral decubitus (shoulders 60°,

introduction

A thoracoabdominal aortic aneurysm (TAAA) is characterized by enlargement of the aortic segment at the diaphragmatic cru-ra and extends for variable distance proxi-mally and/or distally from this point (1). Historically, open surgical repair of TAAAs has involved greater operative risk than re-pairs of aneurysms in other aortic segments. The main sources of morbidity during op-erative repair of TAAAs are multiorgan failure, paraplegia and respiratory, cardiac or renal complications. Experienced surgi-cal Centers now report lower mortality and morbidity rates for TAAA repair than they once did, largely because of the use of ad-

AbStrAct

Conventional treatment of thoracoabdominal aortic aneurysms (TAAAs) consists of graft replacement with reattachment of the main aortic branches. over the past 20 years a multimodal approach has gradually evolved to reduce the trauma of surgery by maximizing organ protection, allowing experienced surgical Centers to have better outcomes than previously reported. However, mortality and morbidity associated to TAAA open repair remain significant. Hybrid repair, consisting of open aortic debranching and revascularization followed by endovascular exclusion of the aneurysm, may extend the indications of TAAA repair to high-risk patients that cannot benefit from surgery, however results are still under evaluation. Aim of this paper is to illustrate the management and results of thoracoabdominal aortic aneurysms surgery with open techniques of organ protec-tion and hybrid approach in our Center.

Keywords: Thoracoabdominal aortic aneurysms, Vascular surgery, Surgery, Anesthesia.

management of thoracoabdominal aortic aneurysmsR. Chiesa1, E. Civilini1, G. Melissano1, D. Logaldo1, F.M. Calliari1, L. Bertoglio1, A. Carozzo2, R. Mennella2

1Department of vascular surgery;1Cardiovascular Anesthesia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

46

R. Chiesa, et al.

Left Heart bypass (LHb)Cross-clamping of the descending thoracic aorta leads to several hemodynamic distur-bances, including severe afterload increase and organ ischemia. The rationale of LHB is providing flow to the spinal cord, viscera and kidneys during the aortic cross-clamp period together with the reduction of proxi-mal hypertension and afterload to the heart (5). In preparation for LHB and aortic clamping, intravenous heparin (1 mg/kg) is administered with a target ACT (Activated Clotting Time) of 220-270 seconds. Proximal descending thoracic aorta, left atrium or pulmonary vein are usually can-nulated for arterial blood drain that is re-infused through a centrifugal pump (Bio-medicus) into the subdiafragmatic aorta or the common left femoral artery. flow is initially low (500 mL/min) to avoid retro-grade embolization and then increased af-ter aortic clamping to a mean distal aortic pressure of about 70 mmHg, a value that is usually achieved using a flow between 1500 and 2500 mL/min. A “Y” bifurcation is connected to the circuit and is provided with two occlusion/perfusion catheters for selective perfusion of visceral vessels (Fig-ure 2).

pelvis 30°). The upper portion of the tho-racoabdominal incision is made through the 6th intercostal space; anterolaterally, the incision curves gently as it crosses the costal margin, reducing the risk of tissue necrosis. The pleural space is entered af-ter single right-lung ventilation is initiated (Figure 1). Paralysis of the left hemidiaphragm by its radial division to the aortic hiatus would contribute significantly to postoperative re-spiratory failure (3), hence after thoracoab-dominal incision, a circumferential section of the diaphragm is routinely carried out, sparing the phrenic center. Under favorable anatomic conditions, a limited phrenotomy is carried out to preserve the tendinous cen-ter of the diaphragm; this has been shown to reduce respiratory weaning time (4).The upper abdominal aortic segment is ex-posed via a transperitoneal approach; the retroperitoneum is entered lateral to the left colon, and medial visceral rotation is per-formed so that the left colon, the spleen and the left kidney can be retracted anteriorly and to the right. Transperitoneal approach allows direct view of the abdominal organs to evaluate the efficacy of revascularization at the end of aortic repair.

figure 1 - Type II thoracoabdominal aortic aneurysm exposure through thoraco-phreno-laparotomy.

figure 2 - Left heart bypass and renal perfusion catheters.

management of thoracoabdominal aortic aneurysms

47

Aortic repaironce the proximal aspect of the TAAA is isolated between clamps the descending tho-racic aorta is transected and separated from the esophagus (Figure 3). The proximal end of the graft is sutured to the descending tho-racic aorta using a 2/0 monofilament poly-propylene suture in a running fashion. The anastomosis is reinforced with felt pledgets. The clamp is then removed and reapplied onto the abdominal aorta above the celiac axis (sequential cross-clamping).Reimplantation of intercostal arteries to the aortic graft plays a critical role in spinal cord protection (6). Critical patent segmental arteries from T7 to L2 are selectively reat-

tached to the graft by means of aortic patch or graft interposition. These arteries can be temporarily occluded with Pruitt catheters to avoid blood steal phenomenon. The distal clamp is moved onto the distal abdominal aorta below the renal arteries and the upper abdominal aortic aneurysm is opened. Visceral hematic perfusion is then maintained by the pump with occlusion/perfusion catheters (9 fr) inserted selec-tively into the celiac trunk and the superior mesenteric artery (400 mL/min). Selective perfusion of renal arteries is performed with a cold crystalloid solution (Ringer 4°C + mannitol 18% 70 mL, 6-methylpredni-solone 500 mg in 500 mL) (7).

figure 3 - Transection of the thoracic aorta and end-to-end anastomosis. Ligature of segmental arteries is also shown.

figure 4 - Type II TAAA repair: aortic graft replacement and visceral vessels reattachment by means of Carrel patch (left) and Coselli thoracoabdominal graft (above).

48

R. Chiesa, et al.

for visceral arteries reimplantation, a side cut is tailored in the graft and the celiac trunk, superior mesenteric artery and renal arteries are reattached by means of a Carrel patch. This technique has been performed in 82.3% of the patients in our series.In 33.1% of the cases treated by Carrel patch the left renal artery has been sepa-rately reattached to the graft in a direct fashion or by graft interposition. When the relative distance of the visceral arteries would have required a large Carrel patch, a branched graft can be successfully used (Vascutek gelweave – Coselli thoracoab-dominal graft™) (Figure 4). This prosthesis allows single vessel reattachment, reducing the risk of recurrent aortic patch aneurysm. In our series the Coselli branched graft has been used in 10.5% of cases.The Vascutek Triplex™ graft is a new vas-cular prosthesis and consists of three lay-ers: an inner polyester graft, an outer ePT-fE layer and a central layer of elastomeric membrane (Figure 5). In our preliminary experience with this graft we found good handling and tailoring performances and actually a reduced bleeding from the suture lines. finally, an end-to-end anastomosis with the distal aorta is performed. In some cases (TAAA type I) the visceral arteries can be

incorporated in a beveled distal anastomo-sis.

hybrid rEpAir

Endovascular procedures may be an appeal-ing less invasive approach to the thoraco-abdominal aorta, however, the involvement of the visceral segment of the aorta repre-sents a major challenge for TAAA stent-graft repair.Although total endovascular treatment with branched stent-graft (8) has made it technically feasible to preserve visceral per-fusion, the cost-efficacy and durability of these pioneering techniques are yet to be fully assessed. Hybrid TAAA repair was first introduced by Quiñones-Baldrich in 1999 (9) and mainly consists of open aortic debranching and revascularization followed by endovas-cular exclusion of the aneurysm.The inflow site for visceral grafts is a healthy artery, usually the infrarenal aorta, the ili-ac arteries or an infrarenal graft. Visceral and renal arteries are then ligated at the origin to avoid back-flow in the aneurysm and consequent type II endoleak. The open

figure 5 - The Vascutek Triplex™ graft consists of three layers: an inner polyester graft, an outer ePTFE layer and a central layer of elastomeric membrane.

figure 6 - Preoperative CT of a patient with type III TAAA (left). The hybrid procedure consisted of infrarenal aortic grafting with single visceral vessels revascularization (center). Control angioCT demonstrated TAAA excusion and visceral bypasses patency (right).


49rESultS

from literature, mortality and morbidity rates after TAAA conventional repair re-main significant even in high-volume Cen-ters (12-15) (Table 1 and 2). These data could be not totally representa-tive of the actual outcomes of TAAA surgi-cal repair. Cowan et al. (23) analized data from the nationwide Inpatient Sample (nIS), dividing Centers where TAAA surgi-cal repair has been performed (1988-1998) in low volume (1-3 cases/year), medium volume (2-9 cases/year) and high volume (5-31 cases/year). Annual surgeon volume has been defined as low (1-2 cases) or high (3-18 cases). Conclusions were that the re-sults of low-volume Centers and surgeons were significantly different from those of high-volume Centers and surgeons. (Figure 7). In particular, in a specific subset of high-risk patients, the outcomes are associated to higher morbidity and mortality rates. As a result, these outcomes have encouraged some Centers to consider the hybrid repair as the treatment of choice (24).The data reported in literature regarding classification and extension of pathology, patient’s overall clinical conditions, surgi-

surgical stage requires a laparotomy and a transperitoneal or extraperitoneal access to the visceral vessels; however, proximal aor-tic cross-clamping, thoracotomy, aneurysm exposure and monopulmonary ventilation are avoided (Figure 6). The surgical and en-dovascular procedures can be simultaneous or staged.Hybrid TAAA repair may be indicated in case of previous descending thoracic aortic repair in which a redo left-sided thoracoto-my may be associated with major bleeding, increased rate of postoperative respiratory and organ failure and longer total aortic clamping time. A further advantage of the hybrid treat-ment is the possibility to reduce organ isch-emic time and perform visceral protection techniques by selective cooling. Hybrid repair is appealing in case of vis-ceral aortic patch (VAP) aneurysm after TAAA conventional repair (10). Moreover, VAP aneurysms have ideal straight and long “in-graft” proximal and distal necks where the stent-graft can be safely delivered (11). With this technique, the aortic branches are anastomosed sepa-rately and virtually no native aortic rem-nants are left in situ, thus avoiding the risk of recurrences.

table 1 - Morbidity and mortality after TAAA conventional repair in high-volume Centers.

Author patients (n)30-day

mortality (%)

paraplegia/paraparesis

(%)dialysis (%)

1-year mortality

(%)

Coselli (16) 2755 4.7 3.6 5.1 no data

Svensson (17) 1509 10 16 9 no data

Rigberg (18) 1010 19 no data no data 31

Sandmann (19) 673 12.5 7.5/6.6 10 no data

Crawford (20) 605 8.9 6 17 21

Schepens (21) 500 11.4 no data no data 17

Conrad (22) 445 6.8 9.5/3.7 4.6 20

50

R. Chiesa, et al.

cern. Conrad et al. demonstrated the impact of paraplegia/paraparesis on survival of patients who underwent surgical or endo-vascular TAAA repair: 5-year survival rate was 25% in paraplegic/paraparetic patients versus 51% in patients with no spinal com-plications. five-year survival rate was 41% in paraparetic patients, while no paraple-gic patients survived for more than 5 years (28) (Figure 8). Extensive coverage of the thoraco-abdom-

cal technique and results of TAAA hybrid repair are still very heterogeneous (Table 3). further studies are needed to assess the safety, efficacy and long-term survival asso-ciated to the hybrid treatment of thoraco-abdominal aortic aneurysms.

Spinal cord ischemiaThe etiology of spinal cord ischemia during thoracic aortic procedures is multifactorial, and the risk of paraplegia is a debated con-

table 2 - Results after TAAA conventional repair - Università Vita-Salute, Scientific Institute San Raffaele, Milan, Italy.

total n (%) Elective n (%) Emergency n (%)

Total 345 286 59

Mortality 45 (13.3) 24 (8.6) 21 (35.6)

Paraplegia 34 (9.8) 23 (8.0) 11 (18.6)

Renal failure 23 (6.6) 15 (5.2) 8 (13.5)

Respiratory failure 67 (19.9) 43 (15.4) 24 (40.7)

figure 7 - Graphs show in-hospital mortality rates in function of annual hospital volume (left) and annual surgeon volume (right).

in-h

osp

ital

Mo

rtal

ity

(%)

30

25

20

15

10

5

0

27.3%

23.8%

15.0%

Annual Hospital Volume

Low Meduim High

in-h

osp

ital

Mo

rtal

ity

(%)

30

25

20

15

10

5

0

25.6%

11.0%

Annual Surgeon Volume

Low High


51

figure 8 - Graphs show the impact of paraple-gia/paraparesis on survival of patients who un-derwent surgical or endovascular TAAA repair (SCI: spinal cord ischemia; SCID: spinal cord ischemia deficit; SCID I: flaccid paralysis; SCID II: muscle function <50%; SCID III: muscle func-tion >50%)

inal aorta could be identified as the cause of a higher rate of spinal complications. Greenberg et al. compared total stent-graft length in patients that did and did not de-velope neurological deficit, demonstrating a significant association with the lenght of aortic coverage (29). These findings were confirmed by Carroccio et al. (30).Böckler et al. demonstrated that in the animal model endovascular repair is as-sociated to lower spinal cord ischemia and paraplegia rates than aortic cross-clamping (31).During hybrid TAAA repair, the avoidance of supraceliac clamping and the shortened duration of visceral ischemia should lead to greater perioperative hemodynamic stabili-ty compared with that during conventional open repair of TAAA, and the risk of spinal cord ischemia could be hypothesized to be reduced (32).

open surgical repair of thoracoabdominal aortic aneurysms has evolved significantly over the last decades thanks to technical improvements, especially in the area of or-gan protection. However, despite adjunc-tive strategies, morbidity and mortality rates are still not negligible. Patient selection has to be based on a care-ful preoperative assessment and risk evalu-

table 3 - Morbidity and mortality after TAAA hybrid repair in the main series in literature.

Author patients (n)

complications (%)

paraplegia/paraparesis

(%)rf (%)

30-day mortality

(%)

overall mortality

(%)

Black (24) 29 61 0 15.4 13 23

Böckler (31) 28 59 11 11 14.3 30

Wolf (25) 20 55 10 15 10 25

Resch (26) 13 53 15 2 23 38.5

Lee (27) 17 25 0 6 18 24

Chiesa 31 35.5 9.6 9.6 19.4 35.5

Jenkins* 89 19 8 3 13 no data

*Collaborative group

Years

0 1 2 3 4 5

0 1 2 3 4 5

% S

urvi

val

% S

urvi

val

Years

p<0.001

All ScIno ScI

p<0.001

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

ScID IScID II & III

52

R. Chiesa, et al.

ation. Surgical TAAA repair is to be per-formed in high-volume Centers by experi-enced surgeons. Conventional treatment is the gold standard for patients fit for open surgery. The hybrid treatment is currently indi-cated in a subset of patients, however morbidity and mortality are significant. further studies are needed to assess the safety, efficacy and long-term benefits of this technique.


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54

rEViEw



proceedings

Corresponding author:Dr. Stefano RomagnoliDepartment of Heart and VesselsCardiac and Vascular Anesthesia and Post-Surgical Intensive Care UnitCareggi Hospital Viale Morgagni, 8550134 florence, ItalyE-mail: [email protected]

Cardiac output (Co) is the primary deter-minant of global oxygen transport from the heart to the tissues since it represents the main contributor to the oxygen delivery (Table 1). Co calculation has been used as the main parameter for hemodynamic monitoring since Swan and Ganz (1) introduced the pulmonary artery catheter (PAC) in clini-cal practice. Physicians need to monitor hemodynam-ics of critically ill patients in order to op-timize pre-load, after-load, and contractil-ity by titrating fluids, diuretics, inotropes, and vasoactive drugs, as to achieve the best delivery of oxygen and metabolites to tis-sues.

pAthophySiologicAl implicAtionS

Inadequate hemodynamics had been con-sidered for a long time a clinical condi-tion characterized by low arterial blood pressure and/or flow. This concept could be misleading if not related with that of oxygen demand and of blood flow distribu-tion to tissues. Therefore, one patient can show arterial pressure and cardiac index (CI) within the normal range and still be in circulatory shock if oxygen and metabolic demand is increased or blood flow distribu-tion is altered. Studies by Shoemaker et al. (2), at the end of eighties, have focused on the observation that critically ill patients who survived major surgery had higher Do2 values than non-survivors. According to Shoemakers’ results a perioperative opti-mization of Do2 up to supra-normal values, was accompanied with reduced complica-tions, duration of hospitalization, intensive care unit (ICU) length of stay, mechanical ventilation, and, therefore, overall costs.

hemodynamic goal-directed therapy. A reviewS. Romagnoli1, S.M. Romano2, S. Bevilacqua1, C. Lazzeri1, F. Ciappi1, D. Dini1, C. Pratesi3, G.F. Gensini2

1Department of Cardiac and Vascular Anesthesia and Post-Surgical Intensive Care Unit, Careggi Hospital, Florence, Italy; 2Department of Critical Care Medicine and Surgery, University of Florence, Careggi Hospital, Florence, Italy;3Department of Vascular Surgery, University of Florence, Careggi Hospital, Florence, Italy

AbStrAct

Patients can show arterial pressure and cardiac index within the normal range and still be in circulatory shock if oxygen and metabolic demand is increased or blood flow distribution is altered. Lactate is produced in anaerobic environment to preserve cellular integrity and physicians use its blood con-centration value as a reliable marker of tissue hypoxia and energy failure. The authors review the recent literature on the importance of mixed venous oxygen saturation (Svo2) as an early sign of inadequate Do2 that precede the lactate production.

Keywords: Lactate, Goal directed therapy, Low cardiac output syndrome, Sepsis.

hemodynamic goal-directed therapy. A review

55

on the basis of these findings many inves-tigators had been considering that values of Co and Do2, previously believed “in nor-mal range”, could be inadequate to fulfill the tissue oxygen needs. Deep modifications in the cellular meta-bolic-energetic pathways occur when in-adequate Do2 is delivered to tissues (e.g. low Co states), whatever was the cause. Independently from cellular oxygen ten-sion, in the cytoplasm, one mole of glucose is transformed into 2 moles of pyruvate. This reaction, needs 2 nAD+ molecules and results in the net production of 2 ATP and 2 nADH molecules for each molecule of glucose (poor energetic profit). If oxygen availability is adequate, the pyruvate within the mitochondrial matrix, is converted to acetyl-CoA and Co2. Acetyl-CoA, by means of the citric acid cycle (or tricarboxylic acid cycle or Krebs cycle) is fully oxidized to Co2 and H2o, producing nADH that is oxidized by the electron transport chain (inner mi-tochondrial matrix) using oxygen as the final electron acceptor leading to a strong free energy production (net energy profit: 36 moles ATP/mole glucose).Conversely, when dysoxia occurs (anaero-bic conditions, low Co states), the Krebs

cycle and the electron transport chain can-not proceed and the metabolic pathways shift toward the conversion of glucose into pyruvate (net energy profit: 2 ATP). The conditio sine qua non the above men-tioned reaction can occur is the presence of nAD+ (oxidized form of nADH) that is produced when pyruvate is converted into lactate. Hence, lactate is produced in an-aerobic environment as to preserve cellular integrity and, physicians, can use its blood concentration value as a reliable marker of tissue hypoxia and energy failure (3). The metabolic shifting from a high energy pro-duction pathway, in presence of adequate oxygen, to a poor but rescuing option in anaerobic conditions helps, thanks to lac-tate, to maintain cellular vitality but, if pro-longed over time, structural alterations of mitochondria occur with consequent cellu-lar death. Intensive care givers have learned that when mixed venous oxygen saturation ((Svo2) i.e. the oxygen saturation of blood sampled in the pulmonary artery (blood coming from both superior and inferior vena cava)) drops under normal values (normal values >70%), Do2 is suspected to be inadequate. Svo2 although very sen-

table 1 - Hemodynamic parameters.

hemodynamic parameter calculation Absolute range Size-Adjusted range*

Delivery of oxygen (Do2) Co x (1.34 x Hb x Sao2) + (0.003 x Pao2) x 10

900-1100 ml/min 520-600 ml/min/m2

oxygen consumption (Vo2) Co x (Cao2 - Cvo2) x 10 200-270 ml/min 110-160 ml/min/m2

Pulse Pressure Variation (PPV) %

PPmax-PPmin/PPmax+PPmin/2x100

<10-15%

Systolic Pressure Variation (SPV) %

SPmax-SPmin/SPmax+SPmin/2x100

<10-15%

Stroke Volume Variation (SVV) %

SVmax-SVmin/SVmax+SVmin/2x100

< 10-15%

Abbreviations: Co, Cardiac output (l/min); Hb, hemoglobin concentration (g/dl); Sao2, oxygen saturation in arterial blood; Pao2, oxygen partial pressure in arterial blood (mmHg); Cao2, arterial oxygen content ((1.34 x Hb x Sao2) + (0.003 x Pao2)); Cvo2, venous oxygen content ((1.34 x Hb x Svo2) + (0.003 x Pvo2)); PP, Pulse Pressure; SP, Systolic Pressure; SV, Stroke Volume. *Size-adjusted values are the absolute values divided by the patient’s body surface area in square meters (m2).

56

S. Romagnoli, et al.

sitive is a non-specific marker of low Co because depends on several factors, other than flow (Co), it depends on arterial satu-ration (respiratory function), cells metabo-lism, and hemoglobin concentration. When Do2 falls, the cell still maintains its needed oxygen consumption (Vo2) by means of an increase in oxygen uptake thus causing a reduction of Svo2. Therefore, Svo2 values under 70% can represent an early sign of inadequate Do2 that precede the lactate production. When the duration of dysoxia persists lon-ger or if microcirculation disorders occur, such as capillary shunts, preventing normal distribution of blood to tissues, the Svo2 value can even return to normal values sug-gesting that mitochondria can’t uptake any more oxygen. Since the duration of dysoxia is associated to the magnitude of cell injury, the earlier is the intervention, the greater is the physiological response to treatment and the better is the outcome.

purpoSE of hEmodynAmic monitoring

In the study by Shoemaker et al. (2), a early hemodynamic goal-directed therapy (GDT), aimed to maintain an elevated Do2, were applied very early similarly to Rivers et al. (4) who described that, in emergency room, the cardio-circulatory status of sep-tic patients, was supported according to a close algorithm. In their study group, Riv-ers et al. observed a significant reduction in mortality and morbidity vs. controls and concluded that “Early goal-directed therapy provides significant benefits with respect to outcome in patients with severe sepsis and septic shock”. In a previous randomized multicentric study designed on the basis of Shoemaker’s observations, Gattinoni et al. (5), random-ized patients in two study groups other than

control group. In fact, GDT was decided on the basis of CI in one group and Svo2 in the other. otherwise from Shoemakers’ in-vestigation, this study did not come to simi-lar results and the authors concluded that “Hemodynamic therapy aimed at achieving supra-normal values for the cardiac index or normal values for mixed venous oxygen satu-ration does not reduce morbidity or mortality among critically ill patients”.one of the main differences between the studies by Gattinoni and Rivers is the TIME elapsed from the patient hospitaliza-tion and the inclusion in a hemodynamic GDT group. In the Rivers’ study the median time from arrival at the emergency depart-ment to enrollment was only 50.5 minutes (Standard Therapy Group) and 59 minutes (Early GDT Group) respectively. Moreover the median value of central venous oxygen saturation ((ScVo2); saturation in oxygen of blood sampled in the superior vena cava or right atrium, considered in this study as a surrogate of Svo2) in the patients of Rivers’ study was almost 50%, a value that strongly suggests a severe hemodynamic impairment. The mean value of Svo2 in the patients of Gattinoni’s study was only slightly lower than 70% (67.3±10.5% in the Control Group; 68.2±9.7% in the Car-diac Index Group; 69.7±10.5% in the ox-ygen Saturation Group) suggesting that too much time was elapsed until the initiation of the hemodynamic GDT. The benefit from a hemodynamic GDT was recently reconsidered in two trials carried out in major surgery setting by Pearse et al. (6) and by Lopes et al. (7).In the randomized controlled study by Pearse, high risk general surgical patients, were treated according to a close post-op-erative GDT (Do2I ≥600 ml/min/m2), sus-tained with fluids and inotropes or stan-dard treatment (Controls). otherwise from the previous studies, Co was measured by means of pulse power analysis (lithium

hemodynamic goal-directed therapy. A review

57indicator dilution) instead of PAC. In the study by Pearse et al. (6), patients in the study group, developed fewer complica-tions and had a lower duration of hospital stay when compared with controls even if no significant difference in mortality was observed.In the study by Lopes et al. (7), in patients undergoing high risk surgery, the hemody-namic therapy was instituted minimizing the Pulse Pressure Variation (PPV) (Table 1), the cyclic variations induced by posi-tive pressure ventilation in PP (Pmax-Pmin). Briefly, positive pressure ventilation when applied to a patient at rest and with no spontaneous respiratory effort is associated with a cyclic increase in right atrial pres-sure during the inflation. Since right atrial pressure is the back-pressure to venous re-turn, if upstream venous pressures do not simultaneously increase then right ven-tricular (RV) filling will also decrease in a cyclic fashion. This cyclic variation in RV filling will induce a cyclic variation in left ventricular (LV) filling if both RV and LV are preload responsive. This cyclic variation in LV filling will in-duce a cyclic variation in LV SV and arte-rial PP if the patient is preload responsive. Since the primary determinant of arterial PP is SV, PPV has been shown to predict preload responsiveness (Cardiac Index aug-mentation of at least 15% after 500-mL volume bolus) when exceeded 10-15% (8, 9). In the study by Lopes et al. (7), mini-mizing PPV to 10% or less by means of volume loading, a lower incidence of com-plications, a lower duration of mechanical ventilation, and hospital stay, and a lower (not statistically different) mortality was observed in the hemodynamic GDT Group in respect to Controls. Recently, Jacob et al. (10) published a re-view concerning the importance of fluid management during vascular surgery, a surgery burdened by a considerable mor-

bidity and mortality (11). A strict moni-toring of volemia and an early correction of hypovolemic states may contribute to prevent organ dysfunction due to low per-fusion. nevertheless, it is well recognized, that neither the pulmonary artery occlu-sion pressure nor the central venous pres-sure accurately predicts ventricular preload or cardiac performance, either in critically ill patients or in normal volunteers (12). Ja-cobs et al., confirm that dynamic measures are superior than “static” markers of pre-load concluding that patients who undergo vascular surgery may benefit from a close monitoring and treatment of hypovolemia with a GDT approach in which early tim-ing is a key factor.

(Early) hemodynamic goal-directed therapy has always been recognized as a key factor for successful management of the critically ill, hemodynamically unstable and high risk surgical patients.


rEfErEncES

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58

S. Romagnoli, et al.

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59

cASE - SEriES



proceedings

AbStrAct

Cardiac surgery is associated with intense nociceptive and autonomic stimulation especially during sternotomy and aortic root dissection and moderate-to-high dose opioids are required to blunt the hemodynamic and neu-roendocrine response to this kind of procedures. However, episodes of unwanted sympathetic activation lead-ing to intraoperative hypertension are not always preventable with a fentanyl-based anesthesia regimen and antihypertensive drugs without anesthetic properties are added to obtain hemodynamic stability. We report on five cardiac surgical cases in which intraoperative hypertension unresponsive to incremental doses of fentanyl was successfully treated adding a remifentanil target-controlled infusion instead of a non-anesthetic vasoactive drug. This approach could help to avoid the dilemma: when should we stop adding anesthetics and switch to antihypertensive drugs in cardiac surgery?

Keywords: Remifentanil, Fentanyl, Anesthesia, Cardiac anesthesia, Hypertension.

Corresponding author:Paolo Grassi, MDDepartment of Anesthesia and Intensive Careospedale di Cattinara, Strada di fiume, 447 - 34149 [email protected]

life make it an appealing drug for both tight intraoperative analgesic control and for rapid postoperative recovery (2).fentanyl and remifentanil, both in combi-nation with an hypnotic agent, are today considered alternative choices in cardiac anesthesia (3, 4). Their concomitant use within the same surgical procedure was rarely described and only in the setting of research protocols (5, 6). We hereby describe five cardiac surgical cas-es in which a remifentanil target-controlled infusion (TCI) was added to a high-dose-fentanyl/sevoflurane anesthesia regimen to control intraoperative hypertension.

cASE rEport

All five cases were operated at our center between January and June 2007. After

introduction

fentanyl is still very commonly used in an-esthesia for cardiac surgery. A time-honored drug in this setting, with low cost among its many advantages, it has been used in a wide range of dosages in all kind of cardiac sur-gical procedures. Since it is characterized by an important context-sensitive half-life mainly due to its high liposolubility (1), it is an unsuitable drug for precise intraopera-tive analgesia titration. Remifentanil is widely accepted as a safe and effective drug in cardiac anesthesia. Its very short onset time, ultra rapid metabo-lism and the lack of context-sensitive half-

remifentanil to treat hypertensionin overweight patients during a fentanyl-based cardiac anesthesia A case seriesP. Grassi, P. Amato, G. BerlotDepartment of Anesthesia and Intensive Care, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste

60

P. Grassi, et al.

ethical committee approval and patients’ written consent we collected patients char-acteristics and procedures as summarized in Table 1. notably all patients were over-weight. In all patients angiotensin-con-verting enzyme inhibitors were stopped 24 hours before surgery. All the patients were premedicated with subcutaneous morphine and oral diazepam. Anesthesia was induced with fentanyl 2-4 µg/kg, thiopental 3-5 mg/kg and succinilcholine 1 mg/kg and main-tained with sevoflurane 1-2% end-tidal, fentanyl and vecuronium. All the patients were normotensive or hypotensive between induction and skin incision. Before skin incision fentanyl dose was incremented at at least 12 µg/kg and subsequent boluses were titrated to hemodynamic response. In all the described patients hypertension (systolic arterial pressure >140 mmHg) developed during mediastinal dissection or conduits harvesting and total fentanyl dose was brought up to 45-51 µg/kg, without sat-isfactory effects in terms of control of the hemodynamic response. Remifentanil TCI was started at a target concentration of 3-8 ng/ml (effect-site). In all five patients rapid control of hypertension was achieved with-

in few minutes without the need to use an antihypertensive drug. While on cardio-pulmonary bypass remifentanil infusion was titrated to obtain an arterial pressure between 60 and 80 mmHg with a pump flow of at least 2,4 l/min/m2. This goal was achieved in all patients with an effect-site concentration between 3 and 15 ng/ml. Remifentanil infusion was maintained throughout the interventions and gradually tapered before leaving the operating room, when a propofol infusion was started. All patients were discharged from the hospital within two weeks from the intervention.

diScuSSion

During cardiac surgical procedures intense nociceptive and autonomic stimulation is evoked by sternotomy, mediastinal dissec-tion and aortic root manipulation. Even if synthetic opioids, the mainstay of modern cardiac anesthesia, are able to control the hemodynamic and neuroendocrine reac-tion to these profoundly antiphysiologic situations, their clinical efficacy can be partly influenced by patient-specific char-

table 1 - Characteristics of five cardiac surgical cases in which a remifentanil target-controlled infusion (TCI) was added to a high-dose-fentanyl/sevoflurane anesthesia regimen to control intraoperative hypertension.

patient Age Sex procedure weight height bmi lVEf preoperativemedications

1 74 f CABG 78 162 29.8 51% ASA, β-blocker, ACE-I, PPI, Insulin

2 68 f CABG+Mitral valve repair

67 159 26.6 42% ASA, β-blocker, ACE-I, nitrates

3 76 M CABG +Aorticvalve replacement

97 178 30.7 61% ASA, ACE-I, Statin,Coumadin, nitrates

4 68 M CABG 88 180 27.2 60% ASA, β-blocker, ACE-I, Statin, nitrates, Heparin

5 60 M CABG 107 175 35.0 54% ASA, β-blocker, ACE-I, PPI, nitrates, Heparin

Legend: f: female; M: male; CABG: coronary artery bypass graft; BMI: body mass index; LVEf: left ventricle ejection fraction; ASA: acetylsalicylic acid; ACE-I: angiotensin converting enzyme inhibitor; PPI: proton pump inhibitor; Weight in kg; Height in cm.

61

remifentanil in hypertensive cardiac surgery patients

acteristics that are often difficult to antici-pate and impossible to modulate like in-teractions with preoperative medications, body-compartments drug distribution and individual sensitivity. As a consequence, unwanted episodes of breakthrough or per-sistent sympathetic activation could hap-pen in some patients during cardiac sur-gical procedures even when the depth of anesthesia and analgesia were considered sufficient to prevent them and vasoactive drugs (β-blockers or vasodilators) are often used in these situations (7). We think that this could be in some cases the result of the difficulty in modulating µ opioid receptor agonism with a drug, like fentanyl, with a pharmacokinetic profile unsuitable to rapidly and precisely adapt the analgesic effect to the magnitude of the surgical stimulation in the different phases of the operation. In the cases described in our report we over-lapped a remifentanil TCI on our standard fentanyl-based anesthesia protocol after we hypothesized that the signs of uncontrolled sympathetic activation were caused by the incapacity to reach an adequate µ opioid receptor stimulation with what we consid-ered an already adequately high fentanyl dose. We thought therefore that using only a va-sodilator without antinociceptive activity, like sodium nitroprusside, nitroglycerine or urapidil, would not had been the best choice in this situation because it wouldn’t had had any effect on the depth of analgesia and on the stress-response control while it is well demonstrated that opioids are able to effectively blunt the neuroendocrine response to surgery. In all the described cases this approach proved effective in rap-idly regain control of the patient’s hemo-dynamic. We cannot, however, completely exclude that the noted hemodynamic effect of remifentanil was mediated through a dif-ferent mechanism than µ opioid receptor

stimulation, like direct vasodilatation, as was demonstrated to happen in an animal study (8). In a clinical study on patients with total artificial hearts under fixed car-diac output conditions, remifentanil was shown to induce dose-dependent, rapidly-reversible systemic arterial vasodilatation without any effect on pulmonary vascular resistance and on left and right atrial pres-sure (9). Remifentanil appears therefore to be a particularly interesting drug for the treatment of hypertension in the cardiac anesthesia setting.All the described patients were either over-weight (BMI >25) or obese (BMI >30, see Table 1). fentanyl is known to be highly lipid-soluble and its continuous redistri-bution in adipose tissue could have led to insufficient plasma and effect-site concen-tration explaining the difficulty in gaining a stable clinical effect even after total ad-ministered dose approached or reached 50 µg/kg and despite the concomitant admin-istration of sevoflurane. Remifentanil has a much smaller volume of distribution than fentanyl and this could have led to better preserved effect-site concentration in our patients.Untoward circulatory effects were de-scribed while using remifentanil in cardiac surgery but in this case series the use of the Minto TCI model proved very effective in gradually titrate the effect of the drug and we did not experience any episodes of un-controlled hypotension or bradycardia.In conclusion, in this case series of over-weight patients, a remifentanil TCI was effective in controlling hypertension when adequate hemodynamic control could not be achieved with the ongoing fentanyl-based anesthesia protocol. Whether this ap-proach has real advantages over the use of vasoactive drugs without analgesic proper-ties remains to be proven.


62

P. Grassi, et al.

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63

pApErS, poStErS, prESEntAtionS: communicAting thE biomEdicAl SciEncES



proceedings

Corresponding author:Prof. Michael JohnVita-Salute San Raffaele UniversityVia olgettina, 6020132 Milano, Italy

its members might have and build upon it.So, what is the difference between a good paper and a bad paper? Simple. The bad one doesn’t get published. This, of course, is not always true as many excellent papers remain unpublished, at least by the original target journal, while some mediocre manu-scripts make it through the maze of peer review with relative ease. It really depends upon how high you aim. If your target jour-nal has a high impact factor you will inevi-tably come up against all sorts of problems caused by the quality control filtering car-ried out by the editor and referees. Choosing the target journal before begin-ning to write your paper is fundamentally important as you will need to follow its In-structions to Authors to the letter. failure to do so might not result in your paper being rejected (rejection is generally based upon scientific demerit or when the paper is not considered to be of interest to the journal’s readers), but it will certainly delay the ac-ceptance of your brainchild. If the paper has a captivating title it might be read, but if the title is unattractive then it will surely be ignored. If your paper gets past the title stage, make sure that the ab-stract, whether it be of the single-paragraph or the structured type, is clear, concise and well written. All biomedical papers thereby go on to follow the standard IMRAD for-mat (Introduction, Methods, Results and

Every biomedical professional has heard the dictum: “publish or perish”. Commu-nicating your discoveries to the rest of the community could help improve the lives of millions and, less nobly, give your ca-reer a boost and earn you endless research funds. Publication should be looked upon as completion of your clinical procedure or experiment as it authenticates your work and adds it to the database of biomedical knowledge. However, ideas and procedures need to be transmitted clearly and precise-ly and this is not easy when the language you have to use is not your own. It is not enough to simply dump large quantities of random data in front of your peer audience and hope for a positive response. Authors need to use fluent and elegant English in order to get their message across in a clear, concise manner. When planning a paper you should always remember who it is aimed at, why you are doing it in the first place, what your take-home message will be and how your work can satisfy your audience. Indeed, your au-dience needs to be at the very centre of your attention at all times and you should take into consideration any previous knowledge

Solving the initial problems involved in the writing of a biomedical paper for publication in a peer-review journalM. JohnProfessor of Applied English, Faculty of Medicine, Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy

64

M. John

Discussion). This structure is important to readers with little time to spare as they are able to find what they are looking for pre-cisely where they would expect to find it. Coming back to English, non-mother-tongue speakers should never fall into the trap of writing everything in their own lan-guage first and then translating it. Do not simply use English words and grammar in a ‘foreign’ frame. Keep your sentences short and simple, link your paragraphs together logically and wherever possible use the ac-tive rather than the passive voice. Use sim-ple words to explain to your readers what you did, how you did it, why you did it and what you learned from it. You have to be clear so that others will have the chance to repeat your procedure in order to develop the learning process.Good writing is like anything else, in that the more you do it the better you get at do-

ing it. Being faced by a blank page can be incredibly frustrating and it can be difficult to get things moving. Try to follow these five simple phases that might help you reach your final objective, which is to get your paper published:1) prepare: define what the task is;2) organise: collect all necessary informa-

tion and data;3) plan: choose the key points and put them

into some kind of logical order;4) write: approach the first draft in short

bursts of activity;5) revise: carry out your macro and micro

editing.

Remember, however, that there is never only one way to do anything. The impor-tant thing is to learn from your own expe-rience and find the method that suits you best.

“Questo è il primo di una serie di articoli sull’argomento.Potete indirizzare domande (in italiano o in inglese) a [email protected] e vedrete le risposte pubblicate su questa rubrica”.

‘This is the first of a series of articles on this topic. Send any questions to [email protected] who will answer them as part of this column.’

65

How to prepare a manuscript for submission tohSr proceedings in intensive care and cardiovascular Anesthesia

Articles in English or in Italian will be considered. The abstract should always be in English.

Manuscripts must be double-spaced on A4 pages. A margin of at least 3 cm should be provided on all sides. All type should be 12 points in size. Pages must be numbered. Word limits are not imposed on any manuscript types, but all papers should be as concise as possible.

Please send your manuscript to [email protected] Editorial office will send by e-mail to the cor-responding author all communications related to the status of a submission, including the final deci-sion and the scheduled date of publication.

Different manuscripts could be submitted to “HSR proceedings” including: original articles; Teach-ing articles; Brief reports; Review; Editorial; Case series; Letters to the editor; Case reports; Images in clinical medicine. The peer-review process is ap-plied to all submissions, including appraisal by at least 2 peer-reviewers.

coVEr lEttErPlease also send us a cover letter addressed to the Editor in Chief. The letter must include at the end a list of all authors as if for signature. The cover letter must state that the authors agree with and are responsible for the data presented. The letter should also acknowledge or deny any potential conflicts of interest.

mAnuScriptour preferred file type for new manuscript sub-missions is a single Microsoft Word Doc with all figures embedded in the same document. In the manuscript, provide the title of the paper on the first page (TITLE PAGE); the title should be con-cise. Also list the name of each author, including the first name, and the highest graduate degree; the department and institutional affiliation of each au-thor; and the name, address, telephone number, fax number, and e-mail address of the author to whom correspondence should be addressed. ABSTRACT. Provide an abstract of not more than 250 words. If possible, it should consist of four paragraphs, labelled Background, Methods, Results, and Dis-

cussion. They should briefly describe, respectively, the problem being addressed in the study, how the study was performed, the salient results, and what the authors conclude from the results. The manuscript itself should be possibly divided into 4 sections: Introduction, Methods, Results, and Dis-cussion. REfEREnCES. Please refrain from using automatic reference list software because its fea-tures are often lost during the publication process. Simply insert the reference number in parentheses in the text and type the reference list. References must be numbered with Arabic numerals, and cit-ed in the text in numerical order. The reference list at the end of the article must also be in numerical order. The list headed “REfEREnCES” should be-gin on a new page of the main text document and be double-spaced. Abbreviations for titles of medical periodicals must conform to those used in Index Medicus (http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html). References to abstracts, supplements, and letters to editors must be identified as such. Inclusive page numbers of references are required.

dEtAilS“HSR proceedings in Intensive Care and Cardio-vascular Anesthesia” will consider for publication suitable articles on all topics related to intensive care and to anesthesia for cardiac, thoracic and vascular surgery. The aim of “HSR proceedings” is to contribute to the spread of knowledge in the field of intensive care, emergencies, and major sur-gical operations.

Manuscripts are examined by members of the edi-torial staff, and then sent to outside reviewers. We encourage authors to suggest the names of possible reviewers, but we reserve the right of final selec-tion. Communications about manuscripts will be sent after the review and editorial decision-making process is complete.

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References. References must be double-spaced and numbered consecutively as they are cited. Possibly list all authors when there are four or fewer; when there are five or more, list the first three, followed by “et al.” Abbreviations. Except for units of measurement, abbreviations are strongly discouraged. Except for units of measurement, the first time an abbrevia-tion appears, it should be preceded by the words for which it stands.Drug names. Generic names should be used. When proprietary brands are used in research, in-clude the brand name and the name of the manu-facturer in parentheses after the first mention of the generic name in the Methods section.

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deve essere possibilmente strutturato in In-troduzione, Metodi, Risultati e Discussione così come il manoscritto. Le referenze devono essere riportate alla fine del manoscritto in ordine di apparizione. nel testo le referenze devono semplicemente essere inserite tra par-entesi. Verranno presi in considerazione per essere pubblicati articoli di terapia intensiva, di emer-genze e di chirurgia maggiore.Tutti gli autori devono esplicitare tutti i possi-bili conflitti di interesse nei confronti dei pro-dotti o delle tecniche discusse nel paper (e dei concorrenti). Ulteriori istruzioni possono essere trovate su www.itacta.org

normE rEdAZionAli

BIANCA

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suprane liquido per inalazione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVADesflurane 100% v/v.

3. FORMA FARMACEUTICALiquido per inalazione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni TerapeuticheDesflurane è indicato come agente inalatorio per l’induzione e il mantenimento del-l’anestesia in pazienti adulti e per il mantenimento dell’anestesia in pazienti neonatie bambini.Desflurane non è raccomandato per indurre l’anestesia in pazienti pediatrici (vedianche sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione, paragrafo Induzione –Uso nei bambini).4.2 Posologia e Modo di SomministrazioneVedi anche sezioni 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 6.6“Istruzioni per l’uso”.Modo di somministrazioneDesflurane si somministra per inalazione. La concentrazione di desflurane richiestadeve essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico per l’uso con desflurane.Premedicazione Un’eventuale premedicazione deve essere stabilita in funzione delle necessità indi-viduali del paziente. Studi sino ad oggi disponibili non hanno evidenziato alcun effet-to della premedicazione sulla risposta del tratto respiratorio all’induzione per via ina-latoria dell’anestesia.Posologia La minima concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlataall’età del paziente ed è stata determinata come segue:–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

MAC 60% ProtossidoEtà100% Ossigeno d’azoto

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––0 - 1 anno 8,95 - 10,65% 5,75 - 7,75% *1 - 12 anni 7,20 - 9,40% 5,75 - 7,00% **

18 - 30 anni 6,35 - 7,25% 3,75 - 4,25%30 - 65 anni 5,75 - 6,25% 1,75 - 3,25%oltre 65 anni 5,17 + 0,6% 1,67 + 0,4%

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––* = 3-12 mesi ** = 1-5 anni

Induzione Concentrazioni di desflurane pari a 4-11% producono, in genere, anestesia chirurgi-ca in 2-4 minuti. Negli studi clinici, peraltro, sono state impiegate dosi fino al 15%.Tali concentrazioni di desflurane concorrono a diluire proporzionalmente la concen-trazione di ossigeno. Elevate concentrazioni di desflurane possono provocare effettiindesiderati alle alte vie respiratorie.Bisogna avere sempre disponibili attrezzature di rianimazione e di somministrazionedi ossigeno.Può insorgere un breve periodo di eccitazione durante l’induzione dell’anestesia.Uso nei bambini L’uso di Suprane non è raccomandato per indurre l’anestesia generale nei bambinicon l’uso della maschera a causa di un’elevata incidenza di laringospasmo, secre-zioni aumentate, difficoltà di respiro e tosse.Mantenimento Livelli adeguati di anestesia chirurgica si sostengono con concentrazioni del 2-6% didesflurane quando somministrato insieme a protossido d’azoto. Concentrazioni didesflurane pari al 2,5-8,5% possono essere necessarie quando la somministrazioneviene effettuata con ossigeno o con aria arricchita in ossigeno. Sebbene concentra-zioni fino al 18% siano state somministrate per brevi periodi, qualora fosse necessa-rio somministrare alte dosi di desflurane con protossido d’azoto occorre assicurarsiche la miscela inalata contenga almeno il 25% di ossigeno.Qualora si rendesse necessario un rilassamento muscolare più pronunciato, si pos-sono usare dosi addizionali di miorilassanti.Dosaggio in caso di Insufficienza Epatica e Renale Concentrazioni di 1-4% di desflurane in Protossido d’azoto/ossigeno sono stateusate con successo in pazienti con insufficienza epatica o renale cronica e durantetrapianto renale.A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di dosein pazienti con ridotta attività renale o epatica.

4.3 Controindicazioni Desflurane non deve essere usato in pazienti nei quali è controindicata l’anestesiagenerale. Desflurane è inoltre controindicato in pazienti con ipersensibilità agli agen-ti alogenati ed in pazienti con predisposizione, anche familiare, all’insorgenza diipertermia maligna.

Desflurane non dovrebbe essere usato come unico anestetico per l’induzione dell’a-nestesia in quei pazienti che presentano una patologia coronaria o nei casi in cui vaevitato un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa.Desflurane non va usato in pazienti in cui si siano manifestate, a seguito di sommi-nistrazione di anestetici alogenati, disfunzioni epatiche, febbri di natura incerta, leu-cocitosi.Desflurane, infine, è controindicato in pazienti affetti da turbe convulsive.4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l’uso Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticarel’anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo apunto e tarato per desflurane. E’ necessario avere la disponibilità immediata delleattrezzature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree del paziente, per laventilazione forzata, l’arricchimento di ossigeno e la rianimazione circolatoria.L’ipotensione e la depressione respiratoria aumentano con l’approfondirsi dell’ane-stesia.L’uso di desflurane per indurre anestesia nei pazienti pediatrici non è raccomandatoa causa della frequente insorgenza nei bambini di tosse, dispnea, apnea, laringo-spasmo ed aumentate secrezioni.Desflurane, analogamente agli altri anestetici volatili, può aumentare la pressioneliquorale o intracranica in pazienti con processi espansivi. In tali pazienti, desfluranedeve essere somministrato a MAC 0,8 o inferiore, insieme ad un’induzione con bar-biturici ed iperventilazione (ipocapnia) nel periodo precedente alla decompressionecranica. Va prestata un’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusio-ne cerebrale.L’uso di desflurane in pazienti debilitati, ipovolemici ed ipotesi non è ancora statoampiamente sperimentato. Come per gli altri potenti anestetici generali, si racco-manda in questi pazienti l’uso di concentrazioni inferiori a quelle consigliate.In pazienti a rischio di patologie atero-coronariche è importante mantenere condi-zioni emodinamiche normali per evitare l’ischemia miocardica (vedi anche paragrafo4.3 “Controindicazioni”).Desflurane ha evidenziato la possibilità d’innescare una ipertermia maligna. Se que-sto inavvertitamente si presenta, è allora indicato l’uso di dantrolene sodico per farregredire questa ipertermia. Desflurane non deve essere usato in soggetti notoria-mente predisposti all’ipertermia maligna.Data la scarsa esperienza in ostetricia, desflurane non è raccomandato in questotipo di interventi chirurgici.Data la possibilità di comparsa di broncospasmo, desflurane non va somministratoin pazienti che possono sviluppare tale condizione.Poiché vi è scarsa conoscenza nell’anestesia ripetuta non si è in grado di dare delleraccomandazioni definitive a questo riguardo. Come con tutti gli anestetici alogenatil’anestesia ripetuta entro un breve periodo di tempo va effettuata con estrema cau-tela.Come con altri anestetici alogenati il desflurane può indurre sensibilizzazione all’e-patite in pazienti che siano stati sensibilizzati da precedenti esposizioni agli aneste-tici alogenati 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L’azione dei miorilassanti comunemente usati viene potenziata da desflurane. Neipazienti trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosiridotte di desflurane. Questo tipo di interazione viene illustrato di seguito. Inoltre,l’uso concomitante di protossido d’azoto riduce le MAC di desflurane, come spiega-to alla sezione 4.2 “posologia e modo di somministrazione”. Poiché gli oppioidi pos-sono provocare depressione respiratoria, un eventuale uso concomitante condesflurane va effettuato con molta cautela.Miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti Nella tabella 1 sono riportate le dosi di pancuronio, atracurio, suxametonio e vecu-ronio necessarie per ottenere il 95% (ED95) di depressione nella trasmissione neu-romuscolare a differenti concentrazioni di desflurane. Con l’eccezione del vecuronio,queste dosi sono simili a quelle richieste con isoflurane. L’ED95 del vecuronio è il14% più basso con desflurane che con isoflurane. Inoltre, il recupero del blocconeuromuscolare è più lungo con desflurane che con isoflurane.Non sono state evidenziate nelle prove cliniche interazioni significative dal punto divista clinico circa l’uso con miorilassanti di impiego comune.

Tabella 1 - Dosi (mg/kg) di miorilassanti che provocano 95% di depressione nella trasmissione neuromuscolare.–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Concentrazione di Desflurane Pancuronio Atracurio Suxametonio Vecuronio–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––0,65 MAC/60% N2O/O2 0,026 0,133 *ND *ND1,25 MAC/60% N2O/O2 0,018 0,119 *ND *ND1,25 MAC/O2 0,022 0,120 0,360 0,019–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––*ND = non disponibile.

Oppioidi e benzodiazepine La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverseconcentrazioni di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o laMAC. La somministrazione endovenosa di dosi crescenti di midazolam ha compor-tato una piccola riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può per-

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOSUPRANE®

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suprane liquido per inalazione

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Desflurane 100% v/v

3 FORMA FARMACEUTICA Liquido per inalazione.

4 INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni Terapeutiche Desflurane è indicato come agente inalatorio per l’induzione e il mantenimento

dell’anestesia in pazienti adulti e per il mantenimento dell’anestesia in pazienti neonati e bambini. Desflurane non è raccomandato per indurre l’anestesia in pazienti pediatrici (vedi anche sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione, paragrafo Induzione – Uso nei bambini).

4.2 Posologia e Modo di Somministrazione Vedi anche sezioni 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 6.6“Istruzioni per

l’uso”.Modo di somministrazione Desflurane si somministra per inalazione. La concen-trazione di desflurane richiesta deve essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico per l’uso con desflurane.

Premedicazione Un’eventuale premedicazione deve essere stabilita in funzione delle necessità indi-

viduali del paziente. Studi sino ad oggi disponibili non hanno evidenziato alcun effetto della premedicazione sulla risposta del tratto respiratorio all’induzione per via inalatoria dell’anestesia.

Posologia La minima concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlata all’età

del paziente ed è stata determinata come segue:

Età MAC 100% Ossigeno

MAC60% Protossido d'azoto

0 - 1 anno 8,95 - 10,65% 5,75 - 7,75% *

1- 12 anni 7,20 - 9,40% 5,75 - 7,00% **

18 - 30 anni 6,35 - 7,25% 3,75 - 4,25%

30 - 65 anni 5,75 - 6,25% 1,75 - 3,25%

oltre 65 anni 5,17 ± 0,6% 1,67 ± 0,4%

* = 3-12 mesi ** = 1-5 anni Induzione Concentrazioni di desflurane pari a 4-11% producono, in genere, anestesia chirurgica in 2-4

minuti. Negli studi clinici, peraltro, sono state impiegate dosi fino al 15%. Tali concentrazioni di desflurane concorrono a diluire proporzionalmente la concentrazione di ossigeno. Elevate concentrazioni di desflurane possono provocare effetti indesiderati alle alte vie respiratorie.Bisogna avere sempre disponibili attrezzature di rianimazione e di somministrazione di os-sigeno. Può insorgere un breve periodo di eccitazione durante l'induzione dell'anestesia.

Uso nei bambini L'uso di Suprane non è raccomandato per indurre l'anestesia generale nei bambini con

l'uso della maschera a causa di un'elevata incidenza di laringospasmo, secrezioni au-mentate, difficoltà di respiro e tosse.

Mantenimento Livelli adeguati di anestesia chirurgica si sostengono con concentrazioni del 2-6% di des-

flurane quando somministrato insieme a protossido d'azoto. Concentrazioni di desflurane pari al 2,5-8,5% possono essere necessarie quando la somministrazione viene effettuata con ossigeno o con aria arricchita in ossigeno. Sebbene concentrazioni fino al 18% siano state somministrate per brevi periodi, qualora fosse necessario somministrare alte dosi di desflurane con protossido d'azoto occorre assicurarsi che la miscela inalata contenga almeno il 25% di ossigeno. Qualora si rendesse necessario un rilassamento muscolare più pronunciato, si possono usare dosi addizionali di miorilassanti.

Dosaggio in caso di Insufficienza Epatica e Renale Concentrazioni di 1-4% di desflurane in Protossido d'azoto/ossigeno sono state usate

con successo in pazienti con insufficienza epatica o renale cronica e durante trapianto renale. A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di dose in pazienti con ridotta attività renale o epatica.

4.3 Controindicazioni Desflurane non deve essere usato in pazienti nei quali è controindicata l'anestesia gener-

ale. Desflurane è inoltre controindicato in pazienti con ipersensibilità agli agenti alogenati ed in pazienti con predisposizione, anche familiare, all'insorgenza di ipertermia maligna.

Desflurane non dovrebbe essere usato come unico anestetico per l’induzione

dell’anestesia in quei pazienti che presentano una patologia coronaria o nei casi in cui va evitato un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa.

Desflurane non va usato in pazienti in cui si siano manifestate, a seguito di somministrazi-one di anestetici alogenati, disfunzioni epatiche, febbri di natura incerta, leucocitosi.

Desflurane, infine, è controindicato in pazienti affetti da turbe convulsive.4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'uso Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticare

l'anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e tarato per desflurane. E' necessario avere la disponibilità immediata delle attrezzature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree del paziente, per la ventilazione forzata, l'arricchimento di ossigeno e la rianimazione circolatoria. L'ipotensione e la depressione respiratoria aumentano con l'approfondirsi dell'anestesia. L'uso di desflurane per indurre anestesia nei pazienti pediatrici non è raccomandato a causa della frequente insorgenza nei bambini di tosse, dispnea, apnea, laringospasmo ed aumentate secrezioni. Desflu-rane, analogamente agli altri anestetici volatili, può aumentare la pressione liquorale o intracranica in pazienti con processi espansivi. In tali pazienti, desflurane deve essere somministrato a MAC 0,8 o inferiore, insieme ad un’induzione con barbiturici ed iper-ventilazione (ipocapnia) nel periodo precedente alla decompressione cranica. Va prestata un’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusione cerebrale. L'uso di desflurane in pazienti debilitati, ipovolemici ed ipotesi non è ancora stato ampiamente sperimentato. Come per gli altri potenti anestetici generali, si raccomanda in questi pazi-enti l'uso di concentrazioni inferiori a quelle consigliate. In pazienti a rischio di patologie atero-coronariche è importante mantenere condizioni emodinamiche normali per evitare l’ischemia miocardica (vedi anche paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Desflurane ha evi-denziato la possibilità d'innescare una ipertermia maligna. Se questo inavvertitamente si presenta, è allora indicato l'uso di dantrolene sodico per far regredire questa ipertermia. Desflurane non deve essere usato in soggetti notoriamente predisposti all’ipertermia ma-ligna. Data la scarsa esperienza in ostetricia, desflurane non è raccomandato in questo tipo di interventi chirurgici. Data la possibilità di comparsa di broncospasmo, desflurane non va somministrato in pazienti che possono sviluppare tale condizione. Poiché vi è scarsa conoscenza nell'anestesia ripetuta non si è in grado di dare delle raccomandazioni definitive a questo riguardo. Come con tutti gli anestetici alogenati l'anestesia ripetuta en-tro un breve periodo di tempo va effettuata con estrema cautela. Come con altri anestetici alogenati il desflurane può indurre sensibilizzazione all'epatite in pazienti che siano stati sensibilizzati da precedenti esposizioni agli anestetici alogenati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'azione dei miorilassanti comunemente usati viene potenziata da desflurane. Nei pazienti

trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosi ridotte di desflu-rane. Questo tipo di interazione viene illustrato di seguito. Inoltre, l'uso concomitante di protossido d'azoto riduce le MAC di desflurane, come spiegato alla sezione 4.2 “posologia e modo di somministrazione”. Poiché gli oppioidi possono provocare depressione respira-toria, un eventuale uso concomitante con desflurane va effettuato con molta cautela.

Miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti Nella tabella 1 sono riportate le dosi di pancuronio, atracurio, suxametonio e vecuronio

necessarie per ottenere il 95% (ED95

) di depressione nella trasmissione neuromuscolare a differenti concentrazioni di desflurane. Con l’eccezione del vecuronio, queste dosi sono simili a quelle richieste con isoflurane. L’ED

95 del vecuronio è il 14% più basso con des-

flurane che con isoflurane. Inoltre, il recupero del blocco neuromuscolare è più lungo con desflurane che con isoflurane. Non sono state evidenziate nelle prove cliniche interazioni significative dal punto di vista clinico circa l'uso con miorilassanti di impiego comune.

Tabella 1 - Dosi (mg/kg) di miorilassanti che provocano 95% di depressione nella trasmissione neuromuscolare.

Concentrazionedi Desflurane Pancuronio Atracurio Suxametonio Vecuronio

0,65 MAC/60% N2O/O

20,026 0,133 *ND *ND

1,25 MAC/60% N2O/O

2 0,018 0,119 *ND *ND

1,25 MAC/O2

0,022 0,120 0,360 0,019

*ND = non disponibile Oppioidi e benzodiazepine La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverse con-

centrazioni di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o la MAC. La somministrazione endovenosa di dosi crescenti di midazolam ha comportato una piccola riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.

Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può pertanto pre-sumere che anche gli altri oppioidi e sedativi influenzeranno le MAC in maniera analoga.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suprane liquido per inalazione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVADesflurane 100% v/v.

3. FORMA FARMACEUTICALiquido per inalazione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni TerapeuticheDesflurane è indicato come agente inalatorio per l’induzione e il mantenimento del-l’anestesia in pazienti adulti e per il mantenimento dell’anestesia in pazienti neonatie bambini.Desflurane non è raccomandato per indurre l’anestesia in pazienti pediatrici (vedianche sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione, paragrafo Induzione –Uso nei bambini).4.2 Posologia e Modo di SomministrazioneVedi anche sezioni 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 6.6“Istruzioni per l’uso”.Modo di somministrazioneDesflurane si somministra per inalazione. La concentrazione di desflurane richiestadeve essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico per l’uso con desflurane.Premedicazione Un’eventuale premedicazione deve essere stabilita in funzione delle necessità indi-viduali del paziente. Studi sino ad oggi disponibili non hanno evidenziato alcun effet-to della premedicazione sulla risposta del tratto respiratorio all’induzione per via ina-latoria dell’anestesia.Posologia La minima concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlataall’età del paziente ed è stata determinata come segue:–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

MAC 60% ProtossidoEtà100% Ossigeno d’azoto

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––0 - 1 anno 8,95 - 10,65% 5,75 - 7,75% *1 - 12 anni 7,20 - 9,40% 5,75 - 7,00% **

18 - 30 anni 6,35 - 7,25% 3,75 - 4,25%30 - 65 anni 5,75 - 6,25% 1,75 - 3,25%oltre 65 anni 5,17 + 0,6% 1,67 + 0,4%

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––* = 3-12 mesi ** = 1-5 anni

Induzione Concentrazioni di desflurane pari a 4-11% producono, in genere, anestesia chirurgi-ca in 2-4 minuti. Negli studi clinici, peraltro, sono state impiegate dosi fino al 15%.Tali concentrazioni di desflurane concorrono a diluire proporzionalmente la concen-trazione di ossigeno. Elevate concentrazioni di desflurane possono provocare effettiindesiderati alle alte vie respiratorie.Bisogna avere sempre disponibili attrezzature di rianimazione e di somministrazionedi ossigeno.Può insorgere un breve periodo di eccitazione durante l’induzione dell’anestesia.Uso nei bambini L’uso di Suprane non è raccomandato per indurre l’anestesia generale nei bambinicon l’uso della maschera a causa di un’elevata incidenza di laringospasmo, secre-zioni aumentate, difficoltà di respiro e tosse.Mantenimento Livelli adeguati di anestesia chirurgica si sostengono con concentrazioni del 2-6% didesflurane quando somministrato insieme a protossido d’azoto. Concentrazioni didesflurane pari al 2,5-8,5% possono essere necessarie quando la somministrazioneviene effettuata con ossigeno o con aria arricchita in ossigeno. Sebbene concentra-zioni fino al 18% siano state somministrate per brevi periodi, qualora fosse necessa-rio somministrare alte dosi di desflurane con protossido d’azoto occorre assicurarsiche la miscela inalata contenga almeno il 25% di ossigeno.Qualora si rendesse necessario un rilassamento muscolare più pronunciato, si pos-sono usare dosi addizionali di miorilassanti.Dosaggio in caso di Insufficienza Epatica e Renale Concentrazioni di 1-4% di desflurane in Protossido d’azoto/ossigeno sono stateusate con successo in pazienti con insufficienza epatica o renale cronica e durantetrapianto renale.A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di dosein pazienti con ridotta attività renale o epatica.

4.3 Controindicazioni Desflurane non deve essere usato in pazienti nei quali è controindicata l’anestesiagenerale. Desflurane è inoltre controindicato in pazienti con ipersensibilità agli agen-ti alogenati ed in pazienti con predisposizione, anche familiare, all’insorgenza diipertermia maligna.

Desflurane non dovrebbe essere usato come unico anestetico per l’induzione dell’a-nestesia in quei pazienti che presentano una patologia coronaria o nei casi in cui vaevitato un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa.Desflurane non va usato in pazienti in cui si siano manifestate, a seguito di sommi-nistrazione di anestetici alogenati, disfunzioni epatiche, febbri di natura incerta, leu-cocitosi.Desflurane, infine, è controindicato in pazienti affetti da turbe convulsive.4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l’uso Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticarel’anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo apunto e tarato per desflurane. E’ necessario avere la disponibilità immediata delleattrezzature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree del paziente, per laventilazione forzata, l’arricchimento di ossigeno e la rianimazione circolatoria.L’ipotensione e la depressione respiratoria aumentano con l’approfondirsi dell’ane-stesia.L’uso di desflurane per indurre anestesia nei pazienti pediatrici non è raccomandatoa causa della frequente insorgenza nei bambini di tosse, dispnea, apnea, laringo-spasmo ed aumentate secrezioni.Desflurane, analogamente agli altri anestetici volatili, può aumentare la pressioneliquorale o intracranica in pazienti con processi espansivi. In tali pazienti, desfluranedeve essere somministrato a MAC 0,8 o inferiore, insieme ad un’induzione con bar-biturici ed iperventilazione (ipocapnia) nel periodo precedente alla decompressionecranica. Va prestata un’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusio-ne cerebrale.L’uso di desflurane in pazienti debilitati, ipovolemici ed ipotesi non è ancora statoampiamente sperimentato. Come per gli altri potenti anestetici generali, si racco-manda in questi pazienti l’uso di concentrazioni inferiori a quelle consigliate.In pazienti a rischio di patologie atero-coronariche è importante mantenere condi-zioni emodinamiche normali per evitare l’ischemia miocardica (vedi anche paragrafo4.3 “Controindicazioni”).Desflurane ha evidenziato la possibilità d’innescare una ipertermia maligna. Se que-sto inavvertitamente si presenta, è allora indicato l’uso di dantrolene sodico per farregredire questa ipertermia. Desflurane non deve essere usato in soggetti notoria-mente predisposti all’ipertermia maligna.Data la scarsa esperienza in ostetricia, desflurane non è raccomandato in questotipo di interventi chirurgici.Data la possibilità di comparsa di broncospasmo, desflurane non va somministratoin pazienti che possono sviluppare tale condizione.Poiché vi è scarsa conoscenza nell’anestesia ripetuta non si è in grado di dare delleraccomandazioni definitive a questo riguardo. Come con tutti gli anestetici alogenatil’anestesia ripetuta entro un breve periodo di tempo va effettuata con estrema cau-tela.Come con altri anestetici alogenati il desflurane può indurre sensibilizzazione all’e-patite in pazienti che siano stati sensibilizzati da precedenti esposizioni agli aneste-tici alogenati 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L’azione dei miorilassanti comunemente usati viene potenziata da desflurane. Neipazienti trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosiridotte di desflurane. Questo tipo di interazione viene illustrato di seguito. Inoltre,l’uso concomitante di protossido d’azoto riduce le MAC di desflurane, come spiega-to alla sezione 4.2 “posologia e modo di somministrazione”. Poiché gli oppioidi pos-sono provocare depressione respiratoria, un eventuale uso concomitante condesflurane va effettuato con molta cautela.Miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti Nella tabella 1 sono riportate le dosi di pancuronio, atracurio, suxametonio e vecu-ronio necessarie per ottenere il 95% (ED95) di depressione nella trasmissione neu-romuscolare a differenti concentrazioni di desflurane. Con l’eccezione del vecuronio,queste dosi sono simili a quelle richieste con isoflurane. L’ED95 del vecuronio è il14% più basso con desflurane che con isoflurane. Inoltre, il recupero del blocconeuromuscolare è più lungo con desflurane che con isoflurane.Non sono state evidenziate nelle prove cliniche interazioni significative dal punto divista clinico circa l’uso con miorilassanti di impiego comune.

Tabella 1 - Dosi (mg/kg) di miorilassanti che provocano 95% di depressione nella trasmissione neuromuscolare.–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Concentrazione di Desflurane Pancuronio Atracurio Suxametonio Vecuronio–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––0,65 MAC/60% N2O/O2 0,026 0,133 *ND *ND1,25 MAC/60% N2O/O2 0,018 0,119 *ND *ND1,25 MAC/O2 0,022 0,120 0,360 0,019–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––*ND = non disponibile.

Oppioidi e benzodiazepine La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverseconcentrazioni di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o laMAC. La somministrazione endovenosa di dosi crescenti di midazolam ha compor-tato una piccola riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può per-

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOSUPRANE®

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suprane liquido per inalazione

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Desflurane 100% v/v

3 FORMA FARMACEUTICA Liquido per inalazione.

4 INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni Terapeutiche Desflurane è indicato come agente inalatorio per l’induzione e il mantenimento

dell’anestesia in pazienti adulti e per il mantenimento dell’anestesia in pazienti neonati e bambini. Desflurane non è raccomandato per indurre l’anestesia in pazienti pediatrici (vedi anche sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione, paragrafo Induzione – Uso nei bambini).

4.2 Posologia e Modo di Somministrazione Vedi anche sezioni 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 6.6“Istruzioni per

l’uso”.Modo di somministrazione Desflurane si somministra per inalazione. La concen-trazione di desflurane richiesta deve essere erogata utilizzando un vaporizzatore specifico per l’uso con desflurane.

Premedicazione Un’eventuale premedicazione deve essere stabilita in funzione delle necessità indi-

viduali del paziente. Studi sino ad oggi disponibili non hanno evidenziato alcun effetto della premedicazione sulla risposta del tratto respiratorio all’induzione per via inalatoria dell’anestesia.

Posologia La minima concentrazione alveolare (MAC) di desflurane è strettamente correlata all’età

del paziente ed è stata determinata come segue:

Età MAC 100% Ossigeno

MAC60% Protossido d'azoto

0 - 1 anno 8,95 - 10,65% 5,75 - 7,75% *

1- 12 anni 7,20 - 9,40% 5,75 - 7,00% **

18 - 30 anni 6,35 - 7,25% 3,75 - 4,25%

30 - 65 anni 5,75 - 6,25% 1,75 - 3,25%

oltre 65 anni 5,17 ± 0,6% 1,67 ± 0,4%

* = 3-12 mesi ** = 1-5 anni Induzione Concentrazioni di desflurane pari a 4-11% producono, in genere, anestesia chirurgica in 2-4

minuti. Negli studi clinici, peraltro, sono state impiegate dosi fino al 15%. Tali concentrazioni di desflurane concorrono a diluire proporzionalmente la concentrazione di ossigeno. Elevate concentrazioni di desflurane possono provocare effetti indesiderati alle alte vie respiratorie.Bisogna avere sempre disponibili attrezzature di rianimazione e di somministrazione di os-sigeno. Può insorgere un breve periodo di eccitazione durante l'induzione dell'anestesia.

Uso nei bambini L'uso di Suprane non è raccomandato per indurre l'anestesia generale nei bambini con

l'uso della maschera a causa di un'elevata incidenza di laringospasmo, secrezioni au-mentate, difficoltà di respiro e tosse.

Mantenimento Livelli adeguati di anestesia chirurgica si sostengono con concentrazioni del 2-6% di des-

flurane quando somministrato insieme a protossido d'azoto. Concentrazioni di desflurane pari al 2,5-8,5% possono essere necessarie quando la somministrazione viene effettuata con ossigeno o con aria arricchita in ossigeno. Sebbene concentrazioni fino al 18% siano state somministrate per brevi periodi, qualora fosse necessario somministrare alte dosi di desflurane con protossido d'azoto occorre assicurarsi che la miscela inalata contenga almeno il 25% di ossigeno. Qualora si rendesse necessario un rilassamento muscolare più pronunciato, si possono usare dosi addizionali di miorilassanti.

Dosaggio in caso di Insufficienza Epatica e Renale Concentrazioni di 1-4% di desflurane in Protossido d'azoto/ossigeno sono state usate

con successo in pazienti con insufficienza epatica o renale cronica e durante trapianto renale. A causa del metabolismo molto ridotto, non è necessario un aggiustamento di dose in pazienti con ridotta attività renale o epatica.

4.3 Controindicazioni Desflurane non deve essere usato in pazienti nei quali è controindicata l'anestesia gener-

ale. Desflurane è inoltre controindicato in pazienti con ipersensibilità agli agenti alogenati ed in pazienti con predisposizione, anche familiare, all'insorgenza di ipertermia maligna.

Desflurane non dovrebbe essere usato come unico anestetico per l’induzione

dell’anestesia in quei pazienti che presentano una patologia coronaria o nei casi in cui va evitato un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa.

Desflurane non va usato in pazienti in cui si siano manifestate, a seguito di somministrazi-one di anestetici alogenati, disfunzioni epatiche, febbri di natura incerta, leucocitosi.

Desflurane, infine, è controindicato in pazienti affetti da turbe convulsive.4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l'uso Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticare

l'anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e tarato per desflurane. E' necessario avere la disponibilità immediata delle attrezzature per il mantenimento della pervietà delle vie aeree del paziente, per la ventilazione forzata, l'arricchimento di ossigeno e la rianimazione circolatoria. L'ipotensione e la depressione respiratoria aumentano con l'approfondirsi dell'anestesia. L'uso di desflurane per indurre anestesia nei pazienti pediatrici non è raccomandato a causa della frequente insorgenza nei bambini di tosse, dispnea, apnea, laringospasmo ed aumentate secrezioni. Desflu-rane, analogamente agli altri anestetici volatili, può aumentare la pressione liquorale o intracranica in pazienti con processi espansivi. In tali pazienti, desflurane deve essere somministrato a MAC 0,8 o inferiore, insieme ad un’induzione con barbiturici ed iper-ventilazione (ipocapnia) nel periodo precedente alla decompressione cranica. Va prestata un’adeguata attenzione nel mantenere la pressione di perfusione cerebrale. L'uso di desflurane in pazienti debilitati, ipovolemici ed ipotesi non è ancora stato ampiamente sperimentato. Come per gli altri potenti anestetici generali, si raccomanda in questi pazi-enti l'uso di concentrazioni inferiori a quelle consigliate. In pazienti a rischio di patologie atero-coronariche è importante mantenere condizioni emodinamiche normali per evitare l’ischemia miocardica (vedi anche paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Desflurane ha evi-denziato la possibilità d'innescare una ipertermia maligna. Se questo inavvertitamente si presenta, è allora indicato l'uso di dantrolene sodico per far regredire questa ipertermia. Desflurane non deve essere usato in soggetti notoriamente predisposti all’ipertermia ma-ligna. Data la scarsa esperienza in ostetricia, desflurane non è raccomandato in questo tipo di interventi chirurgici. Data la possibilità di comparsa di broncospasmo, desflurane non va somministrato in pazienti che possono sviluppare tale condizione. Poiché vi è scarsa conoscenza nell'anestesia ripetuta non si è in grado di dare delle raccomandazioni definitive a questo riguardo. Come con tutti gli anestetici alogenati l'anestesia ripetuta en-tro un breve periodo di tempo va effettuata con estrema cautela. Come con altri anestetici alogenati il desflurane può indurre sensibilizzazione all'epatite in pazienti che siano stati sensibilizzati da precedenti esposizioni agli anestetici alogenati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'azione dei miorilassanti comunemente usati viene potenziata da desflurane. Nei pazienti

trattati con oppioidi, benzodiazepine o altri sedativi sono necessarie dosi ridotte di desflu-rane. Questo tipo di interazione viene illustrato di seguito. Inoltre, l'uso concomitante di protossido d'azoto riduce le MAC di desflurane, come spiegato alla sezione 4.2 “posologia e modo di somministrazione”. Poiché gli oppioidi possono provocare depressione respira-toria, un eventuale uso concomitante con desflurane va effettuato con molta cautela.

Miorilassanti depolarizzanti e non depolarizzanti Nella tabella 1 sono riportate le dosi di pancuronio, atracurio, suxametonio e vecuronio

necessarie per ottenere il 95% (ED95

) di depressione nella trasmissione neuromuscolare a differenti concentrazioni di desflurane. Con l’eccezione del vecuronio, queste dosi sono simili a quelle richieste con isoflurane. L’ED

95 del vecuronio è il 14% più basso con des-

flurane che con isoflurane. Inoltre, il recupero del blocco neuromuscolare è più lungo con desflurane che con isoflurane. Non sono state evidenziate nelle prove cliniche interazioni significative dal punto di vista clinico circa l'uso con miorilassanti di impiego comune.

Tabella 1 - Dosi (mg/kg) di miorilassanti che provocano 95% di depressione nella trasmissione neuromuscolare.

Concentrazionedi Desflurane Pancuronio Atracurio Suxametonio Vecuronio

0,65 MAC/60% N2O/O

20,026 0,133 *ND *ND

1,25 MAC/60% N2O/O

2 0,018 0,119 *ND *ND

1,25 MAC/O2

0,022 0,120 0,360 0,019

*ND = non disponibile Oppioidi e benzodiazepine La somministrazione di dosi crescenti di fentanil in pazienti anestetizzati con diverse con-

centrazioni di desflurane ha reso necessario ridurre la quantità di anestetico o la MAC. La somministrazione endovenosa di dosi crescenti di midazolam ha comportato una piccola riduzione della MAC. I risultati sono riportati nella Tabella 2.

Queste riduzioni di MAC sono simili a quelle osservate con isoflurane. Si può pertanto pre-sumere che anche gli altri oppioidi e sedativi influenzeranno le MAC in maniera analoga.

SUPR

ANE®

Tabella 2 - Desflurane 0,6-0,8 MAC/O2

*MAC (%) % Riduzione MAC

Senza Fentanil 6.33 - 6.35 -

Fentanil (3 μg/kg) 3.12 - 3.46 46 - 51

Fentanil (6 μg/kg) 2.25 - 2.97 53 - 64

Senza Midazolam 5.85 - 6.86 -

Midazolam (25 μg/kg) 4.93 15.7


* Comprende i valori della fascia d'età 18-65 anni4.6 Gravidanza e Allattamento Non si è osservato alcun effetto teratogenico nei ratti o nei conigli a seguito di una

esposizione durante l'organogenesi con desflurane alla dose approssimativa di 10-13 MAC-ore cumulative.

L'embriotossicità nei confronti delle madri, probabilmente dovuta all'effetto farmaco-logico del desflurane si è evidenziata a seguito di esposizioni tossiche a livello materno.

In assenza di studi clinici adeguati e ben controllati, pertanto, desflurane non è indicato in gravidanza. Desflurane, inoltre, non è indicato durante l'allattamento in quanto non sono disponibili dati sulla sua escrezione nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari In assenza di informazioni circa gli effetti che desflurane potrebbe esercitare sulla capac-

ità di guidare ed usare macchinari, è necessario avvisare i pazienti che il grado di atten-zione potrebbe essere ridotto dopo un'anestesia generale e, pertanto, devono astenersi da tali attività per un periodo di 24 ore.

4.8 Effetti Indesiderati Analogamente agli altri anestetici generali, desflurane può causare ipotensione dose-

dipendente. Anche una depressione respiratoria dose-dipendente è stata rilevata.Effetti collaterali dose-dipendenti: •Cadutadellapressionearteriosa •Depressionerespiratoria •Aumento della circolazione cerebrale che può portare ad una accresciuta pressione

cerebrale •Disturbidelritmocardiaco(tachicardia) •IschemiamiocardicaEffetti collaterali non dose-dipendenti •Aumentodellasalivazionespecieneibambini •Tosse •Laringospasmoebroncospasmo •Nauseae/ovomito •Leucocitositransitoria •Epatite In prove cliniche che hanno incluso 370 pazienti adulti le reazioni avverse associate

al desflurane quando impiegato per indurre l'anestesia per inalazione hanno avuto l'incidenza seguente: tosse 34%, difficoltà di respiro 30%, apnea 15%, salivazione, larin-gospasmo, desaturazione dell'ossiemoglobina 3-10%.

Nel periodo postoperatorio sono stati osservati nausea e vomito, normali sequele degli interventi chirurgici e dell'anestesia generale che possono essere dovuti all'inalazione dell'anestetico, alla somministrazione di altri farmaci durante l'intervento e nel periodo postoperatorio e alla risposta del paziente alla procedura chirurgica.

Come per tutti gli altri anestetici generali, è stato osservato un aumento transitorio dei leucociti anche in assenza di stress chirurgico.

Ipertermia maligna. Analogamente agli altri agenti di questo tipo, l'anestesia con des-flurane ha fatto scatenare uno stato di ipermetabolismo dei muscoli scheletrici che ha portato ad un'alta richiesta di ossigeno ed alla sindrome clinica nota come ipertermia maligna (MH).

La sindrome presenta sintomi non specifici quali ipercapnia, rigidità muscolare, tachicar-dia, tachipnea, cianosi, aritmia con sbalzi di pressione ed un aumento generalizzato del metabolismo che può portare a temperature corporee elevate. Il trattamento comporta la sospensione degli agenti scatenanti, la somministrazione endovena di dantrolene sodico, nonché tutte le misure di supporto necessarie. Questo effetto è stato osservato nell’uomo sottoposto ad anestesia con desflurane in casi molto rari, dunque desflurane non deve essere usato in soggetti di cui sia nota la tendenza a sviluppare MH.

4.9 Sovradosaggio Esperienza nell'uomo Non esiste esperienza di sovradosaggio nell'uomo. Sintomi e trattamento del sovradosaggio Si può ritenere che i sintomi di sovradosaggio da desflurane siano simili a quelli osservati

con altri anestetici volatili e comprendano approfondimento dell'anestesia, depressione cardiaca e/o respiratoria in pazienti che respirano autonomamente, ipotensione in pazi-enti ventilati nei quali l'ipercarpnia e l'ipossia si possono verificare solo ad uno stadio avanzato.

In caso di sovradosaggio o di sintomi che potrebbero far pensare ad un sovradosaggio, occorre adottare le seguenti misure: interrompere immediatamente la somministrazione di desflurane, assicurare la pervietà delle vie aeree ed iniziare una ventilazione assistita o controllata con ossigeno puro. Le funzioni emodinamiche devono essere adeguatamente supportate e mantenute.

5 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: anestetici generali – idrocarburi alogenati – codice ATC

N01AB07 Desflurano. Desflurane appartiene alla famiglia dei metiletileteri alogenati che quando vengono

somministrati per inalazione, causano effetti reversibili, dose-dipendenti quali perdita di conoscenza e di sensazione del dolore, soppressione dell'attività motoria volontaria, ri-duzione dei riflessi autonomi, sedazione della respirazione e del sistema cardiovascolare. Appartengono allo stesso gruppo l'enflurane ed il suo isomero strutturale, l'isoflurane, che sono alogenati sia con cloro che con fluoro. Desflurane è alogenato solo con fluoro. Come desumibile dalla struttura chimica, il basso coefficiente di partizione sangue/gas di desflurane (0,42) è inferiore a quello degli altri potenti anestetici generali quali isoflu-rane (1,4) ed anche inferiore a quello del protossido d'azoto (0,46). Questi dati indicano che desflurane consente il rapido recupero dall'anestesia. Gli studi nell'animale hanno dimostrato che l'induzione dell'anestesia ed il ricupero dall'anestesia sono più rapidi con desflurane di quanto si ottenga con isoflurane pur avendo i due farmaci un profilo cardio-respiratorio simile. Tuttavia gli studi clinici non hanno confermato questi dati. Non sono stati riscontrati segni di effetti epileptogeni o di altri effetti indesiderati sull'EEG; inoltre i farmaci coadiuvanti non hanno causato risposte inaspettate o tossiche dell'EEG durante l'anestesia con desflurane. Studi sui suini resi sensibili all'ipertermia maligna (MH) hanno indicato che desflurane è un potenziale agente scatenante per l'MH. L'effetto farmacologico è propor-zionale alla concentrazione di desflurane inspirata. I principali effetti secondari derivano dall'azione farmacologica.

5.2 Proprietà farmacocinetichea) Caratteristiche generali Come atteso in base al profilo chimico-fisico, gli studi di farmacocinetica nell'animale e

nell'uomo indicano che desflurane entra più rapidamente nell'organismo rispetto agli altri anestetici generali, rendendo possibile una più rapida induzione dell'anestesia. Desflu-rane esce anche più rapidamente dall'organismo, consentendo un ricupero veloce ed una maggiore flessibilità nella messa a punto della profondità dell'anestesia. Desflurane viene escreto per via polmonare ed è metabolizzato solo in minima parte (0,02%).

b ) Caratteristiche nei pazienti La MAC diminuisce con l'aumentare dell'età. Si raccomandano dosi ridotte nei pazienti

ipovolemici, ipotesi e debilitati, come riportato al paragrafo relativo alle Speciali Avverten-ze e Precauzioni per l'Uso (4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel suino desflurane non sensibilizza il miocardio alla somministrazione esogena di

adrenalina. Desflurane sembra determinare vasodilatazione coronarica a livello arterio-lare solo in modelli animali selezionati, analogamente a quanto avviene con isoflurane. In un modello animale che simuli l'insufficienza coronarica quale il cane sveglio cannulato, desflurane non sembra produrre deviazione del flusso ematico dalle zone ischemiche a quelle normalmente perfuse ("furto coronarico"). Studi clinici condotti su pazienti con patologia coronarica, che valutavano l'evoluzione della malattia in termini di ischemia miocardica, infarto e decesso, hanno dimostrato che gli effetti coronarici arteriolari di Suprane non si associano a furto coronarico o ad ischemia miocardica.

Un programma sperimentale dettagliato comprendente studi in vivo ed in vitro non ha evidenziato proprietà mutageniche di Desflurane in nessuna indicazione.

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Lista degli eccipienti Non ci sono eccipienti.6.2 Incompatibilità Nessuna nota.6.3 Validità Tre anni.6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Il prodotto deve essere conservato in posizione verticale con il cappuccio ben chiuso.6.5 Natura e contenuto del contenitore Suprane è confezionato in flaconi di vetro ambrato di Tipo III con un rivestimento protet-

tivo in PVC, contenenti 240 ml di desflurane. La chiusura è costituita da una resina fenolica nera modellata, che si adatta ad un'apposita inserzione conica in polipropilene. In alternativa, i flaconi di vetro possono essere chiusi con una valvola compatibile con l'attacco del vaporizzatore di desflurane.

6.6 Istruzioni per l'uso Rimettere il cappuccio dopo l’uso. Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticare

l'anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e tarato per desflurane. Come per tutti gli anestetici inalatori alogenati, in caso di utilizzo in circuito chiuso, si raccomanda di verificare la presenza di adsorbitore (es. calce sodata) fresco o ben umido, in quanto sono stati segnalati casi occasionali di formazione di monossido di carbonio all'interno del circuito con conseguente carbossiemoglobinemia per il paziente, dovuta all'interazione tra alogenato ed adsorbente essicato.

7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Baxter S.p.A. - Viale Tiziano 25 - 00196 Roma

8 NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 1 Flacone 240 ml: A.I.C. n. 029288014 6 Flaconi 240 ml: A.I.C. n. 029888026

9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE Dicembre 2005

10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Maggio 2008

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BREVIBLOC®

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEBREVIBLOC®

“100 Mg/10 Ml Soluzione Per Infusione” 5 flaconcini 10 Ml.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAPrincipio attivo: Esmololo cloridrato 100,00 mg Per gli eccipienti vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche BREVIBLOC® è indicato nel trattamento a breve termine delle:– Tachicardie sopraventricolari (al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e partico-

larmente: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia sinusale ed in tutti i casi incui si giudichi necessario un betabloccante di brevissima durata d’azione.

– Tachicardia ed ipertensione che si manifestino durante il periodo peri-operatorio.4.2 Posologia e modo di somministrazioneADULTI:Tachicardia sopraventricolareLa posologia dell’esmololo deve essere titolata individualmente. Bisogna somministra-re una dose d’attacco seguita da una dose di mantenimento.Schema posologico (sequenza di 5 minuti):– Inizio della terapia: iniezione E. V. di una dose d’attacco di 500/microgrammi/kg/min

per 1 minuto; seguita dall’infusione di una dose di mantenimento di 50/microgram-mi/kg/min per 4 minuti.

Se si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, l’infusione di mantenimento di 50 micro-grammi/kg/min può essere continuata.Se NON si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, ricominciare la sequenza di 5 minu-ti, aumentando ogni volta la dose di mantenimento fino ad ottenere l’effetto terapeuti-co desiderato:– Stessa dose d’attacco per 1 minuto, ad esempio 500 microgrammi/kg/min;– Dose di mantenimento aumentata di 50 microgrammi/kg/min ogni volta, senza

superare 200 microgrammi/kg/min. Infondere per 4 minuti.– Una volta ottenuto l’effetto terapeutico desiderato, continuare con la dose di mante-

nimento efficace, che si situa tra 50 e 200 microgrammi/kg/min.– La durata di questa sequenza di trattamento e la dose di mantenimento possono

essere modificate a seconda dell’effetto terapeutico e della comparsa di effetti col-laterali.

Diagramma di flusso (Per l’inizio ed il mantenimento della terapia) Dose di attacco: 500 microgrammi /kg/min Se vi è rispostaper 1 minuto, poi, dose di mantenimento: Mantenere l’infusione di50 microgrammi /kg/min al minuto per 4 minuti

}50 microgrammi/kg/min.

Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto. Se vi è rispostaAumentare la dose di mantenimento a Mantenere l’infusione di100 microgrammi /kg/min, per 4 minuti


Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto. Se vi è rispostaAumentare la dose di mantenimento a Mantenere l’infusione di 150 microgrammi /kg/min per 4 minuti.

}150 microgrammi /kg/min.

Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose d’attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto.Aumentare la dose di mantenimento a 200 microgrammi /kg/min e continuare l’infu-sione.In caso di comparsa di effetti collaterali, la posologia di BREVIBLOC® può essereridotta o la sua somministrazione interrotta.L’interruzione repentina di BREVIBLOC® non ha mai prodotto quegli effetti associatialla rapida interruzione di betabloccanti somministrati per il trattamento cronico dimalattie coronariche. Tuttavia, va prestata attenzione nel caso di un’interruzione repen-tina delle infusioni di BREVIBLOC in pazienti con problemi alle arterie coronariche.Dopo aver raggiunto un adeguato controllo della frequenza cardiaca e uno stato clini-co stabile nei pazienti che presentano una tachicardia sopraventricolare si può passa-re ad una terapia con agenti antiaritmici alternativi quale propranololo, digossina,metoprololo, chinidina o verapamil.Una linea guida raccomandata per la transizione è fornita qui di seguito ma il medicodeve considerare con attenzione le istruzioni relative all’agente alternativo scelto.–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Agente alternativo PosologiaPropranololo 10-20 mg ogni 4-6 ore per os Digossina da 0,125 mg a 0,5 mg ogni 6 ore per os o E.V.Verapamil 80 mg ogni 6 ore per os Chinidina 200 mg ogni 2 ore per os –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

La posologia di BREVIBLOC (esmololo cloridrato) è da ridurre nei sequenti casi:1. Sessanta minuti dopo la prima dose dell’agente alternativo, ridurre della metà

(50%) la velocità di infusione di BREVIBLOC.2. Dopo la seconda dose dell’agente alternativo, monitorare la risposta del paziente

e, se un controllo soddisfacente si mantiene per la prima ora, interrompere il BRE-VIBLOC.

L’infusione di BREVIBLOC fino a 24 ore non è stata ben documentata; in aggiunta,dati limitati per le 24-48 ore indicano che BREVIBLOC è ben tollerato fino a 48 ore.Tachicardia peri-operatoria e/o ipertensione a) In periodo intra-operatorio, quando è necessario un controllo immediato: iniezione

E.V. di una dose sotto forma di un bolo di 80 mg in 15-30 secondi, seguita daun’infusione di 150 microgrammi /kg/min se necessario. Regolare la velocità diinfusione come richiesto fino a 300 microgrammi/kg/min per mantenere la fre-quenza cardiaca desiderata e/o la pressione sanguigna.

b) Al momento del risveglio dall’anestesia: iniezione E.V. di una dose d’attacco da500 microgrammi /kg/min per 4 minuti; seguita dall’infusione di una dose di man-tenimento da 300 microgrammi/kg/min.

c) In periodo post-operatorio, quando è possibile la titolazione: iniezione E.V. di unadose d’attacco di 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto; seguita dall’infusione diuna dose di mantenimento da 50 microgrammi /kg/min per 4 minuti.Se si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, l’infusione di mantenimento puòessere continuata a 50 microgrammi/kg/min.

Se NON si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, ricominciare con la sequenza di 5minuti aumentando la dose di mantenimento ogni volta, finchè non si ottiene l’effettoterapeutico desiderato:– stessa dose d’attacco per 1 minuto, per esempio 500 microgrammi/kg/min.– Aumentare la dose di mantenimento di 50 microgrammi/kg/min ogni volta, senza

superare 300 microgrammi/kg/min. Infondere per 4 minuti.– Allorchè siano raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate,

continuare con la dose di mantenimento efficace che si situa tra 50 e 300 micro-grammi /kg/min.

– Può essere prevista una modulazione della durata di questo schema di trattamentoe della dose di mantenimento in funzione dell’effetto terapeutico o della comparsadi effetti collaterali.

Se le condizioni del paziente lo richiedono, è possibile interrompere in qualsiasimomento l’infusione e quando necessario riprenderla con una dose di mantenimentoinferiore.BAMBINI: La sicurezza e l’efficacia di BREVIBLOC nei bambini non è stata stabilita,dunque il prodotto non deve essere usato in pazienti pediatrici finchè non sarannodisponibili ulteriori dati.PAZIENTI ANZIANI: In generale non sono necessari aggiustamenti di dosaggio neipazienti anziani.INSUFFICIENZA RENALE: Poichè il metabolita acido di BREVIBLOC è principal-mente eliminato immodificato dai reni, deve essere posta cautela quando si sommini-stra BREVIBLOC per lunghi periodi a pazienti con insufficienza renale.4.3 Controindicazioni – importante bradicardia (< 50 battiti/min.), – blocco atrio-ventricolare di alto grado (senza pace-maker), – shock cardiogenico, – insufficienza cardiaca congestizia scompensata, – ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso Avvertenze:La sicurezza e l’efficacia di BREVIBLOC nei bambini non è stata stabilita, dunque ilprodotto non deve essere usato in pazienti pediatrici finchè non saranno disponibiliulteriori dati.Pazienti con antecedenti di insufficienza cardiaca: ai primi segni o sintomi di insuffi-cienza cardiaca, la somministrazione di BREVIBLOC deve essere ridotta o interrotta.Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costitui-sce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.Precauzioni:Pazienti con problemi broncospastici: I pazienti con malattie broncospastiche nondevono, in generale, ricevere beta-bloccanti. Per la sua relativa beta1 selettività e tito-labilità, il BREVIBLOC deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie bron-cospastiche. Tuttavia, dato che la beta1 selettività non è assoluta, BREVIBLOC deveessere titolato con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nelcaso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa; Può esseresomministrato un agente beta2 stimolante se le condizioni lo richiedono ma deveessere usato con particolare attenzione dato che i pazienti hanno già rapide frequen-ze ventricolari.Pazienti diabetici e ipoglicemici: la gravità dell’ipoglicemia è inferiore a quella osserva-ta con i betabloccanti non cardioselettivi; i betabloccanti possono mascherare la tachi-cardia che accompagna l’ipoglicemia, ma altre manifestazioni come le vertigini ed isudori possono non essere significativamente modificati.Pazienti aventi una pressione arteriosa sistolica bassa prima dell’assunzione dell’e-smololo: sarà necessaria un’attenzione particolare durante la somministrazione delladose d’attacco e durante l’infusione di mantenimento. Tutti i pazienti che ricevano del-l’esmololo dovranno essere sottoposti ad una registrazione continua della pressionearteriosa e all’ECG; in caso di episodi ipotensivi, l’infusione deve essere rallentata e,se necessario, interrotta.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BREVIBLOC 10 mg/mL, Soluzione per infusione sacca 250 mL2. COMPOSIZIONE QUALI/QUANTITATIVA Esmololo Cloridrato 10 mg/mL Per gli eccipienti, vedere il punto 6.13. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche BREVIBLOC è indicato nel trattamento a breve termine delle: Tachicardie sopraventricolari

(al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e particolarmente: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia sinusale ed in tutti i casi in cui si giudichi necessario un betabloccante di brevissima durata d’azione. Tachicardia ed ipertensione che si manifestino anche durante il periodo peri-operatorio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Il medicinale è una concentrazione, pronta all’uso (250 mL), di 10 mg/mL in sodio cloruro,

raccomandata per la somministrazione endovenosa di Brevibloc. Non introdurre additivi a Brevibloc 10 mg/mL per infusione. Alla concentrazione di 10 mg/mL, la dose d’attacco di 0,5 mg/kg/min per un paziente di 70 kg corrisponde a 3,5 mL.

Tachiaritmia sopraventricolare La posologia dell’esmololo deve essere adattata ad ogni paziente. Bisogna somministrare

una dose d’attacco seguita da una dose di mantenimento. Schema posologico Sequenza di 5 minuti: iniezione E. V. di una dose d’attacco di 500/mcg/kg/min in 1 minuto;

perfusione di una dose di mantenimento di 50/mcg/kg/min in 4 minuti. Ricominciare la sequenza di 5 minuti fino ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato: stessa dose d’at-tacco in 1 minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min ad ogni sequenza, senza superare 200 mcg/kg/min. Una volta raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate, mantenere unicamente la perfusione della dose di mantenimento ef-ficace, che si situa tra 50 e 200 mcg/kg/min. La durata della perfusione ai livelli indicati e la dose di mantenimento possono essere modificate in funzione dell’effetto terapeutico e dell’incidenza di eventuali effetti secondari. Lo schema posologico sopra riportato è descrit-to in modo più dettagliato nella tabella sottostante:

Dose di attacco: 500 mcg/kg/min per 1minuto, poi, dose di mantenimento: 50 mcg/kg/min al minuto per 4 minuti.

Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 50 mcg/kg/min. Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 100 mcg/kg/min, ogni minuto per 4 minuti Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 100 mcg/kg/min. Se la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 150 mcg/kg/min ogni minuto per 4 minuti. Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 150 mcg/kg/min. Se la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose d’attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 200 mcg/kg/min e mantenere la perfusione. * Appena si raggiunge il punto limite della frequenza cardiaca richiesta (per es. pressione ema-

tica diminuita), SOSPENDERE l’infusione d’attacco e ridurre la dose di incremento nell’infu-sione di mantenimento da 50 microgrammi/kg/min a 25 microgrammi/kg/min o meno. Se necessario, l’intervallo tra le fasi della titolabilità può essere aumentato da 5 a 10 minuti. In caso di comparsa di effetti collaterali, ridurre la posologia di BREVIBLOC o interrompere la somministrazione del medicinale. Gli effetti collaterali scompaiono nei 30 minuti successivi. In caso di comparsa di un’infiammazione nel punto di infusione, dovrà essere scelto un altro punto di iniezione facendo attenzione a prevenire uno stravaso.

L’interruzione brusca della somministrazione di BREVIBLOC non ha provocato nei pazienti trattati gli effetti rebound che sopravvengono abitualmente nel caso di arresto brusco di un trattamento cronico a base di betabloccanti in pazienti coronaropatici. Per questi pazienti un’attenzione particolare va osservata nel caso di un’interruzione drastica della sommini-strazione di esmololo.

Nei pazienti che presentano una tachicardia sopraventricolare, non appena siano stati ot-tenuti la frequenza cardiaca desiderata ed uno stato clinico stabile, si proseguirà la terapia con un antiaritmico quale verapamil, propranololo, metoprololo, digossina o chinidina.

Le istruzioni concernenti la sostituzione terapeutica sono fornite qui di seguito, ma, in ogni caso, il medico dovrà riferirsi attentamente alle istruzioni relative al prodotto scelto.

Altro antiaritmico Posologia Propranololo 10-20 mg ogni 4-6 ore per os Digossina da 0,125 mg a 0,5 mg ogni 6 ore per os o E.V. Verapamil 80 mg ogni 6 ore per os Chinidina 200 mg ogni 2 ore per os La posologia dell’esmololo è da ridurre nei seguenti casi: Durante la prima ora successiva alla somministrazione della prima dose del farmaco, ridur-

re della metà (50%) la velocità di infusione dell’esmololo. Dopo la somministrazione della seconda dose del farmaco, sorvegliare la risposta ottenu-

ta e, se la frequenza cardiaca si mantiene costante per un’ora, interrompere l’infusione dell’esmololo.

ATTENZIONE: L’impiego di infusioni di esmololo per periodi superiori alle 24 ore non è stato valutato.

Tachicardia e aumenti di pressione peri-operatori In periodo intra-operatorio, durante l’anestesia, quando è necessario un controllo immediato: iniezione E.V. di una dose

d’attacco sotto forma di un bolo di 80 mg in 15-30 secondi; infusione di una dose di mantenimento da 150 mcg/kg/min, che potrà essere aumentata

fino a 300 mcg/kg/min. Al momento del risveglio dall’anestesia, per prevenire la scarica adrenergica iniezione E.V.

di una dose d’attacco da 500 mcg/kg/min al minuto per 4 minuti; infusione di una dose di mantenimento da 300 mcg/kg/min.

In periodo post-operatorio iniezione E.V. di una dose d’attacco di 500 mcg/kg/min in 1 minuto; usare le fasi di titolabi-

lità di 50, 100, 150, 200, 250 e 300 mcg/kg/min somministrati ogni 4 minuti, fermandosi all’effetto terapeutico desiderato.

Ricominciare con la sequenza di 5 minuti fino ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato: stessa dose d’attacco in 1 minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min ad ogni sequenza, senza superare 300 mcg/kg/min. Allorché siano raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate, mantenere unicamente l’infusione della dose di mantenimento efficace che si situa tra 50 e 300 mcg/kg/min. Può essere prevista una modulazione della durata dei livelli di perfusione e della dose di mantenimento in funzione dell’effetto terapeutico o dell’incidenza di eventuali effetti secondari.

Se le condizioni del paziente lo giustificano, è possibile interrompere in qualsiasi momento l’infusione e riprenderla con una dose di mantenimento inferiore quando ciò venga giudi-cato utile.

4.3 Controindicazioni a) Assolute Grave bradicardia (≤ 50 battiti/min.), Blocco atrio-ventricolare di alto grado (senza apparati) Shock cardiogenico Insufficienza cardiaca congestizia scompensata Bambini al di sotto dei 12 anni Gravidanza e allattamento ( vedi sezione 4.6, “Gravidanza e allattamento”) b) Relative: Asma bronchiale, Broncopneumopatia cronica ostruttiva (B.P.C.O.) In caso di turbe ventilatorie ostruttive, ed in presenza di antecedenti di broncospasmo,

l’esmololo deve essere utilizzato con prudenza tenendo conto della sua relativa cardio-selettività beta 1 e della sua titolabilità (vedi anche 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego”).

4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni d’impiego Precauzioni In seguito al loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere

somministrati con attenzione nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Gli anziani devono essere trattati con cautela, iniziando con un dosaggio più basso; di solito la tolle-ranza degli anziani è buona.

I pazienti con malattia broncospastica non devono, in generale, ricevere beta-bloccanti. A causa della selettività e titolabilità del suo beta1 relativo, Brevibloc deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie broncospastiche. Tuttavia, dato che la selettività del beta1 non è assoluta, Brevibloc deve essere titolato con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nel caso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, somministrato un agonista beta2.

Sulla base di quanto sopra, Brevibloc deve essere usato con cautela anche in pazienti con dispnea o asma pregresse.

Nei pazienti diabetici i betabloccanti possono nascondere i sintomi premonitori di un’ipo-glicemia come una tachicardia; tuttavia, le vertigini ed i sudori non sono significativamente modificati. Nei pazienti aventi una pressione arteriosa sistolica bassa prima dell’assunzione dell’esmololo sarà necessaria un’attenzione particolare durante il periodo di titolazione e durante la perfusione di mantenimento.Tutti i pazienti che ricevano dell’esmololo dovran-no essere sottoposti ad una registrazione continua della pressione arteriosa e dell’ECG; in caso di episodio ipotensivo, con la riduzione del dosaggio o la sua interruzione l’ipo-tensione è rapidamente reversibile. Nei pazienti con insufficienza renale l’esmololo deve essere somministrato con cautela poichè il metabolita acido dell’esmololo è principalmente eliminato immodificato dai reni. In questi pazienti l’eliminazione del metabolita acido è significativamente diminuita, poichè l’emivita è circa dieci volte superiore alla norma, e i livelli di plasma sono considerevolmente elevati.

In caso di insufficienza epatica non sarà necessaria nessuna ulteriore precauzione per via della funzione precipua svolta dalle esterasi plasmatiche nel metabolismo dell’esmololo.

In pazienti con disordini circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicazione intermittente), i beta-blocanti devono essere usati con grande cautela dato che può sopravve-nire un peggioramento di questi disordini.

Sebbene le interazioni osservate in studi “ad hoc” non siano clinicamente rilevanti (vedi la successiva sezione 4.5 “Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione”) Brevibloc deve essere titolato con cautela in pazienti trattati contemporaneamente con digossina, mor-fina, succinilcolina o warfarina.

Avvertenze In caso di antecedenti di insufficienza cardiaca, la stimolazione simpatica è necessaria

per sostenere la funzione circolatoria nell’insufficienza cardiaca congestizia, e il blocco dei recettori beta ha il rischio potenziale di aumentare la depressione della contrattilità del miocardio e causare maggiore insufficienza. La continua depressione del miocardio con gli agenti beta-bloccanti per un certo periodo di tempo può, in alcuni casi, portare ad insufficienza cardiaca. Ai primi segni o sintomi di insufficienza cardiaca imminente, Brevi-bloc deve essere interrotto. Sebbene l’interruzione possa essere sufficiente, a causa della rapida emivita di Brevibloc, considerare anche un trattamento specifico (vedi anche sezione 4.9 “Sovradosaggio”).

I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina nei pazienti con angina di Prinzemetal dovuta all’alfa-recettore incontrastato che funge da mediatore nella vasocostrizione dell’arteria coronarica. In questi pazienti i beta-bloccanti non selettivi non devono essere usati ed i bloccanti beta1 selettivi vanno usati solo con la massima attenzione.

I beta-bloccanti possono indurre bradicardia. Se la velocità del polso diminuisce a meno di 50-55 battiti al minuto a riposo e il paziente manifesta sintomi collegati alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.

I beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni che la serietà delle reazioni anafilattiche.

Nei pazienti anziani: non è stata rilevata nessuna modifica degli effetti farmacodinamici dal confronto dei risultati ottenuti in pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti di età inferiore ai 65 anni.

La sicurezza e l’efficacia dell’esmololo sul bambino non sono state accertate. Per chi pratica sport agonistici, attenzione: questo prodotto contiene un principio

attivo che può introdurre una reazione positiva ad alcuni test praticati durante controlli antidoping.

4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione L’associazione con agenti ganglioplegici può provocare un potenziamento dell’effetto ipo-

tensivo. L’associazione dell’esmololo agli anestetici volatili può potenziare i loro effetti ipo-tensivi. La posologia dell’uno o degli altri potrà essere modificata per mantenere l’effetto desiderato.

Farmaci anestetici: in situazioni in cui lo stato del volume plasmatico del paziente è incerto

Tabella 2 - Desflurane 0,6-0,8 MAC/O2

*MAC (%) % Riduzione MAC

Senza Fentanil 6.33 - 6.35 -

Fentanil (3 μg/kg) 3.12 - 3.46 46 - 51

Fentanil (6 μg/kg) 2.25 - 2.97 53 - 64

Senza Midazolam 5.85 - 6.86 -



* Comprende i valori della fascia d'età 18-65 anni4.6 Gravidanza e Allattamento Non si è osservato alcun effetto teratogenico nei ratti o nei conigli a seguito di una

esposizione durante l'organogenesi con desflurane alla dose approssimativa di 10-13 MAC-ore cumulative.

L'embriotossicità nei confronti delle madri, probabilmente dovuta all'effetto farmaco-logico del desflurane si è evidenziata a seguito di esposizioni tossiche a livello materno.

In assenza di studi clinici adeguati e ben controllati, pertanto, desflurane non è indicato in gravidanza. Desflurane, inoltre, non è indicato durante l'allattamento in quanto non sono disponibili dati sulla sua escrezione nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari In assenza di informazioni circa gli effetti che desflurane potrebbe esercitare sulla capac-

ità di guidare ed usare macchinari, è necessario avvisare i pazienti che il grado di atten-zione potrebbe essere ridotto dopo un'anestesia generale e, pertanto, devono astenersi da tali attività per un periodo di 24 ore.

4.8 Effetti Indesiderati Analogamente agli altri anestetici generali, desflurane può causare ipotensione dose-

dipendente. Anche una depressione respiratoria dose-dipendente è stata rilevata.Effetti collaterali dose-dipendenti: •Cadutadellapressionearteriosa •Depressionerespiratoria •Aumento della circolazione cerebrale che può portare ad una accresciuta pressione

cerebrale •Disturbidelritmocardiaco(tachicardia) •IschemiamiocardicaEffetti collaterali non dose-dipendenti •Aumentodellasalivazionespecieneibambini •Tosse •Laringospasmoebroncospasmo •Nauseae/ovomito •Leucocitositransitoria •Epatite In prove cliniche che hanno incluso 370 pazienti adulti le reazioni avverse associate

al desflurane quando impiegato per indurre l'anestesia per inalazione hanno avuto l'incidenza seguente: tosse 34%, difficoltà di respiro 30%, apnea 15%, salivazione, larin-gospasmo, desaturazione dell'ossiemoglobina 3-10%.

Nel periodo postoperatorio sono stati osservati nausea e vomito, normali sequele degli interventi chirurgici e dell'anestesia generale che possono essere dovuti all'inalazione dell'anestetico, alla somministrazione di altri farmaci durante l'intervento e nel periodo postoperatorio e alla risposta del paziente alla procedura chirurgica.

Come per tutti gli altri anestetici generali, è stato osservato un aumento transitorio dei leucociti anche in assenza di stress chirurgico.

Ipertermia maligna. Analogamente agli altri agenti di questo tipo, l'anestesia con des-flurane ha fatto scatenare uno stato di ipermetabolismo dei muscoli scheletrici che ha portato ad un'alta richiesta di ossigeno ed alla sindrome clinica nota come ipertermia maligna (MH).

La sindrome presenta sintomi non specifici quali ipercapnia, rigidità muscolare, tachicar-dia, tachipnea, cianosi, aritmia con sbalzi di pressione ed un aumento generalizzato del metabolismo che può portare a temperature corporee elevate. Il trattamento comporta la sospensione degli agenti scatenanti, la somministrazione endovena di dantrolene sodico, nonché tutte le misure di supporto necessarie. Questo effetto è stato osservato nell’uomo sottoposto ad anestesia con desflurane in casi molto rari, dunque desflurane non deve essere usato in soggetti di cui sia nota la tendenza a sviluppare MH.

4.9 Sovradosaggio Esperienza nell'uomo Non esiste esperienza di sovradosaggio nell'uomo. Sintomi e trattamento del sovradosaggio Si può ritenere che i sintomi di sovradosaggio da desflurane siano simili a quelli osservati

con altri anestetici volatili e comprendano approfondimento dell'anestesia, depressione cardiaca e/o respiratoria in pazienti che respirano autonomamente, ipotensione in pazi-enti ventilati nei quali l'ipercarpnia e l'ipossia si possono verificare solo ad uno stadio avanzato.

In caso di sovradosaggio o di sintomi che potrebbero far pensare ad un sovradosaggio, occorre adottare le seguenti misure: interrompere immediatamente la somministrazione di desflurane, assicurare la pervietà delle vie aeree ed iniziare una ventilazione assistita o controllata con ossigeno puro. Le funzioni emodinamiche devono essere adeguatamente supportate e mantenute.

5 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: anestetici generali – idrocarburi alogenati – codice ATC

N01AB07 Desflurano. Desflurane appartiene alla famiglia dei metiletileteri alogenati che quando vengono

somministrati per inalazione, causano effetti reversibili, dose-dipendenti quali perdita di conoscenza e di sensazione del dolore, soppressione dell'attività motoria volontaria, ri-duzione dei riflessi autonomi, sedazione della respirazione e del sistema cardiovascolare. Appartengono allo stesso gruppo l'enflurane ed il suo isomero strutturale, l'isoflurane, che sono alogenati sia con cloro che con fluoro. Desflurane è alogenato solo con fluoro. Come desumibile dalla struttura chimica, il basso coefficiente di partizione sangue/gas di desflurane (0,42) è inferiore a quello degli altri potenti anestetici generali quali isoflu-rane (1,4) ed anche inferiore a quello del protossido d'azoto (0,46). Questi dati indicano che desflurane consente il rapido recupero dall'anestesia. Gli studi nell'animale hanno dimostrato che l'induzione dell'anestesia ed il ricupero dall'anestesia sono più rapidi con desflurane di quanto si ottenga con isoflurane pur avendo i due farmaci un profilo cardio-respiratorio simile. Tuttavia gli studi clinici non hanno confermato questi dati. Non sono stati riscontrati segni di effetti epileptogeni o di altri effetti indesiderati sull'EEG; inoltre i farmaci coadiuvanti non hanno causato risposte inaspettate o tossiche dell'EEG durante l'anestesia con desflurane. Studi sui suini resi sensibili all'ipertermia maligna (MH) hanno indicato che desflurane è un potenziale agente scatenante per l'MH. L'effetto farmacologico è propor-zionale alla concentrazione di desflurane inspirata. I principali effetti secondari derivano dall'azione farmacologica.

5.2 Proprietà farmacocinetichea) Caratteristiche generali Come atteso in base al profilo chimico-fisico, gli studi di farmacocinetica nell'animale e

nell'uomo indicano che desflurane entra più rapidamente nell'organismo rispetto agli altri anestetici generali, rendendo possibile una più rapida induzione dell'anestesia. Desflu-rane esce anche più rapidamente dall'organismo, consentendo un ricupero veloce ed una maggiore flessibilità nella messa a punto della profondità dell'anestesia. Desflurane viene escreto per via polmonare ed è metabolizzato solo in minima parte (0,02%).

b ) Caratteristiche nei pazienti La MAC diminuisce con l'aumentare dell'età. Si raccomandano dosi ridotte nei pazienti

ipovolemici, ipotesi e debilitati, come riportato al paragrafo relativo alle Speciali Avverten-ze e Precauzioni per l'Uso (4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel suino desflurane non sensibilizza il miocardio alla somministrazione esogena di

adrenalina. Desflurane sembra determinare vasodilatazione coronarica a livello arterio-lare solo in modelli animali selezionati, analogamente a quanto avviene con isoflurane. In un modello animale che simuli l'insufficienza coronarica quale il cane sveglio cannulato, desflurane non sembra produrre deviazione del flusso ematico dalle zone ischemiche a quelle normalmente perfuse ("furto coronarico"). Studi clinici condotti su pazienti con patologia coronarica, che valutavano l'evoluzione della malattia in termini di ischemia miocardica, infarto e decesso, hanno dimostrato che gli effetti coronarici arteriolari di Suprane non si associano a furto coronarico o ad ischemia miocardica.

Un programma sperimentale dettagliato comprendente studi in vivo ed in vitro non ha evidenziato proprietà mutageniche di Desflurane in nessuna indicazione.

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Lista degli eccipienti Non ci sono eccipienti.6.2 Incompatibilità Nessuna nota.6.3 Validità Tre anni.6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Il prodotto deve essere conservato in posizione verticale con il cappuccio ben chiuso.6.5 Natura e contenuto del contenitore Suprane è confezionato in flaconi di vetro ambrato di Tipo III con un rivestimento protet-

tivo in PVC, contenenti 240 ml di desflurane. La chiusura è costituita da una resina fenolica nera modellata, che si adatta ad un'apposita inserzione conica in polipropilene. In alternativa, i flaconi di vetro possono essere chiusi con una valvola compatibile con l'attacco del vaporizzatore di desflurane.

6.6 Istruzioni per l'uso Rimettere il cappuccio dopo l’uso. Desflurane deve essere somministrato solo da personale specializzato nel praticare

l'anestesia generale ed utilizzando un vaporizzatore specificatamente messo a punto e tarato per desflurane. Come per tutti gli anestetici inalatori alogenati, in caso di utilizzo in circuito chiuso, si raccomanda di verificare la presenza di adsorbitore (es. calce sodata) fresco o ben umido, in quanto sono stati segnalati casi occasionali di formazione di monossido di carbonio all'interno del circuito con conseguente carbossiemoglobinemia per il paziente, dovuta all'interazione tra alogenato ed adsorbente essicato.

7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Baxter S.p.A. - Viale Tiziano 25 - 00196 Roma

8 NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 1 Flacone 240 ml: A.I.C. n. 029288014 6 Flaconi 240 ml: A.I.C. n. 029888026

9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE Dicembre 2005

10 DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Maggio 2008

hp00

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BREVIBLOC®

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEBREVIBLOC®

“100 Mg/10 Ml Soluzione Per Infusione” 5 flaconcini 10 Ml.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAPrincipio attivo: Esmololo cloridrato 100,00 mg Per gli eccipienti vedere il punto 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche BREVIBLOC® è indicato nel trattamento a breve termine delle:– Tachicardie sopraventricolari (al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e partico-

larmente: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia sinusale ed in tutti i casi incui si giudichi necessario un betabloccante di brevissima durata d’azione.

– Tachicardia ed ipertensione che si manifestino durante il periodo peri-operatorio.4.2 Posologia e modo di somministrazioneADULTI:Tachicardia sopraventricolareLa posologia dell’esmololo deve essere titolata individualmente. Bisogna somministra-re una dose d’attacco seguita da una dose di mantenimento.Schema posologico (sequenza di 5 minuti):– Inizio della terapia: iniezione E. V. di una dose d’attacco di 500/microgrammi/kg/min

per 1 minuto; seguita dall’infusione di una dose di mantenimento di 50/microgram-mi/kg/min per 4 minuti.

Se si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, l’infusione di mantenimento di 50 micro-grammi/kg/min può essere continuata.Se NON si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, ricominciare la sequenza di 5 minu-ti, aumentando ogni volta la dose di mantenimento fino ad ottenere l’effetto terapeuti-co desiderato:– Stessa dose d’attacco per 1 minuto, ad esempio 500 microgrammi/kg/min;– Dose di mantenimento aumentata di 50 microgrammi/kg/min ogni volta, senza

superare 200 microgrammi/kg/min. Infondere per 4 minuti.– Una volta ottenuto l’effetto terapeutico desiderato, continuare con la dose di mante-

nimento efficace, che si situa tra 50 e 200 microgrammi/kg/min.– La durata di questa sequenza di trattamento e la dose di mantenimento possono

essere modificate a seconda dell’effetto terapeutico e della comparsa di effetti col-laterali.

Diagramma di flusso (Per l’inizio ed il mantenimento della terapia) Dose di attacco: 500 microgrammi /kg/min Se vi è rispostaper 1 minuto, poi, dose di mantenimento: Mantenere l’infusione di50 microgrammi /kg/min al minuto per 4 minuti


Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto. Se vi è rispostaAumentare la dose di mantenimento a Mantenere l’infusione di100 microgrammi /kg/min, per 4 minuti


Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto. Se vi è rispostaAumentare la dose di mantenimento a Mantenere l’infusione di 150 microgrammi /kg/min per 4 minuti.

}150 microgrammi /kg/min.

Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose d’attacco da 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto.Aumentare la dose di mantenimento a 200 microgrammi /kg/min e continuare l’infu-sione.In caso di comparsa di effetti collaterali, la posologia di BREVIBLOC® può essereridotta o la sua somministrazione interrotta.L’interruzione repentina di BREVIBLOC® non ha mai prodotto quegli effetti associatialla rapida interruzione di betabloccanti somministrati per il trattamento cronico dimalattie coronariche. Tuttavia, va prestata attenzione nel caso di un’interruzione repen-tina delle infusioni di BREVIBLOC in pazienti con problemi alle arterie coronariche.Dopo aver raggiunto un adeguato controllo della frequenza cardiaca e uno stato clini-co stabile nei pazienti che presentano una tachicardia sopraventricolare si può passa-re ad una terapia con agenti antiaritmici alternativi quale propranololo, digossina,metoprololo, chinidina o verapamil.Una linea guida raccomandata per la transizione è fornita qui di seguito ma il medicodeve considerare con attenzione le istruzioni relative all’agente alternativo scelto.–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––Agente alternativo PosologiaPropranololo 10-20 mg ogni 4-6 ore per os Digossina da 0,125 mg a 0,5 mg ogni 6 ore per os o E.V.Verapamil 80 mg ogni 6 ore per os Chinidina 200 mg ogni 2 ore per os –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

La posologia di BREVIBLOC (esmololo cloridrato) è da ridurre nei sequenti casi:1. Sessanta minuti dopo la prima dose dell’agente alternativo, ridurre della metà

(50%) la velocità di infusione di BREVIBLOC.2. Dopo la seconda dose dell’agente alternativo, monitorare la risposta del paziente

e, se un controllo soddisfacente si mantiene per la prima ora, interrompere il BRE-VIBLOC.

L’infusione di BREVIBLOC fino a 24 ore non è stata ben documentata; in aggiunta,dati limitati per le 24-48 ore indicano che BREVIBLOC è ben tollerato fino a 48 ore.Tachicardia peri-operatoria e/o ipertensione a) In periodo intra-operatorio, quando è necessario un controllo immediato: iniezione

E.V. di una dose sotto forma di un bolo di 80 mg in 15-30 secondi, seguita daun’infusione di 150 microgrammi /kg/min se necessario. Regolare la velocità diinfusione come richiesto fino a 300 microgrammi/kg/min per mantenere la fre-quenza cardiaca desiderata e/o la pressione sanguigna.

b) Al momento del risveglio dall’anestesia: iniezione E.V. di una dose d’attacco da500 microgrammi /kg/min per 4 minuti; seguita dall’infusione di una dose di man-tenimento da 300 microgrammi/kg/min.

c) In periodo post-operatorio, quando è possibile la titolazione: iniezione E.V. di unadose d’attacco di 500 microgrammi /kg/min per 1 minuto; seguita dall’infusione diuna dose di mantenimento da 50 microgrammi /kg/min per 4 minuti.Se si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, l’infusione di mantenimento puòessere continuata a 50 microgrammi/kg/min.

Se NON si ottiene l’effetto terapeutico desiderato, ricominciare con la sequenza di 5minuti aumentando la dose di mantenimento ogni volta, finchè non si ottiene l’effettoterapeutico desiderato:– stessa dose d’attacco per 1 minuto, per esempio 500 microgrammi/kg/min.– Aumentare la dose di mantenimento di 50 microgrammi/kg/min ogni volta, senza

superare 300 microgrammi/kg/min. Infondere per 4 minuti.– Allorchè siano raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate,

continuare con la dose di mantenimento efficace che si situa tra 50 e 300 micro-grammi /kg/min.

– Può essere prevista una modulazione della durata di questo schema di trattamentoe della dose di mantenimento in funzione dell’effetto terapeutico o della comparsadi effetti collaterali.

Se le condizioni del paziente lo richiedono, è possibile interrompere in qualsiasimomento l’infusione e quando necessario riprenderla con una dose di mantenimentoinferiore.BAMBINI: La sicurezza e l’efficacia di BREVIBLOC nei bambini non è stata stabilita,dunque il prodotto non deve essere usato in pazienti pediatrici finchè non sarannodisponibili ulteriori dati.PAZIENTI ANZIANI: In generale non sono necessari aggiustamenti di dosaggio neipazienti anziani.INSUFFICIENZA RENALE: Poichè il metabolita acido di BREVIBLOC è principal-mente eliminato immodificato dai reni, deve essere posta cautela quando si sommini-stra BREVIBLOC per lunghi periodi a pazienti con insufficienza renale.4.3 Controindicazioni – importante bradicardia (< 50 battiti/min.), – blocco atrio-ventricolare di alto grado (senza pace-maker), – shock cardiogenico, – insufficienza cardiaca congestizia scompensata, – ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso Avvertenze:La sicurezza e l’efficacia di BREVIBLOC nei bambini non è stata stabilita, dunque ilprodotto non deve essere usato in pazienti pediatrici finchè non saranno disponibiliulteriori dati.Pazienti con antecedenti di insufficienza cardiaca: ai primi segni o sintomi di insuffi-cienza cardiaca, la somministrazione di BREVIBLOC deve essere ridotta o interrotta.Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costitui-sce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.Precauzioni:Pazienti con problemi broncospastici: I pazienti con malattie broncospastiche nondevono, in generale, ricevere beta-bloccanti. Per la sua relativa beta1 selettività e tito-labilità, il BREVIBLOC deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie bron-cospastiche. Tuttavia, dato che la beta1 selettività non è assoluta, BREVIBLOC deveessere titolato con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nelcaso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa; Può esseresomministrato un agente beta2 stimolante se le condizioni lo richiedono ma deveessere usato con particolare attenzione dato che i pazienti hanno già rapide frequen-ze ventricolari.Pazienti diabetici e ipoglicemici: la gravità dell’ipoglicemia è inferiore a quella osserva-ta con i betabloccanti non cardioselettivi; i betabloccanti possono mascherare la tachi-cardia che accompagna l’ipoglicemia, ma altre manifestazioni come le vertigini ed isudori possono non essere significativamente modificati.Pazienti aventi una pressione arteriosa sistolica bassa prima dell’assunzione dell’e-smololo: sarà necessaria un’attenzione particolare durante la somministrazione delladose d’attacco e durante l’infusione di mantenimento. Tutti i pazienti che ricevano del-l’esmololo dovranno essere sottoposti ad una registrazione continua della pressionearteriosa e all’ECG; in caso di episodi ipotensivi, l’infusione deve essere rallentata e,se necessario, interrotta.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BREVIBLOC 10 mg/mL, Soluzione per infusione sacca 250 mL2. COMPOSIZIONE QUALI/QUANTITATIVA Esmololo Cloridrato 10 mg/mL Per gli eccipienti, vedere il punto 6.13. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche BREVIBLOC è indicato nel trattamento a breve termine delle: Tachicardie sopraventricolari

(al di fuori delle sindromi di preeccitazione), e particolarmente: fibrillazione atriale, flutter atriale, tachicardia sinusale ed in tutti i casi in cui si giudichi necessario un betabloccante di brevissima durata d’azione. Tachicardia ed ipertensione che si manifestino anche durante il periodo peri-operatorio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione Il medicinale è una concentrazione, pronta all’uso (250 mL), di 10 mg/mL in sodio cloruro,

raccomandata per la somministrazione endovenosa di Brevibloc. Non introdurre additivi a Brevibloc 10 mg/mL per infusione. Alla concentrazione di 10 mg/mL, la dose d’attacco di 0,5 mg/kg/min per un paziente di 70 kg corrisponde a 3,5 mL.

Tachiaritmia sopraventricolare La posologia dell’esmololo deve essere adattata ad ogni paziente. Bisogna somministrare

una dose d’attacco seguita da una dose di mantenimento. Schema posologico Sequenza di 5 minuti: iniezione E. V. di una dose d’attacco di 500/mcg/kg/min in 1 minuto;

perfusione di una dose di mantenimento di 50/mcg/kg/min in 4 minuti. Ricominciare la sequenza di 5 minuti fino ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato: stessa dose d’at-tacco in 1 minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min ad ogni sequenza, senza superare 200 mcg/kg/min. Una volta raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate, mantenere unicamente la perfusione della dose di mantenimento ef-ficace, che si situa tra 50 e 200 mcg/kg/min. La durata della perfusione ai livelli indicati e la dose di mantenimento possono essere modificate in funzione dell’effetto terapeutico e dell’incidenza di eventuali effetti secondari. Lo schema posologico sopra riportato è descrit-to in modo più dettagliato nella tabella sottostante:

Dose di attacco: 500 mcg/kg/min per 1minuto, poi, dose di mantenimento: 50 mcg/kg/min al minuto per 4 minuti.

Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 50 mcg/kg/min. Se dopo 5 minuti la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 100 mcg/kg/min, ogni minuto per 4 minuti Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 100 mcg/kg/min. Se la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose di attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 150 mcg/kg/min ogni minuto per 4 minuti. Se vi è risposta Mantenere la dose di manteni-

mento a 150 mcg/kg/min. Se la risposta è insufficiente Ricominciare con una dose d’attacco da 500 mcg/kg/min durante 1 minuto. Aumentare la dose di mantenimento a 200 mcg/kg/min e mantenere la perfusione. * Appena si raggiunge il punto limite della frequenza cardiaca richiesta (per es. pressione ema-

tica diminuita), SOSPENDERE l’infusione d’attacco e ridurre la dose di incremento nell’infu-sione di mantenimento da 50 microgrammi/kg/min a 25 microgrammi/kg/min o meno. Se necessario, l’intervallo tra le fasi della titolabilità può essere aumentato da 5 a 10 minuti. In caso di comparsa di effetti collaterali, ridurre la posologia di BREVIBLOC o interrompere la somministrazione del medicinale. Gli effetti collaterali scompaiono nei 30 minuti successivi. In caso di comparsa di un’infiammazione nel punto di infusione, dovrà essere scelto un altro punto di iniezione facendo attenzione a prevenire uno stravaso.

L’interruzione brusca della somministrazione di BREVIBLOC non ha provocato nei pazienti trattati gli effetti rebound che sopravvengono abitualmente nel caso di arresto brusco di un trattamento cronico a base di betabloccanti in pazienti coronaropatici. Per questi pazienti un’attenzione particolare va osservata nel caso di un’interruzione drastica della sommini-strazione di esmololo.

Nei pazienti che presentano una tachicardia sopraventricolare, non appena siano stati ot-tenuti la frequenza cardiaca desiderata ed uno stato clinico stabile, si proseguirà la terapia con un antiaritmico quale verapamil, propranololo, metoprololo, digossina o chinidina.

Le istruzioni concernenti la sostituzione terapeutica sono fornite qui di seguito, ma, in ogni caso, il medico dovrà riferirsi attentamente alle istruzioni relative al prodotto scelto.

Altro antiaritmico Posologia Propranololo 10-20 mg ogni 4-6 ore per os Digossina da 0,125 mg a 0,5 mg ogni 6 ore per os o E.V. Verapamil 80 mg ogni 6 ore per os Chinidina 200 mg ogni 2 ore per os La posologia dell’esmololo è da ridurre nei seguenti casi: Durante la prima ora successiva alla somministrazione della prima dose del farmaco, ridur-

re della metà (50%) la velocità di infusione dell’esmololo. Dopo la somministrazione della seconda dose del farmaco, sorvegliare la risposta ottenu-

ta e, se la frequenza cardiaca si mantiene costante per un’ora, interrompere l’infusione dell’esmololo.

ATTENZIONE: L’impiego di infusioni di esmololo per periodi superiori alle 24 ore non è stato valutato.

Tachicardia e aumenti di pressione peri-operatori In periodo intra-operatorio, durante l’anestesia, quando è necessario un controllo immediato: iniezione E.V. di una dose

d’attacco sotto forma di un bolo di 80 mg in 15-30 secondi; infusione di una dose di mantenimento da 150 mcg/kg/min, che potrà essere aumentata

fino a 300 mcg/kg/min. Al momento del risveglio dall’anestesia, per prevenire la scarica adrenergica iniezione E.V.

di una dose d’attacco da 500 mcg/kg/min al minuto per 4 minuti; infusione di una dose di mantenimento da 300 mcg/kg/min.

In periodo post-operatorio iniezione E.V. di una dose d’attacco di 500 mcg/kg/min in 1 minuto; usare le fasi di titolabi-

lità di 50, 100, 150, 200, 250 e 300 mcg/kg/min somministrati ogni 4 minuti, fermandosi all’effetto terapeutico desiderato.

Ricominciare con la sequenza di 5 minuti fino ad ottenere l’effetto terapeutico desiderato: stessa dose d’attacco in 1 minuto; dose di mantenimento aumentata di 50 mcg/kg/min ad ogni sequenza, senza superare 300 mcg/kg/min. Allorché siano raggiunte la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca desiderate, mantenere unicamente l’infusione della dose di mantenimento efficace che si situa tra 50 e 300 mcg/kg/min. Può essere prevista una modulazione della durata dei livelli di perfusione e della dose di mantenimento in funzione dell’effetto terapeutico o dell’incidenza di eventuali effetti secondari.

Se le condizioni del paziente lo giustificano, è possibile interrompere in qualsiasi momento l’infusione e riprenderla con una dose di mantenimento inferiore quando ciò venga giudi-cato utile.

4.3 Controindicazioni a) Assolute Grave bradicardia (≤ 50 battiti/min.), Blocco atrio-ventricolare di alto grado (senza apparati) Shock cardiogenico Insufficienza cardiaca congestizia scompensata Bambini al di sotto dei 12 anni Gravidanza e allattamento ( vedi sezione 4.6, “Gravidanza e allattamento”) b) Relative: Asma bronchiale, Broncopneumopatia cronica ostruttiva (B.P.C.O.) In caso di turbe ventilatorie ostruttive, ed in presenza di antecedenti di broncospasmo,

l’esmololo deve essere utilizzato con prudenza tenendo conto della sua relativa cardio-selettività beta 1 e della sua titolabilità (vedi anche 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni d’impiego”).

4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni d’impiego Precauzioni In seguito al loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere

somministrati con attenzione nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Gli anziani devono essere trattati con cautela, iniziando con un dosaggio più basso; di solito la tolle-ranza degli anziani è buona.

I pazienti con malattia broncospastica non devono, in generale, ricevere beta-bloccanti. A causa della selettività e titolabilità del suo beta1 relativo, Brevibloc deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie broncospastiche. Tuttavia, dato che la selettività del beta1 non è assoluta, Brevibloc deve essere titolato con attenzione per ottenere la dose efficace più bassa possibile. Nel caso di broncospasmo, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, somministrato un agonista beta2.

Sulla base di quanto sopra, Brevibloc deve essere usato con cautela anche in pazienti con dispnea o asma pregresse.

Nei pazienti diabetici i betabloccanti possono nascondere i sintomi premonitori di un’ipo-glicemia come una tachicardia; tuttavia, le vertigini ed i sudori non sono significativamente modificati. Nei pazienti aventi una pressione arteriosa sistolica bassa prima dell’assunzione dell’esmololo sarà necessaria un’attenzione particolare durante il periodo di titolazione e durante la perfusione di mantenimento.Tutti i pazienti che ricevano dell’esmololo dovran-no essere sottoposti ad una registrazione continua della pressione arteriosa e dell’ECG; in caso di episodio ipotensivo, con la riduzione del dosaggio o la sua interruzione l’ipo-tensione è rapidamente reversibile. Nei pazienti con insufficienza renale l’esmololo deve essere somministrato con cautela poichè il metabolita acido dell’esmololo è principalmente eliminato immodificato dai reni. In questi pazienti l’eliminazione del metabolita acido è significativamente diminuita, poichè l’emivita è circa dieci volte superiore alla norma, e i livelli di plasma sono considerevolmente elevati.

In caso di insufficienza epatica non sarà necessaria nessuna ulteriore precauzione per via della funzione precipua svolta dalle esterasi plasmatiche nel metabolismo dell’esmololo.

In pazienti con disordini circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicazione intermittente), i beta-blocanti devono essere usati con grande cautela dato che può sopravve-nire un peggioramento di questi disordini.

Sebbene le interazioni osservate in studi “ad hoc” non siano clinicamente rilevanti (vedi la successiva sezione 4.5 “Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione”) Brevibloc deve essere titolato con cautela in pazienti trattati contemporaneamente con digossina, mor-fina, succinilcolina o warfarina.

Avvertenze In caso di antecedenti di insufficienza cardiaca, la stimolazione simpatica è necessaria

per sostenere la funzione circolatoria nell’insufficienza cardiaca congestizia, e il blocco dei recettori beta ha il rischio potenziale di aumentare la depressione della contrattilità del miocardio e causare maggiore insufficienza. La continua depressione del miocardio con gli agenti beta-bloccanti per un certo periodo di tempo può, in alcuni casi, portare ad insufficienza cardiaca. Ai primi segni o sintomi di insufficienza cardiaca imminente, Brevi-bloc deve essere interrotto. Sebbene l’interruzione possa essere sufficiente, a causa della rapida emivita di Brevibloc, considerare anche un trattamento specifico (vedi anche sezione 4.9 “Sovradosaggio”).

I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli attacchi di angina nei pazienti con angina di Prinzemetal dovuta all’alfa-recettore incontrastato che funge da mediatore nella vasocostrizione dell’arteria coronarica. In questi pazienti i beta-bloccanti non selettivi non devono essere usati ed i bloccanti beta1 selettivi vanno usati solo con la massima attenzione.

I beta-bloccanti possono indurre bradicardia. Se la velocità del polso diminuisce a meno di 50-55 battiti al minuto a riposo e il paziente manifesta sintomi collegati alla bradicardia, il dosaggio deve essere ridotto.

I beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni che la serietà delle reazioni anafilattiche.

Nei pazienti anziani: non è stata rilevata nessuna modifica degli effetti farmacodinamici dal confronto dei risultati ottenuti in pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti di età inferiore ai 65 anni.

La sicurezza e l’efficacia dell’esmololo sul bambino non sono state accertate. Per chi pratica sport agonistici, attenzione: questo prodotto contiene un principio

attivo che può introdurre una reazione positiva ad alcuni test praticati durante controlli antidoping.

4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione L’associazione con agenti ganglioplegici può provocare un potenziamento dell’effetto ipo-

tensivo. L’associazione dell’esmololo agli anestetici volatili può potenziare i loro effetti ipo-tensivi. La posologia dell’uno o degli altri potrà essere modificata per mantenere l’effetto desiderato.

Farmaci anestetici: in situazioni in cui lo stato del volume plasmatico del paziente è incerto

oppure vengono utilizzati in concomitanza farmaci anti-ipertensivi, si può verificare atte-nuazione della tachicardia di riflesso e un aumentato rischio di ipotensione.

Il blocco continuato dei recettori beta riduce il rischio di aritmia durante l’induzione e l’in-tubazione. L’anestesista deve essere informato quando il paziente riceve un agente beta-bloccante in aggiunta a Brevibloc. L’associazione alla succinilcolina non provoca modifica-zione della velocità di comparsa del blocco neuromuscolare; in cambio, la durata di tale blocco può risultare leggermente aumentata (passando da 5 ad 8 minuti).

Calcio-antagonisti: L’associazione con verapamil o diltiazem influenza negativamente la contrattilità e la conduzione atrio-ventricolare. Ai pazienti che presentano turbe della con-duzione, l’esmololo non potrà essere somministrato che 48 ore dopo l’interruzione del verapamil. L’associazione con derivati della diidropiridina, come la nifedipina, può aumen-tare il rischio d’ipotensione. Inoltre, nei pazienti con insufficienza cardiaca, il trattamento con agenti beta-bloccanti può portare ad arresto cardiaco. Pertanto, sono raccomandati un’attenta valutazione della titolazione di Brevibloc ed un appropriato monitoraggio emo-dinamico. L’associazione di beta-bloccanti con glicosidi digitalici può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare. In uno studio specifico condotto su volontari sani, dove digossina e Brevibloc sono stati somministrati contemporaneamente per via endovenosa, si è verificato in alcuni casi un aumento del 10-20% dei livelli ematici di digossina, mentre quest’ultima non ha influenzato la farmacocinetica di Brevibloc.

Associazione con clonidina: I beta-bloccanti aumentano il rischio dell’ipertensione di “re-bound”. Se associato a beta-bloccanti non selettivi, come il propanololo, il trattamento con clonidina deve essere continuato per un certo periodo successivamente all’interruzione della somministrazione del beta-bloccante.

L’associazione alla morfina per via endovenosa non provoca alcuna modificazione del tasso plasmatico di morfina; invece, è stato osservato un aumento del 46% dei tassi plasmatici d’esmololo allo stato d’equilibrio senza modificazione degli altri parametri farmacocinetici.

L’associazione con farmaci anti-aritmici di classe I (per es. disopiramide, chinidina) e amiodarone può avere un effetto potenziante sul tempo di conduzione atriale ed indurre effetto inotropo negativo. L’insulina e i farmaci antidiabetici orali possono intensificare l’effetto ipoglicemizzante (specialmente nel caso di beta-bloccanti non selettivi). Il bloc-co beta-adrenergico può prevenire, mascherandola l’apparizione dei segni di ipoglicemia (tachicardia).I farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine possono aumentare gli effetti ipotensivi dei beta-bloccanti.

Gli agenti simpaticomimetici possono contrastare l’effetto degli agenti bloccanti beta-adre-nergici. La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotia-zine, come pure di altri agenti anti-ipertensivi può aumentare gli effetti di abbassamento della pressione ematica. Il dosaggio di Brevibloc deve pertanto essere regolato conseguen-temente per evitare un’ipotensione inattesa.

I dati ottenuti da uno studio di interazione tra Brevibloc e la warfarina hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di Brevibloc e warfarina non altera i livelli di plasma della warfarina. Le concentrazioni di Brevibloc, tuttavia, sono inequivocabilmente maggiori se somministrato con warfarina. Le sostanze che esauriscono la catecolamina come per es. la reserpina, possono avere un potenziamento di effetto se somministrate con agenti beta-bloccanti. I pazienti trattati contemporaneamente con una di queste sostanze e Bre-vibloc devono dunque essere osservati attentamente per un’eventuale ipotensione o segni di bradicardia evidente, che si manifestano con vertigini, sincope o ipotensione posturale.

4.6 Gravidanza e Allattamento Sebbene non ci siano studi adeguati e ben controllati nelle donne in stato di gravidanza, è

stato riportato che l’uso dell’esmololo nell’ultimo trimestre di gravidanza o durante il trava-glio o il parto può causare bradicardia fetale, continuata dopo il termine dell’infusione del farmaco. L’uso di Brevibloc nelle donne in cui si sospetta o è confermata una gravidanza deve essere evitato.

Non è noto se Brevibloc è escreto nel latte umano: tuttavia, la somministrazione di Brevibloc nelle madri che allattano deve essere evitata.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari Non applicabile4.8 Effetti indesiderati Più frequentemente: ipotensione arteriosa (vedi sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precau-

zioni d’impiego”). Meno frequentemente: eccessiva sudorazione, nausea, vomito, ischemia periferica, cefalea, infiammazione, indurimento al livello del punto d’infusione (vedi sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), bradicardia e broncospasmo in periodo perioperatorio. Raramente: ansietà, anoressia, costipazione, ritenzione urinaria, edema, si-bili, dispnea, turbe dell’eloquio, disturbi della vista ed episodi febbrili.

Eccezionalmente: in caso di stravaso, possibilità di necrosi cutanea. In caso di comparsa di effetti collaterali, ridurre o interrompere l’infusione di esmololo. Tutti

questi effetti collaterali scompaiono in al massimo 30 minuti dalla sospensione dell’infusio-ne di esmololo. Le seguenti reazioni avverse sono state registrate in studi clinici condotti su 369 pazienti con tachiaritmia sopraventricolare e su 600 pazienti in fase intra-operatoria e post-operatoria. Molte reazioni avverse osservate nello studio clinico controllato sono state leggere e passeggere. La più importante reazione avversa è stata l’ipotensione.

Cardiovascolari L’ipotensione sintomatica (sudorazione, capogiri) è sopravvenuta nel 12% dei pazienti, e

la terapia è stata interrotta in circa l’11% dei casi, metà dei quali circa erano sintomatici. L’ipotensione asintomatica è sopravvenuta nel 25% circa dei pazienti. L’ipotensione si è risolta durante l’infusione di Brevibloc nel 63% di questi pazienti e entro 30 minuti dopo l’interruzione dell’infusione nell’80% dei pazienti rimanenti. La sudorazione ha accompa-gnato l’ipotensione nel 10% dei pazienti. E’ sopravvenuta ischemia periferica nell’1% circa dei pazienti. Pallore, rossore, bradicardia (battito cardiaco minore di 50 battiti al minuto), dolore al torace, sincope, edema polmonare e blocco cardiaco sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti. In due pazienti senza tachiaritmia sopraventricolare ma con grave danno all’arteria coronarica (dopo-infarto del miocardio inferiore o angina instabile), si è sviluppata grave bradicardia/pausa sinusale/asistolia, reversibile in entrambi i casi con l’in-terruzione del trattamento.

Sistema Nervoso Centrale: Sono sopravvenuti capogiri nel 3% dei pazienti; sonnolenza nel 3%; confusione, mal di testa ed agitazione in circa il 2%; affaticamento nell’1% circa dei pazienti. Parestesia, astenia, depressione, pensieri anormali, ansietà, anoressia e vertigini sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti. Sono state riportate anche convulsioni in meno dell’1% dei pazienti, con un caso di decesso.

Respiratori: Broncospasmo, asma, dispnea, congestione nasale, sibili e rantoli sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.

Gastrointestinali: E’ stata riportata nausea nel 7% dei pazienti. E’ sopravvenuto vomito nell’1% circa dei pazienti. Dispepsia, costipazione, bocca secca e dolori addominali sono sopravvenuti in meno dell’1% dei pazienti. E’ stata riportata anche alterazione del gusto.

Epidermiche (punto di infusione): Le reazioni del punto di infusione incluse infiammazione e indurimento sono state riportate nell’8% circa dei pazienti. Edema, eritema, scolorimento della pelle, bruciore al punto di infusione, tromboflebiti e locale necrosi cutanea dovuta a stravaso sono sopravvenute ognuna in meno dell’1% dei pazienti.

Varie: Ciascuna delle seguenti reazioni avverse è stata riportata in meno dell’1% dei pa-zienti: ritenzione urinaria, disordini del linguaggio, disturbi della vista, dolore tra le scapole, brividi e febbre. Nel periodo intra-operatorio, sono state osservate anche bradicardia e broncospasmo.

4.9 Sovradosaggio I sovradosaggi di Brevibloc possono causare arresto cardiaco. In aggiunta, i sovradosag-

gi possono causare bradicardia, ipotensione, dissociazione elettromeccanica e perdita di coscienza. Casi di sovradosaggio accidentale massiccio di Brevibloc sono sopravvenuti in seguito ad errori di diluizione. Alcuni di questi sovradosaggi sono stati fatali mentre altri hanno causato invalidità permanente. Dosi in bolo variabili da 625 mg a 2,5 g (12,5-50 mg/kg) sono state fatali. I pazienti si sono ripresi completamente da sovradosaggi di 1,75 g somministrati in un minuto o dosi di 7,5 g somministrate in un’ora per chirurgia cardiova-scolare. I pazienti che sono sopravvissuti sono stati quelli la cui funzione circolatoria poteva essere supportata fino all’esaurimento degli effetti causati da Brevibloc.

A causa del suo tempo di eliminazione (emivita di circa 9 minuti), il primo passo nel tratta-mento della tossicità consiste nell’interruzione dell’infusione di Brevibloc. Poi, in base agli effetti clinici osservati, devono essere considerati anche i seguenti provvedimenti generali.

Bradicardia: Somministrazione endovenosa di atropina o di un altro farmaco anti-colinergico. Broncospasmo: Somministrazione endovenosa di un beta-2-mimetico e/o di un derivato

teofillinico. Insufficienza cardiaca: Somministrazione endovenosa di un diuretico e/o di un glicoside

digitalico. Nello shock risultante da un’inadeguata contrattilità cardiaca, somministrazione endovenosa di un agente inotropico. Possono essere considerati dopamina, dobutamina, isoprenalina o amrinone.

Ipotensione sintomatica: Somministrazione endovenosa di liquidi e/o agenti pressori. Shock cardiogenico: Somministrazione endovenosa di dopamina, di dobutamina, di isopre-

nalina o di amrinone.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Betabloccanti. Codice ATC C07AB09: Esmololo cloridrato

Brevibloc è un betabloccante cardioselettivo che inibisce i recettori adrenergici con un rapido attacco, una durata di azione molto breve e senza una significativa attività simpati-comimetica intrinseca o un effetto stabilizzante di membrana alle dosi terapeutiche.

L’esmololo cloridrato, principio attivo di Brevibloc, è chimicamente collegato alla classe dei beta-bloccanti fenossidici propanolaminici. La molecola ha un gruppo estere labile dal punto di vista enzimatico che permette un rapido metabolismo ed una emivita plasmatica breve.

Brevibloc, come altri beta-bloccanti, può esercitare effetti inotropi negativi. Le sue proprietà farmacologiche gli conferiscono rapidità d’azione, breve durata d’azione ed adattabilità delle dosi terapeutiche. Dopo una dose d’attacco appropriata, la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio è ottenuta in meno di 5 minuti ed è in correlazione al conseguimento dell’effetto farmacologico desiderato. La titolazione permette di ottenere la dose terapeuti-ca adatta ad ogni paziente. Una rapida reversibilità del blocco dei beta-recettori è ottenuta nei minuti che seguono l’interruzione della perfusione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche L’emivita di distribuzione è molto rapida, circa 2 minuti. L’emivita di eliminazione è di circa 9 minuti dopo la somministrazione endovenosa. L’esmololo è metabolizzato da esterasi eritrocitarie sanguigne e/o tessutali in un metabolita

acido e in metanolo per idrolisi del gruppo esterificato. L’esmololo è escreto nelle urine sotto forma immutata (meno del 2% del prodotto somministrato) e sotto forma di un meta-bolita acido sprovvisto di significativa azione betabloccante.

La cinetica di eliminazione dell’esmololo è indipendente dalla dose nell’intervallo posologi-co da 50 a 300 mcg/kg/min.

La clearance totale è di 285 mL/kg/min. Essa non dipende dal flusso sanguigno epatico, nè da alcun altro flusso sanguigno locale.

Il volume di distribuzione è di 3,4 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è del 55%.5.3 Dati preclinici di sicurezza Non applicabile6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Lista degli eccipienti Sodio cloruro, sodio acetato, acido acetico glaciale, sodio idrossido o acido idrocloridrico,

acqua ppi. L’osmolarità è 312 mOsmol/L.6.2 Incompatibilità Brevibloc non è compatibile con il bicarbonato di sodio.6.3 Validità 18 mesi6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Non conservare al di sopra di 25 °C. Non refrigerare o congelare.6.5 Natura e contenuto del contenitore Brevibloc 10 mg/mL soluzione per infusione è fornito in una sacca poliolefinica da 250 mL,

pronta all’uso, priva di lattice con due accessi in PVC.6.6 Istruzioni per l’uso Brevibloc 10 mg/mL per infusione è fornito in sacche poliolefiniche da 250 mL, pronte

all’uso, prive di lattice, con due accessi in PVC, uno per il farmaco e l’altro per la sommi-nistrazione. Nel caso di Brevibloc 10 mg/mL per infusione, l’accesso per il farmaco deve essere usato solo per prelevare un bolo iniziale dalla sacca; tale accesso non deve essere usato per la somministrazione ripetuta di boli. Usare una tecnica asettica quando si preleva la dose di bolo. Non aggiungere altri farmaci a Brevibloc 10 mg/mL per infusione. Ogni sacca è monouso e non contiene conservanti. Una volta che il farmaco è stato prelevato, si consiglia di utilizzare il contenuto della sacca entro 24 ore, dopo le quali il contenuto non utilizzato deve essere eliminato. Gettare il contenuto non utilizzato. Non riconnettere sacche parzialmente usate.

Figura 1. Sacca IntraVia® a due accessi

ATTENZIONE Non usare contenitori in plastica per connessioni in serie. Un simile utilizzo può causare

un’embolia dovuta all’aria residua proveniente dal contenitore primario prima che la som-ministrazione del liquido dal contenitore secondario sia completata.

PER APRIRE Non rimuovere l’unità dall’involucro esterno fino all’utilizzo. Non usare se l’involucro ester-

no è stato precedentemente aperto o danneggiato. L’involucro esterno è una barriera per l’umidità. La sacca interna assicura la sterilità della soluzione.

Tirare l’involucro esterno dall’incavo e rimuovere la sacca. Si può osservare una certa opa-cità della plastica dovuta all’assorbimento dell’umidità durante il processo di sterilizzazione. Ciò è normale e non influenza la qualità o la sicurezza della soluzione. L’opacità diminuirà gradualmente.

Controllare se ci sono piccole perdite comprimendo con forza la sacca interna. Se si sco-prono perdite, gettare la soluzione dato che la sterilità può essere compromessa. Non usare se la soluzione non è limpida, incolore fino al giallo chiaro, e se il sigillo non è intatto.

Non introdurre additivi a Brevibloc 10 mg/mL per infusione. PREPARAZIONE PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA (usare una tecnica asettica) Appendere il contenitore utilizzando l’occhiello di supporto Rimuovere la protezione in plastica dal punto di uscita in fondo al contenitore Collegare il set di somministrazione. Fare riferimento alle istruzioni per l’uso del set7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Baxter S.p.A. Viale Tiziano 25, 00196 - Roma8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO AIC N. 0272480329. DATA DI PRIMA REGISTRAZIONE/RINNOVO 9 febbraio 200410. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO: Gennaio 2008

HP00

7SSI

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set

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bre

2008

Accesso per il farmaco (solo per il prelievo iniziale del bolo)

Accesso per lasomministrazione

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