Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

Revue generale

Place de la vitamine D native en dialyse

Native vitamin D in dialysis patients

Pierre Delanaye a,*, Antoine Bouquegneau a, Jean-Marie Krzesinski a, Etienne Cavalier b,Guillaume Jean c, Pablo Urena-Torres d,e, Jean-Claude Souberbielle d

a Service de nephrologie-dialyse, CHU Sart-Tilman, universite de Liege, 4000 Liege, Belgiqueb Service de chimie clinique, CHU Sart-Tilman, universite de Liege, 4000 Liege, Belgiquec Nephrologie et dialyse, Nephrocare Tassin-Charcot, Sainte-Foy-les-Lyon, Franced Laboratoire d’explorations fonctionnelles, Inserm U845, hopital Necker-Enfants malades, Paris, Francee Service de nephrologie et dialyse, clinique du Landy, Saint-Ouen, France

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 15 septembre 2014

Accepte le 14 octobre 2014

Disponible sur Internet le xxx

Mots cles :

Cholecalciferol

Ergocalciferol

Hemodialyse

Keywords:

Cholecalciferol

Ergocalciferol

Dialysis

R E S U M E

La maladie renale chronique est une pathologie frequente et tres souvent responsable d’anomalies du

metabolisme phosphocalcique et osseux. Ces anomalies sont responsables d’une morbi-mortalite

importante chez les patients. La vitamine D native, pour devenir active, passe par une hydroxylation

initialement hepatique et secondairement renale. Les activites de la vitamine D sont plethoriques, d’une

part sur le metabolisme phosphocalcique, et d’autre part aux niveaux cardiovasculaire, neurologique,

immunitaire et meme cancerologique. La maladie renale chronique terminale est associee a une

diminution de l’action de la vitamine D et ce, par l’intermediaire de plusieurs mecanismes, notamment la

majoration du phosphore plasmatique, la secretion de FGF-23 et la diminution de l’activite 1a-hydroxylase.

La prevalence du deficit en 25 hydroxy-vitamine D en cas de maladie renale chronique terminale depend

des valeurs limites choisies pour definir cette deficience. Actuellement, il apparaıt important de substituer

le deficit a partir d’une concentration en 25 hydroxy-vitamine D inferieure a 30 ng/mL. Le monitoring et le

dosage de la 1,25 hydroxy-vitamine D ne sont pas recommandes a l’heure actuelle. Le but d’un traitement

par vitamine D en situation de maladie renale chronique terminale est de substituer le deficit observe et de

prevenir ou de traiter l’hyperparathyroıdie. L’interet d’utiliser la vitamine D native en premiere intention

semble de plus en plus etabli. Cet article de revue tend a resumer l’ensemble du metabolisme, de la

physiologie ainsi que du traitement par vitamine D native, en cas de maladie renale chronique terminale.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Chronic kidney disease is frequent and usually responsible of mineral and bone disorder. These

abnormalities lead to increased morbidity and mortality. To become active, native vitamin D needs a first

hydroxylation in the liver, and a second one in the kidney. Next to its action on bone metabolism,

vitamin D also possesses pleiotropic actions on cardiovascular, immune and neurological systems as well

as antineoplastic activities. End-stage renal disease (ESRD) is also associated with a decrease in vitamin D

activity by mechanisms including the increase of plasma phosphate concentration, secretion of FGF-

23 and decrease in 1a-hydroxylase activity. The prevalence of 25 hydroxy-vitamin D deficiency depends

on the chosen cut-off value to define this lack. Currently it is well established that a patient has to be

substituted when 25 hydroxy-vitamin D level is under 30 ng/mL. The use and monitoring of

1.25 hydroxy-vitamin D is still not recommended in routine practice. The goals of vitamin D treatment in

case of ESRD are to substitute the deficiency and to prevent or treat hyperparathyroidism. Interest of

native vitamin D in first intention is now well demonstrated. This review article describes the vitamin D

metabolism and physiology and also the treatment for vitamin D deficiency in ESRD population.

� 2014 Association Societe de nephrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : pierre_delanaye@yahoo.fr (P. Delanaye).

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D native en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.10.004

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.10.004

1769-7255/� 2014 Association Societe de nephrologie. Publie par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx2

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

1. Introduction

Le patient avec une maladie renale chronique (MRC), et plusparticulierement le patient arrivant aux stades avances de la MRC,voire necessitant un traitement de suppleance par dialyse, est sujeta de nombreuses complications, notamment metaboliques. Parmices complications, les anomalies du metabolisme mineral etosseux sont importantes et accompagnees d’une morbi-mortalitenon negligeable. Dans cet article de revue, nous reverrons le role etla physiopathologie de la vitamine D en situation de dialyse. Desetudes anciennes avaient recommande l’usage de la vitamine Dnative chez ces patients. Au gre de l’amelioration des connais-sances, cet usage est ensuite tombe quelque peu en desuetude,notamment au profit de la vitamine D active, pour reprendre,finalement, une place importante dans notre arsenal therapeu-tique au cours de ces dernieres annees.

2. Rappels et justificatifs physiologiques

2.1. Physiologie classique et role du rein

Dans la physiologie classique, le rein joue un role central dans ladescription du schema d’action de la vitamine D (Fig. 1) [1]. Eneffet, la vitamine D, provenant des apports nutritionnels ousynthetisee au niveau de la peau, doit beneficier d’une doublehydroxylation pour etre pleinement active :

� la premiere hydroxylation, en position 25, s’effectue dans lefoie [2]. La 25-OH vitamine D (25VITD) se retrouve dans leplasma, en majorite liee a une proteine de transport, la Vitamin D

binding protein (VDBP) [3] ;� ensuite, la seconde hydroxylation, en position 1, s’effectue sous

l’action de la 1a-hydroxylase, principalement au niveau du tubecontourne proximal renal pour former le calcitriol qui serarelargue dans la circulation.

7-Déhydrocholestérol P

Peau

UVB solaire

Alimentation :- Huiles- Poissons

1

FGF-23

Klotho

Majoration du calcium plasmatique

PTH

P

-

+

-

-

+

+-

Fig. 1. Resume du metabolisme de la vitamine D

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

D’autres segments du nephron, les cellules du tube distal et ducanal collecteur, semblent egalement capables d’hydroxyler la25VITD en 1,25 vitamine D ([1,25]VITD), mais cette foisprobablement pour des effets locaux [4–7]. Le complexe VDBP-vitamine D est filtre par le glomerule, puis endocyte au niveautubulaire via la megaline [4,8–10]. La forme active, ou la plusactive, de la vitamine D est classiquement la [1,25]VITD. Cette[1,25]VITD exerce ses differents effets biologiques et pleıotropi-ques avant d’etre catabolisee, en majorite, en 1,24,25-vitamine Dsous l’action, entre autres, de la 24-hydroxylase renale [11].

Les effets biologiques classiques de la forme active, dihydrox-ylee, de la vitamine D sont la stimulation de l’absorption intestinalede calcium et de phosphore, de la reabsorption renale du calcium,la resorption osseuse, ainsi que l’inhibition de l’expression du genede la parathormone (PTH), la stimulation de l’expression du genedu Fibroblast growth factor (FGF-23). La PTH stimule la productionde [1,25]VITD [12–17]. Un effet propre de l’activation desrecepteurs a la vitamine D (VDR) au niveau osseux, avec deseffets benefiques en termes de mineralisation est actuellementdemontre [16,18–20].

2.2. Role de la [1,25]VITD et de la 25VITD

Cette vision classique de la physiologie de la vitamine D acependant evolue au cours des dernieres decennies. Tout d’abord,le concept selon lequel, seule la [1,25]VITD est biologiquementactive est remis en question [21]. Certes, l’affinite de la [1,25]VITDpour le VDR est pres de 2400 fois superieure a celle observee pourla 25VITD [22,23]. In vitro, l’activite directe de la 25VITD serait500 fois moindre que celle de la [1,25]VITD [23], mais in vivo, ladifference ne pourrait plus etre que d’un facteur 100 (par exemple,lorsque l’on etudie sa capacite a augmenter la calcemie) [15,24]. Ilfaut egalement garder en memoire qu’en situation physiologique,la concentration plasmatique de 25VITD est 500 a 1000 fois plus

ré-vitamine D3

Vitamine D3

Chaleur

Vitamine D

25OH Vitamine D

Hydroxylation hépatique par la 25 hydroxylase hépatique

,25OH Vitamine D

Hydroxylation rénale par la 1α-hydroxylase rénale

Acide calcitroique

Hydroxylation par la 25 hydroxylase

+

-

(effet positif en vert ; effet negatif en rouge).

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx 3

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

elevee que celle de la [1,25]VITD [22,25]. Plusieurs donneesfondamentales et cliniques confirment un role direct de la 25VITD,que ce soit via l’activation du VDR ou par un autre mecanisme [25–27]. Dans le cadre de la MRC, il paraıt important de soulignerqu’une action directe de la 25VITD, independante d’une 1a-hydroxylation locale, a ete demontree experimentalement auniveau des cellules parathyroıdiennes [25].

2.3. Le role du rein remis en cause

Le second concept remis en cause concerne le role du rein,presente comme unique organe ou la 1a-hydroxylation peut avoirlieu. En effet, cette enzyme est retrouvee dans de nombreux tissussains [28,29], comme l’os [30] ou les cellules parathyroıdiennes[31].

Ces donnees fondamentales sont corroborees par des donneescliniques. Ainsi, meme en cas de MRC avancee (y compris lespatients anephriques), des etudes menees avec des mesures plussensibles que celles utilisees auparavant ont retrouve uneconcentration plasmatique, certes faible, mais pas nulle de[1,25]VITD [32,33]. De plus, une correlation faible mais significa-tive est retrouvee entre les concentrations de 25VITD et de[1,25]VITD chez le patient avec MRC [34–39]. Le meilleurargument pour la presence d’une 1a-hydroxylation extra-renaleest cependant la constatation, retrouvee par de nombreux auteurs,de l’augmentation des concentrations en [1,25]VITD apresadministration de 25VITD ou de vitamine D native aux patientsavec une MRC avancee et chez les patients dialyses sans fonctionrenale residuelle [35,39–44].

Toutes ces donnees suggerent donc la presence et une action dela 1a-hydroxylase en dehors du rein. Le VDR etant, lui aussi,present dans de nombreuses cellules de l’organisme, la plupart desauteurs s’accordent sur un mode d’action de type paracrine et/ouautocrine de la vitamine D [11,22,25,45].

2.4. Des nouveautes physiologiques

Parmi les nouveautes physiologiques concernant la vitamine D,signalons la decouverte d’un nouvel acteur, qui est, par ailleurs,aussi important dans le contexte de la MRC : le FGF-23 [46]. Ladescription detaillee des determinants et de l’activite physiologi-ques de ce FGF-23 depasse le cadre de cet article. Rappelonssimplement que cette hormone a une action phosphaturiante quiest augmentee precocement en cas de MRC [47].

Plusieurs auteurs demontrent que la vitamine D stimulefortement la secretion du FGF-23 [48,49]. Le FGF-23 exerce, quanta lui, un retrocontrole negatif sur l’activite de la [1,25]VITD endiminuant la production de [1,25]VITD via un effet inhibiteur de la1a-hydroxylase, tout en activant son catabolisme via uneactivation de la 24-hydroxylase [49,50]. L’augmentation duFGF-23 pourrait jouer un role important dans la diminutionprecoce des concentrations de [1,25]VITD, observee dans le cadrede la MRC [46].

3. Liens entre vitamine D et anomalies du metabolismephosphocalcique dans la MRC

La MRC s’accompagne toujours d’une diminution de l’action dela vitamine D. Avec la diminution de la masse nephronique,l’activite de la 1a-hydroxylation est diminuee, meme si elle n’estpas annihilee. De plus, la retention de phosphore [51] et lasecretion de FGF-23 ont aussi un effet negatif sur l’activite de la 1a-hydroxylase [49]. De tres nombreuses etudes ont bien illustre ladiminution de la concentration plasmatique de [1,25]VITD enfonction de la diminution du debit de filtration glomerulaire (DFG)[32,33,52–54].

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

Cependant, il est important de rappeler qu’en cas de MRC, lesubstrat de la [1,25]VITD, a savoir la 25VITD, est egalementdiminue et ce, meme si l’association entre diminution du DFG etdes concentrations de 25VITD est moins forte que celle observeeentre DFG et [1,25]VITD [33]. Les causes d’un deficit en 25VITDchez le patient avec MRC sont multiples et la MRC, en elle-meme,favorise un deficit en 25VITD, independamment des autres facteursde risque bien connus comme l’age, l’ethnie, l’obesite, le diabete oule fait de vivre sous des latitudes moins ensoleillees [33,38]. Lespatients avec une MRC presentent aussi tres souvent denombreuses comorbidites et par la-meme, peuvent etre plussusceptibles a un deficit d’ensoleillement, a une malnutrition, voirea des troubles de l’absorption intestinale, conditions qui favorisentle deficit en 25VITD [22]. Le regime peu proteine qui estclassiquement recommande en cas de MRC severe a ete incriminepar certains [55]. Des donnees suggerent que les patients avec uneMRC avancee peuvent avoir une capacite moindre a synthetiser ducholecalciferol par photoproduction au niveau de la peau[11,56]. Des donnees animales recentes suggerent egalementque la synthese hepatique de 25VITD peut aussi etre alteree en casde MRC (via un effet de la PTH sur la 25-hydroxylation) [57]. Ceresultat doit cependant etre confirme chez l’homme. Enfin, si ladiminution de production de [1,25]VITD en cas de MRC est connuedepuis longtemps, signalons que des donnees recentes suggerentegalement une diminution de son catabolisme par la 24-hydroxylase [58]. Le deficit en 25VITD est aussi retrouve etfavorise dans des situations pathologiques plus specifiques commeles syndromes nephrotiques (suite a la fuite urinaire de la VDBP)[54,59] ou les patients traites par dialyse peritoneale (suite a laperte de vitamine D et de VDBP dans le liquide de dialysat)[54,60,61].

La diminution de l’activite de la vitamine D entraıne unediminution de l’absorption intestinale de calcium, ce qui conduit aune augmentation reactionnelle de la secretion de PTH. Denombreuses etudes de cohortes de patients avec MRC ont ainsiretrouve une association inverse entre les concentrations devitamine D et celles de PTH [24,33,36,53,62,63]. Cette stimulationde PTH peut evoluer vers une situation d’hyperparathyroıdiesecondaire, voire tertiaire, avec ses consequences nefastes pour lesquelette (avec l’image radiologique et histologique classique del’osteite fibreuse), mais aussi pour les cellules de la paroi vasculaire(avec un effet potentiel sur le developpement des calcificationsvasculaires) [11,33,64–66].

4. Prevalence du deficit en 25VITD en cas de MRC

Sur la base des donnees de la litterature, il apparaıt tout a faitclair que la prevalence du deficit en vitamine D en situation deMRC, et plus encore en cas de MRC terminale, est tres elevee. Il estcependant un peu plus difficile de donner des chiffres precis decette prevalence. Ceux-ci varient en effet en fonction de nombreuxparametres comme :

� la population etudiee (stade de la MRC) ;� le moment du prelevement (effet saisonnier) ;� le lieu du prelevement (latitude et ensoleillement, presence

d’aliments enrichis en vitamine D, coutume vestimentaire) ;� les comorbidites ;� l’ethnie ;� l’age.

Un parametre non negligeable pour expliquer les disparitesentre les chiffres observes est bien entendu le choix du critereretenu pour definir un deficit en vitamine D, en l’occurrence le seuilde 25VITD qu’il faut atteindre pour etre considere comme « nondeficient ». Le debat a ete intense, en population generale, entre les

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx4

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

partisans d’un taux cible de 20 ou de 30 ng/mL [38,64]. Nous nereviendrons pas sur les arguments des uns et des autres(arguments epidemiologiques versus physiologiques).

Les donnees recentes publiees par la cohorte NephroTestapportent des arguments physiologiques specifiques a la MRC.Chez les 929 patients avec MRC et un debit de filtrationglomerulaire (DFG) mesure, les auteurs ont recherche la valeurde 25VITD a partir de laquelle la PTH augmentait de manieresignificative et ils ont observe que c’etait le cas pour desconcentrations en 25VITD entre 8 et 20 ng/mL et ce, apresajustement pour l’age, le DFG mesure, le calcium ionise et l’ethnie.Une cible superieure a 20 ng/mL apparaıt comme un objectifminimal [64].

Dans un autre article sur la meme cohorte, ces auteurs ontegalement demontre que le pourcentage d’hypocalcemies, deconcentrations de PTH et de phosphatases alcalines osseuseshautes etait significativement plus bas pour les patients avec uneconcentration de 25VITD superieure a 30 ng/mL en comparaisonaux patients ayant une concentration inferieure a 30 ou a 15 ng/mL[33]. D’autres etudes interventionnelles, bien que non randomi-sees, suggerent qu’un traitement par vitamine D native n’estefficace sur la PTH que si des concentrations en 25VITD de plus de30 ng/mL sont atteintes [67–71].

Toutes ces donnees renforcent les recommandations inter-nationales de nephrologie (Kidney Disease Improving Global Out-

come, ou KDIGO), qui suggerent de substituer le patient a partird’une concentration inferieure a 30 ng/mL [72]. Bien entendu,seule une etude randomisee, analysant differentes cibles de25VITD, pourra repondre definitivement a la question du choixde la cible requise. Signalons qu’il n’y a, a ce jour, aucunerecommandation claire concernant les valeurs hautes de 25VITD ane pas depasser en cas de MRC, y compris terminale [73]. Enpopulation non MRC, peu d’effets secondaires sont decrits avantune concentration superieure a 115 a 200 ng/mL [74–79]. Dans lecontexte de la MRC terminale, nous conseillons, (il ne s’agit qued’une suggestion vu l’absence d’evidence scientifique par desetudes controlees), la prudence a partir de concentrations supe-rieures a 40 ou 50 ng/mL, surtout si le patient est traiteconcomitamment par vitamine D active et/ou par des selscalciques. Le traitement par vitamine D native doit probablementetre individualise en fonction des concentrations de 25VITD, maisegalement en fonction de l’evolution des autres parametres dumetabolisme phosphocalcique que sont le calcium, le phosphore etla PTH.

Nous allons maintenant illustrer cette prevalence du deficit en25VITD par l’analyse des donnees qui nous semblent les pluspertinentes. Ainsi, l’une des etudes epidemiologiques les plusinteressantes en dialyse est certainement celle publiee par Wolfet al. car, d’une part, ces auteurs ont considere les patientsincidents en dialyse et, d’autre part, leur echantillon estimportant (825 patients) [80]. Dans cette cohorte, les auteursdecrivent une concentration en 25VITD inferieure a 30 ng/mLchez 78 % des sujets et une concentration inferieure a 10 ng/mLchez 18 %.

Les donnees publiees par Bhan et al. sont egalement inte-ressantes. Les auteurs ont mesure la 25VITD chez 908 patientsdialyses incidents aux Etats-Unis et retrouvent une prevalence deconcentration en 25VITD inferieure a 30 ng/mL chez 79 % despatients. Dans cette cohorte, quasiment tous les patients quicommencent la dialyse en hiver et qui presentent, en plus, unehypoalbuminemie auront des concentrations en 25VITD infer-ieures a 30 et meme a 20 ng/mL [81]. Jean et al., quant a eux,montrent dans une cohorte francaise de 648 patients hemodialysesque 73 % des patients presentent une concentration en 25VITDinferieure a 30 ng/mL alors que seulement 22 % prennenteffectivement de la vitamine D native [82].

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

5. Repercussions physiopathologiques et therapeutiques dudeficit en 25VITD

Sur la base de ces quelques exemples, il est parfaitement clair quele deficit en vitamine D est extremement frequent au cours de la MRCet qu’il a des repercussions physiopathologiques et therapeutiquesmajeures. Il paraıt donc pleinement justifie, et il s’agit d’ailleursd’une recommandation retrouvee dans les KDIGO, de mesurer laconcentration de vitamine D chez le patient atteint de MRC.

A ce stade de la discussion, et avant d’aborder les therapeu-tiques disponibles, il semble important d’aborder le dosage de lavitamine D en cas de MRC. En effet, les recommandations actuellessont de mesurer les reserves en vitamine D et c’est le dosage de25VITD qui est le plus utile dans ce contexte. Notons egalementqu’a ce jour, il n’y a pas de valeur cible recommandee a atteindrepour la concentration en [1,25]VITD [33,53]. Il n’existe, pour lapratique clinique quotidienne (en dehors des etudes cliniques), pasd’arguments pour justifier la mesure de la [1,25]VITD en situationde MRC, et encore moins pour monitoriser un traitement parvitamine D active [62,75].

La difficulte du dosage (son cout et son imprecision relative),aussi bien que la courte demi-vie de la [1,25]VITD (8 a 12 heures)sont les indications frequemment avancees pour expliquer l’inutilitede la mesure plasmatique de la forme active [11,83]. A l’inverse, laconcentration de 25VITD, dont la demi-vie plasmatique est de3 semaines, est un excellent reflet des reserves en vitamine D.

Le « monitoring » d’un eventuel traitement par vitamine Dnative semble egalement justifie pour adapter au mieux le dosage.En cas de traitement par vitamine D active (ou de ses derives),l’adaptation posologique eventuelle ne se fait que sur la base desconcentrations en calcium, en phosphore et en PTH. En effet, il estimportant d’eviter l’apparition d’une hypercalcemie et/ou d’unehyperphosphatemie qui seront deleteres [84]. De meme, une sur-correction des concentrations circulantes de PTH, aboutit, a unrisque d’os adynamique [22,85], situation nefaste au niveau osseux[86], mais egalement au niveau cardiovasculaire [87].

Dans le cadre du dosage plasmatique de la vitamine D, citons lestravaux recents de chercheurs qui proposent la mesure de lavitamine D biodisponible (qui correspond a la vitamine D libre + lavitamine D liee a l’albumine) comme un meilleur reflet des reserveset de l’activite biologique de la vitamine D par rapport aux mesureshabituelles de [1,25]VITD et surtout de 25VITD [88,89]. Ces resultatsinteressants meriteraient cependant d’etre confirmes, notammentavec une mesure « vraie » et precise de la vitamine D libre [90].

6. Traitement par vitamine D en situation de MRC

Le but d’un traitement par vitamine D en situation de MRCterminale est bien entendu de substituer le deficit observe, et deprevenir ou de traiter l’hyperparathyroıdie et ses consequencesnefastes, notamment pour l’os. En l’absence d’insuffisancehepatique, seul cas ou la prescription de vitamine monohydroxyleeen position 25 se justifie, deux grands types de traitementspeuvent etre envisages :

� les vitamines D natives, ou nutritionnelles, parmi lesquelles lecholecalciferol ou l’ergocalciferol ;� les vitamines D actives (soit la [1,25]VITD, soit la vitamine D

1a-hydroxylee [1] vitamine, soit les nouveaux derives).

Notre but est ici d’insister sur les effets de la vitamine D native.Les KDIGO recommandent actuellement de substituer en

vitamine D native tous les patients avec MRC, y compris lespatients dialyses, qui presentent une concentration en 25VITDinferieure a 30 ng/mL. Le niveau de preuve reste cependant peueleve. Le Tableau 1 reprend les resultats des principales etudes

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

Tableau 1Resume des etudes interventionnelles non randomisees sur l’effet de la vitamine D native en dialyse.

Etudes

observationnelles

et interventionnelles

non randomisees,

annee

Nombre

de

patients

Age

moyen

(annee)

Valeur initiale

de vitamine D

Valeur initiale

de PTH

Traitement prescrit Duree de l’etude Resultats principaux

Dialyse peritoneale

Buccianti et al., 1990 [91]

31 NC 14�2 ng/mL 478�79

pg/mL

Calcifediol 4000 U/j (100 mg/j) 25(OH) vitamine D 14�2 a 43�18 ng/mL

Calcemie 8,5 a 9,7 mg/dL

1,25(OH) vitamine D 23�9 a 29�8 pg/mL

PTH 478�79 a 292�68 pg/mL

Phosphatemie stable

Hemodialyse

Cohen et al., 2005 [124]

104 52,9�11,7 Divise en trois

groupes

0–15 ng/mL

15–30 ng/mL

>30 ng/mL

En fonction de la

vitamine D (non

significatif)

490�494 pg/mL

670�627 pg/mL

489�436 pg/mL

Lien entre le taux de vitamine D (sous 20 ng/mL) et

les parametres de turn over osseux

Dialyse peritoneale

Shah et al., 2005 [125]

29 47�13 23 patients :

<15 ng/mL

45–697 pg/mL Quand vitamine D <15 ng/mL

Ergocalciferol 50 000 U par

semaine, pendant 4 semaines

2,3 mois 25(OH) vitamine D de 7 a 30 ng/mL

1,25(OH) vitamine D de 20 a 26 pg/mL (non

significatif)

Calcium plasmatique, phosphate, et PTH identiques

Hemodialyse

Saab et al., 2007 [126]

119 59

(25–90)

16,9�8,5 ng/mL 304,29�299,76 pg/

mL

Ergocalciferol 50 000 U par mois 6 mois 25(OH) vitamine D de 17�9 a 54�16 ng/mL

Calcium plasmatique, phosphate et PTH identiques

Hemodialyse

Blair et al., 2008 [127]

171 61,9�16,3 18�9 ng/mL NC Ergocalciferol 50 000 U par semaine 6 mois 25(OH) vitamine D de 18�9 a 42�25 ng/mL

Calcium plasmatique diminue

Phosphate et PTH identiques

Dialyse peritoneale

Bouchard et al., 2008 [128]

27 NC 12�4 ng/mL 594�585 pg/mL Ergocalciferol 41 440 U par semaine 4 semaines 25(OH) vitamine D de 12�4 a 17�5 ng/mL

Calcium plasmatique, phosphate et PTH identiques

Hemodialyse

Jean et al., 2008 [129]

149 67�15 12�9 ng/mL 235�186 pg/mL Calcifediol:

400 U/J si 25(OH) vitamine D entre

20 et 30 ng/mL

400 a 800 U/J si 25(OH) vitamine D

entre 10 et 20 ng/mL

800 a 1200 U/J si 25(OH) vitamine

D<10

6 mois 25(OH) vitamine D de 12�9 a 50�19 ng/mL

PTH 235�186 pg/mL a 189�146 pg/mL

Calcium plasmatique, phosphate identiques

Hemodialyse

Jean et al., 2009 [71]

107 66,4�15 13�5 ng/mL 295 (190–450) pg/

mL

Cholecalciferol 100 000 IU/mois 15 mois 25(OH) vitamine D de 13�5 ng/mL a 42�11 ng/mL

PTH 295 (180�435 a 190) (110�273) pg/mL

Phosphatases alcalines 21�9 a 17�7 mg/L

Calcium plasmatique, phosphate identiques

Hemodialyse

Tokmak et al., 2008 [130]

64 NC 7�4 ng/mL 217�217 pg/mL Cholecalciferol 20 000 U/semaine 9 mois 25(OH) vitamine D de 7�4 a 32�11 ng/mL

Calcemie 2,28� 0,17 a 2,37� 0,19 mmol/L

Phosphates et PTH identiques

Hemodialyse

Matias et al., 2010 [37,131]

158 62,8�14,8 22�12 ng/mL 233 pg/mL Cholecalciferol

50 000 U par semaine si 25(OH)D

<15 ng/mL

10 000 U par semaine si 25(OH)D

entre 16 et 30 ng/mL

2700 U 3� /semaine si>30 ng/mL

1 an 25(OH) vitamine D de 22�12 ng/mL a 42�12 ng/mL

Calcemie 8,6� 0,8 a 8,4� 0,7 mg/dL

Phosphates 4,7�1,3 a 4,5�1,3 mg/dL

PTH 233 a 200 pg/mL

Diminution CRP et BNP ainsi que des besoins en EPO et

en vitamine D active

Diminution de la masse du VG

P.

Dela

na

ye

et a

l. /

Nep

hro

log

ie &

Th

erap

eutiq

ue

xxx (2

01

5)

xxx–xxx

5

G M

od

el

NE

PH

RO

-76

0;

No

. o

f P

ages

11

Po

ur

citer

cet

article

: D

ela

na

ye

P,

et

al.

Pla

ce d

e la

vita

min

e D

na

tive

en

dia

lyse

. N

ep

hro

l th

er

(20

15

), h

ttp://d

x.d

oi.o

rg/1

0.1

01

6/

j.ne

ph

ro.2

01

4.1

0.0

04

Tableau 1 (Suite )

Etudes

observationnelles

et interventionnelles

non randomisees,

annee

Nombre

de

patients

Age

moyen

(annee)

Valeur initiale

de vitamine D

Valeur initiale

de PTH

Traitement prescrit Duree de l’etude Resultats principaux

Hemodialyse

Jakopin et al., 2011 [132]

101 63,3�13,5 12�7 ng/mL 307,3�236,9 pg/

mL

Cholecalciferol 40 000 U/mois,

3 mois, et si deficit encore apres

4 mois de suivi, nouveau traitement

2 ans 25(OH) vitamine D de 12�7 ng/mL a 22�6 ng/mL

Calcemie 2,28� 0,14 a 2,16� 0,17 mmol/L

Phosphates et PTH identiques

Hemodialyse

Bucharles et al., 2012 [133]

30 59�15 18,1�6,6 ng/mL 165�80 pg/mL Cholecalciferol

12 premieres semaines

50 000 U/semaine

12 dernieres semaines

20 000 U/semaine

6 mois 25(OH) vitamine D

Apres 3 mois 18�7 a 46�14 ng/mL

Apres 6 mois stables 40�10 ng/mL

Calcemie

Apres 6 mois 9� 0,6 a 9,4� 0,6 mmol/L

Phosphates et PTH identiques

Effets positif sur CRP et la masse du VG

Hemodialyse

Porter et al., 2013 [134]

96 52,5�14,6 14,7�5,5 ng/mL 354 pg/mL Ergocalciferol

50 000 U/semaine pendant

12 semaines, puis 1� /mois

pendant 3 mois si la concentration

est inferieure a 5 ng/mL

50 000 U/semaine pendant

4 semaines, puis 1� /mois pendant

5 mois si la concentration se situe

entre 5 et 15 ng/mL

50 000 U/mois pendant 6 mois si

la concentration est situee entre

15 et 30 ng/mL

6 mois 25(OH) vitamine D 14,7�5,5 a 29�10 ng/mL

Phosphates (diminuent mais ajout chelateur

calcique) et PTH identique

Hemodialyse

Daroux et al., 2013 [92]

37 Trois groupes

68,5�14

65,3�14,3

66,4�18,6

Trois groupes

12�5 ng/mL

9�5 ng/mL

11�6 ng/mL

Trois groupes

135�43 pg/mL

240�150 pg/mL

277�197 pg/mL

Au total, 200 000 U/mois de

vitamines D native divisees en

fonction des groupes

Le premier groupe : ergocalciferol

a chaque seance de dialyse

Le deuxieme groupe : dose

unique mensuelle d’ergocalciferol

Le troisieme groupe : dose unique

mensuelle de cholecalciferol

3 mois 25(OH) vitamine D variable en fonction des groupes

12�5 a 25�9 ng/mL

9�5 a 25�9 ng/mL

11�6 a 40�13 ng/mL

Calcemie (seulement pour le troisieme groupe)

2,21�0,15 a 2,31� 0,19 mmol/L

Hemodialyse

Armas et al., 2013 [135]

37 53,6 (45,8–

65,4)

14,2 ng/mL 325 pg/mL Cholecalciferol sur absorption

intestinale de calcium (calcium

marque) avant et apres avoir ete

replete en cholecalciferol (2000 U/

semaine pendant 12 a 13 semaines)

12–13 semaines 25(OH) vitamine D de 14,2 a 49,3 ng/mL

1,25(OH) vitamine D de 15,1 a 20,5 pg/mL

Pas d’effet sur l’absorption de calcium

Hemodialyse

Descombes et al.,

2014 [136]

26 68�9,8 11�6 ng/mL 252,1�141,6 pg/

mL

Les deux premiers mois

Tous les patients recoivent

2000 IU de cholecalciferol apres

chaque dialyse (= 6000 U/semaine)

Ensuite, dose adaptee tous les

deux mois (1 a 6 cholecalciferol

[2000 IU chaque] par semaine. Dose

totale par semaine = 2000–

12 000 IU/semaine)

1 an 25(OH) vitamine D de 11�6 a 38�8 pg/mL

Pas de modification dans les autres parametres

NC : non communique ; PTH : parathormone ; CRP : proteine C reactive ; BNP : Brain natriuretic peptide ; EPO : erytropoıetine ; VG : ventricule gauche.

P.

Dela

na

ye

et a

l. /

Nep

hro

log

ie &

Th

erap

eutiq

ue

xxx (2

01

5)

xxx–xxx

6 G M

od

el

NE

PH

RO

-76

0;

No

. o

f P

ages

11

Po

ur

citer

cet

article

: D

ela

na

ye

P,

et

al.

Pla

ce d

e la

vita

min

e D

na

tive

en

dia

lyse

. N

ep

hro

l th

er

(20

15

), h

ttp://d

x.d

oi.o

rg/1

0.1

01

6/

j.ne

ph

ro.2

01

4.1

0.0

04

Tableau 2Resume des etudes interventionnelles randomisees sur l’effet de la vitamine D native en dialyse.

Etudes

randomisees,

annee

Nombre de

patients

Age moyen

(annee)

Valeur initiale

de vitamine D

Valeur initiale

de PTH

Traitement prescrit Duree de

l’etude

Resultats principaux

Hemodialyse

Wasse et al.,

2012 [41]

27 (placebo)/

25 (traites)

52�6/49�6 19�6 ng/mL

14,6�5,5 ng/mL

624�930 ng/mL

722�696 pg/mL

Cholecalciferol 200 000 U/semaine (pas de

traitement par vitamine D native prealable)

3 semaines Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D 14,6�5,5 a 52�18 ng/mL

1,25(OH) vitamine D 15�6 a 29�17 pg/mL

Phosphates, et calcium effet neutre

Hemodialyse

Armas et al.,

2012 [42]

22 (placebo)/

20 (traites)

54,3 (45,1–67,3)/

57,6 (47,2–64,2)

15,2 ng/mL

13,3 ng/mL

126,4 pg/mL

174,1 pg/mL

Cholecalciferol 10 000 U/semaine

(traitement par vitamine D native ou active

prealable)

15 semaines Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D : de 13 a 24 ng/mL

1,25(OH) vitamine D 9,4 a 15,5 pg/mL

Phosphates, albumine, PTH et calcium effet

neutre

Hemodialyse

Shirazian et al.,

2013 [137]

25 (placebo)/

25 (traites)

66,2�13,7/

66,1�14,7

20�10 ng/mL

15�7 ng/mL

313,1�169,7 pg/mL

287,6�165,5 pg/mL

Ergocalciferol 50 000 U/semaine 12 semaines Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D 15�7 a 39�13 ng/mL

1,25(OH) vitamine D 18,4�9,6 a

23,3�10,6 pg/mL

Pas d’effet sur le prurit

Phosphates, PTH et calcium effet neutre

Hemodialyse

Delanaye et al.,

2013 [67]

14 (placebo)/

16 (traites)

73�12/75�9 12�6 ng/mL

12�5 ng/mL

240 (195–410) pg/mL

312 (206–447) pg/mL

Cholecalciferol 25 000 U/15 jours 1 an Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D : 12�5 a 35 ng/mL

PTH tendance a diminuer : 312 a 175 pg/mL

Phosphates et calcium effet neutre

Pas de majoration des calcifications vasculaires

(Kauppila)

Hemodialyse

Hewitt et al.,

2013 [138]

30 (placebo)/

30 (traites)

67 (54–72)/

60 (53–71)

16�5 ng/mL

18�5 ng/mL

222�224 pg/mL

335�327 pg/mL

Cholecalciferol

50 000 U/semaine pendant 8 semaines,

puis 50 000 U/mois pendant 4 mois

6 mois Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D

18� 5 a 35 � 9 ng/mL

Effet positif sur 1,25(OH) vitamine D ainsi que

sur les phosphates

Hemodialyse

Massart et al.,

2014 [43]

29 (placebo)/

26 (traites)

66�12/

62 � 12,3

18,4�7,9 ng/mL

17,1�6,4 ng/mL

426,9�207,6 pg/mL

414,1�281,9 pg/mL

Cholecalciferol : 25 000 U/semaine pendant

13 semaines

39 semaines Seul effet dans le groupe traite

25(OH) vitamine D

17�6 a 35�12 ng/mL

1,25(OH) vitamine D

23 a 11 pg/mL

Amelioration du score de calcification

(Kauppila)

Pas de fracture dans le groupe traite

contrairement au groupe placebo (10 fractures

chez 9 patients)

Pas d’effet sur phosphates, PTH et calcium

PTH : parathormone.

P.

Dela

na

ye

et a

l. /

Nep

hro

log

ie &

Th

erap

eutiq

ue

xxx (2

01

5)

xxx–xxx

7

G M

od

el

NE

PH

RO

-76

0;

No

. o

f P

ages

11

Po

ur

citer

cet

article

: D

ela

na

ye

P,

et

al.

Pla

ce d

e la

vita

min

e D

na

tive

en

dia

lyse

. N

ep

hro

l th

er

(20

15

), h

ttp://d

x.d

oi.o

rg/1

0.1

01

6/

j.ne

ph

ro.2

01

4.1

0.0

04

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx8

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

interventionnelles, mais non controlees et non randomisees, quiont ete publiees. L’ergo- ou le cholecalciferol etaient utilises sur desperiodes variables et avec des protocoles tres differents. Le plussouvent, les auteurs retrouvent un effet positif du traitement surles concentrations de 25VITD, meme si trop frequemment, lesprotocoles de traitement ne permettent pas aux patients de voirleur concentration depasser la barre des 30 ng/mL. Un effetbenefique sur la diminution de PTH est retrouve dans quelquesetudes en dialyse [37,71,73,91,92]. Par ailleurs, plusieurs etudesrandomisees contre placebo ont ete publiees dans le contexte de laMRC terminale et sont resumees dans le Tableau 2. Ces etudes sontlimitees dans leur interpretation par le faible echantillon [41–43,67]. Une seule etude a analyse les patients sur une periode pluslongue d’un an [67]. Le traitement (a savoir le cholecalciferol) serevele efficace pour augmenter la concentration en 25VITD et ce,sans consequence sur la calcemie et la phosphatemie [41–43,67]. L’effet sur la PTH est plus limite dans ces etudes, memesi une tendance semble se degager pour ce parametre [67], dont lavariabilite en dialyse, impose probablement des etudes sur un plusgrand echantillon [41]. Une etude a egalement suggere un effetbenefique en terme de survenue de fractures [43].

7. Effets pleıotropiques de la vitamine D

Outre ces effets classiques, des effets pleıotropiques ont etesuggeres pour la vitamine D [16,38]. En effet, il est avere que de tresnombreuses cellules de l’organisme, mais aussi des cellulespathologiques comme les cellules tumorales, expriment le VDR[11]. L’expression de ce VDR a stimule la recherche surd’hypothetiques autres roles de la vitamine D. Ainsi, sont decritsdes effets potentiellement interessants en cas de cancer, d’hyper-tension arterielle, de diabete, d’infection ou d’inflammation(immunomodulation), de syndrome metabolique, d’obesite et demaladies cardiovasculaires, au sens large du terme mais aussi enterme de proteinurie et de progression de la MRC [16,34,93–96]. Dans le contexte de la dialyse, l’effet pleıotropique le plusetudie est celui pouvant interferer avec la surmortalite cardio-vasculaire observee chez ces patients [97]. L’explication de cettesurmortalite liee a la MRC est complexe et probablement multi-factorielle. Nous developperons trois.

7.1. Anomalies du metabolisme phosphocalcique

La premiere raison la plus souvent evoquee est justement lieeaux anomalies du metabolisme phosphocalcique. Brievement,l’hypothese qui prevaut aujourd’hui serait un lien physiopatho-logique entre ces differentes anomalies et le risque de developperet/ou d’accelerer le developpement des calcifications cardiovas-culaires (coronaires, aortiques ou valvulaires), ces calcificationsetant elles-memes associees, dans des etudes observationnelles,avec le risque accru de morbi-mortalite cardiovasculaire.

Dans toute cette construction physiopathologique tres complexe,la vitamine D pourrait egalement jouer un role benefique directsur le developpement de calcifications vasculaires, notamment danscertains modeles experimentaux [34,98]. Cependant, il faut aussirappeler que la vitamine D peut favoriser le developpement descalcifications vasculaires si elle est utilisee a fortes doses, enentraınant une hypercalcemie et une hyperphosphatemie, quisemblent etre des facteurs physiopathologiques importants pourle developpement des calcifications vasculaires [34,98–100].

7.2. Modulation de la proteine klotho

L’effet positif de la vitamine D sur la survie pourrait egalementpasser par la modulation de la proteine klotho. En effet, lavitamine D et klotho se regulent reciproquement.

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

Les animaux invalides pour klotho ont une elevation desconcentrations circulantes de [1,25]VITD, consequence de lasurexpression de la 1a-hydroxylase et de la diminution del’expression de la 24-hydroxylase [101]. Ces deux enzymes sontnormalement regulees par la vitamine D, mais cette regulation estdefaillante chez les animaux invalides pour klotho, suggerant ainsique la presence de klotho est indispensable pour le metabolismenormal de la vitamine D.

Cette perte de regulation de la vitamine D serait responsablede l’augmentation de la mortalite chez les animaux invalidespour klotho ou FGF-23. Un phenotype normal peut d’ailleurs etreretabli chez ces animaux s’ils sont croises genetiquement avecdes animaux deficients en 1a-hydroxylase ou en VDR[102,103]. L’administration de vitamine D stimule l’expressionet la production de klotho, alors que cette augmentation de klothoa un effet freinateur sur la synthese de vitamine D active. Ainsi, uneetude observationnelle suggere qu’un variant genetique particulierde klotho (rs577912) pourrait etre associe a une diminution del’esperance de vie chez les patients dialyses traites par vitamine Dactive [104].

7.3. Un effet positif sur l’hypertrophie ventriculaire gauche ?

L’effet benefique de la vitamine D sur la morbi-mortalitecardiovasculaire est enfin aussi explique, dans certains modelesexperimentaux, par un effet positif suspecte sur l’hypertrophieventriculaire gauche (HVG), mais la plupart des modeles etudientla vitamine D active (ou des derives) [105–108]. Ceci dit, lesresultats recents de deux grandes etudes randomisees ont echoue ademontrer un effet positif de la vitamine D (en l’occurrence leparicalcitol, un derive de la vitamine D active) sur cette HVG depatients avec une MRC [109,110].

En dehors des donnees fondamentales, de tres nombreusesdonnees epidemiologiques suggerent un effet benefique de lavitamine D sur la mortalite. Ainsi, une concentration basse en25VITD est associee a la mortalite globale, que ce soit enpopulation MRC ou en population dialysee [36,80,111–114]. Dememe, des donnees purement observationnelles, et le plus souventretrospectives, suggerent qu’un traitement par vitamine D active[115–120] ou par derives de vitamine D active [118,120–122] estassocie a une moindre mortalite. Malheureusement, tres peu dedonnees sont disponibles avec la vitamine D native.

De plus, ces donnees, certes encourageantes, doivent etreconfirmees dans des etudes prospectives randomisees ad hoc. Eneffet, les modeles statistiques, quelques compliques qu’ils soient,ne peuvent pas prendre en compte toutes les co-variables, et ellessont potentiellement nombreuses, pouvant interagir entrevitamine D et mortalite. Ce ne serait pas, par ailleurs, la premierefois en nephrologie, que des donnees observationnelles ne sont pasconfirmees dans des essais prospectifs randomises.

8. Conclusions

Notre connaissance des roles de la vitamine D chez le patientavec une MRC et/ou chez le patient dialyse n’a cesse de croıtre aucours du temps et au gre de l’evolution des connaissances. Ilsemble justifie de nos jours, meme si le degre d’evidence(notamment pour les effets pleıotropiques) reste bas, de supple-menter en vitamine D native les patients qui presentent uneconcentration plasmatique inferieure a la cible recherchee.

Les nephrologues, y compris les nephrologues d’outre-Atlantique (qui ont toujours ete de grands consommateursde vitamine D active) semblent redecouvrir les bienfaits de lavitamine D native. Le pourcentage de patients traites par vitamine Dnative passe en effet de 10 % en 2003 a 44 % en 2011 chez les

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx 9

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

3939 sujets d’une grande cohorte de patients avec MRC (mais nondialyses) aux Etats-Unis. Sur la meme periode, la prescription envitamine D active est restee stable (2 a 3 %). De maniere interessante,on constate que l’ergocalciferol etait prescrit chez 69 % des patientstraites en 2003 alors qu’en 2010, 77 % des patients traites l’etaientpar du cholecalciferol [123].

Sur la base des donnees decrites dans cet article, et a la suite dela meta-analyse publiee par Kandula et al. [68], on peutraisonnablement affirmer qu’en cas de MRC terminale, untraitement par vitamine D native est efficace pour :

� augmenter la concentration plasmatique de 25VITD ;� augmenter les concentrations de [1,25]VITD ;� probablement diminuer la PTH, ceci sans effet nefaste sur la

calcemie ni la phosphatemie.

Les episodes d’hypercalcemie et d’hyperphosphatemie appa-raissent rares [68]. Comme en population generale, le cholecalci-ferol semble plus efficace que l’ergocalciferol [92]. Ces resultatsdoivent cependant etre completes et renforces par des etudesrandomisees incluant un plus grand nombre de patients et avecune duree de suivi plus longue. Sur base des etudes presenteesdans les Tableaux 1 et 2, deux types de prescriptions, a la foissimples et efficaces, peuvent etre suggerees (a defaut d’etrereellement recommandees), a savoir 25 000 unites de cholecalci-ferol par semaine [43,67] ou 100 000 unites par mois [71]. La dosepeut ensuite etre adaptee en fonction des concentrationsmensuelles sanguines de 25VITD, sachant qu’un plateau ne serapas atteint, lorsqu’un traitement est initie, avant trois mois [67].

Enfin, et la question peut se poser, notamment du point de vuepharmaco-economique, nous attendons avec impatience desetudes comparant prospectivement et de maniere randomisee,les effets de la vitamine D native et de la vitamine active (ou desderives), en situation de MRC et de MRC terminale, que ce soit avecdes criteres de jugement « phosphocalciques » ou des criteres dejugement plus durs, bases sur les eventuels effets pleıotropiques.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

References

[1] Gray R, Boyle I, Deluca HF. Vitamin D metabolism: the role of kidney tissue.Science 1971;172:1232–4.

[2] Ponchon G, Deluca HF. The role of the liver in the metabolism of vitamin D. JClin Invest 1969;48:1273–9.

[3] Bikle DD, Gee E, Halloran B, Kowalski MA, Ryzen E, Haddad JG. Assessment ofthe free fraction of 25-hydroxyvitamin D in serum and its regulation byalbumin and the vitamin D-binding protein. J Clin Endocrinol Metab1986;63:954–9.

[4] Nigwekar SU, Bhan I, Thadhani R. Ergocalciferol and cholecalciferol in CKD.Am J Kidney Dis 2012;60:139–56.

[5] Hewison M, Zehnder D, Bland R, Stewart PM. 1alpha-Hydroxylase and theaction of vitamin D. J Mol Endocrinol 2000;25:141–8.

[6] Zehnder D, Bland R, Walker EA, Bradwell AR, Howie AJ, Hewison M, et al.Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in the human kid-ney. J Am Soc Nephrol 1999;10:2465–73.

[7] Bland R, Zehnder D, Hughes SV, Ronco PM, Stewart PM, Hewison M. Regula-tion of vitamin D-1alpha-hydroxylase in a human cortical collecting duct cellline. Kidney Int 2001;60:1277–86.

[8] Fraser DR, Kodicek E. Unique biosynthesis by kidney of a biological activevitamin D metabolite. Nature 1970;228:764–6.

[9] Lawson DE, Fraser DR, Kodicek E, Morris HR, Williams DH. Identification of1,25-dihydroxycholecalciferol, a new kidney hormone controlling calciummetabolism. Nature 1971;230:228–30.

[10] Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C, Herz J, et al. Anendocytic pathway essential for renal uptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell 1999;96:507–15.

[11] Holick MF. Vitamin D and the kidney. Kidney Int 1987;32:912–29.[12] Myrtle JF, Norman AW. Vitamin D: A cholecalciferol metabolite highly active

in promoting intestinal calcium transport. Science 1971;171:79–82.

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

[13] Bikle DD, Munson S. 1,25-Dihydroxyvitamin D increases calmodulin bindingto specific proteins in the chick duodenal brush border membrane. J ClinInvest 1985;76:2312–6.

[14] Holtrop ME, Cox KA, Clark MB, Holick MF, Anast CS. 1,25-dihydroxychole-calciferol stimulates osteoclasts in rat bones in the absence of parathyroidhormone. Endocrinology 1981;108:2293–301.

[15] Heaney RP, Barger-Lux MJ, Dowell MS, Chen TC, Holick MF. Calcium absorp-tive effects of vitamin D and its major metabolites. J Clin Endocrinol Metab1997;82:4111–6.

[16] Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D: a pleiotropichormone. Kidney Int 2010;78:140–5.

[17] Kodicek E, Lawson DE, Wilson PW. Biological activity of a polar metabolite ofvitamin D. Nature 1970;228:763–4.

[18] Panda DK, Miao D, Bolivar I, Li J, Huo R, Hendy GN, et al. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1alpha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstratesindependent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletaland mineral homeostasis. J Biol Chem 2004;279:16754–66.

[19] Anderson PH, Lam NN, Turner AG, Davey RA, Kogawa M, Atkins GJ, et al. Thepleiotropic effects of vitamin D in bone. J Steroid Biochem Mol Biol2013;136:190–4.

[20] Ryan JW, Reinke D, Kogawa M, Turner AG, Atkins GJ, Anderson PH, et al. Noveltargets of vitamin D activity in bone: action of the vitamin D receptor inosteoblasts, osteocytes and osteoclasts. Curr Drug Targets 2013;14:1683–8.

[21] Pavlovitch H, Garabedian M, Balsan S. Calcium-mobilizing effect of largedoses of 25-hydroxycholecalciferol in anephric rats. J Clin Invest1973;52:2656–9.

[22] Cunningham J, Makin H. How important is vitamin D deficiency in uraemia?Nephrol Dial Transplant 1997;12:16–8.

[23] Qaw F, Calverley MJ, Schroeder NJ, Trafford DJ, Makin HL, Jones G. In vivometabolism of the vitamin D analog, dihydrotachysterol. Evidence for for-mation of 1 alpha, 25- and 1 beta, 25-dihydroxy-dihydrotachysterol metab-olites and studies of their biological activity. J Biol Chem 1993;268:282–92.

[24] Ghazali A, Fardellone P, Pruna A, Atik A, Achard JM, Oprisiu R, et al. Is lowplasma 25-(OH)vitamin D a major risk factor for hyperparathyroidism andLooser’s zones independent of calcitriol? Kidney Int 1999;55:2169–77.

[25] Ritter CS, Armbrecht HJ, Slatopolsky E, Brown AJ. 25-Hydroxyvitamin D(3)suppresses PTH synthesis and secretion by bovine parathyroid cells. KidneyInt 2006;70:654–9.

[26] Fournier A, Fardellone P, Achard JM, Ghazali A, Pruna A, El EN, et al. Impor-tance of vitamin D repletion in uraemia. Nephrol Dial Transplant1999;14:819–23.

[27] Nemere I. Apparent nonnuclear regulation of intestinal phosphate transport:effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3,24,25-dihydroxyvitamin D3, and 25-hydroxyvitamin D3. Endocrinology 1996;137:2254–61.

[28] Turner RT, Puzas JE, Forte MD, Lester GE, Gray TK, Howard GA, et al. In vitrosynthesis of 1alpha, 25-dihydroxycholecalciferol and 24,25-dihydroxychole-calciferol by isolated calvarial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:5720–4.

[29] Reichel H, Recker A, Deppisch R, Stier E, Ritz E. 25-HydroxyvitaminD3 metabolism in vitro by mononuclear cells from hemodialysis patients.Nephron 1992;62:404–12.

[30] Howard GA, Turner RT, Sherrard DJ, Baylink DJ. Human bone cells in culturemetabolize 25-hydroxyvitamin D3 to 1,25-dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3. J Biol Chem 1981;256:7738–40.

[31] Segersten U, Correa P, Hewison M, Hellman P, Dralle H, Carling T, et al. 25-hydroxyvitamin D(3)-1alpha-hydroxylase expression in normal and patho-logical parathyroid glands. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2967–72.

[32] Mawer EB, Taylor CM, Backhouse J, Lumb GA, Stanbury SW. Failure offormation of 1,25-dihydroxycholecalciferol in chronic renal insufficiency.Lancet 1973;1:626–8.

[33] Urena-Torres P, Metzger M, Haymann JP, Karras A, Boffa JJ, Flamant M, et al.Association of kidney function, vitamin D deficiency, and circulating markersof mineral and bone disorders in CKD. Am J Kidney Dis 2011;58:544–53.

[34] London GM, Guerin AP, Verbeke FH, Pannier B, Boutouyrie P, Marchais SJ,et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease:potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol2007;18:613–20.

[35] Jean G, Terrat JC, Vanel T, Hurot JM, Lorriaux C, Mayor B, et al. Evidence forpersistent vitamin D 1-alpha-hydroxylation in hemodialysis patients: evo-lution of serum 1,25-dihydroxycholecalciferol after 6 months of 25-hydro-xycholecalciferol treatment. Nephron Clin Pract 2008;110:c58–65.

[36] Ravani P, Malberti F, Tripepi G, Pecchini P, Cutrupi S, Pizzini P, et al. Vitamin Dlevels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int2009;75:88–95.

[37] Matias PJ, Jorge C, Ferreira C, Borges M, Aires I, Amaral T, et al. Cholecalciferolsupplementation in hemodialysis patients: effects on mineral metabolism,inflammation, and cardiac dimension parameters. Clin J Am Soc Nephrol2010;5:905–11.

[38] Cavalier E, Delanaye P, Chapelle JP, Souberbielle JC. Vitamin D: current statusand perspectives. Clin Chem Lab Med 2009;47:120–7.

[39] Oksa A, Spustova V, Krivosikova Z, Gazdikova K, Fedelesova V, Lajdova I, et al.Effects of long-term cholecalciferol supplementation on mineral metabolismand calciotropic hormones in chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res2008;31:322–9.

[40] Zisman AL, Hristova M, Ho LT, Sprague SM. Impact of ergocalciferol treatmentof vitamin D deficiency on serum parathyroid hormone concentrations inchronic kidney disease. Am J Nephrol 2007;27:36–43.

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx10

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

[41] Wasse H, Huang R, Long Q, Singapuri S, Raggi P, Tangpricha V. Efficacy andsafety of a short course of very-high-dose cholecalciferol in hemodialysis. AmJ Clin Nutr 2012;95:522–8.

[42] Armas LA, Andukuri R, Barger-Lux J, Heaney RP, Lund R. 25-Hydroxyvitamin D response to cholecalciferol supplementation in hemodi-alysis. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1428–34.

[43] Massart A, Debelle FD, Racape J, Gervy C, Husson C, Dhaene M, et al.Biochemical parameters after cholecalciferol repletion in hemodialysis:results from the VitaDial Randomized Trial. Am J Kidney Dis2014;64:696–705.

[44] Halloran BP, Schaefer P, Lifschitz M, Levens M, Goldsmith RS. Plasmavitamin D metabolite concentrations in chronic renal failure: effect of oraladministration of 25-hydroxyvitamin D3. J Clin Endocrinol Metab1984;59:1063–9.

[45] Zehnder D, Bland R, Williams MC, McNinch RW, Howie AJ, Stewart PM, et al.Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D(3)-1 alpha-hydroxylase. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:888–94.

[46] Gutierrez O, Isakova T, Rhee E, Shah A, Holmes J, Collerone G, et al. Fibroblastgrowth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitrioldeficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2205–15.

[47] Gutierrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, et al.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing he-modialysis. N Engl J Med 2008;359:584–92.

[48] Saito H, Maeda A, Ohtomo S, Hirata M, Kusano K, Kato S, et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo. JBiol Chem 2005;280:2543–9.

[49] Prie D, Friedlander G. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D andFGF23 formation involving the FGF23/Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol2010;5:1717–22.

[50] Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, Hasegawa H, Takeuchi Y, Fujita T, et al.Targeted ablation of FGF23 demonstrates an essential physiological roleof FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest2004;113:561–8.

[51] Portale AA, Booth BE, Halloran BP, Morris Jr RC. Effect of dietary phosphoruson circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreac-tive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency. JClin Invest 1984;73:1580–9.

[52] Ishimura E, Nishizawa Y, Inaba M, Matsumoto N, Emoto M, Kawagishi T, et al.Serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D, 24,25-dihydroxyvitamin D, and25-hydroxyvitamin D in nondialyzed patients with chronic renal failure.Kidney Int 1999;55:1019–27.

[53] Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et al.Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorusin patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate earlykidney disease. Kidney Int 2007;71:31–8.

[54] Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK, Cushner HM, Copley JB. Freeand total 1,25-dihydroxyvitamin D levels in subjects with renal disease.Kidney Int 1992;41:161–5.

[55] Holden RM, Morton AR, Garland JS, Pavlov A, Day AG, Booth SL. Vitamins Kand D status in stages 3-5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol2010;5:590–7.

[56] Jacob AI, Sallman A, Santiz Z, Hollis BW. Defective photoproduction ofcholecalciferol in normal and uremic humans. J Nutr 1984;114:1313–9.

[57] Michaud J, Naud J, Ouimet D, Demers C, Petit JL, Leblond FA, et al. Reducedhepatic synthesis of calcidiol in uremia. J Am Soc Nephrol 2010;21:1488–97.

[58] Bosworth CR, Levin G, Robinson-Cohen C, Hoofnagle AN, Ruzinski J, Young B,et al. The serum 24,25-dihydroxyvitamin D concentration, a marker ofvitamin D catabolism, is reduced in chronic kidney disease. Kidney Int2012;82:693–700.

[59] Barragry JM, France MW, Carter ND, Auton JA, Beer M, Boucher BJ, et al.Vitamin-D metabolism in nephrotic syndrome. Lancet 1977;2:629–32.

[60] Joffe P, Heaf JG. Vitamin D and vitamin-D-binding protein kinetics in patientstreated with continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Perit Dial Int1989;9:281–4.

[61] Lin CY, Huang TP. Enhancement of ionized calcium and 1,25-dihydroxy-cholecalciferol loss from peritoneal fluid during peritonitis in patientstreated with continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephron1991;59:90–5.

[62] LaClair RE, Hellman RN, Karp SL, Kraus M, Ofner S, Li Q, et al. Prevalence ofcalcidiol deficiency in CKD: a cross-sectional study across latitudes in theUnited States. Am J Kidney Dis 2005;45:1026–33.

[63] KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management ofchronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3:S1–150.

[64] Metzger M, Houillier P, Gauci C, Haymann JP, Flamant M, Thervet E, et al.Relation between circulating levels of 25(OH) vitamin D and parathyroidhormone in chronic kidney disease: quest for a threshold. J Clin EndocrinolMetab 2013;98:2922–8.

[65] Brickman AS, Coburn JW, Norman AW. Action of 1,25-dihydroxycholecalci-ferol, a potent, kidney-produced metabolite of vitamin D, in uremic man. NEngl J Med 1972;287:891–5.

[66] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineralmetabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am SocNephrol 2004;15:2208–18.

[67] Delanaye P, Weekers L, Warling X, Moonen M, Smelten N, Medart L, et al.Cholecalciferol in haemodialysis patients: a randomized, double-blind, proof-of-concept and safety study. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1779–86.

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

[68] Kandula P, Dobre M, Schold JD, Schreiber Jr MJ, Mehrotra R, Navaneethan SD.Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic reviewand meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials.Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:50–62.

[69] Kooienga L, Fried L, Scragg R, Kendrick J, Smits G, Chonchol M. The effect ofcombined calcium and vitamin D3 supplementation on serum intact para-thyroid hormone in moderate CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:408–16.

[70] Qunibi WY, Abdellatif A, Sankar S, Hamdan Z, Lin FY, Ingle J, et al. Treatment ofvitamin D deficiency in CKD patients with ergocalciferol: are current K/DOQItreatment guidelines adequate? Clin Nephrol 2010;73:276–85.

[71] Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Monthly cholecalciferol administration inhaemodialysis patients: a simple and efficient strategy for vitamin D sup-plementation. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3799–805.

[72] KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009;76(113):S1–30.

[73] Albalate M, De La Piedra C, Ortiz A, Hernandez PJ, Rubert M, Perez GR, et al.Risk in dosing regimens for 25-OH vitamin D supplementation in chronichaemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2012;121:c112–9.

[74] Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr2008;88:582S–6S.

[75] Monk RD, Bushinsky DA. Making sense of the latest advice on vitamin Dtherapy. J Am Soc Nephrol 2011;22:994–8.

[76] Vieth R. Vitamin D toxicity, policy, and science. J Bone Miner Res2007;22(Suppl. 2):V64–8.

[77] Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am JClin Nutr 2007;85:6–18.

[78] Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations,and safety. Am J Clin Nutr 1999;69:842–56.

[79] Counts SJ, Baylink DJ, Shen FH, Sherrard DJ, Hickman RO. Vitamin D intoxi-cation in an anephric child. Ann Intern Med 1975;82:196–200.

[80] Wolf M, Shah A, Gutierrez O, Ankers E, Monroy M, Tamez H, et al. Vitamin Dlevels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int2007;72:1004–13.

[81] Bhan I, Burnett-Bowie SA, Ye J, Tonelli M, Thadhani R. Clinical measuresidentify vitamin D deficiency in dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:460–7.

[82] Jean G, Lataillade D, Genet L, Legrand E, Kuentz F, Moreau-Gaudry X, et al.Impact of hypovitaminosis D and alfacalcidol therapy on survival of hemo-dialysis patients: results from the French ARNOS study. Nephron Clin Pract2011;118:c204–10.

[83] Melamed ML, Thadhani RI. Vitamin D therapy in chronic kidney disease andend stage renal disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:358–65.

[84] Gal-Moscovici A, Sprague SM. Use of vitamin D in chronic kidney diseasepatients. Kidney Int 2010;78:146–51.

[85] Heaf JG, Joffe P, Marckmann P. Vitamin D and stage 5 chronic kidney disease:a new paradigm? Semin Dial 2012;25:50–8.

[86] Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients withlow serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000;36:1115–21.

[87] London GM, Marchais SJ, Guerin AP, Boutouyrie P, Metivier F, de Vernejoul MC.Association of bone activity, calcium load, aortic stiffness, and calcificationsin ESRD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1827–35.

[88] Powe CE, Ricciardi C, Berg AH, Erdenesanaa D, Collerone G, Ankers E, et al.Vitamin D-binding protein modifies the vitamin D-bone mineral densityrelationship. J Bone Miner Res 2011;26:1609–16.

[89] Bhan I, Powe CE, Berg AH, Ankers E, Wenger JB, Karumanchi SA, et al.Bioavailable vitamin D is more tightly linked to mineral metabolismthan total vitamin D in incident hemodialysis patients. Kidney Int2012;82:84–9.

[90] Chen Y. Vitamin D-binding protein and vitamin D in blacks and whites. N EnglJ Med 2014;370:878–9.

[91] Buccianti G, Bianchi ML, Valenti G, Lorenz M, Cresseri D. Effects of calcifedioltreatment on the progression of renal osteodystrophy during continuousambulatory peritoneal dialysis. Nephron 1990;56:353–6.

[92] Daroux M, Shenouda M, Bacri JL, Lemaitre V, Vanhille P, Bataille P.Vitamin D2 versus vitamin D3 supplementation in hemodialysis patients:a comparative pilot study. J Nephrol 2013;26:152–7.

[93] Cavalier E, Delanaye P, Souberbielle JC, Radermecker RP. Vitamin D andtype 2 diabetes mellitus: where do we stand? Diabetes Metab2011;37:265–72.

[94] Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD, Bischoff-Ferrari HA, Tworoger SS,Willett WC, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incidenthypertension. Hypertension 2007;49:1063–9.

[95] Bhan I, Camargo Jr CA, Wenger J, Ricciardi C, Ye J, Borregaard N, et al.Circulating levels of 25-hydroxyvitamin D and human cathelicidin in healthyadults. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1302–4.

[96] Molina P, Gorriz JL, Molina MD, Peris A, Beltran S, Kanter J, et al. The effect ofcholecalciferol for lowering albuminuria in chronic kidney disease: a pro-spective controlled study. Nephrol Dial Transplant 2014;29:97–109.

[97] Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovasculardisease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112–9.

[98] Mathew S, Lund RJ, Chaudhary LR, Geurs T, Hruska KA. Vitamin D receptoractivators can protect against vascular calcification. J Am Soc Nephrol2008;19:1509–19.

[99] Haffner D, Hocher B, Muller D, Simon K, Konig K, Richter CM, et al. Systemiccardiovascular disease in uremic rats induced by 1,25(OH)2D3. J Hypertens2005;23:1067–75.

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/

P. Delanaye et al. / Nephrologie & Therapeutique xxx (2015) xxx–xxx 11

G Model

NEPHRO-760; No. of Pages 11

[100] Mizobuchi M, Ogata H, Koiwa F, Kinugasa E, Akizawa T. Vitamin D and vascularcalcification in chronic kidney disease. Bone 2009;45(Suppl. 1):S26–9.

[101] Yoshida T, Fujimori T, Nabeshima Y. Mediation of unusually high concentra-tions of 1,25-dihydroxyvitamin D in homozygous klotho mutant mice byincreased expression of renal 1alpha-hydroxylase gene. Endocrinology2002;143:683–9.

[102] Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y. Klotho, a generelated to a syndrome resembling human premature aging, functions in anegative regulatory circuit of vitamin D endocrine system. Mol Endocrinol2003;17:2393–403.

[103] Ohnishi M, Nakatani T, Lanske B, Razzaque MS. Reversal of mineral ionhomeostasis and soft-tissue calcification of klotho knockout mice by deletionof vitamin D 1alpha-hydroxylase. Kidney Int 2009;75:1166–72.

[104] Friedman DJ, Afkarian M, Tamez H, Bhan I, Isakova T, Wolf M, et al. Klothovariants and chronic hemodialysis mortality. J Bone Miner Res2009;24:1847–55.

[105] Park CW, Oh YS, Shin YS, Kim CM, Kim YS, Kim SY, et al. Intravenous calcitriolregresses myocardial hypertrophy in hemodialysis patients with secondaryhyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 1999;33:73–81.

[106] Li YC, Kong J, Wei M, Chen ZF, Liu SQ, Cao LP. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is anegative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest2002;110:229–38.

[107] Lai S, Coppola B, Dimko M, Galani A, Innico G, Frassetti N, et al. Vitamin Ddeficiency, insulin resistance, and ventricular hypertrophy in the early stagesof chronic kidney disease. Ren Fail 2014;36:58–64.

[108] Kong J, Kim GH, Wei M, Sun T, Li G, Liu SQ, et al. Therapeutic effects ofvitamin D analogs on cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensiverats. Am J Pathol 2010;177:622–31.

[109] Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y, Chang Y, Wenger J, Tamez H, et al.Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients withchronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. JAMA2012;307:674–84.

[110] Wang AY, Fang F, Chan J, Wen YY, Qing S, Chan IH, et al. Effect of paricalcitolon left ventricular mass and function in CKD–the OPERA trial. J Am SocNephrol 2014;25:175–86.

[111] Drechsler C, Verduijn M, Pilz S, Dekker FW, Krediet RT, Ritz E, et al. Vitamin Dstatus and clinical outcomes in incident dialysis patients: results from theNECOSAD study. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1024–32.

[112] Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL, Jacques PF, Ingelsson E, Lanier K, et al.Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation2008;117:503–11.

[113] Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, Temmar M, Boitte F, Choukroun G, et al.Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronickidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1128–35.

[114] Mehrotra R, Kermah DA, Salusky IB, Wolf MS, Thadhani RI, Chiu YW, et al.Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the UnitedStates. Kidney Int 2009;76:977–83.

[115] Naves-Diaz M, Alvarez-Hernandez D, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A, Marelli C,Rodriguez-Puyol D, et al. Oral active vitamin D is associated with improvedsurvival in hemodialysis patients. Kidney Int 2008;74:1070–8.

[116] Shoben AB, Rudser KD, de Boer IH, Young B, Kestenbaum B. Association of oralcalcitriol with improved survival in nondialyzed CKD. J Am Soc Nephrol2008;19:1613–9.

[117] Shoji T, Shinohara K, Kimoto E, Emoto M, Tahara H, Koyama H, et al. Lowerrisk for cardiovascular mortality in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3 users in ahaemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2004;19:179–84.

[118] Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Survival ofpatients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. NEngl J Med 2003;349:446–56.

[119] Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernan MA, Camargo Jr CA, et al.Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohortstudy. J Am Soc Nephrol 2005;16:1115–25.

Pour citer cet article : Delanaye P, et al. Place de la vitamine D naj.nephro.2014.10.004

[120] Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, Rohrscheib MR, Bedrick EJ, Meyer KB, et al.Mortality risk among hemodialysis patients receiving different vitamin Danalogs. Kidney Int 2006;70:1858–65.

[121] Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, Kovesdy CP, Kilpatrick RD, Shina-berger CS, et al. Survival predictability of time-varying indicators ofbone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006;70:771–80.

[122] Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association ofactivated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease. ArchIntern Med 2008;168:397–403.

[123] Mariani LH, White MT, Shults J, Anderson CA, Feldman HI, Wolf M, et al.Increasing use of vitamin D supplementation in the chronic renal insuffi-ciency cohort study. J Ren Nutr 2014;24:186–93.

[124] Coen G, Mantella D, Manni M, Balducci A, Nofroni I, Sardella D, et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and bone histomorphometry in hemodialysis renalosteodystrophy. Kidney Int 2005;68:1840–8.

[125] Shah N, Bernardini J, Piraino B. Prevalence and correction of 25(OH) vitamin Ddeficiency in peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int 2005;25:362–6.

[126] Saab G, Young DO, Gincherman Y, Giles K, Norwood K, Coyne DW. Preva-lence of vitamin D deficiency and the safety and effectiveness of monthlyergocalciferol in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2007;105:c132–8.

[127] Blair D, Byham-Gray L, Lewis E, McCaffrey S. Prevalence of vitamin D[25(OH)D] deficiency and effects of supplementation with ergocalciferol(vitamin D2) in stage 5 chronic kidney disease patients. J Ren Nutr2008;18:375–82.

[128] Bouchard J, Ouimet D, Vallee M, Leblanc M, Pichette V. Effect of vitamin Dsupplementation on calcidiol and parathyroid hormone levels. Perit Dial Int2008;28:565.

[129] Jean G, Terrat JC, Vanel T, Hurot JM, Lorriaux C, Mayor B, et al. Daily oral 25-hydroxycholecalciferol supplementation for vitamin D deficiency in haemo-dialysis patients: effects on mineral metabolism and bone markers. NephrolDial Transplant 2008;23:3670–6.

[130] Tokmak F, Quack I, Schieren G, Sellin L, Rattensperger D, Holland-Letz T, et al.High-dose cholecalciferol to correct vitamin D deficiency in haemodialysispatients. Nephrol Dial Transplant 2008;23:4016–20.

[131] Matias PJ, Ferreira C, Jorge C, Borges M, Aires I, Amaral T, et al. 25-Hydroxyvitamin D3, arterial calcifications and cardiovascular risk markersin haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009;24:611–8.

[132] Jakopin E, Pecovnik BB, Ekart R, Gorenjak M. High-dose cholecalciferolsupplementation for vitamin D deficiency in haemodialysis patients. J IntMed Res 2011;39:1099–106.

[133] Bucharles S, Barberato SH, Stinghen AE, Gruber B, Piekala L, Dambiski AC,et al. Impact of cholecalciferol treatment on biomarkers of inflammation andmyocardial structure in hemodialysis patients without hyperparathyroid-ism. J Ren Nutr 2012;22:284–91.

[134] Porter A, Gilmartin C, Srisakul U, Arruda J, Akkina S. Prevalence of 25-OHvitamin D deficiency in a population of hemodialysis patients and efficacy ofan oral ergocalciferol supplementation regimen. Am J Nephrol2013;37:568–74.

[135] Armas LA, Zena M, Lund R, Heaney RP. Calcium absorption response tocholecalciferol supplementation in hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol2013;8:1003–8.

[136] Descombes E, Fellay B, Hemett OM, Magnin JL, Fellay G. Oral postdialysischolecalciferol supplementation in patients on maintenance hemodialysis: adose-response approach. Int J Nephrol 2014;2014:597429.

[137] Shirazian S, Schanler M, Shastry S, Dwivedi S, Kumar M, Rice K, et al. Theeffect of ergocalciferol on uremic pruritus severity: a randomized controlledtrial. J Ren Nutr 2013;23:308–14.

[138] Hewitt NA, O’Connor AA, O’Shaughnessy DV, Elder GJ. Effects of cholecalcif-erol on functional, biochemical, vascular, and quality of life outcomes inhemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1143–9.

tive en dialyse. Nephrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/