Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng

Tạp chí Hóa học, 54(5): 529-539, 2016 DOI: 10.15625/0866-7144.2016-00360

529

Bài Tổng quan:

Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ†

Ngô Thị Thuận1*

, Đặng Thanh Tuấn2

1Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

2Khoa Hóa học hữu cơ, Viện Khoa học Hóa học Kỹ thuật

†Trong sự tưởng nhớ đến GS. TS. Từ Vọng Nghi

Đến Tòa soạn 30-5-2016; Chấp nhận đăng 25-10-2016

Abstract

Michael reaction of enolates is one of the most important C-C bond forming reactions in organic synthesis. Recent

developments of chiral catalyst systems (metal catalysts and organocatalysts) allowed Michael reaction of enolates to be

carried out under mild conditions giving desired addition products in high yield and enantioselectivity. In this review,

several important aspects related to stereoselectivity and enantioselectivity are discussed in details. In addition, some

practical applications of tandem Michael and asymmetric Michael reactions in the total synthesis of bioactive natural

products, and pharmaceuticals were demonstrated.

Keywords. Asymmetric Michael reaction, tandem Michael reaction, conjugate addition, diastereoselectivity,

enantioselectivity, stereoselectivity, enolates chemistry.

1. GIỚI THIỆU

Phản ứng Michael (hay phản ứng cộng Michael)

là phản ứng cộng của một nucleophil với một hợp

chất cacbonyl không bão hoà ở vị trí α,β. Phản ứng

này thuộc nhóm các phản ứng cộng liên hợp. Kể từ

khi Michael khám phá ra phản ứng này năm 1887

[1], phản ứng Michael đã trở thành một trong những

phản ứng quan trọng trong việc tạo các liên kết C-C

và đã được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp Hữu cơ

cũng như trong công nghiệp Dược phẩm [2]. Trong

mô hình phản ứng Michael tổng quát được trình bày

bên dưới, enolat 1 phản ứng với một hợp chất

cacbonyl 2 (este, andehit, amit, xeton hoặc các nhóm

hút điện tử khác như nitro, cyano, sulfonyl,…) mang

lại sản phẩm cộng liên hợp 3. Nhóm hút điện tử

(EWG) đóng vai trò hoạt hoá nối đôi C=C tạo điều

kiện cho nucleophil dễ dàng tấn công [3].

Khi nhóm thế EWG là nhóm cacbonyl, sẽ có thể

có sự cạnh tranh giữa phản ứng cộng liên hợp (cộng

1,4) và phản ứng aldol (cộng 1,2). Nếu phản ứng của

enolat 4 với 5 xảy ra theo con đường a sẽ mang lại

sản phẩm aldol 8. Phản ứng aldol dễ xảy ra khi

nhóm cacbonyl của 5 là các andehit (và có thể là

xeton). Phản ứng cộng liên hợp (con đường a) xảy ra

khi nhóm cacbonyl là các nhóm ít hoạt động hơn

như este hoặc amit mang lại sản phẩm 7. Mặt khác

nếu sử dụng các nucleophil hoạt tính mạnh sẽ ưu

tiên xảy ra phản ứng cộng 1,2 và ngược lại, các

nuclephil hoạt tính trung bình và yếu sẽ tham gia

phản ứng cộng 1,4 [3, 4]. Phản ứng cộng liên hợp

được xem là kiểm soát về mặt nhiệt động và phản

ứng cộng trực tiếp aldol được xem như là kiểm soát

về mặt động học [3].

Chiều hướng tăng hoạt tính đối với cộng liên hợp và giảm

hoạt tính của nhóm cacbonyl với các nucleophil

TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự

530

2. HÓA HỌC LẬP THỂ TRONG PHẢN ỨNG

MICHAEL CỦA CÁC ENOLAT

Một số nghiên cứu về hoá học lập thể của phản

ứng Michael chỉ ra rằng có một sự phụ thuộc về sự

chọn lọc lập thể của sản phẩm với cấu hình (E)- và

(Z)-enolat. Theo đó (Z)-enolat 8 tham gia phản ứng

Michael mang lại sản phẩm anti-9 và (E)-enolat 10

mang lại sản phẩm syn-11[4].

Một ví dụ rất rõ nét để minh chứng cho nhận xét

này là phản ứng của (E)-13 với 12 mang lại chọn lọc

syn-14 với tỉ lệ syn:anti khá cao (dr = 95:5). Trong

khi đó phản ứng của (Z)-15 với 12 mang lại chọn lọc

anti-14 với tỉ lệ anti:syn (dr = 87:13) [5].

3. MỘT SỐ CHẤT XÚC TÁC CƠ BẢN CHO

PHẢN ỨNG MICHAEL CỦA CÁC ENOLAT

Hình bên dưới là một số ví dụ về phản ứng

Michael. Phản ứng (1) có thể xảy ra chỉ cần sử dụng

một lượng xúc tác bazơ t-BuOK (10 mol%) thực

hiện trong dung môi t-BuOH. Phản ứng xảy ra như

sau: xeton 16 được chuyển hoá một phần thành

enolat bởi một lượng nhỏ bazơ t-BuOK (10 mol%)

và enolat này tham gia phản ứng với 17 mang lại

trung gian enolat 18. 18 nhanh chóng phản ứng với

dung môi t-BuOH chuyển hoá thành sản phẩm 19 và

tái hình thành một lượng xúc tác t-BuOK, và lượng

xúc tác t-BuOK này tiếp tục tham gia vào việc

chuyển hoá 16 thành enolat, cứ như vậy phản ứng

tiếp tục xảy ra [6]. Phản ứng (2) của enolat với các

hợp chất nitroalken xảy ra rất dễ dàng vì nhóm nitro

là nhóm hút điện tử mạnh và phản ứng này không có

sự cạnh tranh với phản ứng cộng 1,2 vì enolat không

tham gia phản ứng với nhóm nitro [109]. Khi có hai

nhóm hút điện tử hoạt hoá liên kết đôi (phản ứng 3),

phản ứng xảy ra nhanh hơn rất nhiều và thường

mang lại hiệu suất rất cao[6].

Phản ứng cộng liên hợp của các hợp chất

dixeton có thể xảy ra khi sử dụng xúc tác axit. Cơ

chế phản ứng được đề nghị như sau: trong sự có mặt

của xúc tác axit, 20 được chuyển hoá thành dạng

enol 22, trong khi đó nhóm C=O của 21 được hoạt

hoá bởi axit chuyển thành dạng 23. Enol 22 dễ dàng

tham gia phản ứng cộng 1,4 với 23 mang lại enol 24,

và 24 nhanh chóng tautome hoá thành dạng keto 25

bền vững hơn [3].

Một phương pháp hiệu quả khác để thực hiện

phản ứng cộng liên hợp bằng cách chuyển hoá các

xeton hoặc andehit thành dạng enamin (có tính

nucleophil nhẹ). Các enamin này dễ dàng tham gia

phản ứng cộng 1,4. Khi xử lý xiclohexanon với

piperidin 27 mang lại enamin 28, điểm đặc biệt là 28

(là một nuclephil) có thể tham gia phản ứng cộng

liên hợp với axit 29 mang lại iminium 30. Khi kết

thúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng được xử lý với

dung dịch axit mang lại sản phẩm cộng liên hợp 31

với hiệu suất 68 % và giải phóng piperidin. Tương

tự như vậy, nếu xử lý xiclohexanon 26 với

TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc...

531

morpholin 32 mang lại enamin và 33 phản ứng tiếp

tục với 34 mang lại 35 với hiệu suất 75 % [3].

Phản ứng cộng liên hợp của các enolat trung tính

như silyl enol ete 36 trong sự có mặt của chất xúc

tác axit Lewis (LA) gọi là phản ứng Mukaiyama-

Michael [3-6]. Các nghiên cứu về hoá học lập thể

của Heathcock và cộng sự đề nghị rằng phản ứng

Mukaiyama-Michael xảy ra qua trạng thái chuyển

tiếp mở 38 mang lại sản phẩm chọn lọc anti và

không phụ thuộc vào hình thể (E) hay (Z) của enolat

[4, 7]. Silyl enol ete 36 phản ứng với 37 trong sự có

mặt của xúc tác axit Lewis (LA) mang lại sản phẩm

anti-40. Phản ứng được đề nghị qua trạng thái

chuyển tiếp mở 38. Một số chất xúc tác Lewis axit

(LA) hay được sử dụng trong phản ứng này là TiCl4,

Sn(OTf)4, Mg(ClO4)2, Zn(OTf)2 Yb(OTf)3,…[4].

Dưới đây là một số ví dụ về phản ứng

Mukaiyama-Michael trong sự có mặt của chất xúc

tác axit Lewis (LA) [4].

4. PHẢN ỨNG MICHAEL TANDEM

Phản ứng Michael tandem là một trong những

công cụ hiệu quả trong việc tổng hợp các phân tử

phức tạp bằng cách rút ngắn các thao tác thực hiện

phản ứng. Về bản chất phản ứng tandem là phản ứng

hai hoặc nhiều bước tiếp nối nhau. Khi enolat 41

phản ứng với 42 sẽ mang lại enolat mới là 43. Nếu

sau khi phản ứng Michael kết thúc, chúng ta thêm

một tác nhân electrophil nào đó vào bình phản ứng,

phản ứng thứ cấp giữa enolat mới hình thành 43 với

electrophil này sẽ xảy ra [4, 6, 8]. Chú ý rằng dung

môi sử dụng trong phản ứng Michael tandem phải là

dung môi phi proton (ví dụ THF, EtOEt), vì nếu sử

dụng dung môi chứa proton như EtOH, enolat 43 sẽ

lấy proton của EtOH và phản ứng sẽ kết thúc ở bước

này. Như trình bày trong hình vẽ bên dưới, nếu thêm

một tác nhân electrophil như alkyl halogenua,

andehit sẽ xảy ra các phản ứng thứ cấp như alkyl

hoá, aldol mang lại sản phẩm 44 và 45 tương ứng.

Đặc biệt, nếu thêm một hợp chất cacbonyl không

bão hoà ở vị trí α,β- vào hỗn hợp sau phản ứng, phản

ứng thứ cấp sẽ là phản ứng Michael, và sản phẩm sẽ

là 46. Nếu thêm một axit clorua (hoặc este) vào thì

phản ứng axyl hoá sẽ xảy ra, chúng ta sẽ nhận được

sản phẩm axyl hoá là 47.

Một ứng dụng thành công của phản ứng Michael

tandem trong việc tổng hợp khung cấu trúc 53 của

hợp chất thiên nhiên Halichlorine [9]. Phản ứng

Michael của enolat 48 với 49 mang lại enolat trung

gian 50. Dẫn xuất iot 51 được thêm vào hỗn hợp sau

phản ứng và phản ứng alkyl hóa thứ cấp xảy ra mang

lại 52 với hiệu suất 68 %. Từ 52 sau một số bước

biến đổi sẽ thu được 53 là khung cơ sở của

Halichlorine.


532

Tương tự như vậy sản phẩm của phản ứng

tandem Michael-Aldol ba cấu tử giữa 54, 55 và

benzandehit là 56 mang lại sản phẩm 57 với hiệu

suất 72 % [8].

Sản phẩm của phản ứng cộng Michael giữa

xeton 58 với este 59 mang lại hợp chất vòng 61 với

hiệu suất 66 %. Phản ứng qua trung gian là 60, trong

sự có mặt của lượng dư bazơ mạnh như NaH, phản

ứng axyl hoá nội phân tử đóng vòng dễ dàng xảy ra

mang lại sản phẩm mong đợi 61 [4].

Phản ứng tandem nội phân tử Michel-Michael là

một công cụ đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các

hợp chất thiên nhiên có cấu trúc phức tạp. Ihara và

cộng sự đã sử dụng 62 cho phản ứng tandem, phản

ứng Michael thứ nhất xảy ra qua trung gian là enolat

63, và trung tâm nucleophil mới hình thành lại tiếp

tục thực hiện phản ứng Michael thứ cấp nội phân tử

mang lại khung cấu trúc 65 của hợp chất thiên nhiên

longiborneol với hiệu suất 93 % [10].

5. PHẢN ỨNG MICHAEL BẤT ĐỐI XỨNG

5.1. Phản ứng Michael bất đối sử dụng nhóm

chiral phụ trợ

Tương tự như phản ứng alkyl hoá và aldol bất

đối, phản ứng Michael bất đối có thể sử dụng các

nhóm chiral phụ trợ. Ví dụ điển hình nhất là sử dụng

các hợp chất chiral amin như (S)-67, (R)-67.

D´Angelo và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66

với (S)-67 với xúc tác p-TsOH mang lại chiral

enamin 68, enamin này do được gắn với một trung

tâm chiral, nhóm phenyl cồng kềnh chặn hướng tấn

công phía dưới của enamin nên phản ứng cộng

Michael với 69 ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với

hiệu suất 88 % và dư lượng đối quang lên đến 91 %

[11]. Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)-

67 sẽ mang lại chiral enamin 72 và bước tiếp theo là

phản ứng Michael với 73 mang lại 74. Đây là một

trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần hợp

chất thiên nhiên (+)-Valencenol với cả ba trung tâm

lập thể trong phân tử đều được kiểm soát [12].

Hệ chiral oxazolidinon được phát triển bởi nhóm

Evans được xem như hệ chiral phụ trợ đa năng nhất

[4-8]. Phản ứng cộng liên hợp của titanium enolat 77

với acrylonitril 78 mang lại sản phẩm cộng liên hợp

79 với hiệu suất 70 % và độ chọn lọc lập thể rất cao

của sản phẩm 79 với dr > 100:1 [13].


533

Mulzer và cộng sự đã sử dụng thành công

phương pháp này trong tổng hợp hợp thuốc kháng

viêm (R)-(-)-Rolipram® xuất phát từ hợp chất được

gắn nhóm phụ trợ chiral 80. Phản ứng Michael bất

đối với 81 mang lại trung gian quan trọng 82 với độ

chọn lọc lập thể (dư lượng đồng phân) diastereome

(de) 88 % [14].

Một trong những hệ chiral phụ trợ quan trọng

trong phản ứng Michael bất đối phải kể đến SAMP

và RAMP hydrazon được phát minh bởi Enders và

cộng sự [4-6]. Tuy các chiral phụ trợ SAMP, RAMP

hydrazon không thực sự hiệu quả trong phản ứng

aldol bất đối, nhưng các tác nhân phụ trợ chiral này

đã được sử dụng khá phổ biến trong phản ứng

Michael bất đối [8]. Phản ứng Michael của enolat

của hydrazon 84 phản ứng với 85 mang lại sản phẩm

86 với hiệu suất từ 52-82% và dư lượng đồng phân

diastereome (de) từ 92-96% [15].

Nhóm Enders đã sử dụng thành công phản ứng

cộng liên hợp của SAMP-hydrazon 87 với 88 mang

lại sản phẩm trung gian quan trọng 89 trong quy

trình tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên

Neonepentalacton[15].

Một ví dụ khá thú vị khác là phản ứng tandem

Michael-alkyl hoá bất đối của enolat đi từ hydrazon

90 với 91 mang lại sản phẩm trung gian 92. Nhóm

chiral phụ trợ được loại bỏ khi xử lý với ozon mang

lại 93, đây là một mảnh quan trọng trong tổng hợp

toàn phần hợp chất thiên nhiên pinnaic axit của

Uemura [16].

5.2. Phản ứng Michael bất đối sử dụng các xúc

tác chiral

Từ những năm 70 của thế kỉ trước, Wynberg và

cộng sự [17] đã công bố những nghiên cứu tiên

phong về phản ứng Michael bất đối sử dụng xúc tác

cinchona ankaloit tự nhiên. Phản ứng của Indanon

94 với 95 có sự tham gia của một lượng rất nhỏ xúc

tác quinin 96 (1 mol%) đã mang lại sản phẩm 97 với

hiệu suất rất cao 99 % và dư lượng đối quang là 76

% [18]. Đây có thể được xem như những nghiên cứu

khởi đầu của các phản ứng xúc tác hữu cơ.

Năm 1986 các nghiên cứu viên của Công ty

Dược phẩm Merck lần đầu tiên đã sử dụng thành

công xúc tác chuyển pha 100 trong phản ứng

Michael bất đối của 98 với 99 mang lại trung gian

quan trọng 101 (với hiệu suất 95 % và dư lượng đối

quang 80 % ee) trong quy trình tổng hợp hợp chất

thuốc 102 [19]. Phản ứng được thực hiện trong dung

môi hai pha (toluen và dung dịch 50 % NaOH).


534

Shibasaki sử dụng thành công chất xúc tác 104

(là phức phối trí chứa 2 tâm kim loại được tổng hợp

đơn giản từ LiAlH4 và (R)-BINOL 103) trong các

phản ứng Michael bất đối [20]. Đây là xúc tác lưỡng

chức, trong vòng xúc tác có tham gia của cả hai chức

năng xúc tác axit Lewis và bazơ Bronsted. Điểm đặc

biệt là chỉ cần sử dụng một lượng rất nhỏ (0,3 mol

%) của xúc tác lưỡng chức 104 trong phản ứng

Michael bất đối của 105 với 10 có thể mang lại sản

phẩm 107 với hiệu suất 95 % và độ chọn lọc đối

quang gần như tuyệt đối (99 % ee). Phản ứng tổng

hợp indol của Fisher xuất phát từ 107 mang lại 108.

Đây là một trung gian quan trọng trong tổng hợp

toàn phần hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học

Tubifolidine [21].

Một hệ xúc tác phức đáng chú ý khác là hệ xúc

tác 111 là phức chất của đồng với ligand là chiral bis-

oxazolin được phát triển bởi nhóm của Evans [22]. Phức Cu 111 xúc tác hiệu quả cho phản ứng

Mukaiyama-Michael bất đối của 109 với hợp chất

dicacbonyl 120. Qua các kết quả thực nghiệm, Evans

và cộng sự đã đề nghị vai trò của nguyên tử đồng

trong phức 111 là hoạt hoá đồng thời cả hai nhóm

cacbonyl của 114 [23]. Hai nhóm chiral t-butyl sẽ che

chắn hiệu quả mặt bên trên và nucleophil sẽ ưu tiên

tấn công từ mặt phía dưới mang lại sản phẩm 113 với

hiệu suất là 92 % và dư lượng đối quang là 99 %.

Năm 2002, Sodeoka và cộng sự [24] đã phát

triển phản ứng Michael bất đối của các hợp chất 1,3-

dicacbonyl 114 với các hợp chất enone 115 sử dụng

chất xúc tác chiral Pd 116. Mô hình hoạt hoá 117

của xúc tác chiral Pd với 114 đuợc đề nghị như hình

vẽ bên dưới. Phức chiral Pd lưỡng chức (chứa cả hai

loại tâm axit và bazơ Bronsted) cho phép hoạt hoá

hợp chất cacbonyl để mang lại enolate Pd chiral.

Đồng thời, tâm axit của chất xúc tác hoạt hoá enone.

Một loạt các các sản phẩm cộng Michael khác được

tác giả nghiên cứu chi tiết với hiệu suất và độ chọn

lọc lập thể rất cao.

Gần đây trong xu hướng phát triển của hóa học

xanh, việc nghiên cứu các quy trình phản ứng đem

lại hiệu quả cao mà có thể giảm thiểu các tác nhân

kim loại có thể gây ô nhiễm môi trường [25]. Do vậy

các chất xúc tác hữu cơ dường như là lĩnh vực thu

hút sự tập trung của nhiều nhóm nghiên cứu trên

toàn thế giới. Các chất xúc tác chiral 121 và 128 là

các dẫn xuất đi từ prolin đã được sử dụng thành

công trong phản ứng Michael bất đối có thể mang lại

hiệu suất tương đối cao và dư lượng đối quang lên

đến 99 % [26]. Sự chọn lọc lập thể cao sản phẩm 122

và 125 được tin là do tính chất án ngữ không gian

lập thể của các chất xúc tác chiral. Phản ứng được đề

nghị qua mô hình trạng thái chuyển tiếp hoạt hoá

enamin 130, trong đó hai nhóm R1 và R

2 được sắp

xếp ở vị trí xa nhau (ít bị ảnh hưởng bởi án ngữ

không gian nhất).


535

Chất xúc tác 124 được sử dụng hiệu quả trong

phản ứng của 131 với nitroolefin 132 mang lại 133

với hiệu suất 72 % và dư lượng đối quang là 86 %,

427 là một trung gian quan trọng trong quy trình

tổng hợp thuốc chống trầm cảm Paroxetine® [27].

Năm 2005, Takemoto và cộng sự đã phát triển

hệ xúc tác hữu cơ chiral thiure 134 lưỡng chức đáng

chú ý cho phản ứng Michael bất đối của các hợp

chất 1,3-dicacbonyl 135 và nitro olefin 136 [28].

Trong nghiên cứu của mình, các tác giả đã đề nghị

mô hình hoạt hoá 137, trong đó vai trò lưỡng chức

của chất xúc tác 134 với nhóm amin hoạt hoá hợp

chất dicacbonyl 135 và nhóm thioure hoạt hoạt hoá

nhóm nitro của olefin 136. Trong sự có mặt của chất

xúc tác 134, một loạt các sản phẩm cộng Michael

được tổng hợp với độ chọn lọc lập thể lên đến

99 % ee.

Chất xúc tác chiral thiure 134 của Takemoto đã

được Barbas và Fan sử dụng thành công trong tổng

hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên quan trọng

như (+)-Physostigmine [29] và (-)-Lycoramine [30].

Năm 2004, List và cộng sự [31]

146 sử dụng

xúc tác 148 của nhóm MacMillan. Đây là phản ứng

có thể kiểm soát rất tốt cả hai trung tâm lập thể của

sản phẩm vòng 5 cạnh 147 với hiệu suất từ 85-99 %

và dư lượng đối quang (ee) từ 80-97 %.

Gaunt và cộng sự đã phát triển các nghiên cứu

thú vị sử dụng các hợp chất chiral cinchona alkaloid

biến tính trong các phản ứng tandem Michael lưỡng

phân tử-alkyl hóa nội phân tử. Phản ứng Michael

của dẫn xuất α-bromoxeton 148 với 149 trong sự có

mặt của chất xúc tác 150 mang lại là các hợp chất

xiclopropan 151 với hiệu suất và dư lượng đối quang

rất cao [32]. Một số nghiên cứu về cơ chế phản ứng

cũng đã được nhóm Gaunt thực hiện. Đầu tiên xúc

tác chiral cinchona alkaloid 150 phản ứng với 148

tạo muối ammoni 152. Hiệu ứng giảm pKa của muối


536

đã ảnh hưởng đến việc deproton hóa với một bazo

yếu như Cs2CO3 để tạo ylide 153. Ylide 153 mới tạo

thành này sẽ tham gia phản ứng cộng liên hợp với

149 và alkyl hóa đóng vòng tạo vòng cyclopropan

151. Vì hợp chất trung gian 154 gắn với một chiral

amin, nên sản phẩm của phản ứng đóng vòng nội

phân tử ưu tiên tạo thành một diasterome duy nhất

với độ chọn lọc lập thể rất cao.

Năm 2006, Gaunt và cộng sự đã tiêp tục phát

triển các nghiên cứu sử dụng các hợp chất chiral

cinchona alkaloid biến tính trong phản ứng tandem

Michael nội phân tử-alkyl hóa nội phân tử [33]. Phản ứng Michael của dẫn xuất α-cloroxeton 155

trong sự có mặt của chất xúc tác chiral 156 mang lại

các hợp chất lưỡng vòng 151 với hiệu suất và dư

lượng đối quang rất cao. Hiển nhiên khi sử dụng

chất xúc tác đối quang 158, sản phẩm 159 của phản

ứng là đối quang của 157.

Enders và cộng sự [34] đã công bố phản ứng

Michael cascade (tandem) khá thú vị, sản phẩm sau

phản ứng là các dẫn xuất thế của xiclohexen với 4

trung tâm lập thể của các nhóm thế được kiểm soát.

Đây là phản ứng bất đối ba cấu tử xảy ra theo trình

tự Michael (1)→Michael (2)→aldol nội phân tử.

Chất xúc tác (S)-124 là xúc tác hữu hiệu cho phản

ứng này, phản ứng là sự kết hợp của cả hai kiểu hoạt

hóa iminium và enamin trong vòng xúc tác. Đầu tiên

là sự hoạt hóa kiểu enamin của andehit 160, phản

ứng bất đối của enamin này với nitroalken 161 sẽ

mang lại trung gian 162. Vì nitroalken 161 có hoạt

tính electrophil cao hơn so với andehit 163 nên phản

ứng ưu tiên xảy ra với andehit 161 trước. Phản ứng

thủy phân sau đó sẽ giải phóng xúc tác (S)-124, và

chất xúc này sẽ kết hợp với andehit không bão hòa

(ở vị trí α,β) 163 tạo thành ion iminium. Iminium ion

này sẽ phản ứng cộng liên hợp bất đối với trung gian

162. Sự hoạt hóa enamin (trung gian 164) và phản

ứng aldol bất đối xảy ra tiếp sau đó qua trung gian

iminium 165. Phản ứng thủy phân của trung gian

165 này mang lại sản phẩm 166 và hoàn nguyên chất

xúc tác (S)-124 để tiếp tục tham gia vào vòng xúc

tác mới. Phản ứng được thực hiện với khá đa dạng

cơ chất mang lại sản phẩm 166 với hiệu suất trung

bình nhưng dư lượng đối quang (ee) đều trên 99 %.

Hiển nhiên khi sử dụng xúc tác (R)-124 sản

phẩm nhận được sẽ là 167, đây là đồng phân đối

quang của sản phẩm 166.


537

R1

R2 R

3

Hiệu

suất (%)

Tỉ lệ

diastereome

ee

(%)

Me Ph Ph 40 7,8:2,1 99

Me o-ClPh Ph 51 8,4:1,6 99

Me Ph H 50 8,6:1,4 99

Bn Ph Ph 38 8,9:1,1 99

Et Ph Ph 58 8,0:2,0 99

Năm 2009, Hayashi và cộng sự đã sử dụng một

chiến thuật tương tự trong tổng hợp chọn lọc lập thể

nhanh thuốc trị cúm gia cầm Tamilflu dựa trên chuỗi

các phản ứng Micheal tandem bất đối [35]. Trong sự

có mặt của chất xúc tác 170, sản phẩm cộng Micheal

của 168 với 169 mang lại trung gian 171, trung gian

này tiếp tục phản ứng Micheal thứ 2 với 172 mang

lại hợp chất trung gian 173. Hợp chất vòng 175 được

tạo thành với hiệu suất 54 % với dư lượng đối quang

96 % (ee) dựa trên phản ứng thia-Micheal của 173

với 174. (-)-Oseltamilvir (Tamilflu) với ba trung tâm

lập thể được tạo thành với hiệu suất 85 % từ 175.

Cho đến nay, đây là con đường ngắn nhất trong tổng

hợp thuốc Tamilflu được công bố.

Một ví dụ thú vị khác trong tổng hợp toàn phần

chọn lọc lập thể hợp chất thiên nhiên có cấu trúc khá

phức tạp Biyouyanagin A của nhóm Nicolaou dựa

trên phản ứng tandem Micheal-ngưng tụ aldol [36].

Phản ứng Michael bất đối sử dụng xúc tác 121 của

andehit 176 với 177 mang lại sản phẩm trung gian

178. Phản ứng ngưng tụ aldol nội phân tử của 178

trong môi trường kiềm mạng lại sản phẩm 179 với

hiệu suất 68 % (86 % ee). Hợp chất trung gian 179

được cho phản ứng với tác nhân Grignard MeMgI

trong sự có mặt của chất xúc tác CuI mang lại 180.

Biyouyanagin A được tổng hợp toàn phần với hiệu

suất 46% dựa trên phản ứng đóng vòng quang hoá

giữa 180 và mảnh 181.

6. KẾT LUẬN

Bài tổng quan này giới thiệu một số phát triển và

các ứng dụng tổng hợp gần đây của phản ứng

Michael của các hợp chất enolat. Một số vấn đề

quan trọng liên quan đến hóa học lập thể của sản

phẩm cộng Michael được thảo luận chi tiết. Các chất

xúc tác hữu cơ chiral thường được sử dụng rộng rãi

như những chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng

Michael bất đối. Phản ứng Michael của các enolat có

khả năng ứng dụng rất lớn trong tổng hợp toàn phần

các hợp chất thiên nhiên và các dược phẩm bởi giá

thành của các tác nhân enolat khá rẻ và dễ dàng điều

chế trong phòng thí nghiệm cũng như quy mô công

nghiệp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. A. Michael. Ueber die Addition von

Natriumacetessig- und Natriummalonsäureäthern zu

den Aethern ungesättigter Säuren, J. Prak. Chem., 35,

349-356 (1887).

2. Y. Zhang, W. Wang. Recent advances in

organocatalytic asymmetric Michael reactions,

Catal. Sci. Technol., 2, 42-53 (2012).


538

3. J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers.

Organic Chemistry, Oxford University Press, pp. 749

(2007).

4. F. A. Carey, R. J. Sundberg. Advanced Organic

Chemistry, Part B: Reaction and Synthesis, 5th

Ed.,

Springer, p.p. 190 (2007).

5. S. Warren, P. Wyatt. Organic Synthesis, Wiley,

p.p.140 (2007).

6. B. M. Smith, J. March. Advanced Organic Chemistry,

Wiley, 5th

Ed., pp. 1108 (2001).

7. C. H. Heathcock, M. H. Norman, D. E. Uehling.

Acyclic stereoselection. 29. Stereoselection in the

Michael addition reaction. 1. The Mukaiyama-

Michael reaction, J. Am. Chem. Soc., 107, 2797-

2799 (1985).

8. N. T. Bình, Đ. T. Tuấn. Tổng hợp Hữu cơ, Nxb.

Khoa học và Kỹ thuật Hà Nội, tập 1, pp. 78 (2012).

9. A. L. De Sousa, R. A. Pilli. A concise route to the

azaspirodecane moiety of halichlorine and

structurally related alkaloids. Org. Lett., 7, 1617-

1620 (2005).

10. K. Takasu, S. Mizutani, M. Noguchi, K. Makita, M.

Ihara. Total Synthesis of (±)-Culmorin and (±)-

Longiborneol: An Efficient Construction of

Tricyco[6.3.0.03,8]undecan-10-one by

Intramolecular Double Michael Addition, J. Org.

Chem., 65, 4112-4118 (2000).

11. M. Pfau, G. Revial, A. Guingant, J. D´Angelo.

Enantioselective synthesis of quaternary carbon

centers through Michael-type alkylation of chiral

imines, J. Am. Chem. Soc., 107, 273-279 (1985).

12. G. Revial, I. Jabin, M. Redolfi, M. Pfau.

Enantioselective imine Michael reaction for the

preparation of the (8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl-

1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane-

2,2′(6′H)naphthalen]-6′-one building block. A formal

synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron: Asymm.,

12, 1683-1671 (2001).

13. D. Evans, J. R. Gage, J. L. Leighton. Total synthesis

of (+)-calyculin A, J. Am. Chem. Soc., 114, 9434

(1992).

14. R. Zuhse, R. Schmiechen, J. Mulzer. Enantioselective

Synthesis of the Antidepressant Rolipram by Michael

Addition to a Nitroolefin, Angew. Chem. Int. Ed.

Engl., 31, 870-873 (1992).

15. D. Enders, A. Kaiser. A Short Asymmetric Synthesis

of (-)-Neonepetalactone, Heterocyles, 46, 631-636

(1997).

16. H. Arimoto, S. Asano, D. Uemura. Synthesis of

pinnaic acid; Asymmetric construction of spirocyclic

core, Tetrahedron Lett., 40, 3583-3587 (1999).

17. H.Wynberg, R. Helder. Asymmetric induction in the

alkaloid-catalysed Michael reaction, Tetrahedron

Lett., 16, 4057-4060 (1975).

18. K. Hermann, H. Wynberg. Asymmetric induction in

the Michael reaction, J. Org. Chem., 44, 2238-2243

(1979).

19. R. S. E. Conn, A. V. Lovell, S.Karady, L. M.

Weinstock. Chiral Michael addition: methyl vinyl

ketone addition catalyzed by Cinchona alkaloid

derivatives, J. Org. Chem., 51, 4710-4717 (1986).

20. M. Shibasaki, H. Sasai, T. Arai. Asymmetric

Catalysis with Heterobimetallic Compounds, Angew.

Chem. Int. Ed. Engl., 36, 1236-1241 (1997).

21. S.Shimizu, K.Ohori, T. Arai, H. Sasai, M. Shibasaki.

A Catalytic Asymmetric Synthesis of Tubifolidine, J.

Org. Chem., 63, 7547-7552 (1998).

22. D. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, J. S. Tedrow.

C2-Symmetric Cu(II) Complexes as Chiral Lewis

Acids. Catalytic Enantioselective Michael Addition of

Silylketene Acetals to Alkylidene Malonates, J. Am.

Chem. Soc., 121, 1994-1998 (1999).

23. D. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, N. Downey, J.

S. Tedrow. Enantioselective Lewis Acid Catalyzed

Michael Reactions of Alkylidene Malonates.

Catalysis by C2-Symmetric Bis(oxazoline) Copper(II)

Complexes in the Synthesis of Chiral, Differentiated

Glutarate Esters, J. Am. Chem. Soc., 122, 9134-9138

(2000).

24. Y. Hamashima, D. Hotta, M. Sodeoka. Direct

Generation of Nucleophilic Chiral Palladium Enolate

from 1,3-Dicarbonyl Compounds: Catalytic

Enantioselective Michael Reaction with Enones, J.

Am. Chem. Soc., 124, 11240-11241 (2002).

25. P. T. S. Nam. Hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ,

Nxb. ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh, tập 1, p.p. 15

(2008).

26. S. Brandau, A. Landa, J. Franzen, M. Marigo, K. A.

Jörgensen. Organocatalytic Conjugate Addition of

Malonates to α,β-Unsaturated Aldehydes:

Asymmetric Formal Synthesis of (−)-Paroxetine,

Chiral Lactams, and Lactones, Angew. Chem. Int.

Ed., 45, 4305-4309 (2006).

27. M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T.

Vo. Enantioselective organocatalysis, Drug Dis.

Today., 12, 8-28 (2007).

28. Y. Takemoto, et al. Enantio- and Diastereoselective

Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds to

Nitroolefins Catalyzed by a Bifunctional Thiourea, J.

Am. Chem. Soc., 127, 119-125 (2005).

29. T. Bui, S. Syed, C. F. Barbas. Thiourea-Catalyzed

Highly Enantio- and Diastereoselective Additions of

Oxindoles to Nitroolefins: Application to the Formal

Synthesis of (+)-Physostigmine, J. Am. Chem. Soc.,

131, 8758-8765 (2009).

30. C. A. Fan et al. Asymmetric Synthesis of Bioactive

Hydrodibenzofuran Alkaloids: (−)-Lycoramine, (−)-

Galanthamine, and (+)-Lunarine, Angew. Chem. Int.

Ed., 50, 8161-8165 (2011).

31. M. T. H. Fonseca, B. List. Catalytic Asymmetric


539

Intramolecular Michael Reaction of Aldehydes,

Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3958-3961 (2004).

32. M. J. Gaunt et al. Enantioselective Organocatalytic

Cyclopropanation via Ammonium Ylides, Angew.

Chem. Int. Ed., 43, 4741-4744 (2004).

33. M. J. Gaunt et al. Enantioselective Catalytic

Intramolecular Cyclopropanation using Modified

Cinchona Alkaloid Organocatalysts, Angew. Chem.,

Int. Ed., 45, 6024-6028 (2006).

34. D. Enders, M. R. M. Hüttl, C. Grondal, G. Raabe.

Control of four stereocentres in a triple cascade

organocatalytic reaction, Nature, 441, 861-863

(2006).

35. H. Ishikawa, T. Suzuki, Y. Hayashi. High-yielding

synthesis of the anti-influenza neuramidase inhibitor

(-)-oseltamivir by three “one-pot” operations,

Angew. Chem. Int. Ed., 48, 1304-1307 (2009).

36. K. C. Nicolaou, D. Sarlah, D. M. Shaw. Total

Synthesis of Biyouuyanagin A, Angew. Chem. Int.

Ed., 46, 4708-4711 (2007).

Liên hệ: Ngô Thị Thuận

Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội

Số 19, Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam

E-mail: [email protected]; Điện thoại: 359717172.

mailto:[email protected]

Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng

Documents

Transcript of Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng