Pathomechanismen der Androgenresistenz im PCA

UROTHELAnleitungen01.2011 3F/C2(Qualitätskommission) 24/10/2011 HE/Wi

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Konsultationsfassung zur öffentlichen Diskussion bis

11.11.2011

Anleitungen zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von

Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase

des Bundesverbandes Deutscher Pathologen

und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

2. Auflage

-2-

2

Vorwort

Auch diese zweite Auflage der Anleitungen zur pathologisch-

anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des

Ureters und der Harnblase“ orientiert sich an den Klassifikationen

von WHO [Mostofi et al. 1999, Eble et al. 2004] und UICC [2002,

2010] sowie an im Literaturverzeichnis erwähnten Publikationen

und Protokollen, unter anderem solchen, die in Abstimmung

zwischen der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen

Gesellschaft für Pathologie und der Deutschen Gesellschaft für

Urologie publiziert wurden [Böhle et al. 1998, Sinn et al 2002,

Deutsche Krebsgesellschaft 2004], aber auch an den vom „College

of American Pathologists [CAP]“ herausgegebenen Protokollen

[Hammond et al. 1996 und 2000]: Reporting on Cancer Specimens

und den Monographien von D.C. Allen [Allen 2000 und 2006, Allen

und Cameron 2004] und dem Manual of Surgical Pathology [Lester

2006].

Diese Anleitungen sollen kein starres Korsett vorgeben, sondern

nur eine Orientierung über notwendige und sinnvolle

Untersuchungen und das zu erzielende Ergebnis bieten. Die

„Anleitungen“ liegen zwangsläufig bisher alle – soweit sie die

pathologisch-anatomische Diagnostik betreffen -, auf einer

niedrigen Evidenzstufe, da sie weder einem systematischen Review

entsprechen, noch auf Ergebnissen validierender Kohortenstudien

beruhen. Es handelt sich demnach um „Expertenmeinungen“

(Evidenzstufe 5).

-3-

3

Die Biopsie und vor allem die transurethrale Resektion aus der Harnblase

stellen, neben der Urinzytologie, die erste diagnostische Maßnahme beim

Urothelkarzinom der Harnblase dar.

Die Anleitung gibt Pathologen wie Urologen eine Hilfestellung für die optimale Registrierung,

Bearbeitung und Befunderhebung von Zytologien, Biopsien, transurethralen Resektionen

sowie Zyst(o)-(Prostat-)ektomiepräparaten. In der Anleitung werden für die einzelnen

Untersuchungsmaterialien jeweils folgende Themen abgehandelt:

Materialentnahme und Materialbehandlung

Informationen für den Pathologen

Makroskopische Beschreibung

Makropräparation („Zuschneiden“) mit Entnahme von Gewebe zur histologischen

Untersuchung

Mikroskopische Bearbeitung (z. B. Schnittebenen, Färbungen)

Mikroskopische Begutachtung (einschließlich Kriterien der Klassifikation)

Dokumentation

Angefügt sind Allgemeine Erläuterungen (die für alle

Untersuchungsmaterialien gelten) und Spezielle Erläuterungen für die

einzelnen Untersuchungsmaterialien. Dabei werden insbesondere die

Anwendung von Tumorklassifikationen, morphologische Hintergründe,

mögliche Unklarheiten und die Verwendung von Formblättern behandelt.

DIE HERAUSGEBER

-4-

4

A. UNTERSUCHUNGSMATERIAL

Zytologisches Material oder Gewebe von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der

Harnblase kommt in den folgenden Formen zur pathomorphologischen Untersuchung:

1. Sog. Provokation-Urin

2. Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter und Harnblase

3. Biopsien im Rahmen der präoperativen Diagnostik

3. Schnellschnittuntersuchungen (intraoperative mikroskopische Untersuchung)

4. Zystektomiepräparate

5. Nephrektomie- und Ureterektomien (bzw. Segmententfernungen)

B. VORGEHEN BEI DEN EINZELNEN

UNTERSUCHUNGSMATERIALIEN

B.1 Urin sowie Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter und Harnblase

B.1.1 Indikationen, Treffsicherheit, Materialentnahme und Materialbehandlung

Indikationen [Rathert und Roth 1995]

Abklärung einer Hämaturie

Kontrolle nach operativer Therapie

Kontrolle während intravesikaler Chemo(immun)therapie

Kontrolle nach Phenacetin-Abusus

Arbeitsmedizinische Vorsorge-Untersuchungen bei aromatischen Nitro- oder

Aminverbindungen ausgesetzten Industriearbeitern

V.a. vesicoenterale Fisteln oder penetrierend wachsende extraurologische Tumoren

Zystoskopischer Verdacht auf Carcinoma in situ der Harnblase

Treffsicherheit

Die Sensitivität der Urinzytologie ist abhängig vom Malignitätsgrad, dem Stadium des

Tumors sowie der Zahl und dem Volumen der untersuchten Proben. Sie beträgt im

Literaturmittel 76,4%, ihre Spezifität 93,5%. Die Treffsicherheit steigt um gut 10%, wenn drei

Proben untersucht werden. Das Carcinoma in situ der Hanblase kann durch die Urinzytologie

bei bis zu 90% der Patienten nachgewiesen werden. Gut differenzierte Tumoren entgehen in

mehr als 62,8% der zytologischen Diagnostik [Jochims 2002].

Materialentnahme (siehe spezielle Erläuterungen B.1.1.)

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5

Beim klinischen Verdacht auf einen Tumor im Bereich der Nierenbecken, der Ureteren oder

der Harnblase kann sog. Provokations-Urin auf Tumorzellen untersucht werden. Zusätzlich

kann gezielt Spülflüssigkeit aus den verdächtigen Abschnitten des Harntraktes gewonnen

werden, z. B. aus dem linken Ureter oder dem linken Nierenbecken.

Materialbehandlung

Die zytologische Untersuchung von Urin oder Spülflüssigkeiten aus den ableitenden

Harnwegen wird an Alkohol-fixierten Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugations-

Präparaten durchgeführt. Daneben existieren auch andere Präparationsverfahren für

Urothelzellen (z.B. Stempeltechnik: siehe Erläuterungen B.1.1).

Empfehlenswert ist eine Färbung nach Papanicolaou (aber auch andere sind anwendbar,

z. B. Giemsa-Färbung)

B.1.2 Information des Pathologen

Der Kliniker sollte Materialart, dessen Herkunft (Lokalisation), Art der Fixation, relevante

Vorerkrankungen und Therapien sowie seine Fragestellung auf dem Einsendungsschein

mittteilen (siehe allgemeine Erläuterungen 2)

B.1.3 Makroskopische Beschreibung

Menge, Fixation und Aussehen der erhaltenen Flüssigkeit (z. B. 50 ml, in Saccomanno´s

fixiert, klar, gelb, trüb, blutig, etc.) müssen vom Assistenzpersonal notiert werden.

B.1.4 Makropräparation

Ggf. sofortige Nachfixation, Anfertigen von Sediment-Ausstrichen und/oder

Zytozentrifugationspräparaten.

(siehe spezielle Erläuterungen B.1.5)

Ggf. ist die Anfertigung eines Zytoblocks zu empfehlen.

B.1.5 Mikroskopische Begutachtung

Aussagen zur Art, Herkunft und Repräsentativität des Materials

Beschreibung des zytomorphologischen Befundes

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6

Diagnostische Kategorien laut Nomenklatur der Deutschen Gesellschaften für

Pathologie und für Zytologie für die extragenitale Zytodiagnostik (Böcking und

Freudenberg, 1998): Negativ, zweifelhaft, dringender Verdacht oder sicher positiv auf

bösartige Zellen.

Klartext-Diagnose anfügen, ggf. mit Tumortyp, Malignitätsgrad und Vorliegen einer

Entzündung (z. B. das Zellbild entspricht einem Urothelkarzinom Grad 3)

B.2 Prätherapeutische Diagnostik

B.2.1 Indikationen, Materialentnahme und Materialbehandlung (siehe spezielle

Erläuterungen B.2.1.)

Indikationen

Die Indikationen für Untersuchungen bei der prätherapeutischen (histopathologischen)

Diagnostik und bei der Untersuchung des Operationpräparates unterscheiden sich beim

Urothelkarzinom der Harnblase (des Nierenbeckens und des Ureters) von anderen

Organtumoren, da es

1. (bislang) keine Screeningmethode auf mikroskopischer Grundlage gibt (Ausnahme

zytologisches Screening bestimmter Risikogruppen) und

2. die diagnostische Resektion beim nicht invasiven papillären Urothelkarzinom

gleichzeitig meist den kurativen Eingriff darstellt.

Eine prätherapeutische Diagnostik gibt es beim Harnblasenkarzinom nur bei primär

inoperablen Karzinomen, bei denen bioptisch (oder zytologisch, siehe B.1) das

Urothelkarzinom gesichert werden muss, bevor über die Art der palliativen Therapie

entschieden wird. Nicht aus der Harnblase stammende Tumoren (Prostata, Rektum,

gynäkologische Tumoren, Metastasen von Karzinomen des Magens, von kleinzelligen

Lungenkarzinomen oder maligne Lymphome) müssen ausgeschlossen werden.

Materialentnahme (mikroskopische Untersuchungen bei transurethraler Resektion)

Zur histopathologischen Untersuchung können eingesandt werden:

1. Tumor (bzw. Tumoren)

2. Tumorgrund

3. Seitliche Tumorränder (evtl. 1-4 Proben)

4. Zusätzliche Biopsien aus eventuell vorhandenen suspekten Schleimhautarealen

(nachgewiesen z. B. durch Chromoendoskopie bzw. photodynamische Diagnostik)

(siehe spezielle Erläuterungen B.2.1)

5. Eventuell Biopsien aus zystoskopisch normaler Schleimhaut (Mapping) (siehe

Abbildung 1)

-7-

7

Materialbehandlung

Alle Präparate müssen einzeln nummeriert fixiert werden (in 4% gepuffertem Formalin). Im

Einsendungsantrag muss zu den einzelnen nummerierten Präparaten die Herkunft eindeutig

ersichtlich sein. Zur Information des Pathologen empfiehlt sich ein Formblatt wie in Abbildung

1 dargestellt.

B.2.2 Information des Pathologen (siehe allgemeine Erläuterungen 2)


Anzahl und Gewicht, Oberfläche (papilläre Strukturen) der TUR oder Biopsien.

Detrusorstrukturen erkennbar? (siehe spezielle Erläuterungen B.2.3; Abbildung 2)

B.2.4 Makropräparation (siehe spezielle Erläuterungen B.2.4)

Das Tumormaterial sollte gewogen und komplett eingebettet werden, ggf. Ausrichtung nach

Detrusorstrukturen.

Bei palliativen Resektionen mit Befall des Detrusors erübrigt sich eine komplette

Aufarbeitung.

B.2.5 Mikroskopische Bearbeitung (siehe spezielle Erläuterungen B.2.5)

Proben aus dem Tumor, der in nur 1 oder 2 Kapseln untersucht wird, Proben aus dem

Tumorgrund, den seitlichen Tumorrändern und Biopsien aus suspekten und zystoskopischen

unauffälligen Schleimhautarealen sollen prinzipiell in Stufen bearbeitet werden (mindestens

3-5 Schnittstufen). Es sollte Restmaterial für eventuelle immunhistologische Untersuchungen

aufbewahrt werden. HE-Schnitte reichen in über 90% der Fälle für die Diagnose.

B.2.6 Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation

Die Aussagen des pathohistologischen Gutachtens, die in jedem Fall zu treffen sind

(sogenanntes Minimalprogramm), sind in Abbildung 3 dargestellt.

Zusätzlich sind zu dokumentieren:

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8

Es sollte unbedingt neben dem Grading entsprechend der WHO-Klassifikation von

2004 auch das Grading entsprechend der WHO-Klassifikation von 1973 angegeben

werden (siehe Abb. 3 und spezielle Erläuterung)

Kommentar, wenn Tumordiagnose an nicht orthograd getroffenen Gewebeproben

Carcinoma in situ (CIS) vorhanden: ja oder nein

Carcinoma in situ in Brunnschen Epithelnestern sollte erwähnt werden

Tumorausdehnung innerhalb der prostatischen Urethra muss gesondert untersucht und

erwähnt werden

Muskulatur (Detrusor) vorhanden: ja oder nein

Zusätzliche Angaben (fakultativ)

Anzahl der positiven Biopsien

Immer klinisch angegebene Lokalisation berücksichtigen, vor allem bei Mapping

Infiltration der Muscularis mukosae , wenn nachweisbar

Blutgefäßinvasion (V1 = mikroskopische Veneninvasion)

Lymphgefäßinvasion (L-Klassifikation)

Andere relevante Befunde:

z. B. Ausmaß der Entzündung

Repräsentativität des Materials

nein, kein morphologisches Korrelat für einen suspekten Zystoskopiebefund

ja, ausreichendes morphologisches Korrelat für einen suspekten Zystoskopiebefund

fraglich

Nachweis von potentiellen präkanzerösen Läsionen

Dysplasie

Ausdehnung der Läsion, Nachresektion

Tumornachweis

Grading (s.o.)

Tumorausdehnung: Anzahl tumortragender Partikel und Größenangabe

Histologischer Tumortyp [WHO 2004]

TNM-Klassifikation 2010: Ta, mindestens T1, mindestens T2

Muskulatur (Muscularis propria) vorhanden: ja oder nein

Unklare Befunde

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9

Abklärung durch Immunhistochemie

ggf. konsiliarische Mitbegutachtung

Für die Bearbeitung von Biopsien aus Nierenbecken und Ureter im Rahmen der

prätherapeutischen Diagnostik gelten gleiche Bestimmungen.

B.3 Schnellschnittuntersuchung (intraoperative mikroskopische Diagnostik)

Indikationen zur Schnellschnittuntersuchung sind zurückhaltend zu stellen. Eine

Schnellschnittuntersuchung kann indiziert sein, wenn vom histologischen Tumortyp das

weitere operative Vorgehen abhängt, z. B. Ureterresektion bei Urothelkarzinomen des

Nierenbeckens.

Bei der Ureterresektion werden der proximale und der distale Resektionsrand untersucht.

Durch den intraoperativen Schnellschnitt werden bei der radikalen oder partiellen

Zystektomie metastasenverdächtige Lymphknoten untersucht. Obligat ist die Untersuchung

der Ureteren und des urethralen Resektionsrandes nach radikaler Zystektomie bei fehlender

präoperativer Biopsie der prostatischen Harnröhre. Bei der partiellen Zystektomie werden

obligat die seitlichen Resektionsränder untersucht.

B.4 Untersuchung von Zystektomiepräparaten

B.4.1 Materialbehandlung

Wenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter

Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird die Harnblase an der

Vorderwand mit einem Y-Schnitt eröffnet und auf einer Korkplatte (o.ä.) mit Nadeln

aufgespannt, Fixation in Formalin, dabei ausreichende Menge von Formalin (4% gepuffert).

Keine weiteren Einschnitte.

B.4.2 Information des Pathologen (Siehe allgemeine Erläuterungen 2)


Die makroskopische Beschreibung umfasst:

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10

übersandtes Material: totale oder partielle Zystektomie, mitentfernte andere Organe,

Maßangaben einschließlich Länge der entfernten Ureteren und Urethraanteile

Versand in frischem oder fixiertem Zustand

Tumorzahl und Lokalisation

Größte Tumorausdehnung

Makroskopischer Tumortyp

Beziehung zu Ureterostien und Blasenausgang

Minimale Entfernung zu Resektionsflächen: bei radikaler Zystektomie: urethral, Ureter

rechts, Ureter links; bei partieller Zystektomie: seitliche Resektionsränder

Mitentfernte Lymphknoten, gesondert eingesandte Lymphknoten

B.4.4 Makropräparation (Zuschneiden)

Prüfung des Zystektomiepräparates auf Vollständigkeit mit Abpräparation von Prostata,

Samenblasen und Ductus deferens-Stümpfen

Bei der Frau Abpräparation von Uterus und Adnexe

Makroskopische Begutachtung nach ausreichender Fixation (18 – 36 Stunden)

Inspektion von rechter und linker Seitenwand, Vorderwand, Hinterwand, insbesondere

Region der Uretermündungen, Blasendach und Trigonum

Maximale Wandstärke der Harnblase ausmessen, evtl. Farbmarkierung der pelvinen

Oberfläche im Tumorbereich

Gewebeblöcke vom Übergang des Blasenhalses bis in die prostatische Urethra in

Längsrichtung einbetten

Mapping der unauffälligen Harnblasenabschnitte aus der Nachbarschaft des Tumors

Jede Lokalisation suspekter Areale dokumentieren

Bei aufgespanntem Zystektomiepräparat evtl. Fotographie des Präparates mit

Eintragung aller makroskopischer Befunde ähnlich wie bei der Suche nach

Frühkarzinomen des Magens

Bei der Frau Präparation des Überganges zu Uterusvorderwand und

Vaginalvorderwand

Präparation von Lymphknoten des perivesikalen Fettgewebes (bzw. Bifurkation der Aa.

iliacae communes)

Alle makroskopisch erkennbaren Lymphknoten sollten präpariert und eingebettet

werden [UICC 2003]

Eingebettet werden:

1. Ein Paraffinblock pro cm2 Tumor

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11

2. Urethrale Resektionsfläche sowie Resektionsflächen der Ureteren, bei partieller

Zystektomie seitliche Resektionsflächen

1. Etwaige durch den Urologen markierte und makroskopisch auf Tumor verdächtige

Stellen an der pelvinen Oberfläche des Präparates (lokal nicht radikal)

2. Beide Ureterostien

3. Trigonum

4. Rechte und linke Seitenwand, Hinterwand, Vorderwand

5. Blasendach

6. Alle tumorösen und ulzerösen Areale jeweils mit gesamter Wand, um die

Tiefenausdehnung des Tumors exakt feststellen zu können

7. Beim Mann

Tuschemarkierung der Prostataaußenfläche. Aufarbeitung des Apex und von je 3

Blöcken aus rechtem und linkem Prostatalappen (zum Ausschluss einer

intraprostatischen Ausbreitung des Urothelkarzinoms bzw. zum Ausschluss eines

gleichzeitig bestehenden Prostatakarzinoms), intraprostatische Harnröhre; vollständige

Aufarbeitung der Prostata entsprechend der Leitlinien zum Prostatakarzinom muss bei

Diagnose eines Prostatakarzinoms im zweiten Aufarbeitungsschritt noch möglich sein!

8. Sämtliche Lymphknoten getrennt nach Stationen

(Lymphknoten mit > 5 mm Dicke werden äquatorial halbiert bzw. in bis 5 mm dicke

Scheiben lamelliert und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer Station

können jeweils ungeteilt zusammen in einer Kapsel eingebettet werden. Die Größe der

metastatischen Lymphknoten ist zu dokumentieren. Eine Untersuchung von

mindestens 8 Lymphknoten ist für die pN-Klassifikation notwendig [UICC 2003].

Kapselüberschreitendes Wachstum der Metastasen ist zu dokumentieren.

B.4.5 Mikroskopische Bearbeitung

Stufenschnitte sind nicht notwendig, HE Färbung.


Die erforderlichen Aussagen, die mit einem Minimalprogramm erbracht werden müssen, sind

in Abbildung 5 zusammengefasst.

Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der TNM/pTNM-Klassifikation der am

weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der T/pT-Kategorie entweder (m) (für

multipel) oder die Zahl der synchronen Karzinome in Klammern zugesetzt. Dabei werden

papilläre Karzinome (invasiv und nicht-invasiv) und nicht-papilläre invasive Karzinome

-12-

12

gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher in-situ-Karzinome wird durch den Zusatz “is“

angezeigt.

Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (< 0,2 cm) durch den

Zusatz von (mi) zu pN oder pM angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in

Lymphknoten oder z. B. Knochenmarksbiopsien werden mit „(i)“ gekennzeichnet.

Das Präfix „y“ wird der pTNM-Formel voran gesetzt, wenn eine präoperative Radio- und/oder

Chemotherapie voraus gegangen ist im Sinne einer neoadjuvanten Therapie.

B.4.7 Optionale, aber nicht obligate Untersuchungen

Derzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur Klassifikation von Urothelkarzinomen

im Allgemeinen nicht erforderlich. Werden zusätzliche zytologisch-histologische und

immunhistochemische Parameter untersucht, soll das Ergebnis dokumentiert werden.

Gegebenenfalls soll die histopathologische Responsebeurteilung nach präoperativer Radio-

und/oder Chemotherapie vorgenommen werden (siehe A.5 und B.1.6).

Mit verschiedenen immunzytochemischen Markern (z.B. Lewis-X Antigen, ImmunoCyt: IM

344, LDQ 10, 19A211) kann die Sensitivität der Urinzytologie bis auf 94% angehoben

werden. Dies geht aber meistens zu Lasten der Spezifität, die dann bis auf 80% absinken

kann. Dennoch haben diese Verfahren in der Nachsorge therapierter Urothelkarzinome zur

Rezidiv-Diagnostik einen Stellenwert (Vermeidung von Zystoskopien bei negativem Befund)

[Planz et al. 2001, Lodde et al. 2004, Tetu et al. 2004].

Während der DNA-Durchflusszytometrie wegen zu geringer Sensitivität kein Stellenwert

zukommt, kann die DNA-Bildzytometrie durch Ablärung zytomorphologisch verdächtiger

Zellen die Sensitivität der Urinzytologie auf 87% anheben (Spezifität 100%] [Planz et al.

2001].

Dieselbe Indikation hat die chromosomale Fluoreszenz-in-situ Hybridisierung (FISH), mit

deren Hilfe die Sensitivität auf 81% angehoben werden kann (Spezifität 96%] [Bubendorf et

al. 2001, Dalquen et al. 2002, Halling et al. 2000, Sauter et al. 1993, 1997, 2002].

Mutationsanalysen für p53 und p63 werden in Hinblick auf ihre prädiktive Wertigkeit evaluiert

[Helpap et al. 2003, Moch et al. 1993,1994, Schmitz-Dräger et al. 2000, Wagner et al. 1995].

B.5 Nierenbecken- und Ureterkarzinome

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13

Da bei Nierenbeckentumoren in der Regel auch die Ureteren mitentfernt werden, wird die

Makroskopie zusammen beschrieben.

B.5.1 Materialbehandlung

Wenn möglich wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter

Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird das Resektat in ausreichender

Menge von 4% gepuffertem Formalin fixiert (3 Teile Formalin zu 1 Teil Gewebe). Keine

weiteren Einschnitte.

B.5.2 Information des Pathologen (siehe allgemeine Erläuterungen 2)


Beschreibung der Ureterpräparate mit minimalem und maximalem Durchmesser sowie

Länge

Dokumentation der Tumoren des Nierenbeckens und ihrer Beziehung zum peripelvinen

Fettgewebe sowie zum Nierenparenchym

Dokumentation der Abtragungsebene des Hilusfettgewebes

B.5.4 Makropräparation (Zuschneiden)

Tumoren des Nierenbeckens werden in ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe, zum

Nierenparenchym und zur Abtragungsebene des Hilusfettgewebes beschrieben und entnommen.

Zusätzlich werden die Abtragungsebene des Ureters eingebettet und 1 - 2 Blöcke aus makroskopisch

tumorfreier Nierenbeckenschleimhaut und 1 Block aus dem tumorfernen Nierengewebe untersucht.

Bei einem Ureterpräparat werden zunächst die Absetzungsränder abgetrennt und getrennt

eingebettet. Danach erfolgt bei makroskopisch erkennbarer tumoröser Auftreibung des Ureters das

Lamellieren dieses Abschnittes soweit, bis kein Tumorgewebe kranial und kaudal dieser Läsion mehr

erkennbar ist. Die verbliebenen Segmente werden in Längsrichtung eröffnet. Neben dem komplett

einzubettenden Tumor wird pro 2 cm Länge des Präparates ein Paraffinblock hergestellt. Hängt eine

Niere an, wird der Übergang zum Nierenbecken gesondert gekennzeichnet. Auf die Beziehung eines

Uretertumors zur äußeren Präparatezirkumferenz ist zu achten und ggf. Gewebe für die Beurteilung

der Resektionsfreiheit einzubetten.

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14

B.5.5 Mikroskopische Bearbeitung

Stufenschnitte sind nicht notwendig, HE Färbung.


Operationspräparat komplett/Traumatisierung (wo?)/ggf. Zust. n. TUR

Größe und Sitz des Tumors, Multifokalität

Einbruch in Blut- oder Lymphgefäße, Perineuralscheideninfiltration

Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004]

Histologischer Malignitätsgrad [Eble et al. 2004, entsprechend WHO-Klassifikation

2004 und WHO-Klassifikation 1973, fakultativ: nach Helpap 2002]

lokale Tumorausbreitung (T/pT-Kategorie; siehe Erläuterungen zur TNM-Klassifikation)

Andere relevante Befunde

- Carcinoma in situ

- Entzündung

- Prämaligne Läsionen

- urotheliale Dysplasien

- evtl. immunhistochemische Abklärung

weitere Befunde

Lymphknotenstatus: Anzahl der Lymphknoten, Anzahl und Größe evtl. Metastasen

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ALLGEMEINE ERLÄUTERUNGEN

1. Allgemeine Erläuterungen zur Materialbehandlung

Operativ entferntes Gewebe ist unversehrt an das Institut für Pathologie zu übersenden. Eine

Gewebeentnahme, z. B. für molekularpathologische Untersuchungen, muss durch den

Pathologen erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines

Tumors (besonders R- und TNM-Klassifikation) nicht beeinträchtigt werden dürfen. H. Höfler

[1995] hat in einer Stellungnahme zur Einrichtung von „Tumor/Gewebebanken“ festgestellt:

„Die Entnahme von Normal- und Tumorgewebe aus frischen Operationspräparaten

soll nur durch makroskopisch geschulte Pathologen erfolgen, die auch Erfahrungen

mit der Erstellung von pathohistologischen Befunden haben, optimalerweise von dem

das Präparat befundenden Pathologen selbst“.

Die Asservierung von Tumorgewebe zu nicht-diagnostischen Zwecken setzt in jedem Fall

eine präoperative Aufklärung mit schriftlicher Einwilligung des Patienten voraus [Höfler 2004,

Stellungnahme des nationalen Ethikrates 17. März 2004].

2. Allgemeine Erläuterungen zur Information des Pathologen

Informationen an den Pathologen sind am besten (fakultativ) unter Verwendung eines

Formblattes (Abbildung 1) zu übermitteln: Patientendaten (Name, Identifikationsnummer),

Geburtsdatum, Geschlecht, verantwortlicher Arzt (Name, Telefonnummer), Tag der

Entnahme, Indikation, Lokalisationsangabe (Trigonum, Vorderwand, Hinterwand,

Seitenwand, Urethra), klinische Angaben (Anamnese, Verdachtsdiagnose, bei Männern:

PSA-Serologie, T-Kategorie, ggf. Vorbefunde).

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16

Abbildung 1. Information des Pathologen bei transurethraler Resektion [modifiziert nach

Böhle et al. 1998]

Patientendaten ........................................................... Operateur ................................

O Erstmanifestation

O Rezidivtumor Angaben bei Rezidivtumor

Ersttumor Datum der Diagnose Monat _________________ Jahr _________________

Grading (WHO 1973) O G1 O G2 O G3

Grading (WHO 2004) O PUN PMP O Low grade O High grade

T O Ta O Tis O T1 O T2 O T2aO T2b

Vorangegangene endovesikale Therapie O Nein O Ja

Vorangegangene Radiotherapie O Nein O Ja

Vorangegangene Chemotherapie (endoluminal) O Nein O Ja

Vorangegangene Radiochemotherapie O Nein O Ja

Angaben zum jetzigen Tumor

Verdachtsdiagnose ............................................................................................

T-Kategorie nach klinischer Beurteilung ............................................................

PSA-Serologie ................................................................................

1 2 3 4

Lokalisation Blasenhals O O O O

Trigonum O O O O

Seitenwand O O O O

Vorderwand O O O O

Hinterwand O O O O

Fundus O O O O

Urachus O O O O

Seitenangabe Rechts O O O O

Links O O O O

Zentral O O O O

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17

Fortsetzung Abbildung 1

Lokalisation in Divertikel O O O O

Makroskopischer Typ Flach O O O O

Papillär O O O O

Ulzerös O O O O

Verdacht auf Invasion von Nachbarorganen O Nein O Ja

Klinisch Fernmetastasen O Nein O Ja

Klinische R-Klassifikation (nur bei Zystektomie mit Prostatektomie)

Makroskopischer Residualtumor O Nein O Ja

Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors

O Lokoregionär O Fernmetastasen, Lokalisation der Fernmetastasen...............

Mikroskopische Bestätigung des Residualtumors? O Nein O Ja

.................................................... ………………………………………………………….

Datum Unterschrift

3. Allgemeine Erläuterungen zur histologischen Typenbestimmung

Grundsätzlich gilt für das Typing von Harnblasentumoren, dass immer dann, wenn neben

nicht urothelial differenziertem Karzinomgewebe Anteile eines invasiven oder in situ

Urothelkarzinoms nachweisbar sind, dieser Tumor als Urothelkarzinom mit entsprechender

„metaplastischer“ Karzinomkomponente klassifiziert werden sollte. Tabelle 1 zeigt einen

Überblick über die WHO Klassifikation.

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18

Tabelle 1. WHO-Klassifikation Tumoren der Harnblase

[Eble et al. 2004]

Urotheliale Tumoren

Invasives Urothelkarzinom 8120/3 Glanduläre Neoplasien

Mit plattenepithelialer Differenzierung Adenokarzinom 8140/3

Mit glandulärer Differenzierung Intestinal

Mit trophoblastärer Differenzierung Muzinös 8480/3

In Nestern Siegelringzellig 8490/3

Mikrozystisch Klarzellig 8310/3

Mikropapillär 8131/3 Villöses Adenom 8261/0

Lymphoepitheliom-ähnlich 8082/3

Lymphom-ähnlich Neuroendokrine Tumoren

Plasmozytoid Kleinzelliges Karzinom 8041/3

Sarkomatoid 8122/3 Karzinoid 8240/3

Riesenzellig 8031/3 Paragangliom 8680/1

Undifferenziert 8020/3

Nicht-invasives Urothelkarzinom Melanozytäre Tumoren

Urotheliales Karzinom in situ 8120/2 Malignes Melanom 8720/3

Nicht -invasives papilläres 8130/23 Naevus

Urothelkarzinom, high grade

Nicht-invasives papilläres 8130/21 Mesenchymale Tumoren

Urothelkarzinom, low grade Rhabdomyosarkom 8900/3

Nicht-invasiver papillärer urothelialer 8130/1 Leiomyosarkom 8890/3

Tumor mit niedrig malignem Potential Angiosarkom 9120/3

Urothelpapillom 8120/0 Osteosarkom 9180/3

Urothelpapillom, 8120/0 Malignes fibröses Histiozytom 8830/3

invertierter Typ Leiomyom 8890/0

Hämangiom 9120/0

Plattenepitheliale Neoplasien Andere

Plattenepithelkarzinom 8070/3

Verruköses Karzinom 8051/3 Hämatopoietische Tumoren und Lymphome

Plattenepithelpapillom 8052/0 Malignes Lymphom

Plasmozytom 9731/3

Verschiedenartige Tumoren

Karzinom der Sken’schen, Cowper’schen und

Littre’schen Drüsen

Metastasen und direkt infiltrierende Tumoren

von anderen Organen

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19

Invasives Wachstum des Urothelkarzinoms

Die Festlegung, ob ein invasives Wachstum vorliegt, gehört zu den schwierigsten Entscheidungen in

der urologischen Pathologie [Lopez-Beltran und Cheng 2003]. Die Gründe liegen zum einen in der Art

und Qualität der entnommenen Probe, zum anderen in den Besonderheiten des

Wachstumsverhaltens urothelialer Tumoren. Neben Kauterisierungsartefakten erschweren eine

tangentiale Schnittführung durch das Tumorgewebe die Beurteilung und insbesondere die

Identifizierung eines invasiven Wachstums.

Grundsätzlich gilt, dass ein invasives Urothelkarzinom wesentlich häufiger bei einem schlecht

differenzierten Karzinom zu erwarten ist als bei einem hoch- bis mäßig differenzierten Karzinom.

Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkarzinom nicht verbindlich definiert. Während Farrow et

al. [1982] eine Definition von < 5 mm als Invasionstiefe angaben, halten Amin et al. [1997] eine

Definition für mikroinvasives Wachstum von weniger als 2 mm für angemessen.

Vergleich der WHO-Klassifikationen von 1973 [Mostofi et al. 1973] und 2004 [Eble et al. 2004]

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

WHO 1973 WHO 2004

Papillom Papillom

PUNLMP

Grad 1 Low grade

Grad 2 Low grade (70%)

High grade (30%)

Grad 3 High grade

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Sonstige Tumoren

Zystadenom 8440/0

Nephroblastom (Wilmstumor) 8960/3

Rhabdoidtumor 8963/3

Keimzelltumoren

Dottersacktumor 9071/3

Seminom 9061/3

Embryonales Karzinom und Teratom 9081/3

Choriokarzinom 9100/3

Klarzelliges Adenokarzinom 8310/3

Neuere Arbeiten definieren für die Abschätzung des Progressionsrisikos bei T1-Karzinomen

> 1,5 mm oder > 1 Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung als mögliche Unterschei-

-20-

20

dungskriterien von minimal bzw. ausgedehnt invasiven Urothelkarzinomen [Cheng et al.

1999, van der Aa et al. 2005, Bertz et al. 2011].

-------------------------------------------------------------------------------------

-------------------------------------

Erläuterungen zu den neuroendokrinen Tumoren

Kleinzellige Karzinome zählen zu den malignen neuroendokrinen Tumoren und leiten sich vom

Urothel her. Histopathologisch sind die kleinzelligen Karzinome identisch mit denen der Lunge.

Die Prognose ist schlecht, die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt weniger als ein Jahr.

Das Paragangliom der Harnblase leitet sich von den paraganglionären Zellen der

Harnblasenwand ab. Es ist histologisch identisch mit Paragangliomen anderer Lokalisation.

4. Allgemeine Erläuterungen zum Grading

Grading der Urothelkarzinome

Das Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahrzehnten einem kontinuierlichen Wandel unterworfen

und hat auch mit dem im Jahr 2004 veröffentlichen neuen WHO-Vorschlag noch keine dauerhaft

akzeptierte Form gefunden. Insbesondere die Einführung der neuen Kategorie des „papillären

urothelialen Tumors mit niedrig malignem Potenzial“ ist umstritten, da hiermit eine 5. Kategorie bei

den papillären Tumoren abgegrenzt wird. Morphologisch fällt nach den WHO-Kriterien ein Teil der

ehemaligen Ta, G1-Tumoren in diese Kategorie. In verschiedenen Studien wird diese Tumorkategorie

in 5 – 10% der nicht-invasiven papillären Tumoren diagnostiziert.

Das Grading der Urothelkarzinome betrifft nur die papillären nichtinvasiven und invasiven

Karzinome. Die WHO Klassifikation 2004 unterscheidet Papillome, papilläre urotheliale

Neoplasien von niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) sowie papilläre nicht invasive

Urothelkarzinome vom low und high grade Typ. Die G1-Karzinome der alten WHO

Klassifikation werden dabei teilweise dem PUNLMP zugerechnet. In der low grade Gruppe

sind ebenfalls G1- und ein Teil von G2-Karzinomen zusammengefasst. Die high grade

Gruppe schließt den anderen schlechter differenzierten Teil der G2- und die G3-Karzinome

ein. Die Unterteilung der Grading Gruppe 2 entspricht dem Gradingssystem von Malmström

et al. [1987]. Die Diskussion über die verschiedenen Gradingsysteme ist immer noch im

Fluss [Bostwick und Mikuz 2002, Bush und Algaba 2002, Cheng und Bostwick 2000, Cheng

et al. 2000, Epstein et al 1998, Helpap 2002]. Eine endgültige Aussage über die klinische

Bedeutung und Sinnhaftigkeit des WHO-Gradings von 2004 ist zurzeit noch nicht möglich.

Da die zurzeit in der Klinik verwendeten Nonogramme zur Risikostratifizierung auf dem

Grading nach WHO 1973 beruhen [Sylvester et al. 2005], sollten die Grading-Systeme von

1973 und 2004 parallel angegeben werden.

-21-

21

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP)

Papilläre Urotheltumoren mit niedrig malignem Potenzial stellen eine Gruppe von papillären

Urotheltumoren dar, in die sicher ein Teil der früheren Ta, G1-Tumoren (nach der WHO

Klassifikation von 1973) hineinfällt. Diese Tumoren haben ein minimales Progressionsrisiko,

entwickeln aber relativ häufig Rezidive.

Der Nachweis eines invasiven Wachstums schließt bei der Primärdiagnose diese

Tumorentität aus. Liegt eine papilläre urotheliale Neubildung mit den Charakteristika eines

Tumors mit niedrig malignem Potenzial vor, aber besteht zugleich eine invasive

Komponente, ist die Diagnose eines hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinoms zu

stellen. Das Risiko nachfolgend Tumoren mit gleichartigem histologischem Bild oder

papilläre Urothelkarzinome zu entwickeln, ist erhöht.

Beim Grading von Urotheltumoren müssen folgende Prinzipien beachtet werden:

1. Streng genommen gilt das Grading nur für papilläre nicht invasive Tumoren.

2. Bei invasiven Karzinomen sollte unbedingt ein Grading nach WHO 1973 erfolgen (G2 oder G3).

Invasive hoch differenzierte Urothelkarzinome (G1) sollten mit äußerster Zurückhaltung

diagnostiziert und die Invasivität der Läsion verifiziert werden.

3. Es sollten nur orthograd getroffene Schleimhautabschnitte zum Grading verwendet werden.

4. Maßgeblich für das Grading ist der am schlechtesten differenzierte Tumoranteil.

5. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein schlecht differenziertes nicht invasives Karzinom

und identisch mit der schweren Dysplasie.

5. Allgemeine Erläuterungen zum Regressionsgrading

Bestrahlungen, BCG- oder Chemotherapien hinterlassen am Stroma nach chirurgischer

Entfernung von urothelialen Neoplasien zytologische und histologische Folgen wie

epitheloide und riesenzellige Granulome, lymphozytäre Infiltrate (BCG) oder

Stromasklerosierung und Gefäßobliteration (Bestrahlungen). Im atypischen Urothel sind

Kernpyknosen, vermehrt Apoptosen, Schwund von prätherapeutisch prominenten Nukleolen

und Mitosen, Absinken bzw. Fehlen des MIB-1-Proliferationsindex, Abfall von

molekularbiologischen Faktoren wie p53, etc. nachweisbar. Ein numerisches

Regressionsgrading wie bei Prostatakarzinomen wird nicht durchgeführt.

6. Allgemeine Erläuterungen zur anatomischen Ausbreitung vor Therapie/pTNM-

Klassifikation

-22-

22

Für Karzinome des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase wird die anatomische

Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation [7. Auflage, UICC 2010, UICC

2003, UICC 2005] beschrieben.

TNM-Klassifikation von Tumoren des Nierenbeckens (ICD-O C65) und des

Ureters (ICD-O C66)

T/pT-Klassifikation

(p)TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

(p)T0 Kein Anhalt für Primärtumor

(p)Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom

(p)Tis Carcinoma in situ

(p)T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

(p)T2 Tumor infiltriert Muskularis

(p)T3 Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine

Fettgewebe oder Nierenparenchym

Ureter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe

(p)T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in

das perirenale Fettgewebe

Erfordernisse für pT

pTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3

Histopathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopischen Tumornachweis

an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopisch tumorfreien Resektionsrändern).

pT4

Histologischer Nachweis der Invasion von perirenalem Fettgewebe oder benachbarter

Organe (zu denen auch das Peritoneum parietale zählt)

N/pN-Klassifikation

(p)NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

(p)N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

(p)N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung

(p)N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in

größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter

Ausdehnung

-23-

23

(p)N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

Erfordernisse für pN

pN0 Histologische Untersuchung von mindestens 8 tumorfreien Lymphknoten

pN1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären

Lymphknoten

pN2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten,

mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder

histologische Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine

mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

pN3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in

größter Ausdehnung

pM-Klassifikation

(p)M0 Keine Fernmetastasen (nur bei Obduktionsfällen)

(p)M1 Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1

Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen

-24-

24

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Nierenbecken und Harnleiter, 7.

Auflage (UICC 2010)

Primärtumor

TNM pTNM

Primärtumor kann nicht beurteilt werden O TX O pTX

Kein Anhalt für Primärtumor O T0 O pT0

Nichtinvasives papilläres Karzinom O Ta O pTa

Carcinoma in situ (“flat tumour”) O Tis O pTis

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe O T1 O pT1

Tumor infiltriert Muskularis O T2 O pT2

Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das

peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym

O T3 O pT3

Ureter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale

Fettgewebe

O T3 O pT3

Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das

perirenale Fettgewebe

O T4

O pT4

Regionäre Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden O NX O pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen O N0 O pN0

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in


O N1 O pN1

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber

nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen

Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

O N2 O pN2

Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter

Ausdehnung

O N3 O pN3

Fernmetastasen

Keine Fernmetastasen O M0

Fernmetastasen O M1 O pM1

-25-

25

Klinische Stadiengruppierung

T M0 M1

N0 N1, N2, N3

Ta 0a - -

Tis 0is - -

T1 I IV IV

T2 II IV IV

T3 III IV IV

T4 IV IV IV

Erläuterungen

Wenn T0 oder TX

- sofern M1: Stadium IV

- sofern M0N1-3: Stadium IV

- sofern T4N0M0: Stadium IV

- sonst: Stadium unbestimmt

Wenn M0

- sofern T1N0: Stadium I

- sofern T4N0: Stadium IV

- sofern N1, 2, 3: Stadium IV


Wenn NX


- sofern TaM0 oder TaM0: Stadium 0a

- sofern TisM0 oder TisM0: Stadium 0is

- sofern T1M0 oder T1M0: Stadium I

- sofern T4: Stadium IV


-26-

26

Definitive Stadiengruppierung

Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre

Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische

T-bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden

zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im

Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie

für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.


T Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0 pN1-3

pTa 0a - -

pTis 0is - -

pT1 I IV IV

pT2 II IV IV

pT3 III IV IV

pT4 IV IV IV

Erläuterungen

Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0:

- sofern Gesamt-M1: Stadium IV

- sofern pN1-3: Stadium IV


Wenn Gesamt-M0

- sofern pTapN0: Stadium 0a

- sofern pTispN0: Stadium 0is

- sofern pT4: Stadium IV



Wenn pNX und NX


-27-

27



- sofern pT4Gesamt-M0: Stadium IV


TNM-Klassifikation von Tumoren der Harnblase (ICD-O C67)

T/pT-Klassifikation

(p)TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

(p)T0 Kein Anhalt für Primärtumor

(p)Ta Nichtinvasives papilläres Karzinom

(p)Tis Carcinoma in situ („flat tumour“)

(p)T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

(p)T2 Tumor infiltriert Muskulatur

(p)T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)

(p)T2b Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte)

(p)T3 Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe

(p)T3a Mikroskopisch

(p)T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor)

(p)T4 Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder

Becken- oder Bauchwand

(p)T4a Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina

(p)T4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand

Erfordernisse für pT

pTa, pTis, pT1, pT2 oder pT3

Histopathologische Untersuchung eines partiellen oder totalen Zystektomiepräparates ohne

makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne

mikroskopischen Tumornachweis).

Problematisch ist die Klassifikation von Blasentumoren nach einer transurethralen Resektion.

Die Bedingungen für eine Klassifikation nach pT können nur im Falle einer kompletten

Tumorresektion als erfüllt angesehen werden. Das bedeutet, dass jegliches makroskopisch

sichtbares Tumorgewebe aus der danach makroskopisch tumorfreien benachbarten

-28-

28

Blasenwand (tief und lateral) entfernt werden muss. Wenn diese zusätzlich entfernten und

separat eingesandten Gewebeproben histologisch tumorfrei sind, kann eine komplette

Resektion angenommen werden. Nur bei solchen Patienten können die Kategorien

pTaNXM0 oder pT1NXM0 als „pathologisch“ (p) angesehen werden.

pT4

Histologischer Nachweis der Invasion von jedem der folgenden: Prostata, Uterus, Vagina,

Beckenwand, Bauchwand, Dünndarm, Samenblasen, Peritoneum.

N/pN-Klassifikation

(p)NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

(p)N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

(p)N1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung

(p)N2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in

größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknpoten, keine mehr als 5 cm in


(p)N3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

Erfordernisse für pN

pN0 Histologische Untersuchung von mindestens 8 tumorfreien Lymphknoten

pN1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten

pN2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten, mehr

als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder histologische

Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in


pN3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in


pM-Klassifikation

(p)M0 Keine Fernmetastasen

(p)M1 Fernmetastasen

Erfordernisse für pM1

Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen.

-29-

29

Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Harnblase, 7. Auflage [UICC 2010]

Primärtumor TNM pTNM

Primärtumor kann nicht beurteilt werden O TX O pTX

Kein Anhalt für Primärtumor O T0 O pT0

Nichtinvasives papilläres Karzinom O Ta O pTa

Carcinoma in situ („flat tumour“) O Tis O pTis

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe O T1 O pT1

Tumor infiltriert Muskularis O T2 O pT2

Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) O T2a O pT2a

Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte) O T2b O pT2b

Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe O T3 O pT3

Mikroskopisch O T3a O pT3a

Makroskopisch (extravesikaler Tumor) O T3b O pT3b

Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder

Becken- oder Bauchwand

O T4

O pT4

Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina O T4a O T4a

Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand

O T4b O pT4b

Regionäre Lymphknoten

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden O NX O pNX

Keine regionären Lymphknotenmetastasen O N0 O pN0

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in


O N1 O pN1

Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber

nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen

Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

O N2 O pN2

Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter

Ausdehnung

O N3 O pN3

Fernmetastasen

Keine Fernmetastasen O M0

Fernmetastasen O M1 O pM1

-30-

30

Klinische Stadiengruppierung

T M0 M1

N0 N1, N2, N3

Ta 0a - -

Tis 0is - -

T1 I IV IV

T2 II IV IV

T3 III IV IV

T4 IV IV IV

Erläuterungen

Wenn T0 oder TX


- sofern M0N1-3: Stadium IV

- sofern T4N0M0: Stadium IV


Wenn M0

- sofern TaN0: Stadium 0a

- sofern TisN0: Stadium 0is

- sofern T1N0: Stadium I

- sofern T4aN0: Stadium III

- sofern T4bN0: Stadium IV

- sofern N1, 2, 3: Stadium IV


Wenn NX


- sofern TaM0 oder TaM0: Stadium 0a

- sofern TisM0 oder TisM0: Stadium 0is

- sofern T1M0 oder T1M0: Stadium I

- sofern T4aN0: Stadium III

- sofern T4bN0: Stadium IV


-31-

31


Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre

Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T-

bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden

zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im

Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie

für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.


T Gesamt-M0 Gesamt-M1

pN0 pN1-3

pTa 0a - -

pTis 0is - -

pT1 I IV IV

pT2 II IV IV

pT3 III IV IV

pT4 IV IV IV

Erläuterungen

Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0:




Wenn Gesamt-M0



- sofern pT4: Stadium IV



Wenn pNX und NX

- sofern pTaGesamt-M0: Stadium 0a

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32

- sofern pTisGesamt-M0: Stadium 0is

- sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I


- sofern pT4Gesamt-M0: Stadium IV


pT: Die Kategorie Ta sollte nur vergeben werden, wenn ausreichend Grund- und Randbiopsien

vorliegen (siehe Seite .).

Bei unklarer Situation ist der Befund bei bioptischem Material mit der Beifügung „mindestens“ zu

versehen. Die Kategorie T1 wird in den aktuellen TNM-Klassifikationen nicht unterteilt. In der Literatur

wird jedoch auch eine Unterteilung in (p)T1a und (p)T1b vorgenommen. Hier entspricht die Kategorie

(p)T1a der Infiltration bis einschließlich in die Muscularis mucosae und die Kategorie (p)T1b einer

Tumorinfiltration jenseits der Muscularis mucosae bis zur Muscularis propria. Alternativ kann auch

eine semiquantitative oder morphometrische Analyse mit dem diskriminierenden Wert von 1,5 mm

angewendet werden [Cheng et al., 1999]. Ein weiterer Vorschlag ist die Quantifizierung des invasiven

Anteils in < 1HPF und > 1 HPF [van de Aa et al.2005, Bertz et al. 2011]. Welche Methode bei der

Unterteilung der Stadien angewandt wird, sollte unbedingt mit dem Urologen abgesprochen werden.

Eine direkte Infiltration des distalen Ureters wird über die Tiefe der Invasion in angrenzende Organe

klassifiziert.

Einige Harnblasenkarzinome zeigen eine assoziierte in situ Komponente mit Ausbreitung in

Prostatagänge oder Drüsen der Prostata ohne direkte Infiltration in die Prostata. Diese Karzinome

werden nicht T4 verschlüsselt, sondern sollten entweder mit der Vorsilbe „is“ , z. B. T2(is), durch die

Vorsilbe „is pu“ (Ausbreitung in die prostatische Harnröhre), „is pd“ (Ausbreitung in Prostatadrüsen), z.

B. T2 (is pu) oder T2 (is pd) dokumentiert werden.

Eine Infiltration eines Harnblasenkarzinoms in die prostatische Harnröhre entspricht einer Invasion in

die Prostata und wird somit mit T4 klassifiziert.

Die Infiltration der Samenblasen sollte mit T4a verschlüsselt werden.

Eine Infiltration der Lamina muscularis mucosae ist nicht gleichzusetzen mit einer Infiltration

der Muskularis, die sich auf die Lamina muscularis propria bezieht. Auch entspricht eine

Infiltration ins Fettgewebe nicht immer einer extravesikalen Ausbreitung, da Fettgewebe in

allen Schichten der Harnblase vorkommen kann.

Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen Lymphknoten zu den regionären

Lymphknoten der Urethra, wobei die Seitenlokalisation für die pN Klassifikation ohne Belang ist.

Seit der TNM-Klassifikation von 1997 existiert eine eigene Klassifikation bei Tumoren der Harnröhre

für Urothelkarzinome der Prostata bzw. der prostatischen Urethra.

Die direkte Ausbreitung eines Karzinoms in der Harnblase im Bereich der Ostien wird klassifiziert

durch die Tiefe der größten Invasion in eines der involvierten Nachbarorgane.

Bei mehreren synchronen Tumoren des Nierenbeckens und des Ureters wird der Tumor mit der

höchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl der Tumoren angegeben, z. B. T2 (m) oder T3 (2).

-33-

33

Bei synchronen Tumoren des Nierenbeckens und der Harnblase erfolgt die Klassifikation unabhängig

und getrennt für beide Tumoren.

Die Prognose von T3 Karzinomen des Ureters ist schlechter als die des Nierenbeckens und entspricht

T4-Karzinomen des Nierenbeckens, weshalb Ureter und Nierenbecken separat analysiert werden

sollten

Bei multifokalen Tumoren von Nierenbecken und Harnleiter mit Ta- und Tis-Tumoren sollte Tis

klassifiziert werden.

-34-

34

SPEZIELLE ERLÄUTERUNGEN

Spezielle Erläuterungen zu B.1. Zytologie

Die rein zytomorphologische Untersuchung von Urin besitzt eine hohe Spezifität, jedoch

weist sie bei hochdifferenzierten papillären Neoplasien des Urothels eine geringe Sensitivität

auf [Bastacky et al. 1999, Jensen und Cohen 2004, Malik und Murphy 1999]. Provokations-

Urin weist den großen Vorteil auf, dass dessen Untersuchung einfach durchführbar ist und

ohne weiteres wiederholt werden kann. Gezielt entnommene Spülflüssigkeiten oder

Katheter-Urin enthalten mehr und besser erhaltene Urothelien als Spontanurin (vor allem bei

Frauen). Dabei abgerissene, papillär erscheinende, regelrechte Urothelverbände bergen die

Gefahr falsch positiver Tumordiagnosen.

Essentiell für die zytologische Diagnostik von Urin oder Spülflüssigkeiten ist, dass seitens

der Kliniker eine Information erfolgt, auf welche Art und Weise und an welcher Stelle des

Harntraktes das zu untersuchende Material gewonnen wurde [Jensen und Cohen 2004].

Erläuterungen zu B.1.1

Materialentnahme

Morgen-Urin ist für zytologische Untersuchungen ungeeignet, da er meist nur noch

autolytische Urothelien enthält. Sog. Provokations-Urin, der nach dem Trinken von viel

Flüssigkeit gelassen werden kann, eignet sich am besten für die Zytodiagnostik des

Urothels.

Gezielte Spülungen der Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase erfolgen mit

isotoner Kochsalzlösung. Diese Flüssigkeiten müssen unmittelbar nach ihrer Gewinnung

weiterverarbeitet werden. Das heißt, dass die enthaltenen Zellen sofort einer alkoholischen

Fixation zugeführt werden müssen, da sie ansonsten schnell autolytisch werden.

Nativ oder durch Katheterspülung gewonnener Urin sollte im Volumenverhältnis 1:1 in 50 -

70% Alkohollösung erfolgen, da dadurch der Erhaltungszustand von zellulären

Bestandteilen, insbesondere von DNA, RNA und Proteinen,besser ist [Jensen und Cohen

2004].

Begleitende Makrohämaturie, Harnwegsinfektionen, Harnsteinleiden, etc. schränken die

Spezifität durch falsch-positive Ergebnisse ein [Jensen and Cohen 2004, Stella et al. 2000].

Erläuterungen zu B.1.1 Materialbehandlung

Ziel ist eine sofortige Fixation der enthaltenen Zellen, entweder

-35-

35

durch Zentrifugation des gesamten Volumens für 5 Minuten bei 500 g und

anschließende Fixation des Sediments in 20ml Saccomannos Fixativ für mindestens

20 Minuten (empfehlenswert, kann auch durch den Einsender erfolgen), oder

durch Mischen des Urins mit demselben Volumen 96%igen Alhohols (weniger

empfehlenswert)

von dem neuerlichen Sediment (5 Minuten bei 500 g) können entweder

zwei Ausstriche (bei deutlich sichtbarem Sediment), oder

Zytozentrifugations-Präparate (bei kaum sichtbarem Sediment) hergestellt werden (z.B.

Rontina von Hettich)

[Für Details siehe: A. Böcking et al. 2005].

Möglich ist auch eine alkoholische Sprayfixation von Sedimentausstrichen oder

Zytozentrifugaten unfixierter Zellen. Stempeltechniken erlauben Abdrücke von an Filtern

haftenden Zellen direkt auf Objektträger.

Die am häufigsten angewandte und empfehlenswerteste Färbung ist die nach Papanicolaou

[Jensen und Cohen 2004, Papanicolaou und Marshall 1945]. Diese existiert auch als

Schnellfärbung für eine intraoperative zytologische Schnelldiagnostik.

Erläuterungen zu B.1.5 Mikroskopische Bearbeitung

Neue Techniken wie z.B. immunzytochemische Untersuchung oder FISH (Urovysion)

können zusätzlich zur zytologischen Diagnostik angewandt werden.

Ein neuer Test zum Nachweis von Zellen papillärer Urothelkarzinome ist NMP22, der, in

verschiedenen Studien geprüft, eine deutlich höhere Sensitivität aufweist als die

konventionelle Zytologie bei gleicher Spezifität [Moonen et al. 2005, Ponsky et al. 2001,

Poulakis et al. 2001].

Daneben gibt es eine Reihe von anderen Techniken, die hier nicht näher erläutert werden

sollen.

Erläuterungen zu B.1.6 Mikroskopische Begutachtung

Für die urinzytologische Befundung ist die Differenzierung von Urothelneoplasien in zwei

große Gruppen hilfreich. Tumoren, die aus mikroskopisch weitgehend normal

erscheinendem Urothel bestehen, sind von solchen zu unterscheiden, die von einem

zytomorphologisch deutlich als maligne erkenntlichen Urothel bedeckt werden. Flache

urotheliale Neoplasien zeigen in der Regel an der Oberfläche stark atypisches Urothel,

während papilläre Karzinome oft nur leichte bis mäßige bis schwere Zellatypien aufweisen.

-36-

36

An Hand dieser abgeschilferten, stark atypischen Urothelien sind die zytologischen

Diagnosen von hochmalignen invasiven Karzinomen, schweren Dysplasien bzw. in situ

Karzinomen zu stellen. Die Sensitivität und Spezifität liegt bei über 95% [Rübben et al.

1989].

Papillome und niedrig maligne Urothelkarzinome sind dagegen schwer oder gar nicht exakt

zytologisch zu erkennen und werden oft als suspekte Urothelien mit dem Verdacht auf

Malignität diagnostiziert. Nach präoperativer BCG- oder Chemo- bzw. Strahlentherapie wird

oft der Verdacht auf Tumorzellen geäußert. In diesen Fällen ist unbedingt ein Kontakt

zwischen Urologen und Pathologen zu suchen [Helpap et al. 1994, Griesser 2002].

Differentialdiagnostische Raritäten sind plattenepitheliale Differenzierungen bzw.

Metaplasien in Urothelkarzinomen (5%), drüsige (2%) und kleinzellige neuroendokrine

Differenzierungen. Ferner sind Zellen in die Harnblase eingebrochener Karzinome, z. B. aus

dem Dickdarm, Prostata oder Uterus zu beachten.

Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen – geringe Kernatypien –

[nach Griesser 2002]

Geringe Hyperchromasie der Zellkerne

Gering vergröbertes, gleichmäßig verteiltes Chromatin

Geringe Verschiebung der Kernplasmarelation

Im Spontanurin gesteigerter Urothelzellgehalt

-37-

37

Zytologische Merkmale maligner Urothelzellen –mäßige bis starke Kernatypien –

[nach Griesser 2002]

Mittlere bis starke Hyperchromasie der Zellkerne

Scholliges, unregelmäßig verteiltes Chromatin

Mittlere bis starke Kernpleomorphie

Stark verschobene Kernplasmarelation

Nukleolen in einigen bis vielen Tumorzellen

Im Spontanurin gesteigerter Gehalt atypischer Zellen

Bedeutung der vergleichenden Betrachtung zystoskopischer und zytologischer

Befunde [nach Griesser 2002]

Zystoskopie Zytologie Interpretation

Papillärer Tumor Keine atypischen - Papillom

Zellen - PUNLMP

- papilläres Karzinom, low.grade (G1)

Papillärer Tumor Suspekter/positiver papilläresKarzinom

Befund - moderate grade (G2)

Hochmalignes papilläres

Karzinom, high-grade,

ggf. mit Cis

Kein Tumor Suspekter/positiver - Carcinoma in situ (Cis)

Befund - Karzinom in Ureter/Nierenbecken

Erläuterungen zu B.2


Aus den transurethralen Biopsien ergibt sich neben der

Malignitätsdiagnose die Indikation zur weiteren Behandlung,

abhängig von dem Grading, der Invasionstiefe und dem

Vorhandensein weiterer Läsionen, z. B. in zusätzlichen Biopsien

-38-

38

aus eventuell vorhandenen suspekten Schleimhautarealen, die

durch die Chromoendoskopie (photodynamische Diagnostik) oder

andere Methoden besser sichtbar gemacht werden können. Diese

Techniken verbessern die Sensitivität in der Detektion sehr kleiner

papillärer Tumoren oder flacher urothelialer Läsionen [Durek und

Jocham 2003, Riedl et al. 2001, Schmidbauer et al. 2004, Zaak et al.

2001].

Flache Urothelläsionen

Dazu gehören die flache Urothelhyperplasie, reaktive Atypie, urotheliale Atypie unbekannter

Signifikanz, Dysplasie und das Carcinoma in situ

- Die reaktive (entzündliche) urotheliale Atypie kann bei akuten oder chronischen Entzündungen

gleich welcher Ursache auftreten.

- Eine urotheliale Atypie unbekannter/unklarer biologischer Signifikanz könnte theoretisch

diagnostiziert werden, wenn das Maß reaktiver zytologischer Alterationen überschritten wird, so

dass eine Dysplasie nicht ausgeschlossen werden kann. Die Gefahr dieser rein deskriptiven

Kategorie ist, dass sie zum „waste basket“ für Läsionen wird, bei denen der Pathologe zögert,

sich auf eine Festlegung zwischen reaktiver Atypie und Dysplasie festzulegen. Klinische

Konsequenz dieser Diagnose ist, dass eine zeitnahe zystoskopische Kontrolle nach 3 bis 6

Monaten (bevorzugt mit photodynamischer Diagnostik) sowie urinzytologische Untersuchungen

erfolgen, um ein Carcinoma in situ auszuschließen.

- Die urotheliale Dysplasie (niedriggradige intraurotheliale Neoplasie) ist in ihrer Wertigkeit als

präneoplastische Läsion einzustufen. Hierfür spricht ihr vorwiegendes Auftreten in Harnblasen

mit malignen urothelialen Tumoren, während sie in tumorfreien Blasen relativ selten anzutreffen

ist. Die Häufigkeitsangaben zur Urotheldysplasie schwanken zwischen 22-86% und erreichen

bei invasiven Karzinomen z.T. 100%. Wenngleich es molekularpathologische Hinweise gibt,

dass die urotheliale Dysplasie der Vorläufer von wenigstens einem Teil der Urothelkarzinome

ist, ist ihr biologisches Potential noch weitgehend ungeklärt. Es scheint, als ob bei bekanntem

Urothelkarzinom das Auftreten von Dysplasien das Rezidivrisiko und die Gefahr des Progresses

erhöht. Jedoch entwickelten auch bei primär isolierter Dysplasie fast 20% der Patienten im

weiteren Verlauf ein Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom.

- Das Carcinoma in situ des Urothels (hochgradige intraurotheliale Neoplasie) umfasst nach der

neuen Definition auch den größten Teil der Fälle, die früher als mittelschwere Dysplasie

eingestuft wurden sowie praktisch alle Fälle der früheren schweren Dysplasie. Typisch für das

Carcinoma in situ ist, dass nicht zwingend ein kompletter Schichtungsverlust vorliegen muss.

Mehr als 90% der Carcinoma in situ finden sich bei Patienten mit papillären Karzinomen bzw. mit

invasiven Karzinomen. Nur 10% werden primär diagnostiziert bzw. entstehen de novo. Klinische

-39-

39

Verlaufsstudien haben gezeigt, dass bis zu 80% der Cis der Harnblase einen Progress zu einem

invasiven Karzinom entwickeln (T1G3).


Informationen an den Pathologen können am besten unter Verwendung eines Formblattes übermittelt

werden (Abbildung 1)

Erläuterungen zu B.2.3 Makroskopischer Befund

Bei Biopsien werden die Anzahl und die Größe der Biopsien registriert. Bei mehr als drei Proben in

einem Gefäß werden die kleinste und die größte Biopsie ausgemessen. Falls eine papilläre

Oberfläche erkennbar ist, wird diese vermerkt.

Gewebsspäne einer TUR der Blase werden immer gewogen und sollten komplett eingebettet werden.

Bei inkompletter Einbettung richtet sich das weitere Vorgehen nach dem histologischen Befund. Es

sollte im Befund immer angegeben werden, wieviel Prozent der gesamten Späne untersucht wurden.

Von jedem Block werden zunächst 2 Stufen hergestellt.

Erläuterungen zu B.2.4 Mikroskopischer Befund

Findet sich bei inkomplett eingebetten Spänen histologisch ein Tumor ohne Invasion oder fehlt die

Muscularis propria, empfiehlt es sich, die verbliebenen Späne vollständig einzubetten (Abbildung 2).

Fehlt auch nach vollständiger Einbettung des Gewebes die Muskulatur,muß dies in der Begutachtung

insbesondere bei invasiven Tumoren ausdrücklich erwähnt werden!

Eine Ausdehnung eines Carcinoma in situ in von Brunn´sche Epithelnester ist zu dokumentieren, da

dies als Kontraindikation für eine topische Therapie diskutiert wird. Das genaue Ausmaß der

Beteiligung der prostatischen Urethra (Oberflächlichenepithel vs. prostatische Gänge vs.

Stromainvasion) ist aus therapeutischen und prognostischen Gründen zu dokumentieren.

-40-

40

Abbildung 2. Aufarbeitungsrichtlinien für TUR-Späne der Harnblase

Aufarbeitungsrichtlinien für TUR Späne der Harnblase

Gewicht der TUR - Späne

< 6 g > 6 g

Immer komplette

Einbettung

Detrusorinvasion +

palliative Resektion +

Inkomplett möglich

pTis +, pTa +, pT1 --

Detrusorinvasion --

Rest Komplett

Kein Detrusornachweis

Rest Komplett

Erläuterungen zu B.2.6. Dokumentation

Die pathologisch-anatomischen Befunde sind zweckmäßigerweise unter Verwendung eines

Formblattes zu dokumentieren (Abbildung 3).

Kommentar [k1]:

-41-

41

Abbildung 3. Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen/ transurethrale

Resektion – Minimalprogramm [modifiziert nach Böhle et al. 1998] bei multiplen

Tumoren ist der am weitesten fortgeschrittene Tumor zu dokumentieren!

Patientendaten 1. Zahl der Tumoren .............................. E-Nr. ................................................................. 2. Angaben zur R-Klassifikation F = Tumorfrei T = Tumorbefall X = Nicht untersucht

a) Befunde an Resektionsflächen Tumorgrund O O O Seitliche Randproben O O O b) Falls verbindliche Aussagen über die klinische R-Klassifikation vorliegen:

Definitive R-Klassifikation O 0 = Kein Residualtumor, 1 = Nur mikroskopischer Residualtumor (R1), 2= Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a), 3 = Makroskopischer Residualtumor, auch mikroskopisch bestätigt (R2b)

Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja

Lokoregionär O O Fernmetastasen O O 3. T-Klassifikation O Ta O Tis O T1 O T2 O T2a O T2b O T3a O T3b Muskulatur im Resektat enthalten O Nein O Ja Trennung der Proben in äußere und innere Muskulatur O Nein O Ja 4. Histologischer Typ (WHO)

O Urothelkarzinom in situ 8120/2 O Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21 O Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23 O Invasives Urothelkarzinom 8120/3

O Sonstige____________________________________ 5. Histologischer Differenzierungsgrad Grading (WHO 1973) O G1O G2 O G3 O GX Grading (WHO 2004) O PUNLMP O Low grade O High grade 6. Klinisch angegebene Lokalisation C 67 ............................................. 7. Gefäßinvasion

Lymphgefäßinvasion O Ja O Nein O Nicht untersucht O Unbekannt Veneninvasion O Ja, makroskopisch (V2) O Ja, mikroskopisch (V1) O Nein O Nicht untersucht O Unbekannt 8. Zusätzliche Angaben

Carcinoma in situ in Brunn’schen Epithelnestern Infiltration der Muscularis mucosae

9. Assoziierte Harnblasenveränderungen O Dysplasie O Ja O Nein O Nicht untersucht O Unbekannt O Carcinoma in situ O Ausmaß der Entzündung .......................................................................

.................................................... ………………………………………………………….

Datum Unterschrift

Abbildung 4. Diagnostik von nicht-invasiven papillären Urothelneoplasien

Bei mittlerer Vergrößerung bietet der Tumor

den Eindruck eines überwiegenden Musters von:

Ordnung von Unordnung von

architektonischen und architektonischen

zytologischen Parametern und zytologischen Parametern

PUNLMP oder nicht-invasives

Papilläres Urothelkarzinom, low grade

Leicht erkennbare Variabilität von

Architektonischen und

Zytologischen Parametern

Nein Ja

PUNLMP Nicht-invasives, papilläres nicht-invasives, papilläres

Urothelkarzinom, low grade Urothelkarzinom, high grade

Erläuterungen zu B.2.6.

Kein Tumornachweis Sampling error?

Zystitis zystica, granulomatöse chronische Zystitis

TUR-Granulome, Atypien mit unklarer Bedeutung, glanduläre Metaplasien,

myofibroblastäre Proliferationen, postoperativer Spindelzellknoten, fibröser Polyp

Metaplasien und viele andere (s. TUR)

Die transurethrale Resektion erlaubt nur die Unterscheidung zwischen Ta, T1 und T2. Die

endgültige pT-Klassifikation kann nur an der Zystektomie erfolgen. Eine Infiltration der

Lamina muscularis mucosae ist nicht gleichzusetzen mit einer Infiltration der Muskularis, die

sich auf die Lamina muscularis propria bezieht.

Bei Harnblasenbiopsien, die keine urotheliale Bedeckung aufweisen und keine tumorösen

Infiltrate im Stroma enthalten, sollte bei der Aussage zur Dignität nur die Formulierung „Kein

Nachweis eines invasiven Karzinoms“ gewählt werden, da ein Carcinoma in situ (vom

„denuding Typ“) nicht ausgeschlossen werden kann. Eine Aussage wie „Kein Anhalt für

Malignität“ würde hier zu weit gehen.

-43-

43

Abbildung 6. Flußdiagramm zur Entwicklung von low und high grade Karzinomen

der Harnblase [modifiziert nach WHO 2004]

ge

ne

tica

llyu

ns

tab

leg

en

etic

ally

sta

ble

inv

as

ive

no

n-in

va

siv

en

orm

al

normal

urothelium

pTa G

1/2low-grad

CIS

pTa

G 2/3

high-grad

pT1

pt 2 - 4

stable

dysplasia

unstable

hyperplasia

putative modell of bladder

cancer development

Unterteilung von T1

In der WHO Klassifikation [2004] und vorangegangener Literatur werden bei den T1-

Tumoren der Harnblase unterschieden

1. zwischen einer Infiltration der Lamina propia oberhalb der Muscularis mucosae,

2. einer Infiltration der Lamina muscularis mucosae und

3. einer Infiltration über die Muscularis mucosae hinaus.

Die Kategorien werden mit T1a, 1b und 1c bezeichnet [Angulo et al. 1995, 1997, Eble

et al. 2004, Helpap 2002]. Hilfreich bei der Abgrenzung T1a und T1b ist der Nachweis

des Palisading des atypischen Urothels. Bei Infiltration der Lamina muscularis

mucosae ist das Palisading aufgehoben und die Zytokerationexpression 34ßE12 ist

nicht mehr nur auf die basale Urothelschicht beschränkt, sondern wird diffus. Die

Rezidivrate nimmt ab (p)T1b zu [Helpap und Köllermann 1999, 2000a, 2000b, Helpap

2002] Alternativ ist auch eine morphometrische Analyse mit dem diskriminierenden

Wert von 1.5 ((p)T1a/1b) oder die semiquantitative Abschätzung des Ausmaßes der

-44-

44

Tumorinfiltration (< 1 HPF od. > 1 HPF) anzuwenden [Cheng et al. 1999, van de Aa et

al.2011, Bertz et al. 2011)].

Wenn das zu untersuchende Material keine Muskulatur enthält, sollte T1 angewandt werden. Jedoch

muss der Kliniker darüber benachrichtigt und eine Rebiopsie empfohlen werden.

Eine Unterscheidung zwischen T2a und T2b im TUR-Material kann nur erfolgen, wenn im

eingesandten Material eine klare Trennung zwischen äußerer und innerer Muskulatur vorliegt,

ansonsten erfolgt T2.

Erläuterungen zu B.4

Erläuterungen zu B.4.1 Materialbehandlung

Alternativ kann die nicht eröffnete Harnblase mit Formalin aufgefüllt werden, ehe sie im

Ganzen fixiert wird.

Erläuterungen zu B.4.4 Makropräparation (Zuschneiden)

Da ein Urothelkarzinom auch per continuitatem durch die Harnblasenwand oder über das perivesikale

Fettgewebe in die Prostata einwachsen kann („echtes“ pT4a), was mit einer noch schlechteren

Prognose verbunden ist, sollte zur Abklärung des Ausbreitungsweges eines Urothelkarzinoms in die

Prostata die Urethra median und beidseits paramedian in Längsrichtung (möglichst

Großflächenschnitte) zugeschnitten werden. Bei der radikalen (Zysto-)Prostatektomie muss ganz

bewusst auch das Urothel der prostatischen Urethra angesehen werden.

Erläuterungen zu B. 4.6

Die Dokumentation sollte am besten anhand eines Formblattes erfolgen (Abbildung 5).

-45-

45

Abbildung 5. Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinomen

/Zystektomie/Ureterektomie/Nephroureterektomie - Minimal-programm

[modifiziert nach Böhle et al. 1998]

Name des Patienten: ................................................... Geb.-Datum................................

Eingangsnummer: ............................................... Einsender...................................

Eingangsdatum ............................................... Ausgangsdatum.........................

Untersuchungsmaterial:

O T=totale Zystektomie O P=partielle Zystektomie

O U = Ureterektomie O N = Nephreureterektomie A = Andere

(Klartext)..........................................................................................................................

1. Lokalisation des Primärtumors C O

O Harnblase

O Ureter rechts O Ureter links

O Nierenbecken rechts O Nierenbecken links

Nähere Angaben bei Harnblasenkarzinom Tumorbefallen Tumorfrei

Blasenhals O O

Trigonum O O

Seitenwand rechts O O

Seitenwand links O O

Vorderwand O O

Hinterwand O O

Fundus O O

Ureterostium rechts O O

Ureterostium links O O

Urachus O O

Divertikel O O

2. Histologischer Tumortyp /

Invasives Urothelkarzinom 8120/3 Plattenepithelkarzinom 8070/3

Plattenepithelialer Differenzierung Verruköses Karzinom 8051/3

Glandulärer Differenzierung Plattenepithelpapillom 8052/0

Trophoblastärer Differenzierung

Mikropapillär 8131/3 Adenokarzinom 8140/3

Lymphoepithelial-ähnlich 8082/3 Muzinös 8480/3

Lymphom-ähnlich Siegelringzellig 8490/3

Sarkomatoid 8122/3 Klarzellig 8310/3

Riesenzellig 8031/3 Villöses Adenom 8261/0

Undifferenziert 8020/3


-46-

46

Neuroendokriner Tumor:

Nicht-invasives Urothelkarzinom Kleinzelliges Karzinom 8041/3

Urotheliales Karzinom in situ 8120/2 Karzinoid 8240/3

Papilläres Urothelkarzinom 8130/21 Paraganglion 8680/1

low grade

Papilläres Urothelkarzinom 8130/23 Andere……………………………………

high grade

Papilläre Urothelneoplasie mit 8130/1

niedrig malignem Potenzial

Urothelpapillom 8120/0

Urothelpapillom, 8120/0

invertierter Typ

3. Histopathologisches Grading

O G1 O G2 O G3 O GX

O L=low grade (G1, G2) O H=high grade (G2, G3,)

4. Lymphgefäß-, Blutgefäß- und perineurale Infiltration

OLO OL1

OVO OV1

O PnO OPn1

5. pTNM-Klassifikation

y pT is m pN pM

(y)|__| pT|__|__| is m pN|__| pM|__|

Anzahl untersuchter regionärer Lymphknoten |__|__|

Anzahl befallener regionärer Lymphknoten |__|__|

Zahl der Fernmetastasen |__|__|

Lokalisation mikroskopisch bestätigter Fernmetastasen

(Klartext).........................................................................

-47-

47


5. Daten zur R-Klassifikation

Befunde an den Resektionslinien

F=Tumor- N=Nichtinva- I=Invasiver Y=Nicht

frei siver Tumor Tumor untersucht

Totale Zystektomie

Ureter rechts O O O O

Ureter links O O O O

Urethra O O O O

Perivesikal O O O O

Partielle Zystektomie

Harnblase seitlich O O O O

Perivesikal O O O O

Periureteral O O O O

Ureteral O O O O

Falls verbindliche Aussagen zur R-Klassifikation vorliegen:

Definitive R-Klassifikation R

O Kein Residualtumor (R0)

O Mikroskopischer nichtinvasiver Residualtumor (R1is)

O Mikroskopischer invasiver Residualtumor (R1)

O Makroskopischer Residualtumor (R2)

Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja

Lokoregionär O

Fernmetastasen O O

6. Örtliche Tumorzelldissemination

O Nein O Ja

7. Assoziiertierte Harnblasenveränderungen

Dysplasie O Ja O Nein

Carcinoma in situ O Ja O Nein

.................................................... ...................................................................................

Datum Unterschrift

-48-

48

Konventionelle morphologische Prognosefaktoren

Als etablierte morphologische Prognosefaktoren gelten das Staging und das Grading.

Da 80% der Blasenkarzinome bei Erstdiagnose in der Kategorie Ta, Tis oder T1 sind, ist eine

weitere prognostische Stratifizierung letzterer Tumorkategorie von besonderer Bedeutung.

Dabei ist zu bedenken, dass in den bei Erstdiagnose vorliegenden TUR-Spänen in

durchschnittlich 50% ein Understaging des Karzinoms im Vergleich zum definitiven Befund

am Zystektomiepräparat vorliegt. Das histologische Grading in TUR-Spänen der Harnblase

korreliert signifikant mit dem definitiven Staging des Zystektomiepräparates.

Staging der muskelinvasiven Tumoren

In der Kategorie pT2 scheint, einer Reihe von Untersuchungen zurfolge, die prognostische

Relevanz eines weiteren Substaging nach dem Ausmaß der Tiefeninvasion in die Muscularis

propria (pT2a und pT2b) gering zu sein. Wertvoller ist möglicherweise die Klassifikation nach

dem größten Tumordurchmesser, wobei ein Tumordurchmesser von mehr als 3 cm eine

diskriminierende Größe darstellt. So beträgt das metastasenfreie und krebsspezifische

Überleben für muskelinvasive Tumoren < 3 cm 100% bzw. 94% im Gegensatz zu 68% und

73% für derartige Tumoren mit einem Durchmesser ≥ 3 cm. Ein weiteres prognostisch

potenziell relevantes Kriterium ist das Wachstumsmuster. Ein infiltratives Wachstumsmuster

ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert als noduläre oder trabekuläre Muster.

Grading

Der Differenzierungsgrad des Urothelkarzinoms ist ein wichtiger Prognosefaktor für die

Rezidiventstehung wie für die Progression. Die Problematik liegt in einer unzureichenden

Stratifizierung der im klinischen Verhalten heterogenen großen Gruppe der G2-Tumoren der WHO

Klassifikation.

Multizentrizität

Das primäre Carcinoma in situ ist selten, tritt meist multifokal auf und ist mit einem invasiven

Urothelkarzinom assoziiert. 80% der Cis gehen in invasive Karzinome über (T1G3-Karzinome)

[Köllermann und Helpap 2001]. Multizentrizität von Urothelkarzinomen geht im Vergleich zu

unizentrischen Tumoren mit einer erhöhten Rezidiv – und Progressionsrate einher.

Lymph- und Blutgefäßinvasion

Eine Lymph- und/oder Blutgefäßinvasion lässt sich bei sorgfältiger Suche unter Anlegung strenger

Kriterien in 10-12% von z.T. papillären T1-Tumoren nachweisen, wobei die Häufigkeit mit dem

Malignitätsgrad zunimmt. Angioinvasive T1-Karzinome verhalten sich prognostisch schlechter als

solche ohne Gefäßinvasion. Im Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen erwies sich der Status der

Angioinvasion bei T1-Tumoren als unabhängiger prognostischer Marker.

-49-

49

Erläuterungen zu B.5.

Erläuterungen zu B.5.4 Makropräparation (Zuschneiden)

Urothelkarzinome des Nierenbeckens sind in der Regel nicht invasiv. Wenn ja, dann zeigen

sie eine Invasion des Nierenparenchyms über das Hohlraumsystem (bei der Einbettung

berücksichtigen) und eine Invasion des hilären Fettgewebes einschließlich Lymphgefäße.

-50-

50

Literatur

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Verfasser

Prof. Dr. med. B. Helpap (Singen)

Prof. Dr. med. A. Hartmann (Erlangen)

Im Auftrag des Berufsverbandes der Deutschen Pathologen und der Deutschen Gesellschaft

für Pathologie

Unter beratender Mitwirkung von

Prof. Dr. med. F. Hofstädter (Regensburg)

Prof. Dr. med. Ch. Wittekind (Leipzig)

Fassung vom: Dezember 2011

Revision geplant: Januar 2014

Adresse der Autoren

Prof. Dr. med. B. Helpap

Institut für Pathologie

Hegau-Bodensee-Hochrhein-Kliniken

Postfach 72o

78207 Singen

Prof. Dr. med. A. Hartmann

Pathologisches Institut der FAU

Krankenhausstrasse 12

91054 ERLANGEN

Ch. Wittekind 25/10/2011

Pathomechanismen der Androgenresistenz im PCA

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