Pajzsmirigy elváltozások

aspirációs cytologiai vizsgálata

Járay B., Székely E., Istók R., Tóbiás B.*, Győri G*., Tóth A*.

II. Pathologiai Intézet, I. Belklinika*,

Semmelweis Egyetem, Budapest

DAKO Workshop

2012.12.07.

Rákregiszter-pajzsmirigy rák

Összes daganatos betegség 1-2 %-a

A pajzsmirigy göbök nagyon gyakoriak, a

pajzsmirigy rák ritka, 400-500 eset/év

A hideg göbök 2-3 %-a malignus, tehát ezek

közül kell kiszűrni a tumorokat

Szenzitivitás és specificitás

· göbös pajzsmirigybetegség – gyakorisága nagy

· megnőtt a más irányú képalkotó vizsgálat során

észlelt nem tapintható göbök (incidentalomák)

száma

· jelentős részük klinikai jelentőséggel nem bír

mégis tovább vizsgálandók

· nagy költségkihatás

Pajzsmirigy képalkotó vizsgálata

Ultrahangvizsgálat

Röntgen vizsgálat

trachea légsáv, nyelés (kompresszió, dislocatio)

CT-vizsgálat: substernális struma

agresszív tu–staging (J-tartalmú kontrasztanyag!)

MRI: agresszív tu-staging, recidiva

PET-CT: differenciált cc-recidiva, Tg↑, J-scinti negatív,

újabban szélesedett az indikációs kör

Izotóp: diagnosztika, terápia (J131 , J124 , Tc99m ….)

Ultrahangvizsgálat

nagy felbontás, 7-12 MHz

Color-Doppler

göb vascularisatio

B-flow (BFI):

· mozgásérzékelés

· „twinkling” – felvillanó fénylő pontok – mikrokalcifikáció!

UH-kontrasztanyag

göb – differenciáldiagnosztika

idő-intensitás görbe – cc: szign. rövidebb érkezési idő

Elastographia (nem cisztikus, nem meszes göb!!!)

növeli az UH predictiv értékét malignitásra

V=0,5x(H x S x M)

Eur J Endocrinol 2008;159

UH-vizsgálat indikációi

minden feltételezett PM-göb esetén!

UH-morfológia - malignitásra gyanú

betegkövetés - göbnövekedés

biopsia vezérlés

malignus PM-tumorral operált beteg követése

fej-nyaki tu. miatt irradiált beteg szűrése

diffúz PM-betegség, méretmeghatározás, követés

MPM műtét előtt

emelkedett se calcitonin szint: medullaris cc keresés

A legtöbb göb benignus!

- multinodularitás esetén a rizikó malignitásra

ugyanakkora mint soliter folyamatban

- az esetek 1/3-ában nem a domináns göb malignus

- a nem tapintható göbök rizikója malignitásra

ugyanakkora mint a tapinthatóké

- ált-ban 1 cm-nél nagyobb göböknek van csak klinikailag

jelentőségük

- 1 cm-nél kisebb göbök akkor vizsgálandók tovább, ha

malignitásra gyanús

- terhesekben felfedezett göb ugyanúgy vizsgálandó

- FDG-PET 1-2%-ban mutat göböt, ezek kb.33%-a malignus

PM göb felfedézésekor:

anamnaesis, fizikális vizsgálat, nyaki nyirokcsomók

malignitásra predisponáló tényezők:

- gyerekkorban fej-nyak irradiáció

- teljes test besugárzás csontvelő trasplantációkor

- családban előfordult tu elsőágon, vagy thyr.tu.syndroma (pl.

MEN, familiaris polyposis, Cowden’s sy, Carney complex)

- ionizáló sugárártalom gyerek vagy felnőtt korban

- gyors növekedés

- rekedtség

Papillaris cc prevalenciája növekszik (USA)

jobb képalkotó módszerek, de nem csak ez az ok

UH-vizsgálat

valóban van-e göb (göbök), mekkora

milyen a szerkezete (cystosus, solid, complex)

- solid (echószegény, echodús, isoechogén)

- a cystosus terület nagyobb-e 50%-nál

- van-e meszesedés, milyen

- vascularisáltság

- kontúr

van-e gyanú malignitásra

pathologiás nyirokcsomó?

Hashimoto thyreditis (TSH↑, nagyobb a rizikó)

Malignitásra gyanús UH-jelek

echószegény

centrális vascularisatio

mikrocalcificatio (colloid hasonló!!!)

magasabb mint szélesebb

egyenetlen, elmosódott kontúr

Egyik jel sem specifikus sem önmagában,

sem kombinációban

TIRAD An Ultrasonogram Reporting System for Thyroid Nodules Stratifying

Cancer Risk for Clinical Management

Eleonora Horvath et al. J Clin Endocrinol Metab. May 2009, 90(5):1748–

51

• TIRADS 1: normal PM

• TIRADS 2: benignus (0% malignus).

• TIRADS 3: vsz. benignus (5% malignus).

• TIRADS 4: gyanús (5–80% malignitás ráta).

4a (malignus 5 -10%)

4b (malignus 10 - 80%)

• TIRADS 5: vsz. malignus (malignitás 80%).

• TIRADS 6: biopsia bizonyította malignus göb

8 év, 1959 PM-FNAB, prospectiv tanulmány

UH-mintázat

A TIRAD 2 típus1

B TIRAD 2 típus2

C TIRAD 2 típus3

D TIRAD 3

Hashimoto

E TIRAD 4/A bizonytalan

F TIRAD 4/A bizonytalan

G TIRAD 4/B gyanús

malignus A

H TIRAD 4/B

malignus B

I TIRAD 5

malignus B

J TIRAD 5

malignus C

A PM-térfoglaló folyamatainak elengedhetetlen

vizsgálómódszere

FNAB

a legjobb predictiv értékű vizsgálat

könnyen kivitelezhető

a beteg számára nem megterhelő

pontos

költséghatékony

biztonságos

UH-vezérelt FNA

Team-munka (radiológus és cytológus)

Mintavétel módja

• Beküldött

----- klinikus által szabadkézi-nem támogatjuk

------ radiologus által vezérelten-terjed

• Saját mintavétel

------ szabadkézi

------ vezérelt-közös mintavételezés-optimális

Patologus is használhat UH-t

A kenet minősége

• A nem értékelhető kenetek aránya kisebb kell hogy legyen mint 15%

• Optimális esetben 5-10%

• Sejtdússág- 10 sejtcsoport legalább 8-10 sejttel

• Fixáltság, vér, egyéb zavaró anyag jelenléte

• C3 vagy un. szürkezóna aránya nem lehet magasabb 1-2%-nál

Citológiai vizsgálat

következményei

növekszik a felfedezett malignus

tumorok száma

csökken a benignus elváltozások

miatt végzett mûtétek aránya

Hyperplasticus göb (struma- vagy colloid göb,

colloid adenoma)

- echószegény, echódús, izoechogén

- vérzés

- cysticus degeneráció ( a PM valódi

cystája ritka – ductus thyroglossus maradvány)

- fibrosis

- meszesedés

Hyperplasticus/colloid

göbök

• Sűrű colloid

Normál folliculus hámsejtek híg colloidban

Pszeudopapillák-normál mag - adenomatosus strumagöb

Degenerativ jelek-hisztiocyták-cystikus göb

Széles plazmájú, barázdált magvú sejtek

„ cysta fal sejtek”Cysták falát bélelik, reaktív elváltozásokat mutatnak, papilláris cc.-re hasonlíthat, de nincsenek

papillák

Megnagyobbodott mag, magbarázdák, apró nucleolus

Intranucleáris pseudoinclusio nincs

A cytoplasma orsó alakú, granuláris

Epithelioid karakterű is lehet

CK 19 pozitív!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

Hashimoto thyreoiditis

chronicus lymphocytás

gyakorisága idősebb korban

10% is lehet

- lymphocytás infiltráció és

fibrosis

Hashimoto-thyreoiditis

Hashimoto thyreoiditis

Gyakran nincs hámsejt, nyirokcsomónak

véleményezhető

Hürthle sejtes metaplasia

Kifejezett hámatypia lehet, áttétnek

véleményezhető

Óriássejt előfordulhat

MALT lymphoma alakulhat ki talaján

Gyakoribb a papilláris cc. előfordulása

Hürthle sejtek

Hashimotoban a PTC 10x gyakoribb

Acut bacterialis thyreoiditis

(25é nőbeteg)

abscessus a bal lebenyben

megnagyobbodott nyirokcsomók

de Quervain thyreoiditis (subacut, granulomatosus)

• diffúz

• körülírt

vascularisatio csökkent

Riedel-struma (chronicus, invasiv, fibrosus)

infiltrálja a környező szöveteket

Follicularis adenoma

- a leggyakoribb

benignus PM-tumor

- soliter

- lebenyben (isthmusban ritka)

- jól körülhatárolt tok (80%)

- 1-4 cm

- szolíd, homogén (70%),

isoechógén vagy echódús (lehet benne necrosis)

follicularis cc: tok-vascularis invázió

Cytológiai lelet: follicularis neoplasia

Follicularis neoplasia

tok, hypervascularisalt belül

cc?

Follicularis neoplasia

Folliculáris neoplasia

A dignitás nem dönthető el cytologiai

vizsgálattal-szövettan szükséges

Adenomatosus strumagöbtől nehéz elkülöníteni

Keverhető papilláris cc. folliculáris typusával és

medulláris cc.-val

Hurthle sejtes npl.

Hürthle sejtes npl

Hashimotóval összetéveszthető

Strumában is lehetnek Hürthle sejtes területek

Dignitása csak szövettani vizsgálattal dönthető el

Medulláris cc.-val összetéveszthető-szérum

calcitonin szint ellenőrzés !

PM-carcinomák

- az endokrin szervek malignus tumorai közül

a leggyakoribbak

- az összes malignus daganat 1 %-a

- számuk az utóbbi években emelkedik

- nőkben 6x gyakoribb

Lassan növő daganatok, alacsony morbiditás és

mortalitás

10 éves túlélés papillaris cc 80-90%

follicularis cc 65-75%

medullaris cc 60-70 %

Papillaris carcinoma (a malignus PM tumorok 80%-a)

rizikó faktor: ionizáló sugárzás, genetikai faktor,

chr. thyreoiditis (magas TSH)

isthmusban is előfordulhat

10 éves túlélés 80-90%

UH-jellemzők: szolid (70%), echószegény(77-90%)

mikrocalcificatio (psammoma test)

„snowstorm” calcificatio

centralis vascularisatio

10%-ban cysticus lehet (fali növedék)

nycs. met: 25%-ban cysticus

degeneratio

mikrocalcificatio

Papillaris carcinoma

nycs-met

Papillaris carcinoma

Cs.A. nyaki terime

Valódi papillák

Kétdimenziós szabálytalan lemezek

Magbarázdák, maginclusiók

Papilláris carcinoma

Microcarcinoma csak véletlenül

diagnoszizálható-nem fals negatív!

Általában könnyű dg., de follicláris npl.-vel

összetéveszthető

Hasonló magelváltozások degeneratív

folyamatokban kialakulhatnak

Papilláris jellegű csoportok nem jelentenek egyet

papilláris rákkal!

Immunhisztokémia

CK19PTC-ben diffúz, erős pozitivitás, de:

Lymphocitás thyreoiditis,

Normál, komprimált folliculáris hám,

reaktív-degeneratív hám

Galectin-3PTC, Folliculáris adenoma/carcinoma

HBME-1Hector Battifora Mesothelial Epitope-1

• A mesothelsejtek microvillusainak egy ismeretlen antigénjét ismeri fel

• Mesothelsejtekben, trachea hámjában

• Tüdő-, Pancreas-, Emlőcarcinomákban

• A legtöbb PTC-ben erős, diffúz pozitivitás észlelhető (Folliculáris variánsban és folliculáris cc.-ban is!!!)

HBME-1

CK19

HBME1

Reaktív Adenomatosus göb Komprimált hám

Genetika

Mutációk

• BRAF

• H-Ras,

• N-Ras,

• K-Ras

Génátrendeződések

• RET/PTC1

• RET/PTC3

• PAX8ex7

• PAX8ex9/PPAR-gamma

• NTRK1/-TPM3,-TPR,-TGF

BRAF mutációnormál

NRAS mutáció

normál

HRAS mutációnormál

RET/PTC1 átrendeződés

normál

Trabeculáris hyalinizáló tumor

Széles cytoplasma, a nucleocytoplasmaticus arány alacsony

Szövettan: trabeculáris elrendeződés, intermedier

filamentumok a cytoplasmában, extracellulárisan

hyalinizálódott collagén rostok és basal membrán

szerű anyag.

Paraganglioma vagy medulláris carcinoma szerű

megjelenés

Pseudoinclúziók, magbarázdák hasonlóak mint

PTC-ben

MIB-1 membrán pozitivitás

RET/PTC mutations

Medullaris carcinoma

parafollicularis /C sejt

sporadicus 70-80%, a többi familiaris

(MEN syndroma 2A-2B) Ret mutáció

calcitonint termel (immunhisztokemia)

metastatisaló hajlam (nycs,tüdő,máj,csont)

UH-tünet: szolíd, echószegény

80-90%-ban echogén góc (amyloid)

calcificatio is lehet

kaotikus erezettség

Medullaris carcinoma

Medullaris carcinoma

amyloid

Congo vörös

HE

Jellegzetes endocrin tumor

Medulláris cc.

Familiáris lehet és többgócú

Hürthle sejtes tumorral keverhető-calcitonin

Gyakran valamilyen szindróma része

Anaplasticus carcinoma (összes PM tu 4%-a)

nagy malignitás

terápia: besugárzás

UH-jelek:

- echószegény, az egész

lebenyre kiterjed

- rosszul körülhatárolt

- necrosis 78%

- nycs vagy távoli met 50%

- intranodularis vascularisatio

- extracapsualris terjedés 30%

Anaplasztikus cc.

Angiosarcoma

Alpok régiójában 5%-a a malignus tumoroknak

Gyorsan nő, hasonlít klinikailag anaplasztikus

carcinómához, a betegek azonban fiatalabbak

Pleiomorf tumor, CK, Thy., TTF 1 negatív

Rossz prognozis

Angiosarcoma

CD 31, CD 34

Lymphoma

- ritka (mal. PM 2%-a)

- non-Hodgkin ~

extranodularis ly 2%-a

B sejtes /DBL ~60-80%,

marginalis zóna ~ 30%/

- gyors növekedés

kompressziók

- nyaki, supraclavicularis nycs

- gyakran előzi meg Hashimoto

UH-kép: echószegény, körülírt vagy diffúz

Metastasis ( melanoma, emlő, RCC, tüdő, colon)

- echószegény, homogén

- jól körülhatárolt

- többnyire alsó pólusban

- lehet multiplex

- kaotikus erezettség

• Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Thyroid2009 19: 1159-1165.

• A vékonytű-aspirációs vizsgálat (FNA) esszenciális szerepet játszik a pajzsmirigy göbök diagnosztikájában. A népességen belül igen gyakori ezen eltérés, és a pontos diagnózis birtokában a szükségtelen sebészi beavatkozások aránya csökkenthető. Daganatos eltérés esetén a citológiai vizsgálat a megfelelő műtéti típus kiválasztásában is nagy segítséget nyújt. A pajzsmirigy citológia rutin alkalmazása előtt a rezekált pajzsmirigy elváltozások 14%-a volt malignus daganat, mára ez az arány 50% körülire emelkedett.

• Alapvető fontossággal bír, hogy a pajzsmirigy citológiai vizsgálatának interpretálása tömör, egyértelmű és klinikailag releváns legyen. Ehhez célszerű olyan terminológiát használni, mely egységes, jól definiálható és reprodukálható kategóriákat tartalmaz, melyek egyértelmű klinikai relevanciával bírnak. A megoldást a nőgyógyászati citológiában használthoz hasonló klasszifikáció bevezetése jelentheti, mely nemcsak nevében, hanem struktúrájában is követi a Bethesdában megfogalmazott alapelveket.

• A pajzsmirigy citológia Bethesda klasszifikációjának alapjait 2007 végén fektették le, több éves előkészítő munka után. Az egységes nevezéktan alkalmazásából a következő előnyök származnak:

• a citopatológus és klinikus kommunikációjának egyszerűsödése

• a citológia és szövettan korrelációjának elősegítése

• a citológiai eredmények könnyebb felhasználása epidemiológiai, molekuláris és patológiai vizsgálatok számára

• az adatok könnyebb megosztása különböző intézetek között

• A Bethesda klasszifikáció hat kategóriát tartalmaz, melyek elnevezése még nem kiforrott, több kategóriában is egymással párhuzamos, alternatív név használatos. IV.

• I. Nem-diagnosztikus/inadekvát mintavétel

• Minden vizsgálati anyagot értékelni kell abból a szempontból, hogy megfelelő-e diagnózis alkotásra. A kenetek elégtelen voltát általában a túlzottan véres háttér, túlzott vastagság, kiszáradás illetve a sejtszegénység okozzák. Utóbbi jellemző nem minden esetben indokolja a kenetek e kategóriába történő besorolását. Általánosságban a kenetek értékelhetőségéhez 6 follikulus hámsejt-csoport jelenléte szükséges, egyenként legalább 10 hámsejttel. Abban az esetben azonban ha a kenet sok kolloidot tartalmaz, és ez korrelál a klinikai képpel (kolloid göb) elfogadható a benignus kategóriába sorolás.

• Külön alcsoportot képvisel a kizárólag makrofágokat tartalmazó cisztafolyadék. Ebben az esetben is változó a megítélés, abban a tekintetve, hogy a klinikai képtől függően, benignus vagy inadekvát csoportba kerüljenek-e ezen minták. Az utóbbi mellett szólhat azon adat, mely szerint a cisztafolyadékot eredményező esetek 4%-a bizonyult malignusnak, míg a cisztafolyadékok nélkül számolt inadekvát minták körében ez alacsonyabb (1-4%).

• A nem-diagnosztikus/inadekvát csoportban a malignitási arány 1-4%. A javasolt eljárás az ismételt mintavétel. Ismételt mintavétel 50-90%-ban eredményez diagnosztikus anyagot. Amennyiben továbbra is inadekvát minta származik az elváltozásból sebészi eltávolítás javasolt, mivel ezen léziók körében 10%-os a malignus daganatok aránya.

• II. Benignus

• A pajzsmirigy citológiai vizsgálatának legjelentősebb hozománya, hogy a biztosan benignus léziók igen nagy biztonsággal diagnosztizálhatók, így jelentős számú felesleges sebészi beavatkozástól lehet megkímélni a betegeket . A benignus kategória leggyakoribb szubklasszifikációja a „benignus follikuláris göb”, melynek citológiai képe a váltakozó szerkezetű benignus morfológiájú follikulushám-lemezek kolloidos háttér mellett. Egyéb gyakrabban alkalmazott alcsoportok a Hashimoto thyreoiditisnek vagy granulomatózus thyreoiditisnek megfelelő citológiai kép.

• A benignus kategóriákban a malignus daganatok (fals negatív diagnózisok) aránya 0-3 %. A javasolt eljárás a fizikális esetleg képalkotó vizsgálattal történő kontroll.

• III. Nem meghatározható eredetű atípia/follikuláris lézió

• Ebbe a kategóriába azok az esetek tartoznak, melyek nem sorolhatók egyértelműen benignus, malignitásra gyanús vagy malignus csoportba. Az besorolási nehézség hátterében többféle ok is állhat, ennek megfelelően a kategória meglehetősen heterogén. A leggyakoribb alcsoportok a következők:

• Mikrofollikuláris sejtcsoportok, kevés kolloid, de a kenet nem elég sejtdús a follikuláris daganat diagnózisához

• Hürtle sejtes csoportok de a kenet nem elég sejtdús a Hürtle sejtes daganat diagnózisához

• Sejtdús kenet Hürtle sejtekkel, azonban a klinikai kép Hashimoto thyreoiditisre vagy noduláris strumának felel meg

• Sejtatípia, azonban a kenet értékelése korlátozott kiszáradás vagy összecsapzódott vér miatt

• Papilláris karcinómára utaló fokális sejtmagi eltérések (inklúzió nélkül), egyébként dominánsan benignus follikulushám populáció vagy ciszta tartalom mellett

• Kevés atípusos sejt, a klinikumban besugárzás, pajzsmirigy toxikus gyógyszerek illetve degeneratív folyamat jelei szerepelnek

• Atípusos limfoid sejtpopuláció, az atípia mértéke nem elégséges limfóma gyanújához

• Az ajánlás szerint az összes citológiai értékelésen belül ezen csoport aránya nem haladhatja meg a 3-6%-ot. Ebben a kategóriában a malignitási arány a csoport heterogenitása miatt a legszélesebb, 5-15%. Ismételt mintavétel ajánlott, viszont újbóli atípusos vélemény esetén sebészi kezelés indokolt.

• IV.Follikuláris daganat/follikuláris daganat gyanúja

• Ezen kategória elsősorban szűrő jellegű, célja kiválasztani azon léziókat, melyek follikuláris karcinómának felelhetnek meg. A csoporton belüli elváltozások citológiailag nem különíthetők el biztonsággal. A „follikuláris daganat gyanúja” elnevezést az indokolja, hogy az esetek egy része nem daganatos (adenomatózus strumagöb) eredetű, illetve nem a follikuláris tumorok csoportjába tartozik (papilláris karcinóma follikuláris variáns). A kategória külön alcsoportját alkotják a follikuláris léziók Hürtle sejtes variánsai. Ebben a kategóriában a várható malignitási arány 15-30%. Javasolt terápia a lobectomia.

• V. Malignitás gyanúja

• Ebbe a csoportba kerülnek azok az esetek amikor a malignitási jelek kevéssé kifejezettek vagy csak kis számban vannak jelen. Papilláris karcinóma esetében ez azt jelenti, hogy csak 1-2 magi sajátosság észlelhető (általában inklúzió nélkül), vagy ezen eltérések csak kis számban vannak jelen, vagy a kenet nagyon sejtszegény. A magi eltérések kevéssé kifejezett volta különösen érvényes a papilláris karcinóma follikuláris variánsa esetén. Egyéb malignus daganatok gyanúja esetén hasonló elvek érvényesek. A várható malignitási arány 60-75 %. Javasolt ellátás a lobectomia vagy thyreoidectomia az intraoperatív fagyasztás eredménye függvényében.

• VI. Malignus

• Malignitás egyértelmű citológiai jelei alapján adandó diagnózis. Az elvárt malignitási arány 100% (97-99%). Néhány kivételtől eltekintve (limfóma, metasztázis, anaplasztikus karcinóma) totalis thyreoidectomia indokolt.

Frozen Section of Thyroid? Just Say No, Again

Ward A. Reeves, MD and Richard M. DeMay, MD