O impacto da histologia do carcinoma pulmonarna frequência das metástases ósseas�

The Impact of Lung Carcinoma Histology on theFrequency of Bone MetastasesMarcelo Bragança dos Reis Oliveira1 Larissa Costa Souza1 Ermides Javier Garcia Sampayo1

Gustavo Sobral de Carvalho1 Fernanda Carvalho de Queiroz Mello2 Marcos Eduardo Machado Paschoal3

1Serviço de Traumato-Ortopedia, Universidade Federal do Rio deJaneiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,(HUCFF), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

2 Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro(UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

3 Instituto de Doenças doTórax,Universidade Federal do Rio de Janeiro(UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Rev Bras Ortop 2019;54:524–530.

Endereço para correspondência Marcelo Bragança dos Reis Oliveira,MD, PhD, Serviço de Traumato-Ortopedia, Universidade Federal doRio de Janeiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,(HUCFF), Rio de Janeiro, RJ, 21941-590, Brasil(e-mail: marceloreis@hucff.ufrj.br).

Palavras-chave

► neoplasiaspulmonares

► metástase neoplásica► histologia

Resumo Objetivo Ocâncer depulmãoé aprincipal causa demortepor neoplasia, e os ossos sãoosprincipais locais de metástases desse tipo de câncer. O objetivo deste estudo foi avaliar ainfluência do tipohistológico docarcinomadepulmãona frequência dasmetástasesósseas.Métodos Foram avaliados retrospectivamente os registros médicos de 407 pacientesdiagnosticados com câncer de pulmão entre 2003 e 2012. A prevalência de metástasesósseas e suas associações com os subtipos histológicos foram avaliadas com o teste qui-quadrado, razão de probabilidade (RP), e intervalos de confiança (IC) de 95%. Asobrevida global foi avaliada com o método de Kaplan-Meier.Resultados A prevalência das metástases ósseas foi de 28,2% (n¼ 115), e a colunavertebral foi o local mais frequente (98 metástases: 32,1%). O adenocarcinoma foi osubtipo histológico mais comum de carcinoma pulmonar (46,7%) e foi significativa-mente mais frequente entre os pacientes commetástases ósseas (13,0% versus 29,8%;p¼ 0,0004; OR¼ 0,35; 95% IC: 0,19–0,64). O tempo médio de sobrevida após odiagnóstico da primeira metástase óssea foi de 4 meses.Conclusão O adenocarcinoma foi o subtipo histológico mais comum de carcinomapulmonar e foi significativamente associado a um maior risco de desenvolvimento demetástases ósseas.

Abstract Objective Lungcancer is the leadingcauseofoncological deaths, andthebonesareoneofthemost common sites ofmetastasis from this cancer type. The objective of this study wasto evaluate the influence of lung carcinoma histology on the frequency of bonemetastases.

� Trabalho feito no Serviço de Traumato-Ortopedia, UniversidadeFederal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil. PublicadoOriginalmente por Elsevier Ltda.

recebido12 de Setembro de 2017aceito21 de Fevereiro de 2018

DOI https://doi.org/10.1016/j.rbo.2018.02.002.ISSN 0102-3616.

Copyright © 2019 by Sociedade Brasileirade Ortopedia e Traumatologia. Publishedby Thieme Revinter Publicações Ltda, Riode Janeiro, Brazil

Artigo Original | Original ArticleTHIEME

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Published online: 19.09.2019

Introdução

O câncer de pulmão é uma das três malignidades maisprevalentes e é a principal causa de mortes por câncer.1 Ahistória natural da doença inclui evolução agressiva e sobre-vida reduzida.2,3 Ademais, o carcinomametastático é o tumorósseomalignomais comum, ocorrendo em aproximadamente15–40% dos pacientes com câncer de pulmão.4 Dados denecropsias mostram que a prevalência de metástases ósseaschega a 85% quando o sítio primário é o pulmão.5 Nessecontexto, os ossos são um dos locais mais frequentes demetástasede câncerdepulmão, resultandoemaltamorbidadee reduzida qualidade de vida entre esses pacientes.6–8

Aproximadamente 40% dos pacientes com câncer depulmão de células não pequenas (CPCNP) desenvolvemmetástases ósseas, e o adenocarcinoma é o subtipo histoló-gico mais frequente.4,9–13 Em um estudo prévio, mostramosque a histologia do câncer de pulmão influencia as caracte-rísticas clinicopatológicas das metástases ósseas.14 Entre-tanto, este estudo visou a avaliar se o risco dedesenvolvimento de metástases ósseas está relacionado aosubtipo histológico do carcinoma pulmonar. Esses achadospodem ser úteis para guiar a vigilância precoce para adetecção de metástases ósseas ou intervenções em gruposde alto risco, a fim de melhorar a qualidade de vida e asobrevida dos pacientes.

Material e Métodos

PopulaçãoEste estudo avaliou retrospectivamente os registros médicosde 413 pacientes diagnosticados com tumores pulmonaresmalignos primários na nossa instituição entre 2003 e 2012.O desenho do estudo foi aprovado pelo nosso Comitê de Éticaem Pesquisa. Os critérios de inclusão foram: a confirmaçãohistopatológica de CPCNP ou de câncer de pulmão de célulaspequenas (CPCP) com dados de estadiamento do tumorcompletos. O carcinoma pulmonar foi classificado de acordocom o subtipo histológico, com os critérios da Organização

Mundial de Saúde: adenocarcinoma, carcinoma de célulasescamosas (CCEsc), carcinoma de células grandes (CCG),CPCNP não especificado (CPCNP/NE) e CPCP.15

Os eventos de interesse foram: ocorrência de metástasesósseas e morte. As metástases ósseas foram diagnosticadas viaexame histopatológico de amostras de biópsia óssea ou viacintilografia óssea com Tc99 além de duas modalidades deexames de imagem adicionais (radiografia, tomografia compu-tadorizada,ou imagemderessonânciamagnética).Asmetástasesósseas foramclassificadasde acordo comotempodediagnósticoda primeira metástase óssea em relação ao momento do diag-nóstico do carcinoma pulmonar. Metástases sincrônicas foramdefinidas como metástases ósseas presentes no momento dodiagnóstico do carcinoma pulmonar e metástases metacrônicasforam definidas como metástases ósseas que ocorreram após odiagnóstico do tumor primário. Para avaliar de forma acurada asobrevida global, os pacientes diagnosticados com um segundotumor maligno primário e os com data de óbito desconhecidaforam excluídos. O período mínimo de acompanhamento foi de24 meses de pacientes que desenvolveram metástases ósseas(inclusive casos de óbito em menos de 24 meses).

Análise EstatísticaOteste doqui-quadrado foiusadoparacomparar asproporçõesdos subtipos histológicos entre os pacientes que desenvolve-ram e que não desenvolveram metástases ósseas. A relaçãoentre o subtipo histológico e a ocorrência demetástases ósseastambém foram avaliadas com razão de probabilidade (RP) eintervalo de conficança de 95% (IC 95%). A sobrevida global foiavaliada com o método Kaplan-Meier. Todas as análises foramfeitas como software SPSS forWindows, versão 10.0;(SPSS Inc.,Chicago, IL, EUA) e um valor-p< 0,05 foi considerado estatisti-camente significativo.

Resultados

Características dos PacientesPreencheram os critérios de inclusão e foram elegíveis paraanálise 407 pacientes. O diagrama da coorte é mostrado

Methods This retrospective study evaluated the medical records of 407 patients whowere diagnosed with lung carcinoma between 2003 and 2012. The prevalence of bonemetastases and their association with histological subtypes were evaluated using thechi-squared test, odds ratios (ORs), and 95% confidence intervals (CIs). Overall survivalwas evaluated using the Kaplan-Meier method.Results The prevalence of bone metastases was 28.2% (n¼ 115), and the spine was themost frequent site (98 metastases; 32.1%). Adenocarcinoma was the most commonhistological subtype of lung carcinoma (46.7%) andwas significantlymore frequent amongpatients with bone metastases (58.3% versus 42.1%; p¼ 0.003; OR¼ 1.92; 95% CI:1.29–2.97). Squamous cell carcinoma was significantly less frequent among patients with bonemetastases (13.0% versus 29.8%; p¼ 0.0004; OR¼ 0.35; 95% CI: 0.19–0.64). The mediansurvival time after the worst bone metastasis diagnosis was 4 months.Conclusion Adenocarcinoma was the most common histological subtype of lung carci-noma and was significantly associated with a higher risk of developing bone metastases.

Keywords

► lung neoplasms► neoplasm metastasis► histology

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na figura 1, e as características demográficas dos pacientessão mostradas na ►Tabela 1. A idade média foi de 63,4 anos,e 61,4% dos pacientes eram homens. Aproximadamente13,5% dos pacientes nunca fumaram, e os fumantes foramcaracterizados como de carga tabágica< 40 maços/ano(23,6%) e> 40 maços/ano (62,9%). O adenocarcinoma foi osubtipo mais comum (n¼ 190; 46,7%), seguido pelo CCEsc(n¼ 102; 25,1%), CPCNP/NE (n¼ 56; 13,7%), CPCP (n¼ 48;11,8%), e CCG (n¼ 11; 2,7%) (►Tabela 1); 115 pacientesapresentaram metástases ósseas e as característicasdos pacientes com (n¼ 115) e sem metástases ósseas(n¼ 292) são mostradas na ►Tabela 1.

Prevalência de Metástases ÓsseasA prevalência geral de metástases ósseas foi de 28,2% (n¼115). A prevalência de metástases ósseas de acordo com ahistologia está representada na figura 2. As metástasesósseas foram mais prevalentes entre os pacientes comadenocarcinoma (n¼ 67; 35,3%). O envolvimento ósseotambém foi observado em pacientes com carcinoma esca-mocelular (n¼ 15; 14,7%), CCG (n¼ 2; 18,1%), CNE/CPCNP(n¼ 16; 28,6%) e CPCP (n¼ 15; 31,2%). Metástases sincrô-nicas foram significativamente mais frequentes do quemetástases metacrônicas (n¼ 81; 70,4% versus n¼ 34;29,6%; p¼ 0,0021).

Número e Localização das MetástasesDentre os 115 pacientes commetástases ósseas, observamos305 (aproximadamente 2,65 por paciente). Os sítios mais

frequentes foram coluna vertebral (98 metástases; 32,1%),cíngulo pélvico (53 metástases; 17,4%), fêmur e úmeroproximais (52 metástases; 17,1%), e parede torácica (46metástases; 15,1%) (►Fig. 3).

Risco de Metástases ÓsseasA análise das proporções dos pacientes que desenvolveramou não metástases ósseas de acordo com a histologiamostrou que o adenocarcinoma foi o subtipo histológicomais frequente em ambos os grupos, embora a frequênciade adenocarcinoma tenha sido significativamente maiorentre os pacientes que desenvolveram metástases (n¼ 67;58,3%) comparada com a dos pacientes que não desenvol-veram metástases ósseas (n¼ 123; 42,1%) (p¼ 0,003). Ocarcinoma celular escamoso foi significativamente o subtipode menor frequência entre os pacientes que desenvolverammetástases ósseas (n¼ 15; 13,0% versus n¼ 87; 29,8%; p¼0,0004). Entretanto, não houve diferença estatística entre osdemais subgrupos histológicos: CG (n¼ 2; 1,7% versus n¼9; 3,1%; p¼ 0,451), CNE/CPCNP (n¼ 16; 13,9% versus n¼ 40,13,7%; p¼ 0,954), e CPCP (n¼ 15; 13,0% versus n¼ 33;11,3%; p¼ 0,623) (►Fig. 4).

Usamos a RP e o IC de 95% para avaliar as associaçõesentre a histologia e a ocorrência de metástases ósseas. A RPpara o desenvolvimento de metástases ósseas foi de 1,92 (IC95% 1,29–2,97) para adenocarcinoma, 0,35 (IC 95% 0,19–0,64) para CCEsc, 0,55 (IC 95% 0,12–2,61) para CCG, 1,01 (IC95% 0,54–1,90) para CPCNP, e 1,17 (95% IC 0,61–2,26) paraCPCP (►Tabela 2).

Fig. 1 Diagrama coorte. Pacientes com carcinoma pulmonar de acordo com os estágios no momento do diagnóstico e presença de metástaseno momento do diagnóstico ou durante o follow-up.

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SobrevidaOs resultados para sobrevida foram calculados após a exclusãode 20 pacientes, devido ao diagnóstico de um segundo tumorprimáriomaligno (n¼ 12)oudatadesconhecidadamorte (n¼8). A sobrevida mediana após o diagnóstico das metástasesósseas foi de 4 meses. A sobrevida mediana para o adenocar-cinoma, o CCEsc, CCG, CPCNP e CPCP foram de 3,0 meses; 4,5meses; 9,0 meses; 2,5 meses, e 4,5 meses, respectivamente.

Discussão

Neste estudo de coorte de pacientes com carcinoma pulmo-nar tratados no mesmo hospital geral universitário no Brasil,observamos uma prevalência de aproximadamente 28% de

envolvimento ósseo secundário. Esse resultado é semelhanteaos valores previamente demonstrados e confirma que oosso é um dos principais sítios de metástase de carcinomapulmonar.16 Estudos que compararam a frequência de sítiosde metástases de CPCNP mostraram que a frequência dedisseminação óssea (20–40%) é comparável à disseminaçãopara o fígado (25–30%) e para o pulmão contralateral (40–50%).7,10,17 Acreditamos que os métodos de avaliação influ-ecniam a incidência apresentada demetástases ósseas, comoestudos da década de 1990, que usaram cintilografia óssea,determinaram que a incidência era< 20%.18–21 Por outrolado, estudos mais recentes que usaram tomografia comemissão de pósitrons demonstraram frequência de 20–40%.9,22,23 Tsuyia et al.10 identificaram 70 (30,4%) pacientes

Tabela 1 Características gerais dos pacientes com carcinoma pulmonar e de acordo com a presença de metástases

Característica Pacientes comcarcinoma pulmonar

Pacientes comcarcinoma pumonar

Pacientes comcarcinoma pulmonar

Coorte geral Sem metastasesósseas

Com metastasesósseas

n¼ 407 n¼ 292 n¼ 115

n % n % n %

Idade média (intervalo) 63,4 anos (32–87) 65,7 anos (42–84) 62,6 anos (32–87)

Gênero

Masculino 250 61,4 175 59,3 75 65,2

Feminino 157 38,6 117 40,7 40 34,8

Tabagismo

Nunca fumaram 55 13,5 30 10,3 25 21,7

< 40 maços/ano 96 23,6 63 21,6 33 28,7

� 40 maços/ano 256 62,9 199 68,1 57 49,6

Histologia

Adeno 190 46,7 123 42,1 67 58,3

CCEsc 102 25,1 87 29,8 15 13

CCG 11 2,7 9 3,1 2 1,8

CPCNP/NE 56 13,7 40 13,7 16 13,9

CPCP 48 11,8 33 11,3 15 13

Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonarde células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

Fig. 2 Prevalência de metástases ósseas de acordo com a histologia. Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de célulasescamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinomapulmonar de células pequenas.

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com metástases ósseas de câncer de pulmão com o uso deimagens de cintilografia, radiografia, e ressonância magné-tica. Seus métodos de detecção e frequência de metástasesforam semelhantes aos deste estudo. Entretanto, o atualestudo incluiu uma amostragemmais ampla, dada a inclusãode paciente com CPCP.

A incidência de adenocarcinoma aumentou com o tempo eultrapassou o CCEsc como o subtipo mais prevalente de

neoplasia pulmonar.24 Neste estudo, o adenocarcinoma foi osubtipo histológicomais prevalente entre os pacientes com ousem metástases ósseas. Nossos resultados estão de acordocom os relatórios epidemiológicos internacionais, quedemonstraram o adenocarcinoma como responsável por>45% de todos os casos.25 Entretanto, estudos na populaçãobrasileira mostraram que o CCEsc continua a ser o subtipomais prevalente emalgumas áreas do país.26Descobrimos que

Fig. 3 Número e localização das metástases ósseas.

Fig. 4 Comparação entre a frequência dos subtipos histológicos em grupos de pacientes com carcinoma pulmonar que desenvolveram e que nãodesenvolveram metástases ósseas. �valor-p< 0,05. Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma decélulas grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

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a prevalência de metástases ósseas variou de acordo com ahistologia, com maior prevalência para adenocarcinoma(35,3%; n¼ 67) e CPCP (31,2%; n¼ 15) e uma prevalênciamais baixa de carcinoma celular escamoso (14,7%; n¼ 15).Esses resultados indicam que a probabilidade de dissemina-ção óssea pode variar de acordo com a histologia da neoplasiapulmonar. Assim, comparamos as frequências dos subtiposhistológicos entre os pacientes com e sem metástases ósseaspara testar essa hipótese. Nesta análise, a frequência demetástases ósseas foi significativamente e positivamenteassociada ao diagnóstico de adenocarcinoma (58,3% versus42,1%; p¼ 0,003) e foi significativamente e negativamenteassociada ao diagnóstico de carcinoma celular escamoso(29,8% versus 13,0%; p¼ 0,0004). Umestudo de coorte recenteavaliou toda a população da Dinamarca e relatou maiorfrequência de adenocarcinoma entre pacientes com metásta-ses ósseas (50,3%) comparado a todos os pacientes comneoplasias pulmonares (37,9%) e uma frequência mais baixade carcinoma celular escamoso entre os pacientes commetás-tases ósseas (13,0%) comparada a todos os pacientes comneoplasia pulmonar (24,6%).11 Entretanto, tal estudo nãoavaliou a possível associação entre a histologia e a frequênciadas metástases. Lorusso et al.12 também relataram que oadenocarcinoma foi o subtipo histológico mais frequente,afetou 78% dos pacientes da sua amostra. De forma similar,Kagohashi et al.13 relataram que 67% de 24 pacientes commetástases ósseas tinham o subtipo adenocarcinoma. Alémdisso, na amostra inicial do estudo de Tsuya et al.,10 oadenocarcinoma foi observado em 61% dos 259 pacientescom CPCNP, embora os autores não tenham avaliado a fre-quência entre os 70 pacientes que desenvolverammetástasesósseas. Previamente à nossa publicação de um estudo anteriorque sugeriu que o subtipo histológico de carcinoma pulmonarpoderia influenciar as características clinicopatológicas dasmetástases ósseas, nós havíamos definido apenas um artigoque sugeria um tropismoparticular para a disseminação ósseado adenocarcinoma e que aquele estudo relatou que 45% dosadenocarcinomas desenvolviam metástases ósseas.21 A pre-valência de metástases ósseas no atual estudo foi um poucomenor (35%), embora nós tenhamos observado riscos signi-ficativamente maiores e menores de metástases ósseas deadenocarcinomas e CCEsc, respectivamente.

Muitos estudos avaliaram o envolvimento ósseo em neo-plasias pulmonares sem incluir os pacientes com CPCP, que foio segundo subtipo mais frequente no atual estudo. Assim,permanece obscura se a frequência e outras características dasmetástases ósseas para esse subtipo histológico diferemdaquelas de outros subtipos. Entretanto, a relativa alta fre-quência de metástases ósseas que observamos é compatívelcom a natureza mais agressiva desse câncer.27 Os estudosbaseados em populações de Cetin et al.11 e Sathiakumaret al.28 relataram que as taxas de disseminação óssea forammaiores para o CPCNP. Ainda assim, os estudos nessas publi-cações foram alguns dos poucos que avaliaram os CPCP,diagnosticados em 16,7% e 13% dos pacientes commetástasesósseas, respectivamente, secundário ao carcinoma pulmonar.Essas incidências são similares aos 13% que observamos nesteestudo. Por outro lado, a prevalência demetástases ósseas em31,2% dos pacientes com CPCP foi maior em nosso estudo,comparada à prevalência de 5,8% observada por Cetin et al.11 ea prevalência de 23,3% observada por Sathiakumar et al.28

Esses resultados indicam que estudos adicionais que avaliemcuidadosamenteas característicasdasmetástasesósseasdessegrupo de pacientes são necessários.

Neste estudo, a maioria dos pacientes com metástasesósseas exibiu envolvimento ósseo nomomento do diagnósticodaneoplasia pulmonar (70,4%). Esses resultadospodemindicarqueaneoplasiapulmonarpodeseespalharnos estágios iniciaisda doença.29 Entretanto, nossa frequência também pode tersido superestimada, consequente a umpossível viés de seleção,jáquenossa instituiçãosetornoureferênciaparapacientescomtumores ósseos em 2010, o que resultou em um aumentosignificativononúmerodepacientes commetástases ósseasdesítios primários não determinados pelo hospital de origem.

Identificamos no presente estudo sobrevida reduzida apóso diagnóstico de metástases ósseas e alguns outros estudosdeterminaram que a presença de metástases ósseas é umindicador demauprognóstico para o câncer de pulmão.25,27,30

Hansen et al.30 publicaram um relatório que considerou oefeito dasmetástases ósseas na sobrevida emdiversos tipos decarcinomas e seus achados mostraram que pacientes comcâncer de pulmão tinham uma sobrevidamédia de trêsmesesapós o diagnóstico das metástases ósseas. O tempo médio desobrevida no atual estudo (quatro meses) foi menor do que oobservado na maioria dos estudos internacionais prévios epode estar relacionado à relativamente alta frequência depacientesqueforamdiagnosticados inicialmentenoestágio IV.

Nossos resultados estão mais perto dos resultados de umestudo retrospectivo francês, que estimou uma sobre- vidamédia de 5,8 meses. Entretanto, o desenho do nosso estudonão permite comparação de sobrevivência após o diagnósticoentrepacientes comousemmetástases ósseas, porqueonossoobjetivo foi avaliar a sobrevivência entre os pacientes diag-nosticados commetástases ósseas. Além disso, o sítio pulmo-nar primário foi relatado como o principal fator prognósticonos pacientes com metástases ósseas carcinomatosas.25,27

Assim, a extrema baixa sobrevida nos estudos atuais confirmatrês premissas: 1) Sobrevida reduzida é observada entrepacientes com neoplasia pulmonar; 2) Metástases ósseas sãoumpreditor demau prognóstico para qualquer carcinoma e 3)

Tabela 2 Risco de metástase óssea de acordo com a histologiado câncer de pulmão

Histologia Razão deprobabilidade

Intervalo deconfiança de 95%

Adeno 1,92 1,29–2,97

CCEsc 0,35 0,19–0,64

CCG 0,55 0,12–2,61

CPCNP/NE 1,01 0,54–1,90

CPCP 1,17 0,61–2,26

Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de célulasescamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinomapulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinomapulmonar de células pequenas.

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O fator prognóstico principal é a localização do tumor pulmo-nar em pacientes com carcinomas metastáticos. Entretanto,não observamos diferença estatisticamente significativa nasobrevida de acordo com a histologia.

As vantagens deste estudo são a amostra populacionalbrasileira maior e a inclusão do CPCP na análise da associaçãoentremetástases ósseas e a histologia do carcinomapulmonar.Entretanto, nossos achados apontam para a necessidade deestudos adicionais que comparem as características clinico-patológicas de acordo com a histologia. As limitações princi-pais deste estudo incluem umpossível viés de seleção, já que ainstitução se tornou hospital de referência para tumoresósseos em 2010 (o que aumentou a frequência de pacientescom metástases sincrônicas).

Conclusão

O adenocarcinoma foi o subtipo mais comum no grupo depacientes com carcinoma pulmonar com ou sem metástasesósseas. Além disso, o adenocarcinoma foi associado o maiorrisco dedesenvolvimento demetástases ósseas, enquanto que ocarcinoma escamoso foi associado o menor risco. Esses dadossugerem que pacientes com adenocarcinoma podem se bene-ficiar de um programa de vigilância mais cauteloso com oobjetivodedetectarprecocementeetratarasmetástasesósseas.

Conflitos de InteresseOs autores declaram não haver conflitos de interesse.

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O Impacto da Histologia do Carcinoma Pulmonar Oliveira et al.530

The Impact of Lung Carcinoma Histology on theFrequency of Bone Metastases�

O impacto da histologia do carcinoma pulmonar nafrequência das metástases ósseasMarcelo Bragança dos Reis Oliveira1 Larissa Costa Souza1 Ermides Javier Garcia Sampayo1

Gustavo Sobral de Carvalho1 Fernanda Carvalho de Queiroz Mello2 Marcos Eduardo Machado Paschoal3

1Trauma and Orthopedics Service, Universidade Federal do Rio deJaneiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,(HUCFF), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

2 Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro(UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

3 Instituto de Doenças do Tórax, da Universidade Federal do Rio deJaneiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

Rev Bras Ortop 2019;54:524–530.

Address for correspondence Marcelo Bragança dos Reis Oliveira, MD,PhD, Serviço de Traumato-Ortopedia, Universidade Federal do Rio deJaneiro (UFRJ), Hospital Universitário Clementino Fraga Filho,(HUCFF), Rio de Janeiro, RJ, 21941-590, Brasil(e-mail: marceloreis@hucff.ufrj.br).

Keywords

► lung neoplasms► neoplasm metastasis► histology

Abstract Objective Lung cancer is the leading cause of death by cancer, and the bones are one ofthemost common sites ofmetastasis from this condition. This study aimed to evaluate theinfluence of lung carcinoma histology on the frequency of bone metastases.Methods This retrospective study evaluated the medical records of 407 patientsdiagnosed with lung cancer between 2003 and 2012. The prevalence of bonemetastases and their association with histological subtypes were evaluated usingchi-squared tests, odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). The overallsurvival was evaluated using the Kaplan-Meier method.Results The prevalence of bone metastases was 28.2% (n¼ 115), and the spine was themost frequently affected site (98 metastases; 32.1%). Adenocarcinoma was the mostcommon histological subtype of lung carcinoma (46.7%), and it was significantly morefrequent amongpatients with bonemetastases (58.3% versus 42.1%; p¼ 0.003; OR¼ 1.92;95%CI: 1.29–2.97). Squamouscell carcinomawas significantly less frequent amongpatientswith bonemetastases (13.0% versus 29.8%; p¼ 0.0004;OR¼ 0.35; 95%CI: 0.19–0.64). Themedian survival time after the first bone metastasis diagnosis was 4 months.Conclusion Adenocarcinoma was the most common histological subtype of lung carci-noma, and it was significantly associated with a higher risk of developing bone metastases.

Resumo Objetivo Ocâncer depulmãoé aprincipal causa demortepor neoplasia, e os ossos sãoosprincipais locais de metástases desse tipo de câncer. O objetivo deste estudo foi avaliar ainfluência do tipohistológico docarcinomadepulmãona frequência dasmetástasesósseas.

� Work performed at Trauma and Orthopedics Service, UniversidadeFederal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil. Originallypublished by Elsevier Ltda.

receivedSeptember 12, 2017acceptedFebruary 21, 2018

DOI https://doi.org/10.1016/j.rbo.2018.02.002.ISSN 0102-3616.

Copyright © 2019 by Sociedade Brasileirade Ortopedia e Traumatologia. Publishedby Thieme Revinter Publicações Ltda, Riode Janeiro, Brazil

Original Article | Artigo OriginalTHIEME

524

Published online: 19.09.2019

Introduction

Lung cancer is one of the three most prevalent malignanciesand the leading cause of death by cancer.1 The natural historyof the disease includes aggressive evolution and reducedsurvival.2,3 In addition, metastatic carcinoma is the mostcommon malignant bone tumor, occurring in approximately15–40% of patients with lung cancer.4 Necropsy data showthat the prevalence of bone metastases reaches 85% whenthe primary site is the lung.5 In such context, bones areamong the most frequent sites of metastatic lung cancer,resulting in high morbidity and reduced quality of life forthese patients.6–8

Approximately 40% of patients with non-small cell lungcancer (NSCLC) develop bone metastases, and adenocarci-noma is the most frequent histological subtype.4,9–13 In aprevious study, we showed that lung cancer histologyinfluences the clinicopathological features of bone metas-tases.14 However, this study aimed to assess whether therisk of bone metastases development is related to thehistological subtype of lung carcinoma. These findingsmay be useful in guiding early surveillance for bone metas-tases detection or interventions in high-risk groups toimprove quality of life and patient survival.

Material and Methods

PopulationThis study retrospectively evaluated the medical records of413 patients diagnosed with primary malignant lungtumors at our institution between 2003 and 2012. Thestudy design was approved by our Research EthicsCommittee. The inclusion criteria were histopathologicaldiagnoses of NSCLC or small cell lung cancer (SCLC) withcomplete tumor staging data. Lung carcinoma was classi-fied according to the histological subtype per the WorldHealth Organization criteria: adenocarcinoma, squamous

cell carcinoma (SCC), large cell carcinoma (LCC), unspeci-fied NSCLC (NSCLC, unsp) and SCLC.15

The events of interest were occurrence of bonemetastasesand death. Bone metastases were diagnosed by histopatho-logical examination of bone biopsy samples or bonescintigraphy with Tc99 plus two additional imaging tests(radiography, computed tomography or magnetic resonanceimaging). These metastases were classified according to thetime of diagnosis of the first bone metastasis in relation tothe time of lung carcinoma diagnosis. Synchronous metas-tases were defined as bone metastases present at the time oflung carcinoma diagnosis, while metachronous metastaseswere defined as bone metastases occurring after thediagnosis of the primary tumor. To accurately assess overallsurvival, patients diagnosed with a second primary malig-nant tumor and those with unknown death dates wereexcluded. The minimum follow-up period was 24 monthsfor patientswho developed bonemetastases (including casesof death in less than 24 months).

Statistical AnalysisThe chi-square test was used to compare the proportions ofhistological subtypes among patients who developed bonemetastases or not. The relationship between histologicalsubtype and bone metastases occurrence was also evalu-ated by odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95%CI) determinations. Overall survival was assessed using theKaplan-Meier method. All analyzes were performed in theSPSS for Windows, version 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL,USA), and a p value< 0.05 was considered statisticallysignificant.

Results

Patients CharacteristicsIn total, 407 patients met the inclusion criteria and wereeligible for analysis. The cohort diagram is shown

Métodos Foram avaliados retrospectivamente os registros médicos de 407 pacientesdiagnosticados com câncer de pulmão entre 2003 e 2012. A prevalência de metástasesósseas e suas associações com os subtipos histológicos foram avaliadas com o teste qui-quadrado, razões de probabilidade (RP) e intervalos de confiança (IC) de 95%. Asobrevida global foi avaliada com o método de Kaplan-Meier.Resultados A prevalência das metástases ósseas foi de 28,2% (n¼ 115), e a colunavertebral foi o local mais frequente (98 metástases: 32,1%). O adenocarcinoma foi osubtipo histológico mais comum de carcinoma pulmonar (46,7%) e foi significativa-mente mais frequente entre os pacientes commetástases ósseas (13,0% versus 29,8%;p¼ 0,0004; OR¼ 0,35; 95% IC: 0,19–0,64). O tempo médio de sobrevida após odiagnóstico da primeira metástase óssea foi de 4 meses.Conclusão O adenocarcinoma foi o subtipo histológico mais comum de carcinomapulmonar e foi significativamente associado a um maior risco de desenvolvimento demetástases ósseas.

Palavras-chave

► neoplasiaspulmonares

► metástase neoplásica► histologia

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Impact of Lung Carcinoma Histology Oliveira et al. 525

in ►Figure 1, and the demographic characteristics of thepatients are shown in ►Table 1. Average age was 63.4 years-old, and 61.4% of the patients weremen. Approximately 13.5%of the patients never smoked; smokerswere characterized pera smoking load of< 40 packs/year (23.6%) or� 40 packs/year(62.9%). Adenocarcinomawas themost common subtype (n¼190, 46.7%), followed by SCC (n¼ 102, 25.1%), NSCLC, unsp(n¼ 56, 13.7%), SCLC (n¼ 48, 11.8%), and LCC (n¼ 11, 2.7%)(►Table 1); A total of 115 patients presented bonemetastases,and the characteristics of patients with (n¼ 115) or withoutbone metastases (n¼ 292) are shown in ►Table 1.

Bone Metastasis PrevalenceThe overall prevalence of bone metastases was 28.2% (n¼115). The prevalence of bone metastases according to histol-ogy is shown in ►Figure 2. Bone metastases were moreprevalent among patients with adenocarcinoma (n¼ 67;35.3%). Bone involvement was also observed in patientswith SCC (n¼ 15, 14.7%), LCC (n¼ 2, 18.1%), NSCLC, unsp(n¼ 16, 28.6%), and SCLC (n¼ 15, 31.2%). Synchronous me-tastases were significantly more frequent than metachro-nous metastases (n¼ 81, 70.4% versus n¼ 34, 29.6%, p¼0.0021).

Metastasis Number and LocationAmong the 115 patients with bone metastases, there were305 tumors (approximately 2.65 per patient). The mostfrequent sites were the spine (98 metastases, 32.1%), thepelvic girdle (53 metastases, 17.4%), the proximal femur and

humerus (52 metastases, 17.1%), and the thoracic wall (46metastases; 15.1%) (►Fig. 3).

Bone Metastasis RiskThe analysis of the proportions of patients who developedbone metastases or not according to histology showed thatadenocarcinomawas the most frequent histological subtypein both groups, although the frequency of adenocarcinomawas significantly higher among patients with metastases(n¼ 67; 58.3%) compared to patients without bone metasta-ses (n¼ 123; 42.1%) (p¼ 0.003). The frequency of SCC wassignificantly lower among patients who developed bonemetastases (n¼ 15, 13.0% versus n¼ 87, 29.8%, p¼ 0.0004).However, there was no statistical difference between theother histological subgroups: LCC (n¼ 2, 1.7% versus n¼ 9,3.1%, p¼ 0.451), NSCLC, unsp (n¼ 16, 13.9% versus n¼ 40,13.7, p¼ 0.954), and SCLC (n¼ 15, 13.0% versus n¼ 33, 11.3%,p¼ 0.623) (►Fig. 4).

The associations between histology and bone metasta-ses occurrence were evaluated through ORs and 95% CI. TheORs for bone metastases development were 1.92 (95% CI1.29–2.97) for adenocarcinoma, 0.35 (95% CI 0.19-0.64) forSCC, 0.55 (95% CI 0.12–2.61) for LCC, 1.01 (95% CI 0.54–1.90) for NSCLC, and 1.17 (95% CI 0.61–2.26) for SCLC(►Table 2).

SurvivalThe survival results were calculated after the exclusion of 20patients diagnosed with a second primary malignant tumor

Fig. 1 Cohort diagram. Patients with pulmonary carcinoma according to the stage at diagnosis and the presence of metastasis at diagnosis orduring the follow-up period.

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(n¼ 12) and those with unknown date of death (n¼ 8).Median survival after bone metastases diagnosis was4 months. Median survival for adenocarcinoma, SCC, LCC,NSCLC, and SCLCwas3.0months, 4.5months, 9.0months, 2.5months, and 4.5 months, respectively.

Discussion

In this cohort study of patients with lung carcinoma treatedat the same university general hospital in Brazil, the preva-lence of secondary bone involvement was approximately28%. This result is similar to previously obtained values,demonstrating that bone tissue is one of the main sites forlung carcinoma metastasis.16 Studies comparing the fre-quency of metastatic NSCLC sites showed that the frequency

of bone involvement (20–40%) is comparable to that of theliver (25–30%) and the contralateral lung (40–50%).7,10,17Webelieve that assessment methods influence the incidence ofbone metastases, since studies from the 1990s using bonescintigraphy demonstrated that the incidence was<20%.18–21 On the other hand, more recent studies usingpositron emission tomography revealed a frequency rangingfrom 20 to 40%.9,22,23 Tsuyia et al10 identified 70 (30.4%)patients with bone metastases from lung cancer using scin-tigraphy, radiography, and magnetic resonance imaging.Their methods of detection and the frequency of metastaseswere similar to those from this study. However, our sample islarger due to the inclusion of a patient with SCLC.

The incidence of adenocarcinoma increased over time andsurpassed SCC as themost prevalent lung neoplasm subtype.24

Fig. 2 Bone metastasis prevalence according to histology.

Table 1 General characteristics of patients with lung carcinoma and according to the presence of metastasis

Characteristic Patients with lungcarcinoma

Patients with lungcarcinoma

Patients withlung carcinoma

General cohort Without bonemetastasis

With bone me-tastasis

n¼ 407 n¼ 292 n¼ 115

n % n % n %

Average age (range) 63.4 years-old(32–87)

65.7 years-old(42–84)

62.6 years-old(32–87)

Gender

Male 250 61.4 175 59.3 75 65.2

Female 157 38.6 117 40.7 40 34.8

Smoking

Never smoke 55 13.5 30 10.3 25 21.7

< 40 packs/year 96 23.6 63 21.6 33 28.7

� 40 packs/year 256 62.9 199 68.1 57 49.6

Histology

Adenocarcinoma 190 46.7 123 42.1 67 58.3

Squamous cell carcinoma 102 25.1 87 29.8 15 13

Large cell lung cancer 11 2.7 9 3.1 2 1.8

Non-small cell lung cancer, unspecified 56 13.7 40 13.7 16 13.9

Small cell lung cancer 48 11.8 33 11.3 15 13

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In this study, adenocarcinoma was the most prevalent histo-logic subtypeamongpatientswithorwithoutbonemetastases.Our results agree with international epidemiological reportsdemonstrating that adenocarcinoma accounts for> 45% of allcases.25 However, studies in the Brazilian population haveshown that SCC remains the most prevalent subtype in someareas of the country.26 We found that the prevalence of bonemetastases varied according to histology, with a higher preva-

lence for adenocarcinoma (35.3%;n¼ 67) andSCLC (31.2%;n¼15), and a lower prevalence for SCC (14.7%; n¼ 15). Theseresults indicate that the probability of bone disseminationmayvary according to the histology of lung tumor. Thus, wecompared the frequencies of histological subtypes betweenpatientswith andwithout bonemetastases to test this hypoth-esis. In such analysis, the frequency of bone metastases wassignificantly and positively associated with adenocarcinoma

Fig. 3 Bone metastasis number and location.

Fig. 4 Comparison of histological subtypes frequency in groups of patients with lung carcinoma that developed bone metastasis or not. �p-value < 0.05.

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(58.3% versus 42.1%, p¼ 0.003), and it was significantly andnegatively associated with SCC (29.8% versus 13.0%, p¼0.0004). A recent cohort study assessed the entire Danishpopulationandreportedahigher frequencyofadenocarcinomaamong patients with bone metastases (50.3%) compared to allpatientswith lungneoplasms (37.9%), and a lower frequencyofSCC (13.0%) compared to all patients with lung neoplasms(24.6%).11 However, such study did not evaluate the possibleassociation between histology and frequency of metastases.Lorussoetal12also reported thatadenocarcinomawasthemostfrequent histological subtype, affecting 78% of the patients intheir sample. Similarly, Kagohashi et al13 reported that 67% of24 patients with bone metastases had the adenocarcinomasubtype. In addition, in the initial study sample from Tsuyaet al,10 adenocarcinoma was observed in 61% of 259 patientswithNSCLC,althoughthefrequencyamong the70patientswhodeveloped bone metastases was not assessed. Prior to ourpublication of an earlier study suggesting that the histologicalsubtype of lung carcinoma could influence the clinicopatho-logical characteristics of bone metastases, we had found onlyone paper suggesting that adenocarcinoma has a particulartropism for bone dissemination, and that study reported that45% of adenocarcinomas resulted in bone metastases.21 Theprevalence of bone metastases in the current study was a littlelower (35%), although we have observed significantly higherand lower risks of bone metastases development from adeno-carcinomas and SCCs, respectively.

Many studies have evaluated bone involvement in lungneoplasms without including SCLC patients, which wasthe second most frequent cancer subtype in the currentstudy. Thus, it remains unclear whether the frequency andother characteristics of bone metastases for this histologicsubtype differ from those of other subtypes. However, therelatively high frequency of bone metastases is consistentwith the more aggressive nature of this cancer.27 Popula-tional-based studies from Cetin et al11 and Sathiakumaret al28 reported higher rates of bone dissemination forNSCLC. Nevertheless, these publications were among thefew that evaluated SCLC, diagnosed in 16.7% and 13% ofpatients with bone metastases, respectively, secondary tolung carcinoma. These incidences are similar to the 13% weobserved in this study. On the other hand, the 31.2% preva-lence of bone metastases in the SCLC patients in our studywas higher when compared to the prevalence of 5.8%observed by Cetin et al11 and 23.3% noted by Sathiakumar

et al.28 These results indicate the need for further studiescarefully evaluating the characteristics of bonemetastases inthese individuals.

In this study, most patients with bone metastases exhibitedbone involvement at the time of the diagnosis of the lungneoplasm (70.4%). These results may indicate the spreadingability of lung neoplasm in the early stages of the disease.29

However, our frequencymight also have been overestimated asa result of a possible selectionbias, since our institutionbecamea reference for patientswith bone tumors in 2010, resulting in asignificant increase in the number of individuals with bonemetastases fromprimary sites not determined at their hospitalof origin.

The present study revealed that survival after bonemetasta-ses diagnosis is reduced, and some other studies have deter-mined that the presence of bone metastases indicates a poorprognosis for lung cancer.25,27,30 Hansen et al30 published areport about the effect of bonemetastases on survival in severaltypes of carcinomas and showed that patients with lung cancerhad an average survival time of 3months after the diagnosis ofthesemetastases. Themediansurvival timein thecurrentstudy,of4months,was lowerwhencompared tothatofmostpreviousinternational studies and may be the result from the relativelyhigh frequency of patients initially diagnosed in stage IV.

Our results are closer to those from a retrospective Frenchstudy, which estimated a mean survival time of 5.8 months.However, thedesignofour studydoesnotallowthecomparisonof survival afterdiagnosis amongpatientswithorwithoutbonemetastases because our goal was to evaluate survival amongindividualswith thesemetastases. Inaddition, theprimary lungsite has been reported as themain prognostic factor in patientswith carcinomatous bone metastases.25,27 Thus, extreme lowsurvival in current studies confirms threeassumptions: 1) Lungneoplasia survival is low; 2) Bonemetastases are a predictor ofpoor prognosis for any carcinoma and 3) The main prognosticfactor is lung tumor location in patients with metastaticcarcinomas. However, we did not observe a statistically signifi-cant difference in survival time according to histology.

The advantages of this study are the larger Brazilianpopulation sample and the inclusion of SCLC in analyzingthe association between bone metastases and lung carcino-ma histology. However, our findings point to the need forfurther studies comparing clinicopathological featuresaccording to histology. The main limitations of this studyinclude a possible selection bias, as the institution became areference hospital for bone tumors in 2010 (which increasedthe frequency of patients with synchronous metastases).

Conclusion

Adenocarcinoma was the most common cancer subtype inpatients with lung carcinoma with or without bone metas-tases. In addition, adenocarcinoma was associated with ahigher risk of developing bone metastases, while SCC wasassociated with lower risk. These data suggest that patientswith adenocarcinoma may benefit from a more cautioussurveillance program aimed at the early detection andtreatment of bone metastases.

Table 2 Bone metastasis risk according to lung cancer histology

Histology Oddsratio

95% confidenceinterval

Adenocarcinoma 1.92 1.29–2.97

Squamous cell carcinoma 0.35 0.19–0.64

Large cell lung cancer 0.55 0.12–2.61

Non-small cell lungcancer, unspecified

1.01 0.54–1.90

Small cell lung cancer 1.17 0.61–2.26

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Conflicts of InterestThe authors declare that there is no conflict of interest.

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