NEUROMUSKULARNI BLOK – – - SAVREMENI KONCEPT I NOVI IZAZOVI KLINIČ ^KE PRAKSE

NEUROMUSKULARNI BLOK ––- SAVREMENI KONCEPT

I NOVI IZAZOVI KLINIČ̂ KE PRAKSE

MEDICINSKI FAKULTET U NI[U

10-11. april 2009.NAU^NI SEMINAR

ISBN 978-86-7757-158-0

ZBORNIK PREDAVANJA

NEU

ROM

USK

ULA

RNI B

LOK

––- SA

VREM

ENI K

ON

CEP

T I N

OVI

IZAZ

OVI

KLI

NIČ̂

KE P

RAKS

E

1




ZBORNIK PREDAVANJA


2

NEUROMUSKULARNI BLOK – SAVREMENI KONCEPT I NOVI IZAZOVI KLINIČKE PRAKSE

ZBORNIK PREDAVANJANaučni seminar10-11. april 2009.

Uređivački odborDoc. dr Radmilo JankovićAsist. dr Biljana StošićAsist. mr Ivana Budić

IzdavačSTUDENTSKI KULTURNI CENTAR, Niš

Za izdavačaMiroslav Jović, direktor

UrednikAleksandar Blagojević

Tehnički urednikMile Ž. Ranđelović, dipl. ing. el.

Štampa"Medivest" Niš

Tiraž120 primeraka

ISBN 978-86-7757-158-0

3

Uvodna reč ............................................................................................... 5

FIZIOLOGIJA NEUROMIŠIĆNE SINAPSE ...........................................10

Neuromišićna spojnica – novi horizon� ............................................... 11Radmilo J. Janković, Biljana S. Stošić, Angelina N. Bogićević, Marija S. Pavlović

Blokada neuromuskularne transmisije ................................................. 17Svetlana Pavlović

Holinergička an�nflamatorna neurotransmisija ..................................... 22Maja Šurbatović

RACIONALNA PRIMENA MIŠIĆNIH RELAKSANATA ..........................25

Monitoring neuromuskularnog bloka – racionalnost nasuprot ru�nske prakse .................................................. 26Radmilo J. Janković, Dragana R. Đorđević

Intenzivan blok nasuprot op�malnoj hirurškoj relaksaciji ................... 32Goran Stanojević, Radmilo Janković, Marija Pavlović, Ines Veselinović, Daniela Mile�ć

Sudbina u organizmu i eliminacija cisatrakurijuma ............................. 35Dragan Vučović

Sugamadex – bezbedna i efikasna reverzija u svakom trenutku ............ 37Leo H.D.J. Booij

SADRŽAJ

4

POSEBNI ASPEKTI PRIMENE MIŠIĆNIH RELAKSANATA ................... 43

Mišićni relaksan� u ambulantnoj anesteziji .........................................44Ljubica Pejakov

Mišićni relaksan� u pedijatrijskoj anesteziji .........................................49Ivana Budić, Dušica Simić, Dejan Novaković, Vesna Marjanović, Irina Milojević

Mišićni relaksan� i savremeni koncept mehaničke ven�lacije ............55Nebojša Lađević

Op�malni neuromuskularni blok kod politrauma�zovanog pacijenta .......................................................62Jasna Jevđić

MIŠIĆNI RELAKSANTI I RETKA KLINIČKA STANJA ............................ 67

Anesteziološki menadžment pedijatrijskog pacijenta sa neuromuskularnim oboljenjem ........................................................68Dušica Simić, Ivana Budić, Dragana Bogićević, Irina Milojević, Sanja Trajković

Mijastenija gravis – svrsishodnost upotrebe mišićnih relaksanata ......74 Biljana Stošić, Radmilo Janković, Danijela Stanković, Dragana Stankov

Anestezija za interventnu neuroradiologiju i neuroimaging procedure – upotreba mišićnih relaksanata ..................80Goran Milošević, Goran Ivanov, Dragana Petrović

KONTROVERZE VEZANE ZA PRIMENU MIŠIĆNIH RELAKSANATA – PROBLEMATIČAN DISAJNI PUT ............. 83

Opstrukcija gornjeg disajnog puta i mišićni relaksan� .........................84 Dušanka Janjević

Rapid sequence induc�on – da li je najracionalnije intubira� .............88 uz pomoć sukcinilholina? Nada Popović

Rapid sequence induc�on – da li je najracionalnije intubira� uz pomoć rokuronium bromida? ...........................................................92Dušica M. Stamenković

Rapid sequence induc�on – da li je najracionalnije intubira� bez davanja mišićnog relaksanta? .........................................................95Nikola Filipović

5

Uvodna rečPotreba za organizovanjem ovog seminara

proistekla je iz činjenice da su farmakološki agensi koji izazivaju neuromuskularni blok predmet posebnog interesovanja kako far-makologa tako i anesteziologa i lekara njima bliskih specijalnos�, koji ih inače koriste u sva-kodnevnoj praksi. Primena ovih sredstava za-hteva predostrožnos� imajući u vidu sledstve-nu paralizu respiratorne muskulature, te je stoga neophodno osveži� znanja koja se �ču ne-uromuskularnog bloka, kao što su: bazična ne-urofiziologija neuromišićne sinapse, mehanizmi dejstva agonista i antagonista, racionalna klinička primena, kao i znanja i veš�ne prevazilaženja problema�čnog disajnog puta nakon primene mišićnih relaksanata.

Svrha organizovanja ovog naučnog seminara je da polaznicima omogući s�canje novih saznanja o prak�čnim aspek�ma primene neuromuskularne blokade. Kroz više tematskih sesija polaznici će sa-gleda� moderne aspekte razumevanja procesa neuromuskularne transmisije, racionalne primene farmakološki indukovanog neuromu-skularnog bloka u specifičnim anesteziološkim pristupima kao i kod posebnih udruženih kliničkih en�teta. Seminar će posebnu pažnju fokusira� na uvek aktuelan problem teške intubacije i istovremene primene mišićnih relaksanata kroz: predavanja, panel diskusije i prak-�čno uvežbavanje veš�na rešavanja problema�čnog disajnog puta. Veš�ne će se uvežbava� kroz savremeni koncept vežbi na manekeni-ma i simulatorima u malim grupama i uz asistenciju mentora-demon-stratora.

Doc. dr Radmilo Janković

6

Radmilo J. Janković, anesteziolog, doktor medicinskih nauka, docent Medicinskog fakulteta u Nišu. Šef je Katedre za urgentnu medicinu, rukovodilac nastave anesteziologije i reanimatologije i član nastavno-naučnog veća Medicinskog fakulteta u Nišu. Blokada neuromuskularne transmisije kao i monitoring neuromuskularnog bloka dominantne su oblas� njegovog naučnog angažovanja. Iz oblas� anesteziologije i intenzivne terapije objavio je preko 30 radova, štampanih u vodećim svetskim časopisima i prezentovanim na najvećim međunarodnim naučnim skupovima. Do sada je objavio 5 radova u časopisima referisanim u SCI bazi podataka. Autor je više poglavlja u knjigama i tematskim zbornicima. Bio je predavač po pozivu na naučnim skupovima u zemlji i inostranstvu. Recenzent je više časopisa, uključujući i Acta Anesthesiologica Scandinavica. Član je Evropskog udruženja anesteziologa (ESA), Evropskog udruženja intenzivista (ESICM), Evropskog udruženja za regionalnu anesteziju i

terapiju bola (ESRA) kao i Evropskog udruženja kardiovaskularnih i torakalnih anesteziologa (EACTA).

Svetlana Pavlović, rođena je u Nišu gde je zavrsila onovnu i srednju školu i Medicinski fakultet. Specijalizaciju iz anesteziologije sa reanimacijom završila je na Medicinskom fakultetu u Beogradu 1986. godine. Nakon završene specijalizacije usavršavala se više puta u zemlji i inostranstvu. Ma-gistrirala i doktorirala na Medicinskom fakultetu u Nišu. 1990. godine prva je primenila niskomo-lekularni heparin na Urološkoj klinici u Nišu, kao i jedan od oblika autologne transfuzije odnosno preopera�vni predepozit. Trenutno obavlja poslove anesteziologa na Urološkoj klinici i direktor je Centra za anesteziju i reanimaciju Kliničkog centra u Nišu, kao i pomoćnik direktora za medicinska pitanja Kliničkog centra u Nišu za organizaciju službe anestezije.

Prof. dr Maja Šurbatović radi na Klinici za anesteziologiju i intenzivnu terapiju Vojnomedi-cinske akademije. Posebna polja interesovanja su sepsa, sindrom multiple organske disfun-kcije - MODS, imunski odgovor kod kritično obolelih. Član je i Evropskog (ESICM) i Američkog (SCCM) udruženja za intenzivnu medicinu, Evropskog udruženja za hiruršku infekciju. Ob-javila je preko 100 naučnih i stručnih radova u domaćim i međunarodnim časopisima i bila je predavač po pozivu i na domaćim i na međunarodnim kongresima. Nacionalni je koordinator za Srbiju za studiju GENOSEPT, trenutno vodeću u organizaciji Evropskog udru-ženja za intenzivnu medicinu.

Prof. dr Goran Stanojević je 2008. godine izabran je za vanrednog profesora na predmetu Hirurgija sa ratnom hirurgijom – oblast Opšta hirurgija. Pomoċnik je direktora Hirurške klinike sa stručno medicinske poslove. Trenutno obavlja funkciju koordinatora akademskih doktorskih studija – klinička medicina. Autor i koautor je 84 objavljenih i saopštenih stručnih i naučnih radova kako u zemlji tako i u inostranstvu. Autor i koautor je 6 poglavlja u knjigama i 3 poglavlja u monografijama. Sekretar je Jugoslovenskog udruženja koloproktologa, član je Evropskog udruženja kolorektalnih hirurga i član Upravnog odbora Udruženja onkoloških hirurga Srbije. Više puta je kao predavač učestvovao na seminarima kon�nuirane medicinske edukacije i radu hirurške sekcije SLD. U okviru stručnog usavršavanja iz oblas� kolorektalne hirurgije u više na-vrata je boravio u Nemačkoj.

Prof. dr Dragan Vučović rođen je u Beogradu 1946. godine. Medicinski fakultet u Beogradu završio je 1970. godine. Specijalis�čki staž obavljao je u Hammersmith bolnici u Londonu i Wilhelmina Gasthuis u Amesterdamu. Specijalis�čki ispit je položio 1978. u Beogradu. Iste godine je odbranio i magitarski rad pod nazivom "Promena odgovora organizma na delovanje relaksantnih lekova u gerijatriji", a doktorsku disertaciju "Plućna funkcija u završnoj fazi bubrežne slabos�" odbranio je u Beogradu 1982. godine. Do 1992. godine radio je na Urološkoj klinici KCS, a nakon toga prelazi u Urgentni centar gde postaje zamenik direktora Ins�tuta za anesteziju KCS. Godine 1996. postaje direktor Ins�tuta i na tom mestu se nalazi i danas. Redovni je profesor Medicinskog fakulteta od 1995. godine. Od 1996. do 2001. nalazi se na mestu šefa Katedre za anesteziju, a od 2001. postaje šef Katedre za urgentnu medicinu. Član je Katedri za kliničku farmakologiju i za poslediplomsku nastavu iz urologije, nefrologije i hirurgije. Menotor je 31 magisterijuma

i 15 doktorata. Godine 2002. postaje predsednik udruženja anesteziologa prvo Jugoslavije, pa potom Srbije. Od 2002. godine je predstavnik naše zamlje u UEMS i borda predsednika nacionalnih udruženja ESA. Od 1978. godine je član organizacionih odbora svih kongresa, a godine 2006. je bio predsednik X kongresa anesteziologa i intenzivista Srbije, koji se održao u Beogradu. Od 1978. godine je predsednik organizacionih odbora svih anglo srpskih dana anestezije. Od 2006. godine je direktor FEEA, evropskih kurseva za poslediplomsku nastavu iz anestezije a od 2007. godine glavni organizator i ISIA, evropske škole za mlade lidere u anesteziji. Publikovao je 130 radova, objavio 7 monografija, 2 kapitalna udžbenika (Intenzivna terapija i Urgentne medicina ), kao i 8 poglavlja u kniigama. Član je Medicinske akademije SLD od 2006. godine i dobitnik Povelje SLD 2008. godine.

AUTORI RADOVA AUTORI RADOVA

7

Prof. Dr. Leo H.D.J. je bio šef Katedre za anesteziologiju, Slobodnog univerziteta u Amsterdamu u periodu od 1982 do 1989. godine. Trenutno je profesor Anestezije u Radboud univerzitetsko-bol-ničkom centru u Nijmegenu, Holandija. U periodu 1989-2003. godine bio je šef katedre, kada posta-je dekan i direktor Ins�tuta za nastavu i edukaciju. Sa te pozicije bio je glavni supervisor svih nastavnih programa na Medicinskom fakultetu, Stomatološkom fakultetu kao i Fakultetu biomedicinskih nauka Univerziteta u Amsterdamu. Dominantne oblas� njegovog naučnog interesovanja su farmakologija i e�ka u anesteziologiji. Objavio je preko 450 publikacija i više od 50 poglavlja u različi�m udžbenicima do�čući se prvenstveno tema iz oblas� mišićnih relaksanata, opioida, inhalacionih i lokalnih aneste-�ka. Takođe je objavio modele preuzimanja inhalacionih aneste�ka i merenja dubine anestezije koji predstavljaju auten�čni doprinos naučnoj misli u oblas� anesteziologije.

Prof. dr Ljubica Pejakov, specijalista anesteziolog, subspecijalista klinički farmakolog, direktor Klini-ke za anesteziju, intenzivnu terapiju i terapiju bola u Kliničkom centru Crne Gore. Do 2000. godine zaposlena u Centru za anesteziju, intenzivnu terapiju i terapiju bola na Klinici za dečju hirurgiju u Novom Sadu i kao docent na Katedri za hirurgiju Medicinskog fakulteta u Novom Sadu. Od 1994. godine bila je predstavnik u FEAPA za Srbiju i Crnu Goru (Federa�on of European Associa�on of Paediatric Anaesthesiologists). Od 2000. godine radi kao direktor Klinike za anesteziju, intenzivnu terapiju i terapiju bola Kliničkog centra Crne Gore. U Kliničkom centru CG član je Komisije za kontrolu kvaliteta i Komisije za kontrolu infekcije. Na Medicinskom fakultetu u Podgorici zaposlena u zvanju profesora anestezilogije na Katedri za hirurgiju. Na istom fakultetu imenovana u zvanje Predsednika Komisije za kon�nuiranu medicinsku edukaciju. Član je sledećih asocijacija: ESA (European Associa�on

of Anaesthesiologists), IASP (Interna�onal Associa�on for the Study of Pain), Svetskog udruženja klinike za bol (WPSC) od 1995. godine, Evropskog udruženja za kri�čnu medicinu (ESICM), član borda EAMS - predstavnik za Crnu Goru.

Asist. mr Ivana Budić rođena je 18.09.1971. godine u Nišu. Diplomirala je na Medicinskom fakultetu u Nišu prva u generaciji 1996. godine sa prosečnom ocenom 9,76. Od 1997. godine zaposlena je u KC Niš, na Klinici za dečju hirurgiju i ortopediju. Magistar medicinskih nauka postaje 2000. godine. Specijalis�čki ispit iz Anesteziologije sa reanimatologijom položila je 2002. godine. Iste godine postaje stručni saradnik za kliničku prak�čnu nastavu na predmetu Hirurgija sa ratnom hirurgijom. Asistent na istom predmetu - oblast anesteziologija postaje 2008. godine. Iz oblas� dečje anestezije stručno se usavršavala u Soroka Medical Centru, Ben Gurion Univerzitet, Izrael, Asklepios klinici Sankt Augus�n - Univerzitet u Bonu, opštoj bolnici u Salzburgu i New York Presbyterian Hospital – Weil Cornell Medical College. Do sada ima 69 objavljenih radova: 20 in extenso, od čega 4 u svojstvu prvog autora. Autor je poglavlja "Nedepolarizujući mišićni relaksan�

u pedijatrijskoj anesteziji" u monografiji "Mišićni relaksan� – mehanizam dejstva i klinička primena", koautor poglavlja "Šok" udžbenika "Hirurgija", koautor poglavlja "Nutri�vni menadžment pedijatrijskog bolesnika" anesteziološke sve-ske "Osnovi kliničke nutricije" i jedan od autora prak�kuma "Primena lokalne anestezije u hirurgiji".

Asist. dr Nebojša Lađević, rođen 26.10.1965. u Beogradu, specijalista anesteziologije sa reanima-tologijom, magistar kardiologije, doktor medicinskih nauka, asistent na Katedri hirurgije sa ane-steziologijom, načelnik anestezije i reanimacije Urološke klinike Kliničkog centra Srbije. Predavač na predmetu Metodologija naučnoistraživačkog rada u okviru Specijalis�čkih akademskih studija iz oblas� medicinskih nauka Medicinskog fakulteta u Beogradu. Predavač na poslediplomskoj nastavi iz urologije. Organizator i predavač u "Školi prak�čnih procedura koje se primenjuju u urgentnom i intenzivnom lečenju" Centra za kon�nuiranu medicinsku edukaciju Medicinskog fakulteta u Beo-gradu. 1998/99. boravio na usavršavanju u DNR Hospital, Oslo, Norveška. 2002/2006: Head of Medical department of Medoil Company, London/Diseldorf/Tripoli. Do sada objavio 2 autorske knjige i jedno poglavlje, 59 publikovanih radova, 12 indeksiranih u CC, SCI i Medline bazama. Član

Udruženja anesteziologa i intenzivista Srbije, član Evropskog udruženja anesteziologa (ESA).

Doc. dr Jasna Jevđić, direktor Centra za anesteziju i reanimaciju KC "Kragujevac", docent na Medi-cinskom fakultetu u Kragujevcu za naučnu oblast hirurgija. Na Doktorskim akademskim studijama iz urgentne medicine je bila šef katedre, rukovodilac je predmeta Prva pomoć, Resuscitacija 1 i Re-suscitacija 2. Tokom 1998. godine provela je 2 meseca u Centru za anesteziju, urgentnu i intenzivnu medicinu u Univerzitetskoj klinici u Ge�ngenu-Nemačka, na stručnom usavršavanju, gde je dobila izuzetne preporuke u smislu stručne kompetetnos�. Uspešno završila kurs u Anestezija-simulacionom centru u Budimpeš�, 2005, kurs "Inovacije u medicinskom obrazovanju" Medicinskog fakulteta iz San Fraciska-Univerziteta Kalifornija u organizaciji Medicinskog fakulteta Kragujevac, 2006. Tokom 2006. i 2007. u organizaciji European Resuscita�on Council uspešno završava BLS, AED provider course, BLS/AED instructor kurs , kao i BLS/AED instructor trainer kurs i s�če status instruktora i instruktor

trenera u Resus�tacionom Savetu Srbije. 2006 završava i Advanced Life Support Course, a 2008 Generic Instructor kurs. Bila je u naučnom odboru Jesenje konferencije Nacionalnoh saveta zemalja centralnoistočne i jugoistočne Evrope za urgentnu medicinu, resus�taciju i traumu, 11. 2008, kao i predavač po pozivu na konferencijama u februaru i novembru. Učestvuje kao kao glavni istraživač za KC "Kragujevac" u naučno-istraživačkoj studiji "Gene�ka sepse u Evropi" - GenOSept koju sponzoriše European Society for Intensive Care Medicine, glavni istraživač prof. Frank Stuber, Medicinski fakultet Bon, Nemačka.


8

Doc. dr Dušica Simić završila je Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, na kome je magistrirala 1991. godine a za�m i doktorirala 1993. godine. Od 1984. godine zaposlena je u Univerzitetskoj dečjoj klinici gde i danas radi na mestu načelnika intenzivne nege. U zva-nje asistenta na Medicinskom fakultetu izabrana je 1999, a u zvanje docenta 2008. godine. Iz oblas� dečje anesteziologije usavršavala se u Agia Sofia Hospital (A�na), Sophia Childrens Hospital (Roterdam) i Asklepios Klinici St Augus�n (Univerzitet u Bonu). Predavač je na se-minarima Internacionalne škole za edukatore u anesteziji, organizator Internacionalne škole dečje anestezije i jedan od organizatora IV seminara FEEA. Autor je udžbenika "Osnovi dečje anesteziologije" i autor če�ri poglavlja u DAS-ovim sveskama. Publikovala je preko 100 ap-strakata i radova u celini iz oblas� dečje anesteziologije od kojih su če�ri objavljena u časopisu

Pediatric Anesthesiology. Član je Evropskog udruženja anesteziologa (ESA), Evropskog udruženja dečjih anesteziolo-ga (FEAPA), Evropskog udruženja za enteralnu i parenteralnu ishranu (ESPEN) i Evropske fondacije za dobru kliničku praksu (EFGCP). Učesnik je TEMPUS projekta Palia�ve Pain Management (Srbija-Italija-Francuska).

Asist. dr Biljana Stošić rođena je u Nišu, gde je završila i Medicinski fakultet. Specijalis�čki ispit iz Anesteziologije sa reanimatologijom, položila je 1995. god. u Beogradu. Magistrirala je 2004. god. a za�m i doktorirala 2008. god. na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Nišu. U stalni radni odnos na Odeljenju za anesteziju, reanimaciju i intenzivnu terapiju Hirurške klinike, Kliničkog centra Niš, primljena je 1990. god. Oktobra 2006. god. izabrana je za asistenta na predmetu Urgentna medicina i anestezija, na Katedri za hirurgiju sa ratnom hirurgijom, Medicinskog fakulteta u Nišu. Pohađala je brojne seminare kon�nuirane medicinske edukacije i bila predavač na stručnim skupovima u zemlji. Autor je više stručnih radova koji su publikovani u domaćim i međunarodnim časopisima iz oblas� anesteziologije i hirurgije. Član je Društva anesteziologa Srbije i Evropskog udruženja anesteziologa.

Dr Goran Milošević je rođen 11. 05. 1966. god. u Nišu. Završio je studije na Medicinskom fakultetu u Nišu 1993. god. Na specijalizaciju iz anesteziologije sa reanimatologijom upisuje se 1995. god. pri Medicinskom fakultetu u Nišu i 1999. god. stiče stručni naziv specijaliste anesteziologije sa reanimatologijom. Od 17.01. 2000 god. zapošljen u UKC Niš i raspoređen u OJ. Neurohiruška klinika gde i dalje radi na mestu doktora specijaliste anesteziologije sa reanimatologijom. Učesnik mnogih domaćih seminara, simpozijuma, kongresa. Učesnik Neuro Critical Care Symposium, Amsterdam 2009. Učesnik velike, svetske studije o kliničkoj primeni clazosentana u prevenciji moždanog spazma. Član predsedništva UAIS (Udruženja anesteziologa Srbije) od 2007. god.

Dušanka Janjević, anesteziolog, magistar medicinskih nauka. Šef je odeljenja za anesteziju Klinike za boles� uha, grla i nosa, Kliničkog centra Vojvodine. Dominantno polje njenog stru-čnog i naučnog angažovanja u poslednji 10 godina je patologija gornjeg disajnog puta (pos�n-tubacione laringotrahealne stenoze kod dece i odraslih, kongenitalne anomalije kod dece ud-ružene sa problema�čnim disajnim putem u otologiji - Pierre Robin sindrom, Treacher-Collins, Goldenhar sindom, Crouson sindrom, za�m primena visokofrekventne džet ven�lacije (VFJV) u endolaringealnoj mikrohirurgiji, supraglo�sna oprema. Član je Saveta Kliničkog centra Voj-vodine, član Predsedništva SLD - sekcija za anesteziju. Član je ESJV, EAMS - Council member. Konsultant u KC Podgorica. Rukovodilac kursa, u okviru kon�nuirane edukacije na Medicinskom fakultetu u Novom Sadu "Problema�čan disajni put", pod akreditacijom EAMS.


9

Prof. dr Nada Popović je sa profesionalnim radom počela 1985. godine na Klinici za diges�vne boles�, a od 1987. godine radi u Urgentnom centru KCS, gde se i sada nalazi na mestu načelnika službe anestezije i reanimacije. Specijalis�čki ispit položila 1989. godine. Magistarski rad odbranila 1993. godine na Medicinskom fakultetu. Doktorsku disertaciju odbranila 1997. godine. Učestvuje na kongresima, simpozijumima, seminarima, kon�nuiranoj medicinskoj edukaciji u našoj zemlji i u inostranstvu. Publikovala je preko 150 radova i apstrakta, autor je više poglavlja u knjigama. Član je presedništva Srpskog lekarskog društva, podpredsednik Sekcije za anesteziju, intenzivnu terapiju i terapiju bola, član Evropskog udruženja Anesteziologa, član Evropskog udruženja intenzivista i Evropskog udruženja za traumu i urgentnu hirurgiju. Osnivač je i predsednik Trauma udruženja Srbije.

Dr sc med Dušica M. Stamenković je završila Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu. Na istom fakultetu je magistririrala i doktorirala iz oblas� terapije postopera�vnog bola. Speci-jalizaciju iz anesteziologije završila je na Vojnomedicinskoj akademiji u Beogradu, subspecija-lizaciju iz mul�organske transplantacije u St James’s University Hospital Leeds, UK. Radila je kao gostujući profesor i anesteziolog na Washington University u St Louis-u, USA. Trenutno radi kao anesteziolog na Klinici za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, Vojnomedicinske akademije u Beogradu. Predmet interesovanja su postopera�vni bol, težak disajni put, promocija transplantacije i edukacija u oblas� anesteziologije, što se ogleda kroz sto�nak radova objavljenih u časopisima i prezentovanih na naučnim skupovima.

Prof. dr Nikola Filipović je u svojoj karijeri bio načelnik Odeljenja za anesteziologiju, nakon toga načelnik Klinike za anesteziologiju i intenzivnu terapiju VMA, a sada je zamenik načelni-ka Vojnomedicinske akademije. Posebna polja interesovanja su anestezija za laparoskopske intervencije, mehanička ven�lacija za specifične metode i tehnike anestezije, kao i različi� terapijski aspek� kod kri�čno obolelih i povređenih. Član je Evropskog udruženja za anestezi-ologiju (ESA). Objavio je preko 100 naučnih i stručnih radova u domaćim i međunarodnim časopisima i bio je predavač po pozivu i na domaćim i na međunarodnim kongresima.


10

Neuromišićna spojnica – novi horizon� Radmilo J. Janković i sar.Hirurška klinika, KC Niš

Blokada neuromuskularne transmisijeSvetlana Pavlović Urološka klinika, KC Niš

Holinergička an�nflamatorna neurotransmisijaMaja ŠurbatovićKlinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, VMA, Beograd

FIZIOLOGIJA NEUROMIŠIĆNE SINAPSE

11

NEUROMIŠIĆNA SPOJNICA – NOVI HORIZONTI

Radmilo J. Janković, Biljana S. Stošić, Angelina N. Bogićević, Marija S. PavlovićOdeljenje za anesteziju, reanimaciju i intenzivnu terapiju, Hirurška klinika, KC Niš

Neuromišićna spojnica sisara jedna je od najopsežnije proučavanih i najbolje objašnjenih sinapsi. Ona se najpodesnije može podeli� na njen presinap�čki, sinap�čki i postsinap�čki deo. U presinap�čkom delu NMS odigrava se sinteza, deponovanje, kruženje i ekspulzija neurotransmitera ace�l-holina. Sinap�čka puko�na je prostor između nerva i mišića a odlikuje se strateškom lokacijom enzima ace�l-holin esteraze koja munjevitom razgradnjom neurotransmitera kontroliže intenzitet prenosa nadražaja sa nerva na mišić. Na postsinap�čkoj membrani nalaze se specifična receptorska mesta koja u suš�ni predstavljaju katjonski kanal kroz koji nastaje munjevito kretanje jona nakon vezivanja ace�l-holina. Jonskim gradijentom stvoreni akcioni potencijal se nishodno širi sarkolemom i uzrokuje mišićnu kontrakciju.

NEUROMUSCULAR JUNCTION – A NEW HORIZONSRadmilo J. Jankovic, Biljana S. Stosic, Angelina N. Bogicevic, Marija S. PavlovicSchool of Medicine, Nis, Serbia Department for Anesthesia, Reanima�on & Intensive care; Clinic for General Surgery, Clinical Center Nis

The mammalian neuromuscular junc�on is one of the most studied and best understood of all synapses. It can be conveniently divided into presynap�c, synap�c, and postsynap�c phases. The presynap�c component of neuromuscular junc�on is the posi�on in which the synthesis, storage, cycling and release of acetylcholine are taking place. The synap�c cle� is the area between the nerve and the muscle cell with the strategic localiza�on of acetyl cholinesterase, which with its fast cataly�c ac�vity and rapid hydrolysis of released acetylcholine, thereby controls the dura�on of receptor ac�va�on. The released acetylcholine binds to specific receptors on post-junc�on membrane which represents the specific ca�onic channel. Ionic gradient forming an ac�on poten�al that passes around the whole sarcolemma, causing the muscle to contract.

Neuromišićna spojnica (NMS) sisara jedna je od najopsežnije proučavanih a zasigurno i najbolje objašnjenih sinapsi. NMS predstavlja vezu između mijeliniziranih motornih nerava i skeletnih mišića. Ova struktura intergalni je deo impresivnog biološkog amplifikacijskog sistema, koji pretvara akcioni potencijal ne-rava u mišićnu kontrakciju(1). Zdrava NMS omogućava efikasno funkcionisanje važne karike "bazičnog trijasa" opšte anestezije – imobilnos� ili hirurške relaksacije. Mišićni re-laksan� deluju direktno na nivou NMS, i danas se široko koriste u mnogim balansiranim te-hnikama opšte anestezije. Uzimajući u obzir strukturu i funkciju, NMS se najpodesnije može podeli� na njen presinap�čki, sinap�čki i postsinap�čki deo.

Presinap�čki odeljak NMSSvaki se mijelinizirani motorni akson do-

segavši svoj ciljani mišić grana na veliki broj (20–100) terminalnih vlakana. Svako od ovih vlakana inerviše pojedinačno mišićno vlakno. Kombinacija terminalnih vlakana motornog aksona i pripadajućih mišićnih vlakana naziva se motorna jedinica. Terminalna vlakna sadrže kalijumove (K+) i natrijumove (Na+) kanale, ko-ji kontrolišu trajanje i amplitudu akcionog po-tencijala.

Nasuprot tome, nervni terminal sadrži mali broj Na+ kanala tako da se akcioni potencijal na ovom mestu nastavlja pasivno. U nervnom terminalu nalaze se sinap�čke vezikule (SV). U svakoj SV deponovano je 5000–10000 mo-lekula neurotransmitera ace�lholina (AH). Neurotransmiter je u vezikulama upakovan zajedno sa molekulima ATP-a i proteoglikana kao i jonima H+, Mg2+ i Ca2+. Molarni odnos

[email protected]

12

AH:ATP u vezikulama kreće se između 10:1 i 1:1(2,3). Generalno je prihvaćeno mišljenje da sinteza i oslobađanje AH obuhvata ciklus događaja (sl. 1). AH se sinte�še u citosolu ner-vnih terminala iz ace�l-koenzima A i holina u reakciji posredovanoj enzimom ace�lholin transferazom. Prenos AH u vezikule odvija se posredstvom Mg2+ zavisne protonske pumpe, kojom se molekuli AH vezuju za transportni protein koji difunduje kroz membranu vezikula u oba pravca zamenjujući svaki molekul AH vodoničnim jonom.

Sadržaj svake pojedinačne SV označava se kao "kvantum" neurotransmitera. U odsustvu akcionog potencijala, SV su zarobljene u fila-mentoznoj mreži sastavljenoj pre svega od ak�na, sinapsina i spektrina(4,5). Današnja sa-znanja upućuju nas na zaključak da postoje različi� �povi neurotransmiterskih vezikula u kojima je AH deponovan. Približno 1% veziku-la formira neposredno dostupnu rezervu AH, u okviru ak�vnog bazena, odgovornu za perma-nentno otpuštanje neurotransmitera u uslo-vima niske nervne ak�vnos�. S druge strane, oko 80% SV čini rezervni bazen iz koga se AH oslobađa kao odgovor na nervni s�mulus. Ostatak SV čini stacionarnu rezervu.

Kada nervni impuls dosegne terminalni akson otvaraju se Ca2+ kanali, joni kalcijuma ulaze u terminalni nervni završetak i nastaje Ca2+ zavisno oslobađanje AH iz približno 50 do 100 vezikula. Da bi se ovaj proces neometano odvijao, neophodno je da AH vezikule budu usidrene u specijalizovana mesta terminalnog aksona nazvana ak�vne zone koje su locirane naspram postsinap�čkih AH receptora. Ove vezikule čine neposredno dostupne rezerve AH. Čim se sadržaj ovih vezikula oslobodi, no-ve količine neurotransmitera nadomeštaju se iz rezervnog bazena. Vezikule rezervnog bazena vezane su u citoskeletu ak�nskim fibrilana za vezikularni protein koji se nazi-va sinapsin. Jedan deo Ca2+ jona koji kao po-sledica dolaska akcionog potencijala ulaze u terminalni nervni završetak vezuje se za kalmodulin, što ak�vira enzim protein kina-zu II. Protein kinaza fosforiliše sinapsin koji se onda disocira od rezervnih vezikula omo-gućavajući njihovo kretanje ka mestu oslo-bađanja odnosno ak�vnim zonama terminal-nog nervnog završetka.

Nekoliko enzima uključeno je u proces pristajanja vezikula u okviru ak�vnih zona i sledstveno oslobađane sinap�čkog sadržaja.

To su u prvom redu Ca2+ vezujući proteini sinaptotagmin i sinaptobrevin, za�m 25 kDa protein sinaptosola nazvan SNAP-25 i sin-taksin, integralni protein membrane termi-nalnog aksona koji je dominantno prisutan u ak�vnim zonama. Za uspešan proces usi-drenja sinap�čkih vezikula neophodna je in-terakcija između sinaptobrevina, sintaksina i SNAP-25. Ova formacija poznata je i kao SNARE kompleks(6). U odsustvu jona Ca2+

sinaptotagmin funkcioniše kao svojevrsna vezikularna rampa, koja drži vezikule u sta-nju predekspulzione napetos� ali ujedno sprečava oslobađanje sadržaja vezikula. Sem sinaptotagmina, važnu ulogu u spajanju mem-brana i egzocitozi SV ima porodica nisko-mo-lekularnih guanozin trifosfat-vezujućih pro-teina pod nazivom rabs. Tako je specifični protein Rab3A esencijalan za kvan�ta�vnu održivost rezervnog bazena SV, kao i za ubr-zanje procesa egzocitoze u slučajevima po-novljenih s�mulacija(7). Ulaskom Ca2+ i njego-vim vezivanjem za sinaptotagmin ak�vira se ATP-aza koja postaje deo ak�vnozonalnog komleksa. Hidroliza ATP-aze, zajedno sa vezi-vanjem sinaptotagmina dovodi do oslobađa-nja sadržaja iz usidrenih vezikula. Proteini SV mogu bi� meta toksina kao što je slučaj sa α-latrotoksinom, neurotoksinom pauka crna udovica, dok klostridijski neurotoksini dovode do cepanja SNAP 25, sintaksina i sinaptobrevina što za rezultat ima inhibiciju egzocitoze SV(8).

Nakon egzocitoze, SV se obnavljaju proce-som endocitoze. Obzirom na to da SV sadrže jedinstvene proteine, procesom recikliranja SV mora doći i do obnavljanje ovih proteina. Moderna fiziologija predlaže tri moguća objašnjenja recikliranja SV, od kojih zasigurno najveće uporište ima teorija "poljubi i uma-kni". Želeći da objasne munjevito obnavljanje SV nakon egzocitoze, Bets i Wu su obznanili teoriju po kojoj pražnjenje saržaja vezikule kroz fuzionu puko�nu teče munjevito brzo, unutar delova milisekundi. Nakon toga do-lazi do zatvaranja puko�ne, SV preuzima ak�vnim transportom AH iz citosola i sprem-na je za novi krug događaja. Ova teorija im-plicira da SV tokom egzocitoze ne gube svoj strukturni integritet. Nakon recikliranja, no-ve SV smeštaju se u neposredno dostupne rezerve i mogu učestvova� u ekspulziji neuro-transmiteta na is� način kao i SV pris�gle iz rezervnog bazena(9). Ceo ciklus kruženja traje približno 1 min(10).

Janković RJ, Stošić BS, Bogićević AN, Pavlović MS. NEUROMIŠIĆNA SPOJNICA – NOVI HORIZONTI

13

Oslobađanje AH odvija se bilo spontano bilo kao odgovor na nervni s�mulus. Postoje če�ri različita modaliteta oslobađanja AH: kvantalni, subkvantalni, opsežni, kao i mehanizam mo-lekularnog curenja. U odsustvu akcionog po-tencijala javljaju se minijaturni potencijali za-vršne motorne ploče veličine 0,5-1 m. Upravo se smatra da ovi minijaturni akcioni potencijali nastaju kao direktna posledica kvantalnog oslobađanja AH. Kvantalno oslobađanje AH nastaje egzocitozom sinap�čke vezikule, dok subkvantalno nastaje egzocitozom nedo-voljno ispunjene vezikule. Kada veliki deo aksoplazme bogat AH vezikulama biva is�snut iz motornog neurona nastaje opsežno oslo-bađanje AH. Molekularno curenje nastaje ni-skointenzitetnom difuzijom AH preko neural-ne membrane.

Sinap�čki odeljak NMSSinap�čka puko�na je blizu 50 nm širok

prostor koji se nalazi između nervnog termi-nala i postsinap�čke membrane. Nakon ot-puštanja sa nervnog terminala, AH difunduje kroz sinap�čku puko�nu unutar nekoliko mikrosekundi. Među�m, približno polovina količine otuštenog AH nikada ne dosegne svoj cilj na postsinap�čkoj membrani jer se vrlo brzo razgradi pod u�cajem ace�lholin-

esteraze (AHE), enzima strateški lociranog unutar sinap�čke puko�ne, na holin i acetat. Specifični transportni sistem vrši ponovno preuzimanje holina u citosol terminala, čineći ga dostupnim za resintezu AH. AHE pripada B-pod�pu karboksilesteraza (klasifikacija enzima 3. 1. 1. 7.) i predstavlja jedan od najefikasnijih katali�čkih sistema u prirodi. Kapacitet AHE za hidrolizu AH je ogroman i može se reći gotovo difuzijom-ograničen, što podrazumeva hidrolizu približno 4000 molekula AH po ak�vnoj zoni u jednoj sekun-di(11). Kod ljudi, AHE je kodirana od strane jednog gena lociranog na hromozomu 7q22. U sinap�čkoj puko�ni ovaj se enzim nalazi u svojoj asimetričnoj-A12 formi, koju čine tri tetramerne podjedinice asimetrično povezane sa junkcionom bazalnom laminom(12). Visoka koncentracija ovog enzima ograničava ak�v-nost AH, sprečavajući preteranu ak�vaciju i presinap�čkih i postsinap�čkih niko�nskih ho-linergičkih receptora (PNHR). Ak�vnost AHE delom je regulisana mišićnom ak�vnošću. Ak�vni, brzi mišići eksprimiraju nekoliko puta veće nivoe AHE u odnosu na spore-neak�vne mišiće. Ova pojava je u korelaciji sa rela�vnim izobiljem specifičnih mRNA u �m mišićima. Lekovi koji blokiraju depolarizaciju ekcita-bilnih membrana, kao što je tetrodoksin, istovremeno smanjuju akumulaciju AHE u


Slika 1. Presinap�čki odeljak NMS u kojem se odigrava kaskadni proces koji uključuje: sintezu AH, deponovanje u SV, kruženje SV u nervnom terminalu i ekspulziju neurotransmitera u sinap�čku puko�nu.

14

sinap�čkoj puko�ni(13), dok nasuprot tome, agonis� Na+ kanala, nalik veratridinu, drama-�čno uvećavaju nakupljanje AHE(14). Izuzev hidrolize AH, AHE ima i druge jako značajne uloge u održanju integriteta NMS, kao što su: promocija nervnog rasta i modulacija ak�vnos� i broja PNHR. Osim AHE, unutar sinap�čke puko�ne, takođe je prisutan i zna-čajan broj drugih kompleksnih proteina koji u�ču na formiranje, grupisanje i integritet PNHR(15). Zajedno sa AH otpušta se i ATP koji takođe podležu munjevitoj hidrolizi u adeno-zin koji se u sinap�čkoj puko�ni vezuje za pre-junkcionalne P1 purinoreceptore. Ak�vacija P1 receptora deprimira neuromuskularnu tran-smisiju preko G-protein posredovane blokade Ca2+ kanala(16).

Postsinap�čki odeljak NMSPostsinap�čka membrana se uvlači u se-

kundarne sinap�čke nabore na čijem se vr-hu nalaze grupisani PNHR u koncentraciji ≈ 20 000 receptora na µm. Van završne motor-ne ploče (motor end plate), koncentracija PNHR je hiljadu puta manja. Dakle, AH re-ceptori smešteni su postjunkciono u okviru završnog platoa i dominantno su niko�nskog �pa. Danas se zna da se PNHR sisara sastoji se od 5 proteinskih subjedinica, spojenih tako da čine cilindar koji prominira sa obe strane postsinap�čke membrane. Svaka proteinska subjedinica kodirana je od strane posebnog gena, tako da svaka od njih ima različite fi-zičko-hemijske osobine uključujući i različitu molekularnu težinu. Različite podjedinice PNHR obeležavaju se slovima grčkog alfabeta: α, β, γ, δ i ε. Alfa subjedinica je prvi izolovan proteinski molekul postsinap�čke membrane. Dalje analize amino-kiselinskih sekvenci i afiniteteta PNHR za ligande otkrile su da i N i C amino-kiselinski krajevi štrče ispred re-ceptorske strukture u sinap�čku puko�nu, dok ostatak ponovljanih hidrofobnih ami-no-kiselinskih sekvenci formira 4 transmem-branska heliksa označenih M1-M4(17) (sl. 2a). Do danas je otkriveno 9 različi�h �pova α-subjedinica (α1–α9), če�ri različita �pa β-subjedinica, te po jedan �p γ, δ i ε sub-jedinice. Među�m, svaki adultni zreli PNHR sastoji se iz tačnog rasporeda proteinskih subjedinica i to: dve alfa, te po jedne β, δ i ε subjedinice (2α1β1δε). Presinap�čki α3β2 niko�nski holinergički receptori funkcionišu

kao autoreceptori, obezbeđujući održivo oslobađanje neurotransmitera na nivou NMS u uslovima visokih zahteva za AH. Klasični TOF fade (slabljenje) fenomen nastaje upravo kao rezultat inhibicije ovih receptora od strane nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata. Na-suprot tome, sukcinilholin, najpozna�ji de-polarizirajući blokator neuromišićne transmi-sije ne pokazuje nikakav afinitet prema ovim receptorima(18). U fetalnom razdoblju, umesto ε subjedinica, prisutne su γ subjedinice (2α1β1δγ) (sl. 2b). Regulacija ekspresije hu-manih γ i ε gena kao i tačno vreme i način zamene ovih receptorskih subjedinica i do današnjih dana ostaje nedovoljno objaš-njen. Danas se sa sigurnošću zna, da se ni-voi mRNA koje kodiraju γ i ε subjedinice me-njaju u recipročnom odnosu neposredno nakon rođenja. Kompletna zamena γ PNHR postepeno se završava unutar tri nedelja od rođenja, odnosno tokom dinamičke faze sinaptogeneze(19,20). Ak�vacija ε PNHR po-većava koncentraciju Ca2+ u subsinap�čkoj citoplazmi. Kako Ca2+ predstavlja jako bitan sekundarni glasnik, moguće je da zamena γ u ε podjedinicu i sledstvena ak�vacija ε PNHR koja donosi visok lokalni influks Ca2+ predstavlja još jedan lokalni regulatorni mehanizam koji determiniše arhitekturu i funkcionalnost NMS(21). Sa druge strane pre-komerna ak�vacija ε PHNR može preplavi� završni plato jonima kalcijuma i inicira� de-genera�vne procese umnožavanjem Ca2+-ak-�virane fosfolipaze, DNaze i kalpaina. Osim Ca2+ izuzetno snažan u�caj na funkcionalnost i integritet PNHR imaju i membranski lipidi i holesterol. Niz eksperimentalnih studija uka-zuje na to da je holesterolom bogata post-


Slika 2. Postsinap�čki niko�nski holinergički recep-tor (PNHR) 2a. Raspored amino-kiselinskih ostataka koji gradi specifično vezujuće mesto za AH štrči se površine receptora u sinap�čku puko�nu, dok M2 he-liksi subjedinica grade katjonski kanal. 2b. Raspored proteinskih subjedinica kod fetalnog PNHR (gore) i zrelog, adultnog PNHR (dole).

15

sinap�čka membrana neophodna za punu ak�vnost PNHR(22). Čini se da se pomenu� u�caj holesterola ne ostvaruje preko glavne lipidne mase postjunkcione membrane već preko specifičnih "holesterol vezujućih" mesta van lipidno-proteinskog matriksa. Ta specifična mesta nalaze se u oviru M1 i M4 heliksa α subjedinice i M4 heliksa γ sub-jedinice. Organohlorni insek�cidi mogu blo-kira� PHNR nekompe��vnim vezivanjem za ova specifična mesta(23).

PHNR se sinte�šu unutar mišićnih ćelija na taj način što se proteinske subjedinice kao la�ce raspoređuju u krug stvarajući specifičan cilindar. Ujedno se takvim grupisanjem for-mira i ekstracelularni žleb za vezivanje AH i njemu sličnih agonista kao i antagonista ni-ko�nskih receptora. Svaki receptor pros�re se transmembranski, sa obe strane postjunk-cijske ćelijske membrane. Specifičnim po-vezivanjem proteinskih subjedinica formira se centralni tunel koji predstavlja specifičan katjonski kanal. M2 heliks svake od 5 subje-dinica oivičava unutrašnjost katjonskog ka-nala(23). Jonski kanal je 4 nm u dijametru, i to na svom najširem mestu a to je ulaz samog kanala. Nakon toga se dijametar postepeno sužava do ispod 0,7 nm u okolini ćelijske membrane. Receptorki kompleks dugačak je 11 nm, od čega približno polovina štrči sa ćelijske membrane ka sinap�čkoj puko�ni. Samo 2 nm transmembranskog niko�nskog AHR širi se unutar citosola mišićne ćelije. Nekoliko specifičnih proteina čini se da ima značajnu ulogu u povezivanju samih recep-tora sa citoskeletom. Najvažniji od njih su: rapsin i agrin. Kada se dva molekula AH vežu za pentamerni komleks, to uzrokuje konformacijske promene unutar samih sub-jedinica, i to prevashodno unutar α-subjedini-ce, što dovodi do otvaranja kanala. Na svome najširem delu koji se nalazi unutar sinap�čke puko�ne, kanal je dovoljno širok tako da omogućava nesmetano kretnje jona u oba smera. Joni kalijuma izlazi iz mišićne ćelije ka sinap�čkoj puko�ni ali su intenzitet i brzina kretanja K+ mali u odnosu na kretanje jona Na+ koji brzo ulaze u mišićnu ćeliju posredstvom otvorenog jonskog kanala. Posledica izlaska K+ iz ćelije je elektronega�vnost unutar same ćelije i membranski potencijal mirovanja od – 80 mV. Ulazak Na+ u ćeliju dovodi do toga

da elektronega�vnost bude sve manja. Kada korekcija potencijala mirovanja dosegne vre-dnos� od – 50 mV, otvaraju se voltažno zavi-sni Na kanali unutar sarkoleme što dovodi do još većeg influksa Na+ u mišić. Ova pojava pojačava intenzitet depolarizacije, dovodi do stvaranja akcionog potencijala koji se širi površinom mišićnog vlakna ka transverzalmim tubulama naročito boga�m Ca2+ kanalima. Dihidropiridinski receptori (DHPR) smešteni u transverzo-tubularnom sistemu deluju kao voltažni senzori. Oni detektuju razliku poten-cijala i otvaraju susedne �p 1 rianodinske receptorske (Ry-R1) Ca2+ kanale. Spajanje DHPR-RyR1 dovodi do otpuštanja velike ko-ličine Ca2+ iz sarkoplazmatskog re�kuluma što rezul�ra mišićnom kontrakcijom(24,25). Pre-vođenje električnog signala sa površine mi-šića u oslobađanje intracelularmog Ca2+ iz sarkoplazmatskog re�kuluma u prirodi je poznato kao veza eksitacija-kontrakcija. Vezi-vanje Ca2+ jona za troponin kompleks menja interakciju između tropomiozina i kontrak�l-nog mehanizma, omogućavajući pravilnu vezu između ak�nskih molekula i miozinskih glavica. Na taj način se odvija mišićna kontrakcija kroz fino klizanje miofilamenata. Kako ak�vacija Na+ kanala slabi, dolazi do ulaska Cl- u ćeliju kroz sporije voltažno-zavisne hloridne kanale. Ova pojava dovodi do vraćanja potencijala postsinap�čke membrane na prethodni po-tencijal mirovanja od približno -70 mV do -90 mV.

Količina AH koji se oslobađa pod u�ca-jem nervnog akcionog potencijala daleko prevazilazi onu koja je potrebana da pro-uzrokuje pobuđenje završnog motornog pla-toa. Samo 5–26% izlučenog AH dovoljno je da podstakne otvaranje jonskih kanala. Ak-�virani PHNR ostaje otvoren jedva 1 msec, i za to vreme više od 105 jona Na+ ulazi u ćeliju. Niko�nski receptor i njegov kanal predstavlja-ju moćan amplifikator koji inicijalni s�mulus koji proizvode dva molekula AH pretvara u usmereno kretanje hiljada jona Na+, K+ i Ca2+. Ovi specifični receptori se sa druge strane ponašaju i kao svojevrsna fiziološka rampa kretanju jona. Naime, kanal je zatvoren sve dok se AH ne veže za specifična mesta na re-ceptoru, nakon čega se kanal otvara da pro-pus� s�mulus. Među�m, kanal se ponovo za-tvara čim AH napus� receptor(26).


16

1. Standaert FG. Neuromuscular physiology and pharma-cology. In: Miller RD. (ed) Anesthesia, 5th edn. Churchill Livingstone: New York, 2000; 735–51

2. Parsons SM, Bahr BA, Gracz LM et al: Acetylcholine transport: Fundamental proper�es and effects of phar-macologic agents. Ann N Y Acad Sci 1987; 493: 220–33.

3. Volknandt W, Zimmermann H: Acetylcholine, ATP, and proteoglycan are common to synap�c vesicles isolated from the electric organs of electric eel and electric cat-fish as well as from rat diaphragm. J Neurochem 1986; 47: 1449–62.

4. Rosahl TW, Spillane D, Missler M et al: Essen�al func-�ons of synapsins I and II in synap�c vesicle regula�on. Nature 1995; 375: 488–93.

5. Augus�ne GJ, Burns ME, DeBello WM et al: Proteins involved in synap�c vesicle trafficking. J Physiol (Lond) 1999; 520: 33–41.

6. Sudhof TC: The synap�c vesicle cycle: A cascade of pro-tein-protein interac�ons. Nature 1995; 375: 645–53.

7. Geppert M, Bolshakov VY, Siegelbaum SA: The role of Rab3A in neurotransmi�er release. Nature 1994; 369: 493–7.

8. Schiavo G, Ma�eoli M, Montecucco C: Neurotoxins af-fec�ng neuroexocytosis. Physiol Rev 2000; 80: 717–66.

9. Betz WJ, Wu LG: Synap�c transmission: Kine�cs of syn-ap�c-vesicle recycling. Curr Biol 1995; 5: 1098–101.

10. Valtorta F, Meldolesi J, Fesce R: Synap�c vesicles: Is kiss-ing a ma�er of competence? Trends Cell Biol 2001; 11: 324–8.

11. Rosenberry TL: Acetylcholinesterase. Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol 1975; 43: 103–218.

12. Hall ZW, Sanes JR: Synap�c structure and development: The neuromuscular junc�on. Cell 1993; 72(suppl): 99–121.

13. Fernandez-Valle C, Rotundo RL: Regula�on of acetylcho-linesterase synthesis and assembly by muscle ac�vity: Effects of tetrodotoxin. J Biol Chem 1989; 264: 14043–9.

14. De La Porte S, Vigny M, Massoulie J et al: Ac�on of verat-ridine on acetylcholinesterase in cultures of rat muscle cells. Dev Biol 1984; 106: 450–6.

15. Sung JJ, Kim SJ, Lee HB et al: An�cholinesterase induces nico�nic receptor modula�on. Muscle Nerve 1998; 21: 1135–44.

16. Silinsky EM, Hunt JM, Solsona CS, Hirsh JK: Prejunc�onal adenosine and ATP receptors. Ann N Y Acad Sci 1990; 603: 324–33.

17. Naquib M, Flood P, McArdle JJ et al: Advances in neuro-biology of the neuromuscular junc�on. Anesthesiology 2002; 96: 202–31.

18. Faria M: Blockade of neuronal facilitatory nico�nic re-ceptors containing alpha 3 beta 2 subunits contribute to tetanic fade in the rat isolated diaphragm. Synapse 2003; 49: 77-88.

19. Sanes JR, Lichtman JW: Development of the vertebrate neuromuscular junc�on. Annu Rev Neurosci 1999; 22: 389–442.

20. Missias AC, Chu GC, Klocke BJ et al: Matura�on of the acetylcholine receptor in skeletal muscle: Regula�on of the AHR gamma-toepsilon switch. Dev Biol 1996; 179: 223–38.

21. Cash S, Dan Y, Poo MM, Zucker R: Postsynap�c eleva�on of calcium induces persistent depression of developing neuromuscular synapses. Neuron 1996; 16: 745–54.

22. Roccamo AM, Pediconi MF, Az�ria E et al: Cells defec-�ve in sphingolipids biosynthesis express low amounts of muscle nico�nic acetylcholine receptor. Eur J Neurosci 1999; 11: 1615–23.

23. Hucho F, Oberthur W, Lo�speich F: The ion channel of the nico�nic acetylcholine receptor is formed by the ho-mologous helices M II of the receptor subunits. FEBS Le� 1986; 205: 137–42.

24. Rios E, Pizarro G: Voltage sensor of excita�on-contrac-�on coupling in skeletal muscle. Physiol Rev 1991; 71: 849–908.

25. Hoffman EP: Voltage-gated ion channelopathies: Inher-ited disorders caused by abnormal sodium, chloride, and calcium regula�on in skeletal muscle. Annu Rev Med 1995; 46: 431–41.

26. Bowman WC. Prejunc�onal mechanisms involved in neuromuscular transmission. In: Booij LHDJ (ed). Neuro-muscular Transmission. London: BMJ Publishing Group, 1996; 1–27.

Literatura

Janković RJ, Stošić BS, Bogićević AN, Pavlović MS.

17

BLOKADA NEUROMUSKULARNE TRANSMISIJE

Svetlana Pavlović

Farmakologija neromišićne funkcije opisana je veoma dobro 1990. godine od strane Bowman-a. Za normalnu neuromišićnu funkciju nephodna je opšta homeostaza mišićnih, mijelinskih nervnih vlakana, intaktni motoneuroni prednjih rogova kičmene moždine, očuvan integritet kičmene moždine kao i centralnog nervnog sistema. Ne-ophodana je intaktna neuromuskularna spojnica kao i kompetentna sinteza transmitera koji učestvuje u neuro-muskularnoj transmisiji. Glavni transmiter u ovim procesima je ace�lholin. Njegova sinteza zahteva holin, ace�laciju holina kao i iskorišćavanje ace�l COA kao izvora ace�l grupa i holinace�l transferazu. U holinergičnim sinapsama ace�lholin se pod dejstvom ace�lholin esteraze brzo hidrolizuje. Glavni mehanizmi blokade neuromuskularne transmisije su inhibicija preuzimanje holina, inhibicija oslobađanja ace�lholina, blokada postsinap�čkih receptora ili jonskih kanala i dugotrajna postsinap�čka depolarizacija.

BLOCKADE OF NEUROMUSCULAR TRANSMISSIONSvetlana PavlovićSchool of Medicine, Nis, Center for Anesthesia & Reanima�on, Clinical Center Nis

Neuromuscular func�on physiology has been well described by Bowman in 1990. Normal neuromuscular func�on can be accomplished if there are homeostasis of muscular �ssue and myelin nerve fibers, integrity of spinal cord, intact anterior horns of spinal cord parenchyma and integrity of central nervous system. Neuromuscular junc�on should also be intact with sufficient produc�on of neurotransmi�ers. The most important neurotransmi�er in neuromuscular synapse is acetylcholine. Synthesis of acetylcholine embraces reac�on of choline acetyla�on, acetyl-CoA as a donor of acetyl group and choline acetyltransferase as a reac�on enzyme. In cholinergic synapses acetylcholine is almost immediately hydrolyzed by acetylcholinesterase. The main pathways of neuromuscular transmission blockade are: choline reuptake blockade, acetylcholine release inhibi�on, postsynap�c receptors or ionic channels blockade and prolonged postsynap�c depolariza�on.

Skeletna mišićna vlakna su inervisana debelim mijelinskim nervnim vlaknima ko-ja vode poreklo od velikih motoneurona prednjih rogova kičmene moždine. Svako nervno vlakno se normalno grana mnogo puta i s�muliše od tri do nekoliko sto�na skeletnih mišićnih vlakana. Nervni završeci prave spojnicu koja je blizu sredine vlakna (neuromuskularnu spojnicu) sa mišićnim vlak-nom i akcioni potencijal u vlaknu putuje u oba smera prema krajevima mišićnog vlakna. U blizini mišićnog vlakna akson gubi mijelinsku ovojnicu i grana se u manje ogranke koji leže u žlebovima koje stvara membrana mišićnog vlakna. Zidovi �h žlebova nisu ravni, već nabo-rani. U neurofiziološkoj terminologiji može se govori� o neuromišićnoj sinapsi. Žlebovi se tada mogu označi� kao sinap�čka puko�na, a nabori kao sinap�čki nabori. Sinap�čka puko�na je prostor između membrane ak-

Medicinski fakultet u Nišu, Centar za anesteziju i reanimaciju KC Niš

sona, aksoleme i membrane mišićnog vlakna, sarkoleme. Prostor u puko�ni je širok oko 50 nm. U tom prostoru nalazi se i sloj širine 20 nm koji sadrži mukopolisaharide i ace�l-holinesterazu. Švanova opna koja obavija za-vršetak aksona prekriva sinap�čku puko�nu tako da je neuromišićna veza zatvoreni pro-stor. Motorna završna ploča je pojam koji uključuje sve strukture u neposrednoj blizini spoja nerva i mišića.

U presinap�čkim završecima aksona, ak-cioni potencijal uzrokuje ulaz Ca jona i oslo-bađanje ace�lholina u sinap�čku puko�nu. On se vezuje za pos�napske ace�lholinske niko�nske receptore motorne ploče. Time se menja propustljivost membrane za natrijum pa on ulazi u mišićnu ćeliju. Sledi depolari-zacija ćelijske membrane i kontrakcija mišić-nog vlakna. Delovanje ace�lholina je kratko jer ga razlaže holinesteraza u sinap�čkoj pu-

[email protected]

18

ko�ni. Ace�lholin ima ulogu transmitera u prenošenju nadražaja sa živca na mišić jer oko presinap�čkog završetka aksona postoje slabe struje nedovoljne da nadraže rela�vno veliko mišićno vlakno. Ulogu ace�lholina kao ključne molekule u neuromišićnom prenosu (transmisiji) nadražaja određuju: njegovo stva-ranje, deponovanje, otpuštanje, dejstvo na neuromišićnoj vezi i razlaganje na sastavne mo-lekule.

Stvaranje ace�lholina zbiva se u aksopla-zmi presinap�čkih završetaka aksona. Na-staje spajanjem holina i ace�l koenzima A. Reakciju omogućuje enzim holin-O-ace�l-transferaza. Enzim nastaje na ribozomima koji se nalaze u telu motoričkih neurona i aksonalnim transportom spuušta se prema završecima aksona. Ace�l koenzim A stvara se u mitohondrijama samoga završetka ak-sona. Količina holina u plazmi je stalna i ujednačena i iznosi 10 nano mol/l dok u bli-zini završetka aksona 1 mmol/l. Iako je kon-centracija povišena u blizini završetka akso-na u samom završetku ima ga malo. Razlog tome je građa melekule holina, koja je po-larna i električki nabijena pa slabo prolazi kroz biološke membrane. Holinergički i pre-sinap�čki završeci imaju dva sistema za pre-nos holina iz ekstraćelijske tečnos� u intra ćelijsku tečnost: jedan sa visokim (Km=1-5 nano M) i jedan sa niskim Km= 40-80 nanoM afinitetom. Km označava Michaelisovu kons-tantu, koncentraciju supstrata gde enzim ra-di polovičnom brzinom. Sistem sa visokim afinitetom može se saturira� i na njegov rad u�ču joni natrijuma i hlora. Sistem sa niskim afinitetom temelji se na jednostavnoj difuziji, ravnomerno zavisi od koncentracije holina i teško se može saturira�.

Brzinu stvaranja ace�l holina određuje učestalost nervnih impulsa koji putuju akso-nom, koncentracija natrijuma u aksoplazmi i brzina i veličina otpuštanja ace�l holina u sinap�čku puko�nu. Ak�vnost enzima holin O ace�l holin transferaze povećavaju gluko-kor�koidi. Slabo inhibiciono delovanje imaju morfin, barbitura�, neos�gmin i sukcinil holin. Valja pomenu� i Hemikolin 3 pozna� inhibitor transporta holina iz ECT u aksoplazmu.

Ace�l holin se skladiš� u vezikule u ak�v-nom preocesu preko specifičnog nosača koji pripada familiji aminskih transportera. Na-kupljanje ace�l holina vezano je za veliki ele-ktrohemijski gradijent za jone H koji postoji

između intraćelijskih organela i citosola. Ovaj process se selek�vno može blokira� primenom eksperimentalne supstance pod nazivom ve-zamikol. Depoi ace�l holina u aksoplazmi su prisutni u koncentraciji 0,3 mmol/l, ali mu je koncentracija višestruko veća u aksonskim presinap�čkim završecima. U samim završeci-ma nalazi se u nekoliko skladišta koja se me-đusobno razlikuju po načinu otpuštanja u si-nap�čku puko�nu.

Otpuštanje ace�l holina iz presinap�čkog završetka aksona događa se na dva načina: spontanim otpuštanjem bez akcionog poten-cijala u aksonoskom završetku i akcionim po-tencijalom. Spontano se ace�l holin otpušta na dva načina: jednom kao kvan�, mul�mo-lekularni pake� ace�l holina, dok je drugi način spontano "probijanje" ace�l holina iz presinap�čkog završetka aksona. Sadržaj kvan-tuma je broj kvanta oslobođen prelaskom jednog akcionog potencijala imože se znatno razlikova� u zavisnos� koliko se kvanta ace�l holina oslobađa. Osim kvantnog načina otpu-štanja što predstavlja egzocitozu vezikula uzro-kovanu akcionim potencijalom, postoji i teorija vrata u membrane koja objašnjava otpuštanje ace�l holina iz akso plazme dok bi vezikule sadržavale rezervni ace�l holin. Oslobađanje ace�l holina regulišu medijatori uključujući i sam ace�l holin koji deluju na presinap�čke receptore. Na postganglijskim parasimpa�čkim nervnim završecima, inhibitorni M2 receptori učestvuju u auto inhibiciji oslobađanja ace�l holina. Ostakli medijatori poput noradrenalina takođe inhibiraju oslobađanje ace�l holina.

Delovanje ace�l holina na neuromišićnoj vezi posledica je njegovog vezivanja za holi-nergičke niko�nske receptore. Krajnji rezultat je kontrakcija mišićnog vlakna. Svi niko�nski receptori su pentameri koji funkcionišu kao jonski kanali koji se otvaraju ligandom.

Na nivou neuromišićne spojnice koja je primer visoko specijalizovane sinapse dolazi do oslobađanja sinap�čkih vezikula. Oko dva miliona molekula ACH se vezuje za receptore kojih ima 30 miliona, a ostatak se hidrolizuje. Zato dejstvo transmitera mora bi� brzo i da kratko traje što je važno u sinapsi koja mora da pokrene brze odgovore mišića.

Ace�l holin esterazaU prestanku delovanja ace�l holina na

neuromišićnoj vezi presudnu ulogu ima hi-

Pavlović S. BLOKADA NEUROMUSKULARNE TRANSMISIJE

19

droliza. Ace�l holin esteraza je enzim koji hidrolizira ace�l holin. Reakcija se događa na sledeći način: najpre se odvoji holin pa os-taje ace�lirano estersko mesto na enzimu. Ace�lirano mesto reaguje sa vodom, dolazi do otpuštanja acetata, a enzim se obnavlja u ak�vnoj formi. Holin i acetat ponovo učestvuju u sintezi ace�l holina u aksonskom završetku.

Bowman (1990.) je dobro opisao farmako-logiju neuromišićne funkcije. Određeni lekovi mogu blokira� neuromuskularnu transmisiju presinap�čki (putem inhibicije, sinteze ili oslobađanja ace�l holina) kao i pos�nap�čki. Upravo na postsinap�čkom nivou deluju svi lekovi koji su od kliničkog značaja izuzev bo-tulinskog toksina.

Klinički neuromišićna blokada se koris� samo kao dodatak anesteziji radi osiguranja dobrih uslova za intubaciju, mehaničku ven-�laciju i izvođenje operacije. Lekovi koji iza-zivaju blokadu neuromišićne spojnice su neuromišićni relaksan�. Pripadaju kvatener-nim amonijevim jedinjenjima. Oni modulišu postsinap�čka dejstva ace�l holina i mogu se podeli� u dve grupe:

– depolarizirajući miorelaksan� agonis� holinergičkih receptora

– nedepolarizirajući miorelaksan� koji de-luju blokadom holinergičkih receptora (takođe u nekim situacijama i blokadom jonskog kanala).

Od depolarozirajućih miorelaksanata va-žno je pomenu� dekametonijum koji pripada istoriji i korišćen je u ranijoj kliničkoj praksi a njegova administracija je napuštena zbog isuviše dugog dejstva. Danas se koris� suk-sametonijum- sukcinil holin koji ima sličnu strukturu kao dekametonijum i ace�l holin (sastoji se od dva molekula ace�l holina pove-zana ace�l grupama). Kratkog je dejstva i brzo se hidrolizuje pod dejstvom plazmatske holi-nesteraze. On deluje kao agonist receptora završne motorne ploče. Kad se primeni, spo-rom difuzijom dospeva do motorne ploče i ostaje tamo dovoljno dugo da bi depolarizacija izazvala gubitak električne ekscitabilnos�. Ace�l holin nasuprot kad se oslobodi dospeva do motorne ploče kratkim mlazevima i brzo se hidrolizuje pa nikada ne može izazva� dovoljno produženu depolarizaciju koja će rezul�ra� blokom. Među�m,ako je holin esteraza inhibirana moguće je da ace�l ho-lin dos�gne koncentraciju dovoljnu da iza-

zove depolarizacijski blok. Upotrebom de-polarizujućih relaksanata mogu nasta� brojna i važna neželjena dejstva:

1. Bradikardija koja se može spreči� prime-nom atropina i verovatno je rezultat direktnog dejstva na muskarinske receptore.

2. Oslobađanje K i povećana propustljivost za katjone u nivou završne motorne ploče izaziva neto gubitak K iz mišića što dovodi do porasta koncentracije K u plazmi. Kod zdravih ovaj efekat nije od značaja, ali može bi� značajan kod trauma�zovanih bolesnika, kod bolesnika sa mišićnom denervacijom i opeko�nama, kod bolesnika sa ARI i HRI. Nastala hiper K može bi� dovoljna da izazove ventrikularne poremećaje ritma i srčani zastoj.

3. Povećanje intraokularnog pri�ska – izbeći njegovu primenu u povredi očne jabučice.

4. Maligna hipertermija – retko nasledno oboljenje izazvano promenom rianodinskog re-ceptora sarkoplazmatskog re�kuluma koje dovo-di do intenzivnog spazma mišića i drama�čnog porasta telesne temperature trigerovano lekovi-ma (sukcinil holin halotan).

5. Produžena paraliza – efek� intravenski primenjenog sukcinil holina traju manje od pet minuta zbog hidrolize leka pod dejstvom holin esterase plazme. Efekat može bi� produžen pod u�cajem različi�h faktora: a) genetskih varijacija sa patološki izmenjenom holin esterazom pla-zme, b) an�holinesteraznim lekovima – primena organofosfata u terapiji glaukoma, prokaina, pro-panidida i dr, c) insuficijencija jetre sa niskom ak�vnos� holin esteraze plazme kao i kod novo-rođenčadi.

Nedepolarizujući mišićni relaksan� deluju kao kompe��vni antagonis� holinergičkog re-ceptora na nivou neuromišićne spojnice. Ko-ličina ace�l holina oslobođena pod u�cajem nervnog impulsa je više puta veća nego što je potrebno za nastanak akcionog potencijala u mišićnom vlaknu. Zbog toga je potrebno za prekid transmisije blokira� 70 do 80 posto receptorskih mesta. U svakom pojedinačnom mišićnom vlaknu transmisija se odvija po principu sve ili ništa. Stepen blokade je pro-menljiv u zavisnos� od različi�h fizioloških stanja (frekvence s�mulacije, temperature, inhibicije holinesteraze) koji u normalnim okolnos�ma imaju rela�vno mali efekat na efikasnost transmisije. Osim blockade rece-ptora neki od ovih lekova izazivaju i blokadu jonskih kanala kao i ganglijski blokatori.


20

Efek� nedepolarizirajućih mišićnih rela-ksanata su uglavnom posledica motorne paralize iako neki mogu doves� i do klinički značajnih autonomnih efekata. Prvo bivaju za-hvaćeni spoljašnji očni mišići i mali mišići lica ekstremiteta i ždrela. Respiratorni mišići po-slednji bivaju zahvaćeni no prvi se oporavljaju.

Neželjeni efek� – pad arterijskog krvnog pri�ska rezultat je uglavnom ganglijske blo-kade. Ovome doprinosi i oslobađanje hi-stamina iz mastocita koji može doves� kod predisponiranih do bronhospazma. Hista-minoliberatorno dejstvo nije vezano za inte-rakciju sa niko�nskim receptorom već je zaje-dničko sa mnogim jako baznim lekovima.

Farmakokine�ka – mišićni relaksan� koriste se uglavnom u anesteziji sa ciljem izazivanja relaksacije skeletne muskulature. Primenjuju se intravenski, a razlikuju se u brzini početka dejstva i oporavka. Većina se metaboliše u jetri, ili se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku izuzev atrakurijuma koji podleže spon-tanoj hidrolizi u plazmi i mivakurijuma koji se kao i sukcinilholin hidrolizuje pod dejstvom holinesteraza plazme. Dužina dejstva varira između 15 minuta i jednog do dva sata. Važan je put eliminacije zbog komorbiditeta mnogih bolesnika.

Poređenje nedepolarizujućih i depolarizu-jućih mišićnih relaksanata: postoje razlike u načinu izazivanja neuromišićnog bloka izme-đu ove dve grupe relaksanata.

– an�holinesterazni lekovi su vrlo efikasni u savladavanju bloka izazvanog prime-nom kompe��vnih supstanci. Nasuprot tome an�holinesterazni lekovi ne u�ču na depolarizacijski blok ili ga čak po-tenciraju.

– fascikulacije koje se viđaju primenom sukcinil holina predstavljaju uvod u pa-ralizu ne nastaju posle primene kompe-��vnih antagonista

– nedepolarizirajući lekovi potenciraju "slabljenje tetanusa" u poređenju sa normalnim ne tre�ranim mišićem.

Lekovi koji deluju presinap�čki– Lekovi koji inhibiraju sintezu ace�lho-

lina (hemi holin, trie�l holin- eksperi-mentalne supstance)

– Lekovi koji inhibiraju oslobađanje ace-�lholina- aminoglikozidni an�bio�ci, neurotoksini (botulinski toksin i beta bungarotoksin).


Tabela 1. Doziranje i farmakokine�čke osobine neuromišićnih relaksanata.

21

ZaključakNeuromuskularna blokada se primenjuje

kao klinička metoda u anesteziji i intenzivnoj terapiji bolesnika u periopera�vnom periodu i poznavanje farmakologije supstanci koje se koriste kao neuromuskularni blokatori je bitan preduslov za uspešno izvođenje anestezije i lečenje kri�čno bolesnih.

Literatura 1. Bowman W-C. Pharmacology of neuromuscular func-

�on. Wright, Bristol, England (Detaljan udžbenik) 1990. 2. Moore EW, Hunter JM.The new neuromuscular block-

ing agents : do they offer any advantages? Br J Anaesth 2001; 87: 912-25.

3. Nishan G. Goudsouzian NG. Rapacuronium and bron-chospasm (editorial). Anesthesiology 2001; 94(5): 727.

4. Perry JJ, Lee JS, Sillberg VA, Wells GA. Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induc�on intuba�on. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD002788.


Tabela 2. Osobine neuromišićnih miorelaksantnih lekova.Lek Po�etak�dejstva Dužina�dejstva Glavni�neželjeni�efekti Napomene�

Tubokurarin� Spor�(>�5�min)

Dugo��(1�2�h)

Hipotenzija�(ganglijski�blok�plus�osloba�anje�histamina)�Bronhokonstrikcija�(osloba�anje�histamina)

Biljni�alkaloid.�Retko�se�primenjuje.�Alkuronijum�je�polusintetski�derivat�sli�nih�osobina,�ali�sa�manje�neželjenih�efekata.

Galamin Spor� Dugo Tahikardija�(antagonist�muskarinskih�receptora)�

100%�renalna�ekskrecija;�zato�ga�treba�izbegavati�kod�pacijenata�sa�oslabljenom�funkcijom�bubrega.��Prva�sintetska�zamena�za�tubokurarin,�danas�se�retko�koristi.�

Pankuronijum� Srednji��(2�3�min)�

Dugo Neznatna�tahikardija.�

Bez�hipotenzije

Prva�steroidna�supstanca.�Bolji�profil�neželjenih�efekata�od�tubokurarina,�Široka�primena.�Pipekuronijum�je�sll�an.�

Vekuronijum Srednji� Srednje�(30�40�min)�

Malo�neželjenih�dejstava Široka�primena.�Ponekad�izaziva�produženu�paralizu,�verovatno�zbog�aktivnog�metabolita.�Rokuronijum�je�sli�an,�ali�bržeg�dejstva.�

Atrakurijum Srednji Srednje�(<�30�min)

Prolazna�hipotenzija�(osloba�anje�histamina)

Neuobi�ajen�mehanizam�eliminacije�(spontana�neenzimska�hemijska�razgradnja�u�plazmi).�Acidoza�usporava�razgradnju.�Široka�primena.�Doksakurijum�je�hemijski�sli�an,�ali�stabilan�u�plazmi,�pa�je�zato�dugog�dejstva.�Cisatrakurijum�je�izomer�atrakurijuma,�sli�an�ali�sa�manjim�stepenom�osloba�anja�histamina.�

Mivakurijum Srednji� Kratko�(oko�15�min)

Prolazna�hipotenzija�(osloba�anje�histamina)

Novi�lek,�hemijski�sli�an�atrakurijumu,�ali�se�brzo�inaktiviše�pod�dejstvom�holinesteraza�plazme�(zato�je�dugog�dejstva�kod�pacijenata�sa�oboljenjem�jetre�ili�sa�genetskim�deficitom�holinesteraze).�

Suksametonijum Brz�(~2�min) Kratko�(oko�10�min)

Bradikardija��(agonist�muskarinskih�receptora)��Sr�ane�aritmije�(pove�anje�koncentracija�K+�u�plazmi��izbegavati�kod�pacijenata�sa�opekotinama�ili�težim�povredama)��Porast�intraokularnog�pritiska��(agonist�nikotinskih�receptora�u�ekstraokularnim�miši�ima)�Postoperativni�miši�ni�bol�

Deluje�preko�depolarizacije�motorne�plo�e�(agonist�N�receptora)��jedini�takav�lek�koji�se�koristi.��Paralizi�prethode�miši�ne�fascikulacije.�Kratkog�dejstva�zbog�hidrolize�u�plazmi�pod�dejstvom�holinesteraze�(produženo�dejstvo�kod�oboljenja�jetre�i�genetskog�deficita�enzima).�Koristi�se�za�kratke�procedure�(npr.�trahealna�intubacija,�elektrokonvulzivna�šok�terapija).�Rokuronijum�ima�sli�nu�brzinu�po�etka�dejstva�i�oporavka,�ali�sa�manje�neželjenih�efekata.

22

HOLINERGIČKA ANTI-INFLAMATORNA NEUROTRANSMISIJA

Maja Šurbatović

Imunske ćelije na različite insulte (trauma, infekcija, ishemija) reaguju ak�vacijom i produkcijom citokina. Male količine i pro- i an�-inflamatornih citokina su korisne za organizam ali velike količine citokina u sistemskoj cirkulaciji mogu prouzrokova� šok, oštećenje tkiva, sindrom mul�ple organske disfunkcije (MODS) i smrtni ishod. Jedan od protek�vnih mehanizama je holinergički an�-inflamatorni put, baziran na nervnom sistemu, koji deluje lokalno i brzo može da inhibira oslobađanje citokina. U ovom sistemu, signali se prenose putem n. vagusa do različi�h ćelija koje imaju sposobnost produkcije citokina i koje na svojoj površini imaju niko�nske ace�lholinske receptore sa ključnom α7 subjedinicom - nAChR α7.

CHOLINERGIC ANTI�INFLAMMATORY NEUROTRANSMISSIONMaja SurbatovicAnesthesia Clinic, Military Medical Academy, Belgrade

Injury, infec�on, or ischemia ac�vate immune cells to produce cytokines. Low levels of pro- and an�-inflammatory cytokine ac�vity are beneficial to the host, but high levels can cause shock, �ssue injury, organ dysfunc�on and death. One of protec�ve mechanisms is cholinergic an�-inflammatory pathway, a nervous system-based, rapid and locally ac�ng mechanism which can inhibit the cytokine response. Signals transmi�ed via the vagus nerve converge on cytokine-producing cells that express the nico�nic acetylcholine receptors with esse�al alpha7 subunit - nAChR α7.

Imunske ćelije na različite insulte (trauma, infekcija, ishemija) reaguju ak�vacijom i pro-dukcijom citokina - proteinskih molekula koji funkcionišu kao inter i intracelularni mesindžeri u cilju koordinacije imunskog i me-taboličkog odgovora organizma. Male količine i pro- i an�-inflamatornih citokina su korisne za organizam ali velike količine citokina u si-stemskoj cirkulaciji mogu prouzrokova� šok, oštećenje tkiva, sindrom mul�ple organske disfunkcije (MODS) i smrtni ishod. Postoje različi� molekularni i humoralni mehanizmi koji š�te organizam od prevelike količine proinflamatornih citokina naročito tumor nekrozis faktora (TNF) i citokina visoke mo-bilnos� grupe B1 (HMGB1). HMGB1 je nukle-arni i citosolni protein od 30-kDa koji se ek-stenzivno proučava kao transkripcioni faktor i faktor rasta, a najnovija istraživanja pokazuju da funkcioniše kao proinflamatorni citokinski medijator letalne lokalne i sistemske inflama-cije(1). Dva protek�vna mehanizma se posebno izdvajaju: pituitarno-adreno-glukokor�koidni sistem i an�-inflamatorni citokinski sistem. Ovi humoralni sistemi su protek�vni ali dej-stvo im rela�vno sporo nastaje i zavisni su od

Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, Vojnomedicinska akademija, Beograd

gradijenta koncentracije. Jedno od najnovijih otkrića je sasvim drugačiji mehanizam - holi-nergički an�-inflamatorni put koji se bazira na nervnom sistemu, deluje lokalno i brzo i može da inhibira oslobađanje citokina (slika 1). U ovom sistemu, signali se prenose pu-tem n. vagusa do različi�h ćelija koje imaju sposobnost produkcije citokina i koje na svo-joj površini imaju niko�nske ace�lholinske receptore sa ključnom α7 subjedinicom - nAChR α7. α7 subjedinica ovog receptora je esencijalna komponenta holinergičkog an�-

[email protected]

Slika 1.

Death

Injury infec�on ischemia

Immune cell response

(local)

Afferent

Efferent

SYSTEMIC INFLAMMATION

Other to be named

Recovery

TNF

HMGB1

23

inflamatornog puta zbog toga što njena ak�-vacija sprečava oslobađanje citokina(2,3).

Ranije se nije znalo da n. vagus igra ulo-gu u kontroli oslobađanja citokina od strane imunskog sistema. Među�m, istraživanja su pokazala da električna s�mulacija n. va-gusa kod animalnih modela izloženih dej-stvu endotoksina, koji je snažan ak�vator oslobađanja citokina, značajno inhibira oslo-bađanje TNF-a, HMGB1 i drugih proinflama-tornih citokina i tako prevenira razvoj letalnog šoka i oštećenje tkiva.

Molekularna osnova inhibicije oslobađanja citokina holinergičkim an�-inflamatornim pu-tem bazira se na α7 subjedinici niko�nskog ace�lholinskog receptora. Ako se makrofagama s�mulisanim za proizvodnju citokina dodaju α7 agonis�, produkcija citokina će značajno opas� zbog toga što se značajno smanjuje ak�vnost transkripcionog nuklearnog faktora kapa B (NFκB), koji reguliše oslobađanje citokina. Ace�lholin, niko�n ili holinergički agonis� koji se vezuju za α7 na površini makrofaga sprečavaju translokaciju NFκB u jedro.

Endotoksin ili TNF se vezuju za toll-like re-ceptor 4 (TLR-4) ili za CD-14 ili za TNF recep-tore na površini imunske ćelije. To indukuje translokaciju NFκB u jedro ćelije čime se po-većava produkcija TNF i HMGB1. Kada se ace-�lholin i niko�n vežu za α7 receptorsku subje-dinicu na površini makrofaga, oni sprečavaju translokaciju NFκB i posledica tog dejstva je redukcija pro-inflamatorne ak�vnos� (slika 2).

Klasična nAChR α7 je homomerni pentamer koji se sastoji od 5 posebnih α7 subjedinica. Niko�nski ace�lholinski receptori pripadaju

familiji ligandom kontrolisanih pentamernih jonskih kanala. Kod ljudi, iden�fikovano je 16 različi�h subjedinica (α1-7, α9-10, β1-4, δ, ε i γ). One formiraju veliki broj homo- i hete-ropentamernih receptora koji imaju različita strukturna i farmakološka svojstva. Glavna funkcija ove familije receptora je transmisija signala za neurotransmiter ace�lholin na ne-uromuskularnoj spojnici i u centralnom i pe-rifernom nervnom sistemu(4,5,6).

Termin "holinergički an�-inflamatorni put" kreiran je zbog toga što je ace�lholin glavni pa-rasimpa�čki neurotransmiter. Kada su makro-fage izložene dejstvu ace�lholina one se efika-sno deak�viraju. N. vagus (koji je ime dobio jer "luta" između tkiva i organa) inerviše glavne organe, uključujući i one u kojima je smešten re�kuloendotelijalni sistem (RES) kao što su jetra, pluća slezina, bubrezi i creva. Zbog toga eksperimentalna ak�vacija holinergičkog an�-inflamatornog puta direktnom električnom s�mulacijom eferentnog n. vagusa inhibira sin-tezu TNF-a u jetri, slezini i srcu i tako smanjuje njegovu količinu u sistemskoj cirkulaciji tokom endotoksemije, ishemijsko-reperfuzionog oš-tećenja, hemoragičkog šoka i drugih stanja po-vezanih sa ekscesivnom produkcijom citokina. Ace�lholin, sem na makrofage, deluje i na druge �pove ćelija prvenstveno na endotel. Ak�vacija endotelnih ćelija tokom inflamacije karakteriše se povećanom ekspresijom athe-

HOLINERGIČKA ANTI-INFLAMATORNA NEUROTRANSMISIJA

Slika 2. Slika 3.

Muscarinic Cholinergic Ac�va�on

Efferent Vagus Nerve

Axon terminals

α7nAchR

Heart

Liver

GI Tract

Spleen

Ach

TNF

Immune Cells

DMN

Vagus Nerve S�mula�on Cholinergic

Agonist

PJAK

STAT3

nAchR α7Jak-Stat

an�-inflammatory pathway

An� InflammatoryPRO-INFLAMMATORY

TNF HMGB1

NFκB

Ach

TNF

NFκB transcrip�on

Gene transcrip�on

T SOCS3

TLR�4CD 14

LPS

TNF-R

24

zionih molekula i povećanom produkcijom in-flamtornih medijatora. To igra ključnu ulogu u ak�vaciji leukocita i njihovom prelasku iz vaskulature u tkiva. Na površini humanih mi-krovaskularnih endotelnih ćelija nalazi se α7

Šurbatović M.

subjedinica ace�lholinskog receptora pa ace-�lholin značajno blokira sve navedene pro-inflamatorne promene koje indukuje TNF (sli-ka 3)(7,8,9).

Literatura 1. Andersson J. The inflammatory reflex - Introduc�on. J

Intern Med 2005; 257: 122-5. 2. Gallowitsch-Puerta M, Tracey KJ. Immunologic role of

the cholinergic an�-inflammatory pathway and the nico-�nic acetylcholine α7 receptor. Ann N Y Acad Sci 2005; 1062: 209-19.

3. Pavlov VA, Wang H, Czura CJ, Friedman SG, Tracey KJ. The cholinergic an�-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmunomodula�on. Molecular Med 2003; 9(5-8): 125-34.

4. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarfa S et al. Nico�nic acetylcholine receptor α7 subunit is an essen�al regulator of inflamma�on. Nature 2003; 421: 384-8.

5. de Jonge WJ, Ulloa L. The alpha7 nico�nic acetylcholine receptor as a pharmacological target for inflamma�on. Br J Pharmacol 2007; 151: 915-29.

6. Blalock JE. The Immune system as the sixth sense. J In-tern Med 2005; 257: 126-38.

7. Czura CJ, Tracey KJ. Autonomic neural regula�on of im-munity. J Intern Med 2005; 257: 156-66.

8. Pavlov VA, Tracey KJ. Controlling inflamma�on: the cho-linergic an�-inflammatory pathway. Biochemical Society Transac�ons 2006; 34(6): 1037-40.

9. Watkins LR, Maier SF. Immune regula�on of central ner-vous system func�ons: from sickness responses to path-ological pain. J Intern Med 2005; 257: 139-55.

25

Monitoring neuromuskularnog bloka – racionalnost nasuprot ru�nske prakse Radmilo J. Janković i sar.Hirurška klinika, KC Niš

Intenzivan blok nasuprot op�malnoj hirurškoj relaksacijiGoran Stanojević i sar. Hirurška klinika, KC Niš

Sudbina u organizmu i eliminacija cisatrakurijuma Dragan VučovićIns�tut za anesteziju KC Srbije, Beograd

Sugamadex – bezbedna i efikasna reverzija u svakom trenutkuLeo H.D.J. Booij Katedra za anesteziologiju, Univerzitet Nijmegen, Holandija

RACIONALNA PRIMENA MIŠIĆNIH RELAKSANATA

26

MONITORING NEUROMUSKULARNOG BLOKA – RACIONALNOST NASUPROT RUTINSKE PRAKSE

Radmilo J. Janković, Dragana R. Đorđević

Ru�nska primena monitoringa neuromuskularne blokade (NMB) doprinosi bezbednos� pacijenata tokom balansiranih anestezioloških tehnika sa korišćenjem mišićnih relaksanata. Monitoring upotpunjuje menadžment NMB u smislu: poboljšane kontrole bloka, detektovanja nepotrebnog potcenjivanja i precenjivanja bloka, a naročito može bi� koristan u otkrivanju i najmanjeg stepena rezidualne kurarizacije. Gubitak odgovora na TOF i >95% depresija odgovora na pojedinačnu draž korespondiraju sa op�malnim intubacionim uslovima, dok se u periodu održavanja bloka i TOF i PTC monitoring mogu koris�� kao vodič za dodavanje dodatne doze mišićnih relaksanata. Reverziju ne treba započinja� dok adekvatan oporavak NMB ne bude dokumentovan. Zadovoljavajući predekstubacioni oporavak nije dos�gnut sve do TOFr vrednos� > 0,9.

NEUROMUSCULAR BLOCKADE MONITORING � RATIONAL VERSUS ROUTINE PRACTICERadmilo J. Jankovic, Dragana R. DjordjevicSchool of Medicine, Nis, Serbia, Department for Anesthesia, Reanima�on & Intensive Care; Clinic for General Surgery, Clinical Center Nis

Objec�ve neuromuscular transmission monitoring contributes to pa�ent safety during general anesthesia. It completes neuromuscular block management in terms of: improved control; detec�ng under- or overdosing and residual curariza�on. Both: disappearance of the TOF and >95% depression of ST will correspond to op�mal intuba�ng condi�ons. During rou�ne maintain of neuromuscular block, both TOF and PTC might be used as a guideline for administra�on of neuromuscular blocking agents. An�cholinesterases should not be used to antagonize residual neuromuscular block unless full recovery has been demonstrated. Sa�sfactory recovery from neuromuscular block has not occurred un�l the train-of-four ra�o is >0.9.

Chris�e i Churchill-Davison su 1958. godine prvi opisali upotrebu perifernog nervnog s�-mulatora u monitoringu neuromuskularne blokade (NMB). Pre 1970. godine, monitoring NMB bio je tek sporadično prisutan u aneste-ziološkoj praksi i to uglavnom u Sjedinjenim Američkim Državama(1). Svojim pionirskim istraživanjima Prof. Hasan Ali je 1971. godine sa �mom saradnika uveo sasvim novi koncept monitoringa NMB-a. Naime, oni su ispi�vali senzi�vnost merenja mišičnog odgovora na pojedinačne ponovljene s�mulacije različite frekvencije (0,1 Hz-10 Hz) u odnosu na niz od če�ri uzastopne draži frekvence 2 Hz (Train of four-TOF) ponovljenih u intervalu od 10 sekundi. Njihovi radovi su potvrdili da je TOFr (odnos četvrtog i prvog odgovora na TOF s�mulaciju) objek�vniji pokazatelj oporavka od NMB koji osim toga i ne zahteva kalibraciju kontrolnim odgovorom(2,3). Stepen NMB može se proceni� električnom s�mulacijom motor-

Odeljenje za anesteziju, reanimaciju i intenzivnu terapiju, Hirurška klinika, KC Niš

nog nerva i merenjem kontrakcije njegovog efektornog mišića. Veza motornog nerva i pripadajućeg mišića naziva se motorna jedi-nica. Idealni nervni s�mulator morao bi da isporučuje set različi�h vidova s�mulacije: po-jedinačnu draž – single twich (ST), niz od če-�ri draži – train of four s�mula�on (TOF), te-taničku s�mulacija (Tet) i duplu rafalna paljbu (DBS).

ST s�mulacioni mod podrazumeva s�mu-laciju perifernog nerva pojedinačnom jedno-talasnom supramaksimalnom draži trajanja 0.2 ms, koja se ponavlja u pravilnim razma-cima frekvencije 1 Hz (1 s�mulacija svake se-kunde) ili pojedinačnom s�mulacijom niže frekvence – 0,1 Hz (jedna s�mulacija svakih 10 sekundi). Glavni nedostatak monitoringa NMB korišćenjem ST, ogleda se u tome da je uvek neophodno odredi� bazalni, odno-sno kontrolni odgovor pre primene MR. Po-jedinačna draž se koris� u okviru praćenja

[email protected]

27

post-tetaničke potencijacije i određivanja pos�etaničkog broja pri čemu nije neopho-dno odredi� kontrolni odgovor (sl. 1a).

TOF s�mulacija do današnjih dana ostala je zlatni standard u monitoringu neuromusku-larne blokade. Ona podrazumeva primenu če�ri uzastopne supramaksimalne draži frek-vence od 2 Hz (pauza između nadražaja traje 0,5 s). Ova nadasve sjajna i prak�čna tehnika omogućava upoređivanje odgovora na prvu s�mulaciju (T1) sa kontrolnim odgovorom (T0) kao i upoređivanje četvrtog sa prvim odgo-vorom. Ova poslednje poznata je i kao TOF ra�o – TOF odnos. Inače merenje kompara�vnog TOFr moguće je samo kod primene nedepolariziraju-ćih mišićnih relaksanata (NDMR) zbog fenomena poznatog kao fade – slabljenje. Nakon primene sukcinil-holina nema fenomena slabljenja ta-ko da je nemoguće izvrši� upoređivanje T4/T1 jer je amplituda svih odgovora ista. TOF s�mulacioni mod se ipak može primeni� u monitoringu depolarizirajućeg bloka, s �m da je neophodno odredi� kontrolni odgovor i onda stepen blokade kvan�ta�vno određiva� kroz odnos kontrolnog i dobijenog odgovora T1/T0. Ukoliko se nakon dugotrajne primene sukcinilholina karakter bloka menja u blok druge faze, onda se TOF monitoringom dobija njegov karakteris�čni izgled, postoji fade, moguće je odredi� TOFr iako je blok izvorno izazvan sukcinilholinom (sl. 1b).

Tetanička s�mulacija koris� supramaksi-malne draži visokih frekvencija (50 – 200 Hz), koje su vremenski ciklovane, najčešće, na 5 se-kundi. Odgovor mišića odrasle zdrave osobe koja se s�muliše tetaničkom draži je održiva kontrakcija. Sa druge strane, apliciranje teta-

nusa kod primene NDMR, zavisno od intenzi-teta bloka, dovešće do fenomena slabljenja, dok s�mulisani mišić neće bi� u stanju da održi kontrakciju. Efekat tetaničke s�mulacije na neuromišićnu sinapsu može se opisa� kao jako kompleksan što je čini nepodesnom u ru-�nskom monitoringu NMB, ali je našao svoju primenu u određivanju pos�etaničkog broja (PTC).

Tokom dubokog nedepolarizirajućeg ne-uromuskularnog bloka odgovori na poje-dinačnu i TOF s�mulaciju mogu izosta�. U takvim okolnos�ma primena PTC-a može bi� jako korisna. PTC se sastoji iz tetaničke s�mu-lacije od 50 Hz administrirane tokom pet se-kundi, nakon koje sledi pauza od 3 s. Nakon pauze sledi primena pojedinačnih s�mulacija od 1 Hz. Tokom jako intenzivnog bloka nema odgovora na pojedinačnu pos�etaničnu s�-mulaciju, ali se već nakon minimalnog opo-ravka, i pre pojave prvog odgovora na TOF, javljaju odgovori na pos�etaničku pojedi-načnu s�mulaciju. Broj �h odgovora naziva se pos�etanički broj – post tetanical count (PTC). PTC je prediktor oporavka neuromišićne spoj-nice. Potpuno je jasna i gotovo predvidiva pojava prvog odgovora na TOF i PTC broja. Tako da se prvi odgovor na TOF s�mulaciju kod primene NDMR javlja nakon devetog od-govora na PTC (Sl. 2a).

Pronalazak i klinička primena DBS-a, omogućila je detekciju i najmanjeg stepena rezidualnog bloka. Intenzivniji rezidualni blok može se sasvim uspešno procenjiva� upotrebom TOF-a, među�m mali stepen re-zidualnog bloka koji značajno može reme�� respiratornu funkciju može se detektova�

MONITORING NEUROMUSKULARNOG BLOKA – RACIONALNOST NASUPROT RUTINSKE PRAKSE

Slika 1. Monitoring neuromuskularnog bloka korišćenjem pojedinačne draži-ST (levo) ili niza od če�ri s�mulacije-TOF s�mula�on (desno).

28

jedino primenom DBS-a. Tokom ovog s�mula-cionog moda isporučuju se dve tetanusne s�-mulacije ispi�vanom nervu. S�mulisanje ne-paralizovanog mišića dovešće na ovaj način do mišićnih kontrakcije istog intenziteta. Kod delimično paralizovanog mišića pod u�cajem NDMR druga kontrakcija će po intenzitetu bi� slabija od prve. Ova pojava direktna je posledica prethodno već opisanog femomena slabljenja. Odnos drugog i prvog odgovora na DBS poznat je kao DBS odnos (DBS ra�o) i klinički ima sličan značaj kao i TOF odnos (sl. 2b). Među�m, tak�lna procena rezidualne paralize mnogo je preciznija upotrebom DBS s�mulacionog moda.

U kliničkoj praksi često se koris� tak�lna ili vizuelna procena mišićnog odgovora kao vid kon�nuiranog monitoringa neuromusku-larnog bloka. Među�m, objek�vna i tačna procena stepena bloka ovde često izostaje. Danas postoji više tehnika monitoringa neu-romuskularnog bloka kojima se znatno preci-znije i objek�vnije procenjuje stepen bloka. U te tehnike spadaju: mehanomiografija, akceleromiografija, elektromiografija, kine-miografija i u poslednje vreme fonomiogra-fija.

Klinička primena monitoringa neuromuskularnog blokaIako su mnoge kliničke studije povezale

primenu objek�nog monitoringa NMB sa smanjenjem perianestezijskog morbiditeta, ru�nska primena ove tehnologije daleko je od ideala kome su težili Ali i sar. početkom

sedamdese�h godina. Monitoring NMB oda-vno je deo obaveznog apara�vnog moni-toringa u mnogim zapadno evropskim zem-ljama. U našoj anesteziološkoj praksi čini se da je situacija više nego alarmantna. Iako ne postoje dokumentovani podaci, prema informacijama koje se mogu ču� u stručnoj javnos�, upotreba monitoringa NMB je kod nas pravi izuzetak čak i u istraživačke svrhe. Ru�nska primena monitoringa NMB, osim što u celini povećava bezbednost pacijenata tokom balansiranih anestezioloških tehnika sa korišćenjem mišićnih relaksanata, takođe poboljšava komfor pacijenata tokom perioda indukcije, održavanja anestezije ili u periodu oporavka.

U indukcionom periodu primena moni-toringa NMB koris� se da bi odredilo tačno intubaciono vreme. Vremenski pravovremeno sprovedena endotrahealna intubacija odvi-ja se uz dobre intubacione uslove a uz ade-kvatnu dubinu anestezije doprinosi smanje-nju intenziteta hemodinamske reakcije na rigidnu laringoskopiju i plasiranje tubusa. U periodu indukcije anestezije, mišići vilice i laringsa kao i dijafragma moraju bi� para-lizovani. Tokom ovog perioda praćenje od-govora m. orbicularisa oculli na s�mulaciju facijalnog nerva najidealniji je metod moni-toringa, s obzirom na to da se prema brzini nastupa bloka ovaj mali mišić lica može upo-redi� sa centralnim mišićima. Isčezavanje pr-vog odgovora na TOF kao i depresija >95% kontrolnog odgovora na 0,1 Hz ST može se smatra� klinički prihvatljivim momentom za izvođenje trahealne intubacije(4).

Janković JR, Đorđević DR. MONITORING NEUROMUSKULARNOG BLOKA – RACIONALNOST NASUPROT RUTINSKE PRAKSE

Slika 2. Grafički prikaz monitoringa NMB korišćenjem PTC s�mulacije (levo) i DBS-a (desno).

29

Generalno, mišićni relaksan� se primarno koriste u anesteziji da bi se obezbedila hirurška relaksacija i olakšala endotrahealna intubacija. Održavanje adekvatne relaksacije dijafragme i muskulature prednjeg abdominalnog zida neophodno je za pos�zanje dobrih opera�vnih uslova u većini hirurških procedura, a naročito iz domena abdominalne hirurgije. Primena monitoringa NMB tokom hirurške relaksacije koris� se da bi se odredilo tačno vreme do-davanja dodatne doze relaksanta u cilju izbe-gavanja nepotrebno intenzivnog bloka. Pre-poruka je da se prva pos�ntubaciona doza nedepolarizirajućeg mišićnog relaksanta or-dinira nakon pojave prvog ili drugog odgovora na TOF. Odluka u mnogome zavisi i od �pa hirurgije, tako da je u pojedinim hirurškim procedurama potrebno održava� intenzivni nivo bloka, čak i iznad nivoa TOF-a. U takvim situacijama nivo bloka se monitoruje praćenjem PTC-a(5,6). Većina autora smatra da je op�malni vremenski interval između dva merenja PTC, između 6-10 minuta(7,8). U svakodnevnoj kliničk-oj praksi, čini se da je 6-minutno čekanje do novog s�mulusa izuviše dug vremenski period za sprovođenje jednog dinamičnog monitorin-ga NMB. Ako se tome doda i u�caj mnogih fak-tora na objek�vnost merenja, primena PTC mo-nitoringa u toku održavanja NMB nije praćena kliničkim benefitom. U ovom periodu anestezije, standardna TOF tehnika ostaje metoda izbora.

Period oporavka od NMB predstavlja naj-vulnerabilniju fazu primene mišićnih relak-sanata. U ovoj fazi neophodno je adekvatno proceni� vreme za započinjanje farmakolo-ške reverzije bloka kako bi ona bila efikasna i ujedno komforna za pacijenata. Farmakološki antagonizam NMB ne treba započinja� ukoliko nije prisutan minimum 1 odgovor na TOF(4,9). Vreme indukovanog oporavka značajno se skraćuje ukoliko su u momentu započinjanja reverzije prisutna dva odgovora na TOF, a na-ročito ukoliko je prisutno 3 ili 4 odgovora na TOF. Vreme indukovanog oporavka kreće se između 20-30 minuta kada se sa reverzijom kreće iz intenzivnog bloka (TOFc≤1)(10). Nasu-prot tome umereni NMB (TOFc=2-3) može bi� antagonizovan unutar 3-6 minuta(9). U periodu oporavka i administriranja an�ho-linesteraza monitoring m. adductor pollicis najprihvatljiviji je vid monitoringa obzirom da on spada u periferne mišiće i da u tre-nutku zadovoljavajućeg oporavka ovog mi-šića (TOFr=0,9) postoji potpuni oporavak

respiratorne muskulature. Ovim putem moni-toring NMB povećava marginu sigurnos� mi-šićnih relaksanata. Vodič ka bezbednoj farma-kološkoj reverziji i ekstubaciji pacijenta može bi� rezultat primene kombinacije kliničkih testova (otvaranje očiju, protruzija jezika, podizanje ruku, podizanje glave, pokazatelji oporavka respiratorne funkcije) i objek�vnog monitoringa.

Rezidualna paraliza je česta komplikacija primene mišićnih relaksanata u okviru ba-lansiranih tehnika opšte anestezije. Prisustvo klinički značajne mišićne slabos� u neposre-dnom postopera�vnom periodu često je opisivano i kod upotrebe NDMR srednjeg i kratkog trajanja dejstva, čak i uprkos ru�nski korišćenom monitoringu NMB. Rezidualni efek� mišićnih relaksanata dovode do pro-duženog postanestezijskog oporavka prven-stveno remeteći respiratornu funkciju, oslab-ljujući protek�vne disajne reflekse i dovodeći do neprijatnog osećaja mišićne slabos�(11). Sredinom sedamdese�h godina prošloga veka, podaci iz značajnih kliničkih studija ukazivali su da klinički prihvatljiv nivo respiratornog oporavka korespondira sa TOFr vrednos�ma od 0,7(12). Naredne dve decenije vrednos� TOFr≥0,7 smatrale su se zlatnim standardom koji je reprezentovao dovoljan oporavak NMB. Među�m, skorije studije na budnim dobrovoljcima ukazuju na značajni stepen poremećaja respiratorne funkcije i zaš�tnih refleksa disajnih puteva pri vrednos�ma TOFr≤0,9(13,14). Ove vrednos� se danas uzimaju kao reprezent rezidualne paralize. Ovakav stav potvrđen je na konsenzus konferenciji u Stokholmu 2005 god(4). Rezidualni blok ug-rožava respiratornu funkciju. Spirometrijska merenja tokom parcijalnog NMB ukazuju da u većini slučajeva klinički prihvatljiv opo-ravak respiratorne funkcije nije moguč pri TOFr<0,9(15). Sa druge pak strane, tokom par-cijalnog NMB, normalni minutni volumen ven-�lacije održava se zahvaljujući povećanju fre-kvence disanja, tako da hiperkapnija obično nije prisutna kod umerenog stepena zaostale paralize. Nasuprot tome, čak i minimalna po-stopera�vna respiratorna slabost značajno smanjuje hipoksični ven�lacioni odgovor(16). Studije na živo�njama ukazuju da ova pojava nastaje kao direktna posledica inhibicije ne-uralnih niko�nskih receptora karo�dnog te-lašca pod u�cajem NDMR(17,18).


30

Pri buđenju pacijenta iz anestezije, a na-kon upotrebe mišićnih relaksanata, aneste-ziolog može subjek�vno procenjiva� stepen oporavka mišićne snage upotrebom seta ra-zliči�h kliničkih testova kao što su: otvaranje očiju, protruzija jezika ili podizanje glave sa operacionog stola(19,20). Ovakva procena opo-ravka NMB može bi� neadekvatna, s obzirom na to da je pod u�cajem različi�h faktora kao što su: zaostala sedacija i nemogućnost da se efikasno prate zahtevi za izvođenjem određe-nih testova. Podizanje glave sa operacionog stola duže od 5 sekundi je jedan od najsigurni-jih kliničkih pokazatelja adekvatnog oporavka od NMB. Podaci govore, da ukoliko mogu da održe glavu podignutom od operacionog stola duže od 5 s, većina pacijenata ima prihvatljive vrednos� vitalnog kapaciteta i maksimalne voljne ven�lacije(21). Još su Ali i saradnici po-kazali da nijedan pacijent u njihovoj studiji ni-je mogao održa� glavu podignutom duže od 3 s sa vrednos� TOFr≤0,4, ali su svi pacijen� u istom istraživanju mogli da ispune taj zadatak kada je oporavak NMB dos�gao TOFr≥0,6(2). Naredne studije pokazale su da pacijen� ovaj test mogu uspešno savlada� tek kada TOFr vrednos� budu 0,7-0,8(22,23). Nasuprot tome, bilo je i tvrdnji da ispitanici mogu uradi� ovaj test i kad je stepen oporavka jednak TOFr od 0,25 do 0,30(24). Skoriji podaci iz strogo kontrolisanih studija na budnim dobrovoljcima ukazuju ipak da je velika većina ispitanika spo-sobna da održi glavu podignutom sa ope-racionog stola duže od 5 s kada su kada je TOFr≥0,5(15).

DBS s�mulacioni mod je konstruisan kako bi kliničarima omogućio precizniju procenu rezidualne paralize koristeći vizuelnu ili ta-k�lnu opservaciju. Podaci govore da je slab-ljenje odgovora na ponovljenu s�mulaciju

teško uočljivo kada su TOFr vrednos� ispod 0,6 ukoliko se blok procenjuje vizuelno (25,26). Primena DBS monitoringa može smanji� pro-cenat postopera�vne rezidualne paralize ukoliko se blok monitoruje isključivo ma-nuelno ili vizuelno, mada ni odsustvo fade na DBS ne može sa sigurnošću isključi� pri-sustvo rezidualne paralize(27). Iz svega mo-žemo zaključi� da u toku faze oporavka TOF monitoring tehnika pruža dovoljne mo-gućnos� za bezbednu farmakološku reverziju bloka i ekstubaciju pacijenata, a da primena DBS monitoringa nije praćena dodatnim kliničkim benefitom.

Indikacije za primenu monitoringa NMBStanovište moderne anesteziološke prakse

je da se monitoring neuromuskularnog bloka primenjuje ru�nski kad god se primenjuju MR, mada to ni danas nije uobičajena praksa. Pored toga postoje specifična stanja kada je primena ovakvog monitoringa apsolutno ne-ophodna (Tab. 1).

Tabela 1. Indikacije za primenu monitoringa NMB

Nakon upotrebe dugo-delujućih MR ili nakon pro-dužene infuzije mišićnih relaksanata

Tokom dugotrajnih anestezija odnosno dugotrajnih hirurških intervencija

Kada neadekvatna reverzija može prouzrokova� po život opasne komplikacije

U situacijama kada primena sredstava za reverziju može ozbiljno naudi� pacijentu

U slučajevima promenjene farmakokine�ke mišić-nih relaksanata

Neuromišićne boles� kao što su: Myasthenia gra-vis ili Sy Lambert – Eathon

Literatura 1. Katz RL. Comparison of electrical and mechanical

recording of spontaneous and evoked muscle ac�vity. Anesthesiology 1965; 26: 206–11.

2. Ali HH, U�ng JE, Gray TC. Quan�ta�ve assessment of residual an�depolarizing block (part II). Br J Anaesth 1971; 43: 478–85.

3. Ali HH, U�ng JE, Gray TC. S�mulus frequency in the detec�on of neuromuscular block in humans. Br J Anaesth 1970; 42: 967–78.

4. Fush-Buder T, Claudius C, Skogvaard T et al. Good clinical research prac�ce in pharmacodynamic studies

of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revision. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 789–808.

5. Viby-Mogensen J, Howardy-Hansen P, Chræmmer-Jørgensen B et al. Pos�etanic count (PTC): a new method of evalua�ng an intense non-depolarizing neuromuscular blockade. Anesthesiology 1991; 55: 458–61.

6. Motamed C, Kirov K, Combes X et al. Does repe��on of post-tetanic count every 3 min during profound relaxa�on affect accelerographic recovery of atracurium blockade? Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 811–4.


31

7. El-Orbany MI, Joseph NJ, Salem RM. The rela�onship of pos�etanic count and train-of-four responses during recovery from intense cisatracurium-induced neuromuscular blockade. Anesth Analg 2003; 97: 80–4.

8. Muchhal KK, Viby-Mogensen J, Fernando PU, et al. Evalua�on of intense neuromuscular blockade caused by vecuronium using pos�etanic count (PTC). Anesthesiology 1987; 66: 846–9.

9. Viby-Mogensen J. Neuromuscular monitoring. Curr Opin Anaesthesiol 2001; 14: 655-9.

10. Beemer GH, Bjorksten AR, Dawson PJ et al. Determinants of the reversal �me of compe��ve neuromuscular block by an�cholinesterases. Br J Anaesth 1991; 66: 469-75.

11. Bevan DR. Recovery from neuromuscular block and its assessment. Anesth Analg 2000; 90: S7-S13.

12. Ali HH, Wilson RS, Savarese JJ et al. The effect of tubocurarine on indirectly elicited train-of-four muscle response and respiratory measurements in humans. Br J Anaesth 1975; 47: 570-4.

13. Eriksson LI, Sundman E, Olsson R, et al. Func�onal assessment of the pharynx at rest and during swallowing in par�ally paralysed humans: simultaneous videomanometry and mechanomyography of awake human volunteers. Anesthesiology 1997; 87: 1035–43.

14. Sundman E, Wi� H, Olsson R et al. The incidence and mechanisms of pharyngeal and upper esophageal dysfunc�on in par�ally paralyzed humans. Pharyngeal videoradiography and simultaneous manometry a�er atracurium. Anesthesiology 2000; 92: 977-84.

15. Eikermann M, Groeben H, Husing J et al. Accelerometry of adductor pollicis muscle predicts recovery of respiratory func�on from neuromuscular blockade. Anesthesiology 2003; 98: 1333-7.

16. Eriksson LI, Lennmarken C, Johnson A. A�enuated ven�latory response to hypoxemia at vecuronium induced par�al neuromuscular block. Acta Anaesthiol Scand 1992; 36: 710-5.

17. Igarashi A, Amagasa S, Horikawa H et al. Vecuronium directly inhibits hypoxic neurotransmission of the rat caro�d body. Anesth Analg 2002; 94: 117-22.

18. Wyon N, Joensen H, Yamamoto Y et al. Caro�d body chemoreceptor func�on is impaired by vecuronium during hypoxia. Anesthesiology 1998; 89: 1471-9.

19. Viby-Mogensen J. Postopera�ve residual curariza�on and evidence-based anaesthesia. Br J Anaesth 2000; 84: 301-3.

20. Jankovic RJ, Konstan�novic SM. Clinical signs of neuromuscular blockade recovery as a guideline for safety reversal assessment. Eur J Anaesthesiol Suppl 2005; 22(Suppl 34): 10.

21. Walts LF, Levin N, Dillon JB. Assessment of recovery from curare. JAMA 1970; 213: 1894-6.

22. Brand JB, Cullen DJ, Wilson NE et al. Spontaneous recovery from nondepolarizing neuromuscular blockade: correla�on between clinical and evoked responses. Anesth Analg 1977; 56: 55-8.

23. Engbaek J, Ostergaard D, Viby-Mogensen J et al. Clinical recovery and train-of-four ra�o measured mechanically and electromyographically following atracurium. Anesthesiology 1989; 71: 391-5.

24. Fruergaard K, Viby-Mogensen J, Berg H et al. Tac�le evalua�on of the response to double burst s�mula�on decreases, but does not eliminate the problem of postopera�ve residual paralysis. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 1168-74.

25. Viby-Mogensen J, Jensen NH, Engbaek J et al. Tac�le and visual evalua�on of the response to train-of-four nerve s�mula�on. Anesthesiology 1985; 63: 440-3.

26. Drenck NE, Ueda N, Olsen NV et al Manual evalua�on of residual curariza�on using double burst s�mula�on: a comparison with train-of-four. Anesthesiology 1989; 70: 578-81.

27. Dona� F. Neuromuscular monitoring: useless, op�onal, or mandatory? Can J Anaesth 1998; 45: R106-R111.


32

INTENZIVAN BLOK NASUPROT OPTIMALNOJ HIRURŠKOJ RELAKSACIJIGoran Stanojević, Radmilo Janković, Marija Pavlović, Ines Veselinović, Daniela Mile�ć

Nedepolarišići mišićni relaksan� se ru�nski koriste tokom različi�h hirurških procedura u modernoj anesteziji. Polje njihove indikacije se značajno proširilo od njihovog primarnog cilja, obezbeđivanje adekvatne mišićne relaksacije. Neracionalnom primenom ovih medikamenata, ne tako retko se susrećemo sa njihovim prolongiranim efek�ma u postopera�vnom periodu. Pažljivim izborom anesteziološke tehnike i opš�h aneste�ka sa jedne strane i sofis�ciranim akcelomiografskim monitoringom se može obezbedi� op�malna hirurška relaksacija bez velikih doza mišićnih relaksanata. Naravno za ostvarenje ovog cilja je neophodna i saradnja hirurškog �ma, imajući u vidu da različi� vidovi hirurgije pa i sami hirurzi imaju drugačije potrebe kojima bi trebalo izaći u susret kako bi se obezbedili op�malni hirurški uslovi koji omogućuju nesmetan pristup organima. Ključ je pre svega u boljoj komunikaciji između anesteziologa i hirurga, u nameri da oboje učestvuju kao ravnopravni članovi �ma sa zajedničkim ciljem, a to je benefit pacijenta.

INTENSIVE BLOCK VERSUS OPTIMAL SURGICAL RELAXATIONGoran Stanojevic, Radmilo Jankovic, Marija Pavlovic, Ines Veselinovic, Daniela Mile�cClinic for General Surgery, Clinical Center Nis

Nondepolarizing muscle relaxants are rou�nely used for many procedures in modern anesthesiology. The indica�ons for their use have expended considerably from the original goal of providing adequate muscle relaxa�on. Irra�onal use of these medicaments, not so rare leads to prolonged effects in the postopera�ve period. Careful selec�on of the type of anesthesiology procedure and general anesthe�cs, and sophis�cated accelomyograpic monitoring op�mal surgical relaxa�on can be provided with low doses of muscle relaxants. For this approach to be successful coopera�on with surgical team is necessary. We should always have in mind those different fields if surgery and even each surgeon present their own requirements for adequate opera�ng condi�ons, which facilitate surgical exposure. The key is in the improved communica�on between anesthesiologist and surgeon, as equals to ensure pa�ents benefit.

Istorijat"Postoje stare žene vične njegovoj izradi,

koje, opremljene svim potrebnim materija-lom, budu zatvorene dva dana da iscede melem. Kada se vrata kuće otvore, ako su žene dobro i ne leže na podu, polumrtve od otrovnih isparavanja, bivaju strogo kažnjene, a melem se proglašava bezvrednim i baca. Jačina otrova je tolika da i najmanje ispa-ravanje tokom pripreme skoro ubija." Ovo je prva opisana proizvodnja kurarea od strane Peter Martyr d’Anghcra 1516. godine (1).

Klinička upotreba mišićnih relaksanata da�ra od 1942. god. Grifit i Džonson su uka-zali da je d-tubokurarin bezbedan lek za obezbeđivanje mišićne relaksacije tokom ope-ra�vnog zahvata. 1954. god. Bicer i Tod ob-javljuju studiju o povećanoj smrtnos� (čak

Hirurška klinika, KC Niš

šest puta) kod pacijenata koji su primali re-laksant nasuprot onih koji nisu. Visok mor-talitet je bio posledica opšteg nedostatka poznavanja mišićnih relaksanata i njihovog antagonizma. Aneste�čku praksu dras�čno menja pojava sukcinilholina, uvedenog od strane Theslff i Folda 1952. god. Njegov brz početak dejstva i ultrakratko trajanje doz-voljavaju brzu trahealnu intubaciju. 1967. god. objavljena je klinička administracija pankuronijuma (sinte�čkog aminosteroida) od strane Bairda i Reida. Njegov napredak se ogleda u poboljšanom profilu kardio-vaskularnih propratnih dejstava. 1980-�h uvode se u praksu neuromišićni relaksan� srednjeg trajanja dejstva: vekuronijum i at-rakurijum. Njihova prednost se ogleda u maloj zavisnos� ili potpunoj nezavisnos�

[email protected]

33

od bubrežne eliminacije. 1990-te donose značajan napredak na polju mišićne rela-ksacije uvođenjem mivakurijuma i rokuro-nijuma. Rokuronijum se smatra prvim ne-depolarizujućim relaksantom zamenom za sukcinilholin (na osnovu olakšane brze en-dotrahealne intubacije). Istraživanja novih neuromišićnih relaksanata idu u pravcu po-boljsanja njihovih osobina u odnosu na nji-hove prethodnike(1).

Mišićni relaksan� pripadaju grupi lekova koji deluju na niko�nske holinergičke rece-ptore neuromišićne spojnice. Klinički efe-kat, paralizu poprečnoprugas�h mišića, pos�žu oponašajući ili blokirajući dejstvo ne-urotransmitora ace�lholina. Ru�nski se kori-ste za olakšanje endotrahealne intubacije, mehaničke ven�lacije i za održavanje neuro-muskularne blokade tokom različi�h hirur-ških procedura. Nemaju analge�čka, ni� amnes�čka svojstva te je pravilo dava� ih is-ključivo anesteziranim pacijen�ma(2).

Nedepolarišući mišićni relaksan� se ko-riste ru�nski tokom različi�h procedura u modernoj anesteziji. Polje njihove indikacije se značajno proširilo od originalnog cilja, a to je obezbeđivanje adekvatne mišićne relaksacije kako bi se olakšao pristup or-ganima tokom određenih hirurških proce-dura. Oni obezbeđuju nepokretnost paci-jenta zajedno sa visokim dozama opš�h aneste�ka, i zaista mogu bi� od velike koris� u tom smislu. Među�m, kao i kod svakog drugog leka njihova upotreba nije bez rizi-ka. Pored raznovrsnih efekata pojedinih age-nasa na druge organe koji se udruženi sa kratkotrajnom administracijom, prolongirani efek� ovih lekova mogu doves� do brojnih postopera�vnih komplikacija, pre svega respi-ratornih. Šta više, zabeleženi su slučajevi in-traopera�vno prisutne sves� kod pacijenata koji su primili mišićne relaksante, a nisu bili u stanju da odreaguju na hiruršku s�mulaciju. Upravo iz ovog razloga pojedini autori is�ču da mišićnu paralizu treba izbegava�, osim ukoliko to nije absolutno neophodno.(3)

Zbog navedenih problema bi bilo poželjno precizno definisa� indikacije za upotrebu ovih agenasa. Među�m, iznenađujuća je činjenica koliko ima malo podataka u literaturi o pravim potrebama za mišićnim relaksan�ma u cilju obezbeđivanja adekvatne mišićne relaksacije tokom intraabdominalnih intervencija. Iako, nesumnjivo, oni u potpunos� eliminišu mi-

šićni tonus, nije detaljno razjašnjeno da li je paraliza ru�nski potrebna za pos�zanje zado-voljavajućih hirurških uslova kod pacijenata koji su adekvatno anestezirani modernim ane-steziološkim tehnikama. Tako npr. vola�lni aneste�ci sami dovode do određenog ste-pena relaksacije(4). Pored toga postoje do-kazi da kod živo�nja koje su adekvatno anestezirane laparatomija u stvari inhibiše ak-�vaciju abdominalnih mišića(3). Ukoliko bi se zadovoljvajući hirurški uslovi obezbedili kod mnogih pacijenata bez upotrebe mišićnih relaksanata, njihova ru�nska upotreba ne bi bila indikovana. Nažalost, veoma malo autora se bavilo ovim veoma važnim proble-mom, imajući na umu činjenicu da su mišićni relaksan� najopasniji medikamen� koji se ko-riste tokom anestezije.

Studija Kinga i sar. iz 2000. god, jedna je od retkih koja se bavi ovom problema�kom. Oni su upoređivali kvalitet hirurških uslova u odnosu na anesteziološku tehniku. Rezulta� su jasno ukazivali da u kontrolnoj grupi u kojoj je anestezija bila održavana bez mišić-nih relaksanata, značajan broj bolesnika (28%) je imao od strane hirurškog �ma oce-nu o klinički neprihvatljivim uslovima. Me-đu�m, u drugoj grupi kod koje su u okviru balansirane anestezije korišćeni mišićni re-laksan� neprihvatljivi hirurški uslovi su bili prisutni u 1,7%(3). Nažalost, ovi rezulta� ne mogu bi� u potpunos� primenjeni u abdomi-nalnoj hirurgiji obzirom na to da su u studiji Kinga i saradnika opservirani pacijen� pod-vrgnu� retroperitonealnij i retropubičnoj pro-statektomiji. Pretpostavka je da su zahtevi za kvalitetnom hirurškom relaksacijom veći u abdominalnoj hirurgiji koja je praćena incizi-jom trbušnog zida. U pomenutoj studiji kva-litetnija hirurška relaksacija dovedena je u ve-zu sa većim dozama mišićnih relaksanata(3).

Tammisto i sar. 1995. god, su ispi�vali in-tenzitet neuromišićnog bloka koji obezbeđu-je adekvatnu hiruršku relaksaciju pri različi�m koncentracijama enflurana tokom N2O-O2-fentanyl anestezije kod 30 pacijenata koji se bili podvrgnu� elek�vnim zahva�ma u pre-delu gornjeg abdomena. Koncentracija en-flurana kod pacijena I grupe je bila 0,3%, II grupe 0,6% i na kraju III grupe 1,2%. Rezulta� upućuju na činjenicu da su ponovljene doze relaksanata ubedljivo najčešće dodavane kod pacijenata u prvoj grupi. Znatno ređe u II ili III grupi što ukazuje na linearnu zavisnost iz-

INTENZIVAN BLOK NASUPROT OPTIMALNOJ HIRURŠKOJ RELAKSACIJI

34

među koncentracija vola�lnog aneste�ka i stepena neuromišićnog bloka u nameri da se obezbedi zadovoljavajuća hirurška relaksacija. U I grupi mišićna relaksacija je ocenjena kao klinički neadekvatna u 13% slučajeva, dok su u II i III grupi ovi procen� bili manji 9% i 3%. Tokom svih intervencija hirurški �m se nije žalio na neadekvatnu relaksaciju sem u onim slučajevima kada je ona postala klinički evidentna u vida napinjanja i kašljanja paci-jenta(4).

Dublje istraživanje ovog problema, tj op-�malnih hirurških uslova za rad i njihove po-vezanos� sa dozom mišićnih relaksanata, od strane naših autora zasnovalo se na osnovu subjek�vne procene popuštanja relaksacije od strane anesteziologa i hirurškog �ma sa jedne strane i primene akceleromiografskog monitoringa sa druge strane(5). Kao klinički, subjek�vni, znaci su uzete su ocene hirurške ekipe o: zatezanju trbušnog zida, napinja-nja, kašljanju i podizanju ekstremiteta. Re-zulta� su pokazali da u grupi gde se trenutak dodavanja mišićnih relaksanata određivao na osnovu kliničkih znakova hirurški uslovi su okarakterisani kao neprihvatljivi čak u 80% slučajeva, dok u drugoj grupi taj procenat je iznosio 16,6%, pored toga analize su pokazale da se u grupi sa neprihvatljivim hirurškim uslo-vima kasnilo sa dodavanjem dodatne doze relaksanata. Nedvosmisleno je pokazano da se broj klinički neprihvatljivih hirurških uslo-va smanjuje, a broj prihvatljivih raste sa pri-menom sofi�ciranog akcelomiografskog mo-nitoringa, kao jednog relevantnog parametra

za stvarnu procenu stepena neuromuskular-nog bloka.(5)

Iako rezula� predhodnih studija upućuju na to da 75%-90% neuromuskularnog bloka obezbeđuje adekvatnu hiruršku relaksaciju, a sa druge strane i bezbednu reverziju, zbog ogromnih individualnih razlika među pacijen-�ma, Tammisto i sar. is�ču da izvestan ste-pen over-dosing-a mišićnim relaksan�ma je potreban za postojanje zadovoljavajuće mišić-ne relaksacije tokom svih faza u hirurgiji gor-njeg abdomena.

Među�m, svaka hirurška procedura i sva-ki hirurg za sebe imaju drugačije potrebe koje treba zadovolji� u cilju obezbeđivanja adekvatnih hirurških uslova. Iako mišićni re-laksan� u značajnoj meri smanjuju procenat hirurški neprihvatljivih uslova ne smeju se posmatra� odvojeno, zadovoljavajući uslovi se mogu obezbedi� pre svega adekvatnom anesteziološkom tehnikom bez upotrebe velikih doza relaksanata. Ovakvi rezulta� na-vode nas da u najmanju ruku razmotrimo činjenicu da li se mišićni relaksan� trebaju koris�� ru�nski u nekim procedurama ili bi trebali bi� selek�vniji i primeninjiva� ih samo u situacijama kada su uslovi objek�vno ne-zadovoljavajući. Ključ verovatno leži u boljoj komunikaciji između anesteziologa i samog hirurga, kojom bi omogućila uspešniji pristup ovom problemu, pri čemu bio i jedan i drugi pored obezbeđivanja što boljih uslova za rad trebali ima� na umu pre svega benefit pa-cijenta.

Stanojević G, Janković R, Pavlović M, Veselinović I , Mile�ć D.

Literatura 1. Sevarese J, Caldwell J, Lein C, Miller R. Pharmacology of

muscle relaxants and their antagonists. Miller R. (ed) An-esthesiology; 5th; Churchill Livingstone. 2000; 414.

2. Kvolik S. Neuromišićni relaksan� i njihovi antgonis�; Klinička Anesteziologija Jukić i sar. (eds). Medicinska na-klada 2005; 106-7.

3. King M, Sujira�anawimol N, Danielson DR, Hall BA, Schroeder DO. Requirements for muscle relaxants dur-ing radical retropubic prostatectomy. Anesthesiology 2000; 93: 1392-7.

4. Tammiisto T and Olkkola K. Dependence of the adequacy of muscule relaxa�on on the degree of neuromuscular block and depth of enflurane anesthesia during abdomi-nal surgery. Anesth Analg 1995; 80: 543-7.

5. Janković R. Značaj akceloromiografije u monitoring neu-romuskularnog bloka. Doktorksa disertacija. Niš, 2008; 87-9.

35

SUDBINA U ORGANIZMU I ELIMINACIJA CISATRAKURIJUMA

Dragan Vučović

Cisatrakurijum poseduje neuromuskularna blokirajuća svojsva iden�čna atrakurijumu, potentniji je, ne izaziva kardiovaskularne efekte, ne dovodi do povećanja koncentracije histamina u plazmi i odlikuje se kraćim periodom oporavka u odnosu na rokuronijum.

THE FATE OF CISATRACURIUM IN THE ORGANISM AND ITS ELIMINATIONDragan Vucovic Ins�tute of Anesthesia, Clinical Center of Serbia, Belgrade

Cisatracurium has neuromuscular blocking effects iden�cal to those of atracurium, is more potent, does not produce cardiovascular effects or increase plasma histamine concentra�on and has a shorter recovery �me than rocuronium.

Cisatrakurijum je uveden u kliničku pra-ksu jer je potentniji od atrakurijuma, ima minimalan histaminoliberatorni efekt u od-nosu na atrakurijum i nema nikakvog, odno-sno sasvim malog efekta na kardiovaskularni aparat.

Cisatrakurijum u organizmu podleže de-generaciji putem Hofmanove eliminacije (he-mijski proces) pri fiziološkim vrednos�ma pH i temperature pri čemu dolazi do lauda-nozina i monokvaternernog akrilatnog me-tabolita. Monokvaternerni akrilat podleže hidrolizi esteraza plazme. pri čemu nastaje monokvaternerni alkoholni metabolit. Elimi-nacija samog cisatrakurijuma ne zavisi od ra-da bubrega i jetre, ali se njegovi metaboli� eli-minišu �m organima. Metaboli� ne poseduje neuromuskularnu ak�vnost. Poluvreme elimi-nacije je 22 do 29 minuta.

Ne postoji značajna razlika o farmakokine-�ci kod starijih bolesnika, bolesnika sa ošte-ćenjem funkcija jetre i bubrega, kod kri�čno obolelih u jedinicama intenzivne terapije i posle infuzija sa cisatrakurijumom. Dakle ne postoji kumulacija, potenciranje e�eta i eliminacija je kao posle date bolus doze.

Većina kliničara je posebno zainteresovana za dužinu delovanja cisatrakurijuma i oporavak od neuromuskularnog bloka izazvanog �m supstancom. Više mul�centričnih studija je rađeno i karakteris�ke cisatrakurijuma su

Ins�tut za anesteziju, KC Srbije, Beograd

[email protected]

poređene sa rokuronijumom, jer je to lek koji mu je i po indikacijama i po opsegu dejstva i po nameni najsličniji. Tako je u jednoj studiji vršena TOF analiza na kraju opera�vnog za-hvata kod većeg broja bolesnika. Kvalitet oporavka od neuromuskularne blokade bio je značajno bolji posle upotrebe cisatrakuriju-ma. Rezidualna relaksacija, ukoliko nije upo-trebljen an�dot, ređe se viđala posle cisatra-kurijuma nego posle rokuronijuma. Vreme oporavka bilo je takođe značajno kraće. Od poslednje doze leka na kraju operacije bilo je potrebno oko 16 min. za potpuni oporavak od cisatrakurijuma i 29 min. posle rokuronikuma. An�dot je bio potreban svega u 4% slučajeva pri upotrebi cisatrakurijuma i 46% pri upotre-bi rokuronijuma. Sve prethodne analize vr-šene su kod zdravih, mladih pacijenata. Kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom i sta-rih je vreme oporavka od neurokuslularnog bloka izazvanog rokuronijumom bilo značajno duže, nego pri upotrebni cisatrakurijuma.

U zaključku se može reči da cisatrakurijum, pored smanjenja alergijskih reakicja u odnosu na atrakurijum i pored manje doze u odnosu na osnovni lek, ima značajnu prednost u odnosu na druge kratkodelujuće mišićne relaksante i po načinu eliminacije i dužine oporavka od neuromišićnog bloka.

36

Literatura 1. Gammu G, de Beardemaeker L, den Blauwen N, de Mey

JC. Postoper�ve residual curarisa�on with cisatracurium and recuronium infusions. E.J.A. 2002; 19: 129-34.

2. Maybauer DM, Goldner G, Blobner M, Puhringer F, Hof-mockel R. Incidence and dura�on of residual paralysis at the end od surgery a�er mul�ple administra�on of cisa-tracurium and rocuronium. Anaesthesia 2007; 62: 12-7.

3. Puhringer FK, Heier T, Dodgson M, Erkola O, Goone�lleke P. Double-blind comparison of the variability in spontane-ous recovery of cisatracurium and vecuronium induced neuromuscular block in adult and elderly pa�ents. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 364-71.

4. Arain SR, Kern S, Ficke DJ, Ebert TJ. Variability of dura-�on of ac�on of neuromuscular blocking drugs in elderly pa�ents. Acta Anaesthesiol Scand 2005; 49: 312-315.

Vučović D.

37

SUGAMMADEX: SAFE AND EFFICIENT REVERSAL AT EVERY TIME

Leo H.D.J. Booij

SUGAMADEX � BEZBEDNA I EFIKASNA REVERZIJA U SVAKOM TRENUTKULeo H.D.J. Booij Katedra za anesteziologiju, Univerzitet Nijmegen, Holandija

1. Introduc�onDuring general anaesthesia muscle relax-

ants are frequently used to facilitate endo-tracheal intuba�on, to immobilize the pa-�ent, and to facilitate the surgical procedure. Nowadays mainly non-depolarizing neuro-muscular blocking agents are used for these purposes. The modern intermediately-long ac�ng ones (vecuronium, rocuronium, atra-curium, cisatracurium and mivacurium) have been proven to be useful drugs in almost all surgical procedures that can be used safely independent from age, sex, or concurrent diseases and medica�on. Of course this last statement only holds if the anaesthe�st has knowledge of the pharmacology of the relax-ants. However, all relaxants are having some problems that can nega�vely influence the outcome of anaesthesia. First, all of them are having a wide variability in their dura�on of ac�on which can lead to residual paralysis in the postopera�ve period. Second, in some cases "cannot intubate-cannot ven�late" situa�ons may arise. It is for this reason that many anaesthe�sts s�ll use the unsafe de-polarizer succinylcholine for intuba�on, as-suming that respira�on will resume before hypoxic damage will occur. Third, there are situa�ons where surgery is finished before the neuromuscular block has sufficiently re-covered or the dura�on of ac�on of the relax-ants used is too long to allow a further dose when the surgeon needs a li�le more �me. The second and third reasons have urged the development of shorter ac�ng muscle re-laxants. However, un�l today development of an ultra-short ac�ng non-depolarizer has failed. In the other situa�ons men�oned, it

Radboud University Medical Centre Nijmegen, the Netherlands

[email protected]

is a�empted to reverse neuromuscular block with an�cholinesterases. No need to explain that this results in failures during deep neu-romuscular block for example in the "cannot ven�late-cannot intubate" situa�on. Many publica�ons have since then shown that re-versal of deep block is impossible with the current an�cholinesterases neos�gmine, pyr-idos�gmine and edrophonium. Furthermore, the effect of the an�cholinesterase is unpre-dictable without monitoring neuromuscular transmission, and they have many undesir-able muscarinic side-effects. Therefore it was aimed at developing new methods of revers-ing neuromuscular blockade of every degree: deep, superficial or residual. This resulted in the development of sugammadex.(1)

2. The structure and mechanism of ac�on of sugammadexSugammadex is a modified γ-cyclodextrin.

Cyclodextrines are structures exis�ng of cou-pled glucose molecules (α-(1,4)-linked D-glu-copyranose units), forming a bucket shaped structure with a lipophilic interior and hydro-philic exterior. The number of glucose mol-ecules coupled determines the size of the cavity. There are cyclodextrins with 6, 7, 8 or 9 glucose molecules, forming respec�vely the α-cyclodextrins, β-cyclodextrins, γ-cyclo-dextrins, or δ-cyclodextrins. Many of the β-cyclodextrins are used as solvents and stabi-lizers for lipophilic drugs to be administered in humans. Also for anaesthe�c drugs such as propofol(2,3), midazolam(4), bupivacaine(5), and sufentanil(6) were studies performed with cyclodextrins as their solvent. Sugammadex

38 Booij H.D.J.L.

thus exists of 8 α-(1,4)-linked D-glucopyra-nose units with a cavity height of approxi-mately 11 Ångstrom and a width of 7.5-8.3 Å. Steroidal relaxants have a molecule size of approximately 7.5 Å.

The cavity of the γ-cyclodextrins is insuf-ficiently deep to fit the en�re rocuronium molecule. In order to increase this binding was the cavity deepened by a�aching eight side-chains with nega�vely charged carboxyl groups to the molecules to enhance elec-trosta�c binding to the posi�vely charged quaternary nitrogen of rocuronium. Hydro-phobic interac�ons thus trap the drug into the cyclodextrin cavity (the doughnut hole), resul�ng in the forma�on of a water-soluble guest–host complex. This complex is inac�ve and can be excreted by the kidney into the urine.

In this way every molecule of sugamma-dex can bind one molecule of rocuronium or vecuronium, making it inac�ve. Such a reac-�on takes presumably place in the plasma, and decreases the free plasma concentra-�on of the relaxant. Molecules of relaxant there upon are forced to leave the biophase to make up for the concentra�on difference, and are again bound to the free molecules of sugammadex. This lowers the relaxant con-centra�on in the biophase, and acetylcholine receptors are thus freed from relaxant, allow-ing acetylcholine to induce muscle contrac-�on.(7) Sugammadex is a selec�ve relaxant binding agent that acts by encapsula�ng the relaxant molecule.(8) Sugammadex not only binds rocuronium, but also vecuronium and, although a larger dose is needed, pancuroni-um.(9) However, sugammadex is not able to bind relaxants with another structure. Thus the mechanism of ac�on of sugammadex is fundamentally different from that of the an-�cholinesterases that inhibit the metabolism of acetylcholine near the point of release of this transmi�er.

3. The development of sugammadexIn extensive animal studies was the effica-

cy and safety of sugammadex demonstrated for both deep and superficial block.(10) The de-gree and �me course of effect is dose depen-dent. These studies also showed that there is no recurrent paralysis a�er reversal of a block, and also that there are no cardiovas-cular or other muscarinic side-effects from sugammadex. Although the complex is ex-creted via the kidneys, does exclusion of the kidneys by liga�on the pedicles neither affect the reversal of the neuromuscular block nor does it cause recurrent paralysis. Also was it demonstrated that if new neuromuscular blockade is required a�er the administra�on of sugammadex either the steroidal relaxant can be administered again in a higher than normally used dose, or a benzylisoquinoline deriva�ve (atracurium, cisatracurium) can be used.(11) Anaesthe�sts should be aware of the fact that sugammadex is not effec�ve against other muscle relaxants than those with a ste-roidal structure.(12)

4. Clinical studies with sugammadexA�er the tes�ng in animals were a number

of clinical studies performed. In the first study in volunteers was it demonstrated that dos-ages of 4-8 mg/kg sugammadex result in ade-quate and fast reversal (within 2-3 minutes) of a neuromuscular block induced by intuba�ng dosages of rocuronium (1-1.5 mg/kg), even when it is administered within 3 minutes af-ter rocuronium administra�on.(13) It also was demonstrated that sugammadex not only is effec�ve in reversing rocuronium, but also in reversing vecuronium.(14,15) The various stud-ies confirmed the results obtained in the animal studies. While reversing high-dose ro-curonium-induced (11.2 mg/kg) neuromus-cular blockade, when administered 3 minutes a�er the rocuronium, a complete recovery

39

(TOF 0.9) was reached within 4 minutes aver-age a�er a dose of 4 mg/kg and within 2.5 minutes average a�er a dose of 8 mg/kg su-gammadex.(16,17) The longer �me has elapsed between the administra�on of rocuronium and the reversal with sugammadex, the fast-er is complete recovery.(18)

From the studies that followed a dose schedule was developed: 1) a dose of 2 mg/kg sugammadex is advised for residual paral-ysis at the end of surgery when the second twitch in the TOF has returned, 2) a dose of 4 mg/kg is advised for reversal of deep block when there are two twitches visible in the pos�etanic count, 3) dose of 16 mg/kg is rec-ommended for immediate reversal of neu-romuscular block shortly a�er the adminis-tra�on of an intuba�ng dose of rocuronium. When 16 mg/kg sugammadex is administered 3 minutes a�er a bolus dose of 1.2 mg/kg ro-curonium bromide, a median �me to recov-ery of the T4/T1 ra�o to 0.9 of approximately 1.5 minutes can be expected.

It was also demonstrated that sugamma-dex increases the urine excre�on of rocuroni-um from 19 to 53%.

5. Sugammadex has no adverse effectsDue to its mechanism of ac�on has sugam-

madex no effect on the acetylcholine concen-tra�on in the nico�nergic or muscarinic syn-apses. Therefore is sugammadex free from muscarinic side-effects such as bradycardia, vomi�ng, and bronchoconstric�on. The car-diovascular parameters do not change and addi�on of atropine or glycopyrrolate is not necessary.(19) Besides does sugammadex not interfere with any receptor, which also makes the occurrence of unwanted effects very un-likely. So far was the safety profile of sugam-madex excellent with only some doub�ul no-�ces of changed taste, movements, dizziness and slight coughing.(20) When the drug is used more rou�nely and the number of adminis-tra�ons increase, a more defini�ve answer to the ques�on whether there are relevant side-effects can be given. To one pa�ent a dose of sugammadex 40 mg/kg was accidently ad-ministered without any adverse effect.(21)

6. Comparison of sugammadex with neos�gmineNeos�gmine has narrow margin of safety,

with small therapeu�c index. With neos�g-mine and pyridos�gmine a dose of atropine or glycopyrrolate must be administered to prevent bradycardia. This is unnecessary with sugammadex. The an�cholinesterases have a rather slow onset of ac�on, with neos�gmine having its peak effect a�er 10-15 minutes. The reversal of rocuronium-induced neuro-muscular blockade is faster with sugamma-dex than either with neos�gmine-atropine or edrophonium.(22,23,24,25) In another study has it been proven that rocuronium reversed with sugammadex has a faster recovery than cisatracurium reversed with neos�gmine.(26)

Furthermore, neos�gmine is unable to re-verse deep neuromuscular blockade where-as sugammadex can do so in similar �me as more superficial blockade. An�cholinester-ase agents such as neos�gmine produce a profound inhibi�on of plasma cholinesterase ac�vity. This would invariably lead to prolon-ga�on of the effects of suxamethonium. Su-gammadex, on the other hand, has no such effects.

7. Pharmacokine�cs of sugammadexThe steady-state volume of distribu�on

of sugammadex is approximately 11 to 14 li-tres. 18 Neither sugammadex nor the com-plex of sugammadex and rocuronium bind to plasma proteins. The elimina�on half-life (t½) of sugammadex in adults is 136 minutes and the plasma clearance is es�mated to be 84-93 ml/min. A mass balance study demon-strated that > 90 % of the dose was excreted within 24 hours. 96 % of the dose was ex-creted in urine, of which at least 95 % could be a�ributed to unchanged sugammadex. Excre�on via faeces or expired air was less than 0.02 % of the dose. Administra�on of sugammadex to healthy volunteers resulted in increased renal elimina�on of rocuronium in complex. Sugammadex thus is mainly ex-creted unchanged by the kidneys.(27) In renal failure the clearance is decreased, but the blockade remains reversed. What happens with sugammadex or the sugammadex-ro-curonium complex in that situa�on is un-known. Therefore use in renal failure is not officially recommended yet.


40

The molecule has a very limited transpla-cental transfer and passage of the blood/brain barrier.

8. Effect of anaesthesia technique on sugammadexInhala�onal agents poten�ate the effect

of muscle relaxants.(28) It is furthermore well known that a higher dose of neos�gmine is needed to reverse a neuromuscular blockade during inhala�onal anaesthesia as compared to reversal during intravenous anaesthe-sia.(29,30) The effect of sugammadex, however, does not differ between inhala�onal and in-travenous anaesthesia.(31)

9. Effect of age on sugammadexSugammadex has been administered to

elderly pa�ents and showed to have a similar profile as in younger adults.(32) The only study carried out in children aged 2–11 years old showed a decrease in the �me to obtaining a TOF of 0.9 as the dose was increased. A TOF ra�o of 0.9 was a�ained in a median �me of 1.2 min in children with a dose of sugamma-dex 2 mg/kg. In this compara�ve study this �me was not significantly different from a �me of 1.4 min in adults. The study also in-cluded some adolescents aged 12–17 years in whom the �me to adequate recovery was not any different from that of adults.(33) It ap-pears that the dosage of sugammadex for adequate reversal of neuromuscular block is similar in all the age groups at a dose of 2 mg/kg for reversal of shallow block.

10. Effect of sugammadex in various concurrent disease groupsSugammadex was administered in pa-

�ents with pulmonary and cardiovascular diseases.(34,35,36) No unwanted effects were observed, whereas the effect of sugamma-dex was not affected by the diseases. Also in pa�ents with renal failure did sugammadex retain its profile as observed in "healthy" pa-�ents.(37) Recurariza�on did not occur in this disease group, confirming the results of pre-vious animal studies. A study in volunteers demonstrated that sugammadex has no ef-fect on QT-�me.(38)

In pa�ents with hepa�c impairment, it could be speculated that recovery a�er su-gammadex will s�ll be faster than a�er neo-s�gmine, although not as quick as in healthy subjects. The explana�on for the findings from these simula�ons is not yet under-stood.(39)

So far has it been demonstrated only in in vitro studies that sugammadex is indepen-dent from acid-base balance disturbances, whereas neos�gmine is insufficiently ac�ve in acidosis.(40)

11. Poten�al drug interac�onsFor two reasons has it been looked for

binding of other drugs to sugammadex. First because these drugs may replace sugam-madex and this can result in recurariza�on. Second the effect of the other drugs may be decreased. Many relevant compounds (>300) have been studied and it was found that su-gammadex also binds toremifene (a subs�tu-ent of the an�cancer drug taxol), flucloxacillin (an an�bio�c), and fusidic acid (a baterio-sta�c agent). However, in animal experiments did this binding never result in recurariza�on, while the effect of the drugs can be guaran-teed by administra�on of a slightly higher dose, if needed. Hormonal contracep�ves have some affinity for sugammadex, however, relevant changes could not be detected so far. The effect is similar to that when the contra-cep�ve is taken 12 hrs too late. In none of the clinical studies executed so far was there any sign of drug interac�ons no�ced.

12. Can rocuronium-sugammadex replace succinylcholine?Rocuronium has a fast onset of ac�on,

which is similar to the onset of ac�on of succinylcholine. However, rocuronium has a markedly longer dura�on of ac�on. Thus ro-curonium could be used for rapid sequence intuba�on if its dura�on of ac�on can be lim-ited to one that is similar or shorter than the dura�on of ac�on of succinylcholine. While a large dose of rocuronium approaches suc-cinylcholine in onset, rapid reversal of ro-curonium with sugammadex exceeds spon-taneous recovery from succinylcholine. Thus indeed has been proven in pa�ents and we are awai�ng the results of further studies in

Booij H.D.J.L.

41

this direc�on.(41,42) Together, the rocuronium-sugammadex sequence promises to achieve what other novel neuromuscular blocking and reversing drugs have not, namely, to re-�re succinylcholine. Not only the old slogan "So Long, Sux!", but also "So Long, Neos�g-mine!" may come true if sugammadex proves itself in clinical prac�ce.(43) It now appears that suxamethonium can be replaced even for its final remaining indica�ons.(44)

13. PackageSugammadex is available in 2 and 5 ml vi-

als, containing powder to be solved to a so-lu�on with a concentra�on of 100 mg/ml. Sugammadex is water soluble and does not bind to plasma proteins.

14. ConclusionSugammadex is an effec�ve selec�ve

binding agent that rapidly reverses moder-ate, deep, and profound levels of neuromus-

cular block induced by steroidal relaxants. It does so a�er single or repeated dosages, even a�er con�nuous infusion in different age groups. Its effect is not influenced by either inhala�onal or intravenous anaesthe-sia. It is free from muscarinic side effects and can modify the �me course of ac�on of the steroidal neuromuscular blockers to the indi-vidual need of the case. When administered rou�nely it will prevent residual blockade. With sugammadex available we can maintain sufficient neuromuscular blockade un�l the end of surgery without concern about rever-sal, easing the work of the surgeon. The dura-�on of ac�on of rocuronium can be changed from intermediate to ultra short because its effects can be rapidly reversed by sugamma-dex even just 3–5 min a�er a large dose of ro-curonium. Rapid reversal of rocuronium can be achieved if there is difficulty with airway management and tracheal intuba�on, and may enable rapid return of spontaneous res-pira�on, so called 'rescue' reversal.


References 1. Booij LH. Cyclodextrins and the emergence of sugamma-

dex. Anaesthesia 2009; 64 Suppl 1: 31-7. 2. Egan TD, Kern SE, Johnson KB, Pace NL. The pharmacoki-

ne�cs and pharmacodynamics of propofol in a modified cyclodextrin formula�on (Cap�sol) versus propofol in a lipid formula�on (Diprivan): an electroencephalographic and hemodynamic study in a porcine model. Anesth Analg 2003; 97: 72-9.

3. Baker MT, Naguib M. Propofol: the challenges of formu-la�on. Anesthesiology 2005; 103: 860-76.

4. Gudmundsdo�r H, Sigurjonsdo�r JF, Masson M, Fjall-dal O, Stefansson E, Lo�sson T. Intranasal administra�on of midazolam in a cyclodextrin based formula�on: bio-availability and clinical evalua�on in humans. Pharmazie 2001; 56: 963-6.

5. Estebe JP, Ecoffey C, Dollo G, Le Corre P, Chevanne F, Le Verge R. Bupivacaine pharmacokine�cs and motor blockade following epidural administra�on of the bupi-vacaine-sulphobutylether 7-beta-cyclodextrin complex in sheep. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 308-10.

6. Meert TF, Mesens J, Verheyen P, Noorduin H. Hydroxy-propyl-beta-cyclodextrin can modulate the ac�vity of spinally administered sufentanil. Eur J Anaesthesiol 1992; 19: 399-409.

7. Epemolu O, Bom A, Hope F, Mason R. Reversal of neuro-muscular blockade and simultaneous increase in plasma rocuronium concentra�on a�er the intravenous infusion of the novel reversal agent Org 25969. Anesthesiology 2003; 99: 632-7.

8. Bom A, Bradley M, Cameron K, Clarke JK, van Egmond J, Feilden H, Maclean EJ, Muir AW, Palin R, Rees Dc, Zhang MQ. A novel concept of reversing neuromuscular block:

chemical encapsula�on of rocuronium bromide by a cy-clodextrin-based synthe�c host. Angew Chem Int Ed Engl 2002; 41: 266-70.

9. Decoopman M, Cammu G, Suy K, Heeringa M, Demeyer I. Reversal of pancuronium-induced block by the selec-�ve relaxant binfing agent sugammadex. Eur J Anaesthe-siol 2007; 24 (Suppl. 39): 110.

10. Booij LH, van Egmond J, Driessen JJ, de Boer HD. In vivo animal studies with sugammadex. Anaesthesia 2009; 64 Suppl 1: 38-44.

11. de Boer HD, Driessen JJ, van Egmond J, Booij LH. Non-steroidal neuromuscular blocking agents to re-establish paralysis a�er reversal of rocuronium-induced neuro-muscular block with sugammadex. Can J Anaesth 2008; 55: 124-5.

12. de Boer HD, van Egmond J, van de Pol F, Bom A, Booij LH. Sugammadex, a new reversal agent for neuromuscular block induced by rocuronium in the anaesthe�zed Rhe-sus monkey. Br J Anaesth 2006; 96: 473-9.

13. Gijsenbergh F, Ramael S, Houwing N, van Iersel T. First human exposure of Org 25969, a novel agent to reverse the ac�on of rocuronium bromide. Anesthesiology 2005; 103: 695-703.

14. Suy K, Morias K, Cammu G, Hans P, van Duijnhoven WG, Heeringa M, Demeyer I. Effec�ve reversal of moderate rocuronium- or vecuronium-induced neuromuscular block with sugammadex, a selec�ve relaxant binding agent. Anesthesiology 2007; 106: 283-8.

15. Cammu G, De Kam PJ, Demeyer I, Decoopman M, Peeters PA, Smeets JM, Foubert L. Safety and tolerability of sin-gle intravenous doses of sugammadex administered si-

42 Booij H.D.J.L.

multaneously with rocuronium or vecuronium in healthy volunteers. Br J Anaesth 2008; 100: 373-9.

16. Pühringer FK, Rex C, Sielenkämper AW, Claudius C, Larsen PB, Prins ME, Eikermann M, Khuenl-Brady KS. Re-versal of profound, high-dose rocuronium-induced neu-romuscular blockade by sugammadex at two different �me points: an interna�onal, mul�center, randomized, dose-finding, safety assessor-blinded, phase II trial. An-esthesiology 2008; 109: 188-97.

17. de Boer HD, Driessen JJ, Marcus MA, Kerkkamp H, Hee-ringa M, Klimek M. Reversal of rocuronium-induced (1.2 mg/kg) profound neuromuscular block by sugam-madex: a mul�center, dose-finding and safety study. An-esthesiology. 2007; 107: 239-44.

18. Sparr HJ, Vermeyen KM, Beaufort AM, Rietbergen H, Proost JH, Saldien V, Velik-Salchner C, Wierda JM. Early reversal of profound rocuronium-induced neuromus-cular blockade by sugammadex in a randomized mul-�center study: efficacy, safety, and pharmacokine�cs. Anesthesiology 2007; 106: 935-43.

19. Shields M, Giovannelli M, Mirakhur RK, Moppe� I, Ad-ams J, Hermens Y. Org 25969 (sugammadex), a selec�ve relaxant binding agent for antagonism of prolonged ro-curonium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 2006; 96: 36-43.

20. Plaud B, van Heumen E, Zwiers A. Sugammadex is well tolerated for the reversal of rocuronium or vecuronium induced neuromuscular blockade in a pooled analysis of adverse events in 10 placebo controlled trials. Eur J An-esthesiol 2008; 25 (Suppl. 44): 9AP3-3.

21. Molina AL, de Boer HD, Klimek M, Heeringa M, Klein J. Reversal of rocuronium-induced (1.2 mg kg-1) profound neuromuscular block by accidental high dose of sugam-madex (40 mg kg-1). Br J Anaesth 2007; 98: 624-7.

22. Sacan O, White PF, Tufanogullari B, Klein K. Sugammadex reversal of rocuronium-induced neuromuscular block-ade: a comparison with neos�gmine-glycopyrrolate and edrophonium-atropine. Anesth Analg 2007; 104: 569-74.

23. Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ, Soto RG. Reversal of pro-found rocuronium-induced blockade with sugammadex, a randomized comparison with neos�gmine. Anesthesi-ology 2008; 109: 816–24.

24. Lemmens HJM, El-Orbany MI, Verry J, Mar�n G. Sugam-madex reverses profound vecuronium blockade more rap-idly than neos�gmine. Anesthesiology 2007; 107:A1578.

25. Khunel-Brady K, Rietbergen H, Prins M, Mirakhur R. Re-versal of shallow vecuronium induced neuromuscular blockade is achieved more rapidly with sugammadex than with neos�gmine: a pooled analysis of phase 2 & 3 clinical trials. Eur J Anesthesiol 2008; 25 (Suppl. 44): 9AP5-10.

26. Flockton EA, Mastronardi P, Hunter JM, Gomar C, Mirakhur RK, Aguilera L, Giunta FG, Meistelman C, Prins MEReversal of rocuronium-induced neuromuscular block with sugam-madex is faster than reversal of cisatracurium-induced block with neos�gmine. Br J Anaesth 2008; 100: 622-30.

27. Sorgenfrei IF, Norrild K, Larsen PB, Stensballe J, Oster-gaard D, Prins ME, Viby-Mogensen J. Reversal of ro-curonium-induced neuromuscular block by the selec�ve relaxant binding agent sugammadex: a dose-finding and safety study. Anesthesiology 2006; 104: 667-74.

28. Vanlinthout LE, Booij LH, van Egmond J, Robertson EN. Effect of isoflurane and sevoflurane on the magnitude and �me course of neuromuscular block produced by vecuronium, pancuronium and atracurium. Br J Anaesth 1996; 76: 389-95

29. Booij LH, Crul JF, van der Pol F. The influence of halo-thane and enflurane on the reversibility of an Org NC45 neuromuscular blockade in cats. Anasth Intensivther No�allmed 1982; 17: 78-80.

30. Reid JE, Breslin DS, Mirakhur RK, Hayes AH. Neos�gmine antagonism of rocuronium block during anesthesia with sevoflurane, isoflurane or propofol. Can J Anaesth 2001; 48: 351-5.

31. Vanacker BF, Vermeyen KM, Struys MM, Rietbergen H, Vandermeersch E, Saldien V, Kalmar AF, Prins ME. Re-versal of rocuronium-induced neuromuscular block with the novel drug sugammadex is equally effec�ve under maintenance anesthesia with propofol or sevoflurane. Anesth Analg 2007; 104: 563-8.

32. McDonagh DL, Benedict BE, Kovac AL, Drover D, Brister NW. Efficacy and safety of sugammadex for reversal of rocuronium induced blockade in elderly pa�ents. Anes-thesiology 2007; 107: A1583.

33. Plaud B, Meretoja O, Hofmockel R, Ra� J, Stoddart PA, van Kuijk JH, Hermens Y, Mirakhur RK. Reversal of ro-curonium-induced neuromuscular blockade with su-gammadex in pediatric and adult surgical pa�ents. An-esthesiology 2009; 110: 284-94.

34. Eikermann M, Zaremba S, Malhotra A, Jordan AS, Rosow C, Chamberlin NL. Neos�gmine but not sugammadex im-pairs upper airway dilator muscle ac�vity and breathing. Br J Anaesth 2008; 101: 344-9.

35. Dahl V, Pendeville PE, Hollman MW, Heier T, Blobner M. Reversal of rocuronium-induced neuromuscular block-ade by sugammadex in cardiac pa�ents. Anesthesiology 2007; 107: A1581.

36. Amao R, Zornow MH, Cowan RM, Cheng DCH, Allard M. Sugammadex safely reverses rocuronium-induced block-ade in pa�ents with pulmonary disease. Anesthesiology 2007; 107: A1582.

37. Staals LM, Snoeck MM, Driessen JJ, Flockton EA, Heer-inga M, Hunter JM. Mul�centre, parallel-group, compar-a�ve trial evalua�ng the efficacy and safety of sugam-madex in pa�ents with end-stage renal failure or normal renal func�on. Br J Anaesth 2008; 101: 492-7

38. De Kam P, Van Kuijk J, Prohn M, Thomsen T, Peeters P. Single IV sugammadex doses up to 32 mg/kg alone or in combina�on with rocuronium or vecuronium are not as-sociated with QTc prolonga�on. Eur J Anaesthesiol 2008; 25: 9AP5-9.

39. Craigh RG, Hunter JM. Neuromuscular blocking drugs and their antagonists in pa�ents with organ disease. An-aesthesia 2009; 64 supl. 1: 55-65.

40. Bom AH, Mason R, McIndewar I. Org 25969 causes rapid reversal of rocuronium-induced neuromuscular block, inde-pendent of acid-base status. ASA abstracts 2002: A1009.

41. Lee C, Jahr JS, Candio� K, Warriner V, Zornow MH. Re-versal of profound rocuronium NMB with sugammadex is faster than recovery from succinylcholine. Anesthesi-ology 2007; 107: A988.

42. Lee C. Goodbye Suxamethonium! Anaesthesia 2009; 64 Suppl. 1: 73-81

43. Lee C, Katz RL. Clinical implica�ons of new neuromuscu-lar concepts and agents: so long, neos�gmine! So long, sux! J Crit Care 2009; 24: 43-9.

44. Caldwell JE, Miller RD. Clinical implica�ons of sugamma-dex. Anaesthesia 2009; 64 Suppl 1: 66-72.

43

Mišićni relaksan� u ambulantnoj anesteziji Ljubica Pejakov Klinika za anesteziju, intenzivnu terapiju i terapiju bola, KC Crne Gore, Podgorica

Mišićni relaksan� u pedijatrijskoj anesteziji Ivana Budić i sar. Klinika za dečju hirurgiju i ortopediju, KC Niš

Mišićni relaksan� i savremeni koncept mehaničke ven�lacijeNebojša LađevićKlinika za urologiju, KC Srbije, Beograd

Op�malni neuromuskularni blok kod politrauma�zovanog pacijentaJasna Jevđić KC "Kragujevac", Centar za anesteziju i reanimaciju

POSEBNI ASPEKTI PRIMENE MIŠIĆNIH RELAKSANATA

44

MIŠIĆNI RELAKSANTI U AMBULANTNOJ ANESTEZIJI

Ljubica Pejakov

Primena opšte anestezije u ambulantnoj hirurgiji podrazumeva brzo vraćanje svih funkcija u preaneste�čko stanje, i to bez neželjenih dejstava. Bržem otpustanju iz hirurske ustanove i većem zadovoljstvu pacijenta svakako doprinosi i oprezna upotreba mišićnih relaksanata i lekova za njihovu reverziju.U ambulantnoj hirurgiji potreba za neuromišićnom blokadom u anesteziji može bi� ograničena na kratak vremenski period- samo za olakšavanje endotrahealne intubacije. Nepovoljni uslovi za intubaciju uzrok su faringo-laringealnih komplikacija, pa se izbegavanje miorelaksanata pokazalo kao neprihvatljivo. Dobra alterna�va je, u slučajevima gde je to indikovano, primena supraglo�čnog pribora- sve više prihvaćene laringealne maske. Za neke opera�vne zahvate je sve vreme neophodna potpuna mišićna relaksacija; takve su operacije na oku, laparoskopski i zahva� na uhu, grlu i nosu. Iako su u kliničkoj praksi noviji neuromišićni blokatori sa minimalnim neželjenim dejstvima, još uvek se za ambulantne hirurške zahvate, zahvaljujući brzom nastanku dejstva i kratkom trajanju, najčešće koris� depolarizujući sukcinilholin. Brojna neželjena dejstva sukcinilholina, kao i kontraindikacije za njegovu primenu u specificnim populacijama pacijenata ograničavaju njegovu primenu. Kao odgovarajuća zamena u ovim kliničkim situacijama pokazao se nedepolarizujući miorelaksant rokuronijum, sa brzim nastankom, ali srednje dugog trajanja dejstva. Atrakurium i cisatrakurium se zbog specifičnog načina eliminacije preporučuju kao miorelaksan� kod pacijenata sa poremećajem jetrene i bubrežne funkcije. Vekuronium i cisatrakurium ne otpuštaju histamin i ne u�ču na kardiovaskularni sistem, pa su pogodni u stanjima gde je neophodno očuvanje hemodinamske stabilnos�.Mialgije i zaostala mišićna relaksacija u postopera�vnom periodu su i dalje najčešće komplikacije primene neuromuskularnih blokatora u opštoj anesteziji nakon ambulantne hirurgije. Rizik zaostalog neuromišićnog bloka je potencijalno najopasnija komplikacija; danas je zbog toga nezamisliva primena mišićnih relaksanata bez monitoringa neuromuskularne transmisije. Iako se prikazuje veća učestalost postopera�vne mučnine i povraćanja pri primeni lekova za reverziju bloka, zbog veće koris� od mogućih rizika, oni se ne smeju dava� na restrik�van način. Sugamadex, preparat sa helatnim svojstvima, najavljuje bezbedniju upotrebu miorelaksanata bez potrebe za drugim agensima za reverziju.

NEUROMUSCULAR BLOCKING DRUGS IN AMBULATORY ANAESTHESIALjubica Pejakov Clinical Center of Montenegro, Podgorica, Montenegro

General anaesthesia in ambulatory surgery implies fast return of all physiological func�ons in the preanesthe�c state, without unwanted side effects. Earlier discharge from ambulatory se�ng and more pa�ents’ sa�sfac�on could be achieved with the cau�ous use of neuromuscular blocking drugs and reversal agents.The need for neuromuscular blocking drugs in ambulatory anaesthesia could be limited only to short period of �me to facilitate tracheal intuba�on; this eliminates �ssue trauma and pharyngeal -laryngeal complica�ons. So, avoidance of muscle relaxants does not seem acceptable. In the indicated cases, good alterna�ve is the use of supraglo�c devices, like laryngeal mask. For some surgical procedures, complete muscle relaxa�on is necessary- like eye, ENT and laparoscopic surgery. Although there are neuromuscular blocking drugs with minimal adverse effects, succinylcholine is s�ll the most o�en used depolarizing muscle relaxant for ambulatory surgery. This is due to its short onset �me and dura�on of ac�on. However, many unwanted side effects and contraindica�ons for par�cular pa�ent’s popula�ons limit use of this drug. For these cases good alterna�ve drug is rocuronium; it has short onset �me but intermediate dura�on of ac�on.Atracurium and cis-atracurium are suggested for pa�ents with liver and renal dysfunc�on, thanks to their specific mode of elimina�on. Vecuronium and cis-atracurium does not liberate histamine and have not cardiovascular effects, so they are good choice in cases where haemodynamic stability is necessary.Postopera�ve myalgias and residual muscle weakness are s�ll the most frequent complica�ons of neuromuscular blocking agents used in general anaesthesia for ambulatory surgery. Postopera�ve residual muscle weakness is poten�ally the most risky complica�on; so, it is reasonable to monitor neuromuscular block during whole peri-opera�ve period. It has been reported more postopera�ve nausea and vomi�ng associate with the use of neuromuscular blocking reversal agents; because of more benefits than risks with this drugs, they should not be used on restric�ve way. Sugamadex, the new drug with chelate characteris�cs, could be promising for safer use of muscle relaxants, without need for other reversal agents, like an�cholinesterase drugs.

Klinički centar Crne Gore, Podgorica, Crna Gora

[email protected]

45

Uvod Poslednje dve dekade odlikuje razvoj no-

vih hirurških i anestezioloških tehnika, što je omogućilo većem broju pacijenata da se podvrgnu opera�vnim zahva�ma na ambu-lantni način. Popularnost ambulantne hi-rurgije je, dalje, u�cala na izmenjen profil opera�vnih zahvata, koji su postali duži i složeniji. Izmenjena je i struktura pacijenata koji se planiraju za ambulantnu hirurgiju, koji su sve češće težeg opšteg stanja i sa udruženim boles�ma, uključujući bubrežne, kardiovaskularne i neuromuskularne, što u�-če na raspodelu, eliminaciju i efekte većine lekova(1). Paralelno su se pojavili aneste�ci sa bržim i kraćim dejstvom, analge�ci, sim-pa�koli�ci i mišićni relaksan�, usavršen peri-opera�vni monitoring, što je omogućilo sma-njenje neželjenih dejstava vezanih za opštu anesteziju kao i proces buđenja i oporavka.

Osnovni elemen� za efikasnu ambulantnu hirurgiju su brzina izmene pacijenata, brzo buđenje i otpuštanje na kućnu negu, što predstavlja pomeranje ka takozvanom "zbri-njavanju zasnovanom na troškovima", to jest obezbeđivanje najboljih medicinskih usluga sa najrazumnijim cenama(2,3). S dru-ge strane, kliničari se opredeljuju za "moni-torirano anesteziološko zbrinjavanje" (MAC), kao alterna�vu opštoj i regionalnoj anesteziji, primenom lokalne anestezije sa intravenskim seda�vima, anksiolo�cima i/ili analge�cima(4). Još jedan modalitet, "minimalno invazivna opšta anestezija - MIA" se sastoji od kom-binovane primene aneste�ka kratkog dej-stva, mišićnih relaksanata samo ukoliko su neophodni, minimalno invazivnog zbrinja-vanja disajnog puta, mul�modalne analgezije i an�eme�čke terapije, i nervnih blokova sa lokalnim aneste�cima kako bi se ubrzao opo-ravak. Sa supraglo�čkim priborom, upotreba relaksanata za olakšanje endotrahealne intu-bacije se na ovaj način može izbeći.

Uprkos ovim tehnikama, nepredviđeni pri-jemi u bolnicu posle dnevne hirurgije nasta-ju u oko 5,4%, na šta, između ostalog, u�ču i korišćeni medikamen� - opioidi i nedepola-rizujući mišićni relaksan�(5).

Sa �m u vezi su i oprečni stavovi i pitanja u vezi sa op�malnim anesteziološkim zbrinja-vanjem: Opšta ili regionalna anestezija? Koji su najpogodniji aneste�ci - vola�lni ili intra-venski? Da li primenjiva� mišićne relaksante i koje?

Mišićni relaksan� Osnovna primena mišićnih relaksanata u

ambulantnoj hirurgiji je omogućavanje po-voljnih uslova za endotrahealnu intubaciju. Ukoliko se oni izostave, potrebne su veće ko-ličine inhalacionih i intravenskih hipno�ka, analge�ka i amnes�čkih sredstava da bi se obezbedili op�malni uslovi za intubaciju i ope-ra�vni zahvat. Brojna ispi�vanja su pokazala da je endotrahealna intubacija bez mišićnih relaksanata povezana sa postopera�vnom promuklošću i povređivanjem farinksa, gla-snica i larinksa češće nego kod pacijenata sa njihovom primenom, pa se izbor ovakvog načina za uvod u anesteziju ne smatra pode-snim(7- 11).

Idealan mišićni relaksant koji se koris� u ambulantnim uslovima, po oceni kliničara tre-ba da ima brz nastanak dejstva (1-2 minuta), kratko i ujednačeno trajanje (15-20 minuta), predvidljivu redistribuciju i eliminaciju, da je bez kumulacije pri ponovljenim dozama, i bez ak�vnih metabolita, bez ili sa minimalnim neželjenim dejstvima. On bi trebao da ima brzu revezibiju bloka, nisku cenu, mogućnost jednostavnog davanja i stabilnost. Nadalje, proširivanje indikacija i izbora pacijenata za ambulantne operacije, nalaže da mišićni relaksan� ne bi smeli da uzrokuju kardio-vaskularne promene ili da otpuštaju histamin. Na njihove farmakološke osobine ne bi trebali da u�ču uzrast ili organska oštećenja(11). Ipak, ovakvi mišićni relaksan� nedostaju još uvek u anesteziološkom armamentarijumu(12, 13).

Zahvaljujući izuzetno kratkom trajanju dej-stva, sukcinilholin je jedini iz grupe depola-rizujućih relaksanata koji je još dostupan na tržištu i prisutan u kliničkoj praksi.

Produženo dejstvo ovog relaksanta sa potre-bom za respiratornom potporom može se vide� u nekim kliničkim situacijama (a�pične plazma holinesteraze, terapija an�holinesteraznim leko-vima u glaukomu i/ili miasteniji gravis, terapije nekim hemoterapeu�cima ili kod izloženos� organofosfornim insek�cidima). Sukcinilholin primenjen kod zdravih ambulantnih hirurških pa-cijenata, pogotovo mladih odraslih sa manjim hirurškim zahva�ma, u postopera�vnom peri-odu dovodi do mišićnog bola čak kod 65% pacijenata(14,15). Mialgije su ređe ukoliko se koriste veće doze ovog mišićnog relaksanta, a odnos sa fascikulacijama i pojavom mišićnog bola nije jasan, kako se to ranije smatralo(16). Aritmije, sinusna bradikardija pa čak i srčani


46

zastoj posle ponovljene doze, u�caj na intra-okularni, intragastrični i intrakranijalni pri�-sak, kao i pokretanje maligne hipertermije, ozbiljna su neželjena dejstva koja ovaj mišićni relaksant čine nepovoljnim za ambulantnu hi-rurgiju.

Nedepolarizujući mišićni relaksan� se pre-ma hemijskoj strukturi klasifikuju u benzilizo-kinolonske ili aminosteroidne, a po trajanju blokade faze II kao kratko-, intermedijarno-, ili dugodelujući.

Kratkodelujući nedepolarizujući mišićni re-laksan� su istraživani kao pokušaj iznalaženja odgovarajuće zamene za sukcinilholin. Početno oduševljenje sa rapakuronijumom zamenjeno je neuspehom, zbog neprihvatljivih intubacionih uslova i čes�h neželjenih dejstava(17).

Mivakurium Mivakurium (bikvaternarni diester ben-

zilkinolina) je prvi nedepolarizujući mišićni relaksant kratkog delovanja koji je uveden u kliničku praksu. Njegovo trajanje dejstva je 25 minuta, što je pogodno za ambulantnu hirurgiju. Oporavak je predvidiv bilo da je dat u bolusu ili kao kon�nuirana infuzija. Njegova ED95 je 80 mcg/kg; pri dvostrukoj ED95 (0,16 mg/kg) dejstvo nastaje za oko 2-3 minuta, što se smatra nedostatkom; uz to, ne-dostatak je i osobina otpuštanja histamina sa hipotenzijom, tahifilaksijom i crvenilom lica pri većoj dozi i bržem injiciranju(18,19). Metaboliše se holinesterazama plazme u neak�vne meta-bolite, pa je kod pacijenata sa a�pičnim holi-nesterazama moguće produženo dejstvo.

Mišićni relaksan� intermedijarnog trajanja dejstva imaju prednost u ambulantnim uslo-vima zbog odsustva kumula�vnih efekata i predvidive eliminacije. Sa izuzetkom rokuroni-juma, vreme nastajanja dejstva u ovoj grupi je 3-5 minuta.

Benzilizokinolinski mišićni relaksan� inter-medijarnog dejstva u kliničkoj praksi su atra-kurijum i cisatrakurijum.

Atrakurium (bikvaternarni diester benzi-lizokinolina), ED95 je 0,2 mg/kg pri čemu za-dovoljavajući intubacioni uslovi nastaju u toku 4 minuta. Povećanje doze (2xED95) skraćuje ovo vreme na 3 minuta, ali produžava trajanje dejstva sa 44 na 60 do 70 minuta. Atrakurium podleže estarskoj hidrolizi i spontanoj degra-daciji u procesu Hofmanove eliminacije, pa je metabolizam nezavisan od funkcije jetre

i bubrega, i bez u�caja a�pičnih plazma holi-nesteraza. Pri ponovljenom doziranju ne do-lazi do kumula�vnih efekata, a reverzija bloka je pouzdana. Laudanozin, neak�vni metabolit atrakurijuma, na animalnom modelu dovodi do s�mulacije centralnog nervnog sistema pri dužem davanju viših doza. Glavni nedostatak je otpuštanje histamina sa posledičnom hipo-tenzijom posle brzog injiciranja većih doza od ED95(20).

Cisatrakurium je R-cis izomer atrakuriuma; sa dozom 0,15 mg/kg (ED95 x3) pos�žu se dobri uslovi za intubaciju u toku 1,5-2 minuta. Trajanje dejstva je od 25 do 55 minuta. Me-tabolizam je is� kao i atrakuriuma, ali bez es-tarske degradacije, a nivo laudanozina je zna-čajno manji. Prednost ovog izomera je što ne dovodi do oslobađanja histamina.

Steroidni mišićni relaksan� intermedijar-nog dejstva su rokuronium i vekuronium.

Rokuronium (monokvaternarni aminoste-roid) sa dvostrukom ED95 (0,3 mg/kg x2) do-vodi do dubokog neuromuskularnog bloka u toku 1-2 minuta, što mu je najveća prednost u poređenju sa sada dostupnim mišićnim relaksan�ma. Sa dozom za intubaciju od 0,45 mg/kg dobri uslovi za intubaciju nastaju u toku 3 minuta. Ne dovodi do značajnijeg otpušta-nja histamina i kardivaskularnih efekata(21). Trajanje dejstva je 30-36 minuta pri dozi od 0,6 mg/kg (ED95x2), a skraćuje se sa manjom dozom (0,45 mg/kg) na 25 minuta. Ispi�vana je intramuskularna primena u dečjem uzrastu, ali je dejstvo nastupalo tek nakon 7-8 minuta, što mu ograničava primenu ovim putem kod potrebe za hitmon endotrahealnom intubaci-jom. Oštećenje bubrežne funkcije može pro-duži� trajanje dejstva rokuronijuma za oko 1/3(22).

Osnovna zamisao za primenu rokuronijuma je omogućavanje kraćeg vremena nastanka dejstva i uslova za trahealnu intubaciju i pri-menu u ambulantnoj hirurgiji(23). Osnovni nedostatak rokuroniuma za primenu u ambu-lantnoj anesteziji je trajanje dejstva pri dozi 0,6 mg/kg (ED95x2), kao i nedopus�vo dugo vreme nastupanje dejstva sa nižiom dozom (0,45 mg/kg)(24).

Vekuronium je monokvaternarni amino-steroidni derivat pankuroniuma; ED95 je 50 mcg/kg i pri toj dozi dejstvo nastaje u to-ku 4 minuta a traje od 20 do 25 minuta. Više doze (ED95x3), skraćuju vreme nastanka dejstva ali se produžava njegovo trajanje. Ne

Pejakov Lj.

47

u�če na kardiovaskularnu stabilnost, ali kod dominacije parasimpa�kusa, beta blokade i primene blokatora kalcijumovih kanala, može uves� u bradikardiju i čak i asistoliju.

U ambulantnim uslovima može doći do mialgija u postopera�vnom toku. Poremećaj funkcije jetre i ekstremne životne dobi me-njaju farmakokinetski profil vekuronijuma, u pravcu mišićnog relaksanta dugog delovanja. Nestabilan je u rastvoru.

Pankuronijum je dugodelujući i samim �m nepovoljan za ambulantne operacije, osim u retkim slučajevima, za duže operacije u kojima je potrebna relaksacija. On je je�in i dejstvo mu traje od 60-90 minuta, a produžava se kod oštećene bubrežne funkcije. Zbog selek�vne blokade muskarinskih receptora srca, panku-ronijum ubrzava puls pa se ne sme dava� pa-cijen�ma sa koronarnom arterijskom bolešću zbog opasnos� ishemije miokarda.

Nedepolarizujući relaksan� i postopera�vna rezidualna kurarizacija Zaostala relaksacija ("rezidualna kurariza-

cija") je najozbiljnija komplikacija primene nedepolarizujućih mišićnih relaksanata, po-gotovo u ambulantnoj hirurgiji(25). Nakon jednokratne primene relaksanata intermedi-jarne dužine delovanja za kraće opera�vne zahvate, ova komlikacija javlja u čak više od 20% u toku 2 sata posle operacije, ukoliko ni-je davana farmakološka reverzija(26). Pojava je ređa kod ambulantnih pacijenata, verovatno kao rezultat češće primene mivakuriuma i kvan�ta�vnog monitoringa neuromuskularne transmisije(27).

U ambulantnoj anesteziji primena mo-nitoringa neuromuskularne transmisije i farmakološko antagonizovanje se smatraju osnovnim preporukama za sprečavanje po-tencijalno opasne komplikacije neuromišićne blokade, kakva je rezidualna kurarizacija(28).

Neželjena dejstva reverzijePostopera�vna mučnina i povraćanje u

ambulantnoj hirurgiji su najčešće povezivani sa primenom neos�gmina za reverziju ne-uromuskularnog bloka, mada taj rizik nije dokazan, pogotovo u vezi sa dozom neo-s�gmina(29,30). U svakom slučaju, korist primene prevazilazi rizike od mogućih komplikacija.

Odgovor možda pruža novi pristup reverziji nedepolarizujućeg neuromuskularnog bloka sa sugammadex (Org 25969), koji helatnim mehanizmom uklanja rokuronium sa ace-�lholinskih receptora. Ohrabrujući su rani rezulta� ispi�vanja efikasnos�, odnosa do-ze i odgovora i bezbednos� pri njegovoj pri-meni(31).

ZaključakIzbor mišićnih relaksanata zavisi od opšteg

stanja i karakteris�ka pacijenta, vrste pla-nirane anestezije i hirurškog zahvata.

Ukoliko se kontrola disajnog puta ne može pos�ći sa supraglo�čkim priborom, bilo da su razlozi stanje pacijenta (hijatus hernija, pun stomak, gojaznost) ili vrsta operacije, preporučuje se sukcinilholin (1,5-2 mg/kg). Nesteroidni an�inflamatorni analge�k (diklo-fenak ili aspirin) sprečiće postopera�vnu mi-algiju uzrokovanu ovim relaksantom.

Mivakurium ili rokuronium su indikovani kod potrebe za dužim i dubokim mišićnim blokom, ako je nepoželjna dublja anestezija- kod starijih pacijenata, i onih sa težim opš�m stanjem i pridruženim boles�ma. Saglasno do-zno zavisnom vremenu nastanka i dužini tra-janja, doziranje je neophodno individualno podešava�, uz obavezam monitoring neuro-muskularnog bloka. Lekove za reverziju bloka (an�holinesteraze) treba primeni� dok se ne pos�gne "train of four" količnik od 0,9.

Literatura 1. White P. Ambulatory anesthesia advancements into the

new millennium. Anesth Analg 2000; 90: 1234-5. 2. Bornowski RG. Ambulatory anesthesia: preven�ng peri-

opera�ve complica�ons. Clev Clin J Med 2006; 73(Suppl 1): 57-61.

3. Song D, Joshi GP, White PF. Titra�on of vola�le anesthet-ics using bispectral index facilitates recovery a�er ambu-latory anesthesia. Anesthesiology 1997; 87: 842-8.

4. Sa Rego MM, Watcha MF, White PF. The changing role of monitored anesthesia care in the ambulatory se�ng. Anesth Analg 1997; 85: 1020-36.

5. Junger A, Benson M, Klassen J, Sciuk G, Fuchs C, S�cher J, Hempelmann G. Influences and predictors of unan�ci-pated admission a�er ambulatory surgery. Der Anesthe-sist 2000; 49(10): 875-80.


48

6. Collins L, Pren�ce J, Vaghadia H. Tracheal intuba�on of outpa�ents with and without muscle relaxants. Can J Anaesth 2000; 47: 427-32.

7. Wong AK, Teoh GS. Intuba�ng without muscle relaxant: an alterna�ve technique for rapid tracheal intuba�on. Anesth Intensive Care 1996; 24: 224-30.

8. Barclay K, Eggers K, Asai T. Low- dose rocuronium im-proves condi�ons for tracheal intuba�on a�er induc-�on of anaesthesia with propofol and alfentanil. Br J Anaesth 1997; 78: 92-94.

9. Schlaich N, Mertzlu� F, Soltesz F, Fuchs-Buder T. Remi-fentanil and propofol without muscle relaxants or with different doses of rocuronium for tracheal intuba�on in outpa�ent anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: 720-69.

10. Mencke T, Echternach M, Kleinschmidt S, et al. Laryngeal morbidity and quality of tracheal intuba�on: a random-ized controlled trial. Anesthesiology 2003; 98: 1049-56.

11. Basta SJ. Muscle relaxant and reversal agents. In: White PF, ed. Ambulatory anesthesia& surgery. London, WB Saunders, 1997: 394-405.

12. Takeda J. Masui. Jap J Anaesthesiol 2008; 57(7): 845-52.13. Be�elli G. Which muscle relaxants should be used in day

surgery and when. Cur Opin Anesthesiol 2006; 19: 600-5.14. Collins L, Prem�ce J, Vaghadia H. Tracheal intuba�on of

outpa�ents with and without muscle relaxants. Can J Anaesth 2000; 47(3): 427-32.

15. Smith I. Anesthesia for laparoscopy with emphasis on outpa�ent laparoscopy. Anesthesiol Clin North Am 2001; 19(1): 21-41.

16. Schreiber JU, Lysakowski C, Fuchs-Buder T, Tramer MR. Preven�on of succinylcholine-induced fascicula�on and myalgia: a meta-analysis of randomized trials. Anesthe-siology 2005; 103: 877-84.

17. Goulden MR, Hunter JM. Rapacuronium (Org 9487): do we have a replacement for succinylcholine? (editorial). Br J Anaesth 1999; 82: 489-92.

18. Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Embree PB. The clinical neu-romuscular pharmacology of mivacurium chloride (BW B 109 OU): a short-ac�ng nondepolarizing ester neuromus-cular blocking drug. Anesthesiology 1998; 68: 723-32.

19. White PF. Role of rapid short ac�ng anesthe�cs, analge-sics and muscle relaxants in ambulatory anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1997; 111: 223-6.

20. Meakin GH. Muscle relaxants in paediatric day case sur-gery. Eur J Anaesthesiol Suppl 2001; 23: 47-52.

21. Cook DR. Can succinylcholine be abandoned? Anaesth Analg 2000; 990:24-8. 22.

22. Robertson EN, Driessen JJ, Vogt M, et al. Pharmacody-namics of rocuronium 0,3 mg/kg in adult pa�ents with and without renal failure. Eur J Anaesthesiol 2005; 22: 929-32.

23. Bowman WC. Neuromuscular block. Br J Pharmacol 2006; 147(Suppl 1): S277-86.

24. Bevan JC, Collins L, Fowier C. Early and late reversal of rocuronium and vecuronium with neos�gmine in adults and children. Anaesth Analg 1999; 89: 333-9.

25. Cammu G, Baerdemaeker L, den Blauwen N, et al. Post-opera�ve residual curariza�on with cisatracurium and rocuronium infusions. Eur J Anaesth 2002; 19: 129-34.

26. Debaene B, Plaud B, Dilly MP, Dona� F. Residual paralysis in the PACU a�er single intuba�ng dose of nondepolar-izing muscle relaxant with an intermediate dura�on of ac�on. Anesthesiology 2003; 98: 1042-8.

27. Cammu g, De Wi�e J, De Veydler J et al. Postopera�ve re-sidual paralysis in outpa�ents versus inpa�ents. Anaesth Analg 2006; 102:426-9.

28. Cammu G. Postopera�ve residual curariza�on: compila-�on or malprac�ce? Acta Anaesthesiol Belg 2004; 55: 245-9.

29. Fuchs-Buder T, Mencke T. Use of reversal agents in day care procedures (with special reference of postopera�ve nau-sea and vomi�ng). Eur J Anaesth 2001; 23, Suppl: 53-9.

30. Cheng CR, Sessler DI, Apfel CC. Does neos�gmine admin-istra�on produce a clinically important increase in post-opera�ve nausea and vomi�ng? Anaesth Analg 2005; 101: 1349-55.

31. Shields M, Giovanelli M, Mirakhur RK, et al. Org 25969 (sugammadex), a selec�ve relaxant binding agent for an-tagonism of prolonged rocuronium-induced neuromus-cular block. Br J Anaesth 2006; 96: 36-43.

Pejakov Lj.

49

MIŠIĆNI RELAKSANTI U PEDIJATRIJSKOJ ANESTEZIJI

Ivana Budić1, Dušica Simić2, Dejan Novaković1, Vesna Marjanović1, Irina Milojević2

Mišićni relaksan� se tokom dečje anestezije koriste kako bi olakšali endotrahealnu intubaciju, omogućili kontrolu disanja, relaksirali abdominalnu muskulaturu i redukovali zahteve za aneste�cima. Izazivaju relaksaciju skeletnih mišića prekidajući transmisiju impulsa na nivou neuromišićne sinapse. Odgovarajuća primena neuromišićnih relaksanata u pedijatrijskoj praksi podrazumeva poznavanje određenih bazičnih razlika u odgovorima pedijatrijskog i adultnog pacijenta na ovu grupu medikamenata kao i razumevanje fizioloških mehanizama koji ih uslovljavaju.

MUSCLE RELAXANTS IN PEDIATRIC ANESTHESIAIvana Budić1, Dušica Simić2, Dejan Novaković1, Vesna Marjanović1, Irina Milojević2 1Clinic for Pediatric Surgery and Orthopedics, Clinical Centre, Nis, 2University Children’s Hospital, Belgrade

Muscle relaxants are used during pediatric anesthesia to facilitate tracheal intuba�on, to control respira�on, to relax the abdominal muscles, and to reduce the quan�ty of toxic anesthe�c agents required. They produce relaxa�on of skeletal muscles by interrup�ng transmission of impulses at the neuromuscular junc�on. The effec�ve use of neuromuscular blocking drugs in pediatric prac�ce requires a knowledge of certain fundamental differences in the responses of pediatric pa�ents and adults to these drugs, and the physiological factors that underlie them.

1Klinika za dečju hirurgiju i ortopediju, Klinički centar, Niš, 2Univerzitetska dečja klinika, Beograd

Faktori koji u�ču na odgovor pedijatrijskog pacijenta na neuromišićne relaksanteRazvoj neuromišićnog sistemaAce�lholinski receptori se pojavljuju duž

čitave površine mišićnih vlakana ljudskog tela u 8-oj nedelji gestacione staros�. Od 9. do 16. nedelje ace�lholinski receptori se grupišu i obrazuju primi�vne završne motorne plo-če na jednoj strani mišićnih vlakana. Od 16. do 24. nedelje broj nervnih završetaka se redukuje u sklopu prelaska od poli- ka mononeuronalnoj inervaciji. Od 24. do 31. nedelje neuromišićne sinapse sazrevaju pri čemu njihov broj nastavlja da se povećava do prve godine života.

Niko�nski ace�lholinski receptori u miši-ćima sisara javljaju se u dva oblika – fetalnom i adultnom. Fetalni oblik sastavljen je iz pet sub-jedinica označenih kao 2 α, β, γ i δ (Slika 1).

U adultnom obliku γ subjedinica zamenje-na je subjedinicom označenom ε. Kada se dva molekula ace�lholina (ACh) vežu za α subjedinice dolazi do otvaranja centralnog kanala, što omogućava jonima Na da uđu u ćeliju. U poređenju sa adultnim receptorom, fetalni receptor ima duže vreme otvaranja

posle vezivanja sa Ach, što omogućava da ve-ća količina jona Na uđe u ćeliju i stvori veći depolarizacioni potencijal. Ova karakteris�ka ima za posledicu da je fetalni receptor sen-zi�vniji na agoniste ACh i rezistentniji na an-tagoniste kao što je tubokurarin. Prisustvo ovakvog �pa receptora koji su senzi�vniji na ACh predstavlja kompenzaciju za redukovane depoe transmitera na nezrelim nervnim zavr-šecima, čime se olakšavaju spontani pokre� fetusa koji su neophodni za normalan neuro-mišićni razvoj.

Broj i raspoloživost ACh receptora duž mišićnih vlakana u razvoju je regulisan ne-

[email protected]

Slika 1. Fetalni ace�lholinski receptor.

Extracellular

Cytoplasm

K– Na–, Ca2+

βα

α

δγ

4mm

50

uralnim trofičkim faktorima i mišićnom ak�v-nošću. Neurotrofički faktori su važniji za uspo-stavljanje i održanje ranih sinap�čkih veza, dok mišićna ak�vnost igra ključnu ulogu u razvojnom gubitku predominantno fetalnog �pa ekstrajunkcionalnih receptora. Fetalni ACh receptori se iz tog razloga uobičajeno ne viđaju nakon 31. nedelje gestacione staros�, ali se mogu ponovo pojavi� na ekstrajunkcionalnim mes�ma u patološkim stanjima koja su ud-ružena sa produženom neak�vnošću (pr. opeko�ne, denervacione povrede, prolon-girana mišićna paraliza) pri čemu su razlog nastanka potenciranog odgovora na sukci-nilholin i smanjenog odgovora na nedepola-rizujuće mišićne relaksante.

Sazrevanje neuromišićne transmisijeSazrevanje neuromišićne transmisije na-

stavlja se i nakon rođenja deteta. Redukcija oslobađanja ACh iz motornih nerava karakte-ris�čna za novorođenče kompenzivana je trostruko većom senzi�vnošću neuromišićne sinapse (pr. na tubokurarin i ostale nedepola-rizujuće mišićne relaksante).

Otežana neurotransmisija koja se viđa kod novorođenčeta prejunkcionalnog je pore-kla i javlja se pored toga što je prisutna ma-turirana završna motorna ploča i što su se fetalni ACh prestali da postoje nakon 31. nedelje gestacione staros�. Ova fiziološka karakteris�ka takođe je u osnovi očigledno normalnog odgovora završne motorne ploče na sukcilinholin primenjen u neonatalnom pe-riodu.

Razvojne promene ostalih organskih sistemaMinutni volumen izračunat pema težini

kao i volumen ekstracelularne tečnos� ek-sponencijalno se smanjuju od rođenja ka odraslom dobu. Rela�vno veći minutni volu-men kod odojčadi i dece uslovljava bržu cirku-laciju tako da se neuromišićni relaksan� brže transportuju do i od mesta delovanja. Rela-�vno veći volumen ekstracelularne tečnos� kod odojčadi i dece korespondira sa povećanim volumenom distribucije neuromišićnih relak-sanata i u�če na doziranje.

Depolarizujući mišićni relaksan� Sukcinilholin je jedini depolarizujući mišić-

ni relaksant koji je u kliničkoj upotrebi. Za po-s�zanje adekvatnih intubacionih uslova doza sukcinilholina kod odojčadi iznosi 3 mg/kg, a kod dece starijeg uzrasta 2 mg/kg. Dužina dejstva sukcinilholina primenjenog u ovim do-zama ista je ili nešto kraća od dužine delova-nja standardne intubacione doze od 1 mg/kg kod odraslih (6-8 min). Ukoliko i.v. linija nije uspostavljena sukcinilholin može bi� dat i i.m. putem. U ovom slučaju neophodno je primeni� dozu od 5 mg/kg kod odojčadi i 4 mg/kg kod dece da bi se izazvalo 85-100% de presije odgovora. Maksimalan blok se po-s�že za 3-4 min i traje oko 15 -20 min.

Neophodnost primene povećanih doza sukcinilholina u dečjem uzrastu pre je posle-dica njegove brže distribucije unutar većeg volumena ekstracelularne tečnos� nego iz-menjenog odgovora postjunkcionalnih ACh receptora na dejstvo ovog relaksanta. Ukoliko izrazimo dozu sukcinilholina u mgm-2 razlike u doziranju prema uzrastu se gube što uka-zuje da postoji međusobna korelacija između volumena ekstracelularne tečnos� i telesne površine.

Pošto sukcinilholin hidrolizira bu�rilholi-nesteraza, deficit ovog enzima dovodi do produženog neuromišićnog bloka što može zahteva� da se mehanička ven�lacija i seda-cija produže do spontanog povlačenja blo-ka. Iako je ak�vnost bu�rilholinesteraze kod novorođenčeta i odojčeta mlađeg od 6 meseci upola manja nego kod odraslih ova karakteris�ka ne produžava dejstvo sukcinilholina.

Specifičan način delovanja sukcinilholina (produženje depolarizacije) kao i njegovo de-lovanje na muskarinske ace�lholinske recep-tore izaziva niz neželjenih dejstava kao što su tahikardija, bradikardija (uspešno se tre�ra atropinom 20-30 µg kg-1 i.v.), povećenje in-traokularnog pri�ska, hiperkalemija (pr. kod pacijenata sa opeko�nama, paraplegi-jom), mioglobinemija, spazam masetera. Posebnu pažnju privukli su slučajevi malig-ne hipertermije i retkog ali u većini sluča-jeva fatalnog hiperkalemičkog srčanog za-stoja kod dečaka mlađeg uzrasta kod kojih nije prepoznata mišićna distrofija. Ovakva saopštenja imala su za posledicu preporuku FDA da upotrebu sukcinilholina u dečjem uzrastu treba ograniči� na urgentne intubacije i slučajeve kada je neophodno brzo obezbe-

Budić I, Simić D, Novaković D, Marjanović V, Milojević I. MIŠIĆNI RELAKSANTI U PEDIJATRIJSKOJ ANESTEZIJI

51

đenje disajnog puta (pr. laringospazam, težak disajni put, pun stomak) ili za i.m. primenu kada je oteženo obezbeđivanje adekvatnog venskog puta.

Nedepolarizujući mišićni relaksan�Studije neuromuskularne transmisije spro-

vedene tokom šezdesi�h i sedamdese�h go-dina prošlog veka dale su prilično kontradik-torne rezultate o senzi�vnos� pedijatrijskih pacijenata na nedepolarizujuće relaksante. Studijom iz 1982. godine razjašnjene su do-tadašnje nedoumice �me što je na primeru dejstva tubokurarina utvrđeno da se kod neonatusa i odojčadi nižom koncentracijom relaksanta u cirkulaciji pos�že željeno dej-stvo u smislu 50% depresije odgovora (kod neonatusa jedna trećina doze koju treba primeni� kod odraslih, kod odojčadi jedna polovina) ali da se zbog povećanog volumena distribucije u navedenim uzras�ma doza koju treba primeni� ne razlikuje značajno od doza koje se primenjuju kod starije dece i odraslih. Napred navedeni zaključak odnosi se na sve nedepolarizujuće mišićne relaksante. Pove-ćana senzi�vnost neuromišićne sinapse na dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksa-nata kod neonatusa i odojčeta posledica je smanjenog oslobađanja ACh iz nedovoljno razvijenih motornih nerava.

Nedepolarijući mišićni relaksan�, koji su danas dostupni u svakodnevnom kliničkom ra-du, podeljeni su prema hemijskom sastavu u dve grupe: benzilhinolinsku i aminosteroidnu. Relaksan� koji spadaju u benzilhinolinsku grupu dovode do oslobađanja histamina i hipotenzije za razliku od relaksanata amino-steroidne grupe koji su udruženi sa tahikar-dijom i hipertenzijom.

Benzilhinolinska grupaAtrakurijumAtrakurijum je biskvaternarni benzilhino-

linski diestar intermedijarne dužine dejstva. Uklanja se uglavnom preko Hofmanove elimi-nacije koja je zavisna od pH i temperature.

Ako se porede njegovi efek� tokom isto-vremene primene sa azot oksidulom i nar-ko�čkim analge�cima, ED95 atrakurijuma značajno je manja kod novorođenčadi i odojčadi u odnosu na decu starijeg uzrasta (119 i 163 µg kg-1 prema 195 µg kg-1). Nakon

standardne doze atrakurijuma od 0,5 mg kg-1, 95% depresije odgovora dešava se brže kod neonatusa nego kod starije dece (0,9 min prema 1,4 minuta) dok do oporavka od 10% visine kontrolnog odgovora ranije dolazi kod neonatusa u odnosu na ostale dve grupe (22,7 prema 29,7 i 28,6 min). Brz oporavak karakteris�čan za sve uzrastne grupe čini at-rakurijum veoma atrak�vnim relaksantom za upotrebu u pedijatriskoj anesteziji.

Neželjena dejstva koja nastaju pri pri-meni atrakurijuma vezana su uglavnom za oslobađanje histamina, i manifestuju se u vidu makularne ospe ili eritema duž pruža-nja vene kroz koju se relaksant aplikuje pri čemu nekada može doći i do naknadnog pe-rifernog širenja. Povremeno, raš može bi� udružen sa ozbiljnijim efek�ma oslobađanja histamina kao što su hipotenzija, tahikardija i bronhospazam. Kardiovaskularne promene su dozno-zavisne i obično nastaju pri upotrebi dvostruko većih doza od ED95.

CisatrakurijumCisatrakurijum je izomer atrakurijuma tj.

jedan od 10 stereoizomera koji čine miksturu atrakurijuma koja je u komercijalnoj upotrebi. Kao i atrakurijum, relaksant je srednje-dugog dejstva i podleže spontanoj razgradnji na telesnoj temperaturi i telesnom pH. Tri puta je potentniji od atrakurijuma. Izračunavana kod dece tokom balansirane �opental-azot oksidul- opioid anestezije ED95 je 0,45 mg kg-1 i odgovara dozi kod odraslih. Povećana potencija je udružena sa većom specifičnošću dejstva leka i ređom pojavom neželjenih efekata; u skladu sa �m, cisatrakurijum ređe dovodi do oslobađanja histamina i obezbeđuje veću kardiovaskularnu stabilnost od atrakurijuma. Doze cisatrakurijuma od 3 X ED95 kod dece i 8 X ED95 kod odraslih ne izazivaju znako-ve oslobađanja histamina i ne dovode do značajnih promena u srčanoj frekvenci ili krvnom pri�sku. Osnovni nedostatak pove-ćane potencije cisatrakurijuma je sporiji poče-tak dejstva što podrazumeva primenu većih doza (3 X ED95) za obezbeđenje pouzdanih intubacionih uslova nakon 2 min.

Posle primenjene doze cisatrakurijuma od 0,15 mg kg-1 (približno 3 X ED95) početak maksimalnog dejstva nastupa brže kod odoj-čadi nego kod dece (2 min prema 3 min), dok oporavak do 25% visine kontrolnog odgovora

Budić I, Simić D, Novaković D, Marjanović V, Milojević I. MIŠIĆNI RELAKSANTI U PEDIJATRIJSKOJ ANESTEZIJI

52

nastaje brže kod dece nego kod odojčadi (36 minuta prema 43 minuta). Vreme oporavka od 25% kod dece odgovara vremenu oporavka posle doze atrakurijuma od 0,5 mg kg-1 pod is�m anestezijskim uslovima. Među�m, klini-čko trajanje dejstva cisatrakurijuma u dozi od 0,15 mg kg-1 kod odojčadi duže je 5 do 10 minuta od dejstva 0,5 mg kg-1 atrakurijuma, što može ima� značaja kada se kod odojčadi planiraju kraće hirurške procedure. Početak dejstva i vreme oporavka nakon primene cisatrakurijuma (0,15 mg kg-1) kraće je kod odojčadi i dece nego kod odraslih. Treba ima� u vidu da kod pacijenata koji su na hroničnoj an�konvulzivnoj terapiji (karbamazepin ili fe-nitoin) može nasta� umerena rezistencija na dejstvo cisatrakurijuma.

MivakurijumMivakurijum poseduje strukturu sličnu

atrakurijumu ali se karakteriše kraćom du-žinom dejstva zbog metabolisanja od strane bu�rilholinesteraze. Plazma klirens mivakuriju-ma smanjuje se sa godinama što je u skladu sa bržim oporavkom i većim infuzionim zahtevima kod odojčadi i dece u poređenju sa odraslim.

Potentnost mivakurijuma kod odojčadi i dece utvrđivana je za vreme azot oksidul - halotan i azot oksidul - opioid anestezije. Vrednos� ED95 kod dece variraju između 89 i 110 µg kg-1 dok su doze kod odojčadi manje i kreću se između 65 i 94 µg kg-1. Mivakuri-jum 0,2 mg kg-1 (približno 2 X ED95) obezbe-đuje zadovoljavajuće intubacione uslove kod 98% dece 90s posle administracije za vreme �opental- azot oksidul anestezije. Početak maksimalnog bloka dešava se unutar 1-2 min a oporavak T1 do 25% za 9-10 min; ova vre-mena su kraća u odnosu na utvrđena kod odraslih pacijenata. Pošto se mivakurijum hidrolizira od strane bu�rilholinesteraze de-ficit ovog enzima dovodi do produženja blo-ka. Mivakurijum, kao i atrakurijum, dovodi do oslobađanja histamina koje može bi� evi-dentno i pri primeni terapijskih doza.

Aminosteroidna grupaPankuronijumPankuronijum je potentan, dugo-delujući,

biskvaternarni, aminosteroidni neuromišićni relaksant koji ne poseduje hipotenzivna svoj-stva i ne dovodi do oslobađanja histamina

kao tubokurarin. Uglavnom se eliminiše pre-ko bubrega tako da dužina dejstva može bi� produžena kod pacijenata sa bubrežnom insu-ficijencijom.

Merena za vreme azot oksidul- halotan anestezije, ED95 pankuronijuma kod odojčeta iznosi približno 46 µg kg-1 i 58 µg kg-1 kod dece. Kod dece tokom halotanske anestezije, doza od 0,12 µg kg-1 (približno 2 X ED95) dovodi do 95% smanjenja visine kontrolnog odgovora za 2 min sa vremenom oporavka 25% visine kontrolnog odgovora nakon 1h. Povećanje srčane frekvence za 30-40% i sistolnog krvnog pri�ska za 10-15% takođe su nađeni posle primene ove doze pankuronijuma. Vagoli�čki efekat pankuronijuma može se smatra� po-godnim kod odojčadi, kod kojih bradikardija predstavlja izuzetno neželjenu pojavu, ili kod pacijenata kod kojih se planira izvođenje ane-stezije uz upotrebu visokih doza opioida koji će doves� do usporavanja srčanog rada i pada krvnog pri�ska. Ovo se odnosi i na anestezije u kardiohirurgiji i na druge visoko rizične procedure nakon kojih bi upotreba pankuro-nijuma tokom postopera�vne mehaničke ven-�lacije smanjila potrošnju kiseonika za 13%.

VekuronijumVekuronijum je monokvaternarni aminoste-

roidni relaksant. Samo jedna izmena unutar molekularne strukture pankuronijuma dovela je do veće selek�vnos� farmakološkog profila, kraće dužine delovanja, i manjih kumula�vnih svojstava. Minimalni kardiovaskularni efe-k� i minimalno oslobađanje histamina uči-nili su vekuronijum popularnim izborom za primenu kod kri�čno bolesne dece. Ispi�va-na za vreme azot oksidul-opioid anestezije ED95 vekuronijuma značajno je manja kod novorođenčadi i odojčadi nego kod dece uz-rasta 3-10 godina (48 i 47 prema 81 µg kg-1). Pored toga, doza od 100 µg kg-1 održava ste-pen neuromišićnog bloka većim od 90% tokom skoro jednog sata kod novorođenčadi i odojčadi za razliku od 18 minuta koliko je trajanje dejstva iste doze kod starije dece. Vekuronijum se može smatra� dugo-delujućim mišićnim relaksantom kod novorođenčadi i odojčadi.

RokuronijumRokuronijum (rapid onset –curonium)

analog je vekuronijuma sa mnogo bržim po-

Budić I, Simić D, Novaković D, Marjanović V, Milojević I.

53

četkom delovanja. Brz početak delovanja po-sledica je redukovane potencije što uslovljava povećanje doze a samim �m i broja molekula mišićnog relaksanta koji se injektuju. Kada se komparacija vrši tokom azot oksidul-opioid anestezije ED95 rokuronijuma značajno je ma-nja kod odojčadi nego kod dece (248 µg kg-1 prema 396 µg kg-1) a dužina kliničkog efekta po-sle standardne intubacione doze od 0,6 mg kg-1 (približno 2 x ED95) mnogo duža (42 min prema 27 min). Ovi rezulta� potvrđuju da rokuronijum , kao i vekuronijum, ima duže vreme delovanja kod odojčadi nego kod dece. Među�m, za razliku od vekuronijuma, rokuro-nijum zadržava karakteris�ke nedepolarizu-jućeg relaksanta srednje dugog dejstva kod odojčadi. Rokuronijumom se zadovoljavajući intubacioni uslovi kod 100% dece pos�žu 60s nakon injektovanja.

Iz ovog razloga se smatra da je rokuronijum pogodna alterna�va sukcinilholinu za rapid sequence indukciju ali samo posle pažljive procene disajnog puta kako bi se isključila mogućnost postojanja teškog disajnog puta. Doze rokuronijuma od 1-2 ED95 izazivaju beznačajno povećanje srčane frekvence bez promena u arterijskom krvnom pri�sku.

Antagonis� neuromišićnih relaksanataNa kraju anestezije bilo koji stepen rezi-

dualnog neuromišićnog bloka nastao usled primene nedepolarizujućih mišićnih relaksanata mora se antagonizova�. Preporučuje se primena antagonista i onda kada postoje klinički znakovi potpunog oporavka. Ovo je naročito važno kod neonatusa i odojčadi pošto se odlikuju ma-lom respiratornom rezervom. Najčešće ko-rišćene an�holinesteraze su neos�gmin i ed-rofonijum. Upoređivana je brzina oporavka nakon 90%-og neuromuskularnog bloka iza-zvanog pankuronijumom nakon jedne ili dve doze neos�gmina (36 µg kg-1 i 71 µg kg-1) ili edrofonijuma (0,71 mg kg-1 i 1,43 mg kg-1) kod pedijatrijskih i adultnih pacijenata. Tokom prva 2 min oporavak posle edrofonijuma bio je značajno brži nego oporavak posle neos�gmina, pri čemu udvostručavanje do-ze oba antagonista nije značajno u�calo na oporavak koji je generalno bio značajno brži kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na adultne. Za pouzdano antagonizovanje potrebno je primeni� nešto veću dozu od 50 µg kg-1 neos�gmina, odnosno 1 mg kg-1

edrofonijuma. Atropin 20 µg kg-1 ili gliko-pirolat 10 µg kg-1 treba administrira� pre ili zajedno sa an�holinesterazama u cilju preve-niranja muskarinskih efekata.

Hipoterimija potencira dejstvo većine ne-depolarizujućih mišićnih relaksanata i uspo-rava njihovu eliminaciju. Ova pojava može da predstavlja poseban problem na kraju hirurške procedure kada postoje pokušaji deteta da započne sa spontanom ven�laci-jom. Drhtavica povećava potrošnju kiseonika i dodatno opterećuje respiratorni sistem. Ukoliko respiratorni mišići ne mogu da kom-penzuju to dodatno opterećenje može doći do hipoksemije i akumulacije CO2 što dalje vodi ka acidozi koja potencira dejstvo relaksanta. Iz tog razloga je neophodno periopera�vno zagrevanje pedijatrijskih pacijenata.

SuggamadexKod odraslih je utvrđeno da tri minuta po-

sle primene rokuronijuma u dozi od 0,6 mg/kg i nastanka neuromišićnog bloka pojedinačna doza suggamadexa (2 mg/kg) izaziva reverziju unutar 2 min. Ukoliko klinički trajali kod dece potvrde njegovu bezbednost i efikasnost suggamadex bi se mogao pokaza� veoma korisnim u antagonizovanju velikih doza ro-kuronijuma neposredno nakon nastanka neu-romišićne blokade i u dečjem uzrastu. Pod ovim uslovima bi rokuronijum mogao bi� odlična alterna�va sukcinilholinu u većini slučajeva uk-ljučujući i rapid-sequence intubacije za većinu kratkih hirurških procedura u dečjem uzrastu.

Opeko�ne u dečjem uzrastu i primena mišićnih relaksanataSukcinilholin može doves� do hiperka-

lemije i nastanka srčanog zastoja kod dece sa opeko�nama. Što je opeko�na eksten-zivnija veća je verovatnoća i veći stepen hi-perkalemičkog odgovora. Opeko�na od 8% se smatra donjim granicom za mogućnost nastanka ove neželjene pojave. Iako je do srčanog zastoja uglavnom dolazilo između 20-og i 50-og dana od nastanka opeko�nske povrede neuobičajeno visoka koncentracija ka-lijuma u plazmi pacijenata posle primene suk-cinilholina zapažena je i posle nekoliko dana od povređivanja. Među�m, hiperkalemija nije zabeležena unutar prvih 24 do 48 časova nakon zadobijanja opeko�ne.

MIŠIĆNI RELAKSANTI U PEDIJATRIJSKOJ ANESTEZIJI

54

Zahtev za dozom nedepolarizujućih mišić-nih relaksanata kod dece sa opeko�nama mo-že bi� dva do tri puta uvećan. Ova rezistencija je najizraženija nakod 2 nedelje od nastanka opeko�ne, može da perzis�ra mesecima u slučaju postojanja velikih opeko�na i povlači se postepeno uporedo sa lečenjem. Stepen

rezistencije korelira sa ekstenzivnošću ope-ko�ne i periodom izlečenja. Može se objasni� povećanjem volumena distribucije relaksanta kao i povećanjem broja i senzi�vnos� ek-strajunkcionalnih ace�lholinskih receptora.

Literatura 1. Meakin GH. Neuromuscular blocking drugs in infants

and children. Con�n Educ Anaesth Crit Care Pain 2007; 7(5): 143-147.

2. Cote CJ, Lerman J, Ward RM, Lugo RA, Goudsouzian N. Pharmacokine�cs and pharmacology of drugs used in children. In: Cote CJ, Lerman J, Todres ID (Eds). A prac-

�ce of anesthesia for infants and children. Philadelphia, Saunders, 2009: 125-133.

3. Meakin GH. Developmental pharmacology. In: Holzman RS, Mancuso TJ, Polander DM (Eds). A prac�cal approach to pediatric anesthesia. Philadelphia, Lippinco�, Wil-liams & Wilkins, 2008: 17-47.

Budić I, Simić D, Novaković D, Marjanović V, Milojević I.

Tabela 1. Preporučene standardne intubacione doze najčešće korišćenih mišićnih relaksanata u dečjem uzrastu.

Odojčad Deca

mg/kg µg/kg mg/kg µg/kg

Sukcinilholin 3 3000 1,5-2 1500-2000

Cisatrakurijum 0,1 100 0,1-0,2 100-200

Atrakurijum 0,5 500 0,5 500

Rokuronijum* 0,25-0,5 250-500 0,6-1,2 600-1200

Pankuronijum 0,1 100 0,1 100

Vekuronijum 0,07-0,1 70-100 0,1 100* Mala doza rokuronijuma (0,3 mg/kg) omogućava trahealnu intubaciju posle 3 minuta za vreme inhalacione anestezije kod dece i lako se antagonizuje nakon 20 minuta. Velika doza rokuroni-juma (1,2 mg/kg) može bi� korišćena kao alterna�va sukcinilholinu za izvođenje rapid sequence intubacije u dečjem uzrastu.

55

MIŠIĆNI RELAKSANTI I SAVREMENI KONCEPT MEHANIČKE VENTILACIJE

Nebojša Lađević

Mišićne relaksante (MR) u JIN treba koris�� kod bolesnika na arte�icijalnoj ven�laciji samo kada su sve druge mogućnos� već beuzuspešno isprobane. Kod najvećeg broja bolesnika može se upotrebi� pankuronijum. Kod bolesnika kod kojih je vagoliza kontraindikovana treba izostavi� pankuronijum a ostali MRi se mogu koris��. Zbog svog specifičnog metabolizma cisatrakurijum i atrakurijum se preporučuju kod bolesnika sa bubrežnom i jetrinom insuficijencijom. Bolesnici koji primaju MR moraju bi� praćeni klinički i pomoću TOF monitoringa sa ciljem da se pos�gne TOF odgovor 1 ili 2. Pre početka primeme MR potrebno je obezbedi� adekvatnu sedaciju i analgeziju. Bolesnici koji primaju MR i kor�kosteroide treba što pre da prestanu sa MR. Treba pravi� takozvane dnevne prozore u primeni MR. Obustavlja� njihovu primenu tako da se funkcija mišića oporavi bar jednom dnevno. Profilak�čka nega očiju i profilaksa duboke venske tromboze je neophodna kod bolesnika koji primaju MR u JIN. Kod bolesnika koji razviju tahifilaksu na jedan MR može se proba� relaksacija sa drugim ukoliko je ona i dalje indikovana.

MUSCLE RELAXANTS AND MODERN CONCEPT OF MECHANICAL VENTILATIONNebojsa Ladjevic Urology Clinic, Ins�tut of Anaesthesia and Resuscita�on, Clinical Centre of Serbia, Belgrade

NMBAs should be used in an ICU to manage ven�la�on only when all other means have been tried without success. The majority of pa�ents in an ICU can be managed effec�vely with pancuronium. For pa�ents to whom vagolysis is contraindicated NMBAs other than pancuronium may be used. Because of their unique metabolism, cisatracurium or atracurium is recommended for pa�ents with significant hepa�c or renal disease. Pa�ents receiving NMBAs should be assessed both clinically and by TOF monitoring with goal of adjus�ng the degree of neuromuscular blockade to achieve one or two twitches. Before ini�a�ng neuromuscular blockade, pa�ents should be medicated with seda�ve and analgesic drugs to provide adequate seda�on and analgesia. For pa�ents receiving NMBAs and cor�costeroids, every effort should be made to discon�nue NMBAs as soon as possible. Drug holidays (stopping NMBAs daily) may decrease the incidence of AQMS. Pa�ents receiving NMBAs should have prophylac�c eye care and DVT prophylaxis. Pa�ents who develop tachyphylaxis to one NMBA should try another drug if neuromuscular blockade is highly required.

Ins�tut za anesteziju i reanimaciju, Urološka klinika Klinički centar Srbije, Beograd

Mišični relaksan� se često koriste u Je-dinicama intenzivne nege (JIN) u svrhu tra-healne intubacije ili kon�nuirane mišićne paralize. Postoji niz stanja u kojima primena kon�nuirane mišićne relaksacije može pomoći u celokupnom lečenju bolesnika(1):

1. Smanjena plućna komplijansa sa udruženo visokim ven�latornim pri�skom (ARDS)

2. neusaglašenost disanja bolesnika sa ven-�latorom (sudaranje)

3. porast intrakranijalnog pri�ska4. centralna neurogena hiperven�lacija5. tetanus6. status epilep�cus7. za smanjenje metaboličkih potreba/rad

disanja8. prevencija drhtanja tokom terapijskog

hlađenje

[email protected]

Potencijalne komplikacije mišićne paralize mogu bi�:

1. neprepoznata dekonekcija između bole-snika i ven�latora

2. supresija refleksa kašlja3. retencija sekreta i atelektaze4. plućna infekcija5. smanjen limfni protok6. abrazije kornee, konjuk�vi�s7. oštećenje perifernih nerava8. myosi�s osificans9. imobilizacija bolesnika koja dovodi do

a. duboke venske tromboze i plućne embolije

b. povrede perifernih neravac. kožnih ulceracija (dekubitus)

10. nemogućnost sprovođenja celokupnog neurološkog pregleda

56

11. moguća neadekvatna sedacija bolesnika12. moguća neadekvatna analgezija bole-

snika13. subluksacija nestabilnih fraktura14. neželjeni efek� mišićnih relaksanata15. dugotrajna generalizovana mišićna sla-

bost posle prestanka upotrebe mišićnih relaksanata

Pre upotrebe mišićnog relaksanta potre-bno je dobro razmisli� o njegovim karak-teris�kama. Kri�čno oboleli bolesnici koji imaju korist od kon�nuirane paralize obično se nalaze pod terapijom inotropima kako bi održali hemodinamsku stabilnost. Izbor mišićnog relaksanta treba da bude indi-vidualan za svakog bolesnika i da zavisi od pa-tofiziološkog procesa boles� i karakteris�ka mišićnog relaksanta. Svakako da su i sledeće karakteris�ke veoma važne:

1. brzina dejstva2. u�caj na kardiovaskularnu stabilnost3. metabolizam i put izlučivanja4. potencijalno oslobađanje histamina5. potencijalni kumula�vni efekat6. mogućnost lake i brze antagonizacije7. predvidivo dejstvo8. mogućnost kon�nuirane i pojedinačne

primene leka9. indukcija i inhibicija jetrinih enzima

10. formiranje ak�vnih ili toksičnih metabo-lita

11. interakcija sa drugim lekovima12. cena

Depolarizirajući mišični relaksan�:SukcinilholinSukcinilholin se koris� u JIN za brzo po-

s�zanje neuromišićnog bloka, na primer, kod bolesnika koji je nekoopera�van, hipo-ksičan a neophodno je izves� trahealnu intubaciju i veštačku ven�laciju. On se ne koris� za dugotrajunu mišićnu relaksaciju u JIN ali se može iskoris�� za kraće proce-dure u opštoj anesteziji (10-15 min) jer duži period primene izaziva tahifilaksu i Phase II blok. Komplikacije udružene sa suk-cinilholinom su: hiperkalijemija, bol u mi-šićima, mioglobulinemija, mioglobinurija (moguća disfunkcija bubrega), povećanje krea�n fosfokinaze, bradiaritmije, maligna hipertermija, anafilaksa, produžen blok a tokom depolarizujuće faze bloka dolazi do

povećanja intraokularnog, intrakranijalnog i intragastričnog pri�ska.

Apsolutne kontraindikacije za primenu sukcinilholina su: sumnja na mogućnost ven-�lacije bolesnika, hiperkalijemija, suspektno postojanje maligne hipertermije i miotonije, tetanus. Rela�vne kontraindikacije su: sepsa, masivna taruma, opeko�ne, spinalna povreda, povreda centralnog nervnog sistema, duga imobilizacija, abnormalne holinestaraze, ope-racije na otvorenom oku, Guillian Barre sin-drom, povrede perifernih nerava.(2)

Nedepolarizujući mišični relaksan�:AtrakurijumFarmakokinetske karakteris�ke čine ga

atrak�vnim za primenu kod bolesnika kod kojih je došlo do oštećenja bubrežne i jetrine funkci-je. Metaboliše se Hofmanovom eliminacijim, spontana degradacija atrakurijuma, uz pomoć hidrolize nespecifičnim plasma esterazama.

Među�m treba obra�� pažnju pri dugo-trajnoj upotrebi atrakurijuma na moguće nakupljanje njegovih proizvoda metabolizma. To su laudanosin i monakrilat. Koncentracija laudanosina se može poveća� u krvi kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom iako se on preko bubrega izlučuje samo oko 10%. Mnogo značajnije nakupljanje laudanosina se vidi kod jetrine disfunkcije i ono može da dovede do s�mulacije centralnog nervnog sistema i pojave konvulzija. Hemodijaliza nije efikasna u eliminaciji laudanosina zbog velikog volumena distribucije i vezivanja za proteine.

Drugi metabolit je monoakrilat, supstanca koja je veoma reak�vna i stanju je da dovede do alkilacije ćelijskih proteine a to vodi ka disfunkciji ćelije.(3)

PankuronijumInhibiše ponovno preuzimanje oslobođe-

nog noradrenalina na adrenergiškim nervnim završecima, dovodi do skoka aretrijskog pri-�ska i srčane frekvencije što može bi� veoma značajno za hipotenzivnog bolesnika. Ne treba zaboravi� da u isto vreme dovodi i do povećanog zahteva za kiseonikom u srcu i ispoljava aritmogeni efekat. Pankuronijum se može akumulira� kod bolesnika sa bu-brežnom i jetrinom insuficijencijom kao i bi-lijarnom obstrukcijom i ispolji� produženi

Lađević N. MIŠIĆNI RELAKSANTI I SAVREMENI KONCEPT MEHANIČKE VENTILACIJE

57

efekat dejstva. Pankuronijum je polarna hi-drofilna substanca tako da su i hemodijaliza i peri�nealna dijaliza neefikasne u njegovoj eliminaciji.(4)

VecuronijumFarmakokinetsko ponašanje vekuronijuma

kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom ne pokazuje specifičnos�. Najvažniji put eli-minacije vekuronijuma je hepato-bilijarni put. Kratko dejstvo, laka reverzija, kardio-vaskularna stabilnost pri primeni su pozi-�vne osobine vekuronijima i kvalifikuju ga za upotebu i JIN. 3-desacetyl metabolit ve-kuronijuma ima neuromišićnu blokirajuću ak�vnost (80% dejstva vekuronijuma) i može doći do njegovog nakupljanja kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom.(5)

RokuronijumPokazao se veoma pogodnim za upotrebu

u JIN. Može se koris�� i za intubaciju bolesni-ka i za održavanje mišićne relaksacije. To je najbrže delujući nedepolarizujući mišićni relaksant koji konkuriše po brzini dejstva sukcinilholinu. Ima kratko dejstvo i lako se antagonizuje. Izlučuje se hepato-bilijarno i veoma malo putem bubrega u nepro-menjenom obliku i zato je dobar izbor za produženu mišićnu relaksaciju(6).

Kod primene mišićnih relaksanata u JIN najvažnije je:

1. obezbedi� monitoring mišne relaksaci-je

2. obezbedi� kavalitetnu sedaciju i analge-ziju bolesnika

3. primeni� ih samo ako uz njihovu pomoć dolazi do op�mizacije mehaničke ven�-lacije (poboljšanje oksigenacije i ven�la-cije)

U poslednje vreme se mnogo istražuje efekat produžene neuromuskularne blokade koja nekada može zaosta� i do 6 meseci. Prenos nervnog signala je očuvan ali dolazi do mišićne slabos�.

Slabost skeletnih mišića u JIN je mul�-faktorska i dovodi do pojave niza imena i sindroma uključujući i Acute Quadriplegic Myophaty Syndrom (AQMS) i mnoge druge (tabela 1)(7).

Tabela 1. Mišićna slabost u JIN: e�ologija i sindromi

1. produženi oporavak od mišićnih relaksanata zbog dejstva samog leka, dejstava lek-lek(aminoglikozidi, ciklosporini, kor�kosteroidi(8)), nakupljanja metabolita

2. miastenia gravis

3. Lambert-Eaton sindrom

4. mišićna distrofija

5. Guillain Barre sindrom

6. lezija centralnog nervnog sistema

7. povreda kičmene moždine(razvijaju se fetalni oblici ace�lholinskih re-ceptora koji imaju značajno različite 3 karak-teris�ke: nisu lokalizovani već migriraju preko cele membrane; kratkog su veka (manje od 24h) i 2-10 puta duže drže otvorene jonske kanale; mnogo su osetljiviji na sukcinil holin a malo osteljivi na nedepolarizujuće mišićne re-laksante. Može doći do tahifilakse.)

8. steroidna miopa�ja

9. mitohondrijalna miopa�ja

10. HIV miopa�ja

11. polineuropa�ja kri�čno obolelog

12. izražena toksičnost elektrolita (npr. Hipermagnezemija)

13. izražen nedostatak elektrolita (npr. Hipofosfatemija)

Postoje najverovatnije dva uzroka produ-žene mišićne paralize posle prestanka prime-ne mišićnih relaksanata a to su:

1. vreme oporavka produženo za više od 50-100% od očekivanog. Javlja se zbog aku-mulacije mišićnog relaksanta ili metabolita. Javlja se uglavnom kod steroidnih mišićnih relaksanata.

2. drugi nastaje kao klinička trijada (akut-na pareza i mionekroza, porast krea�n fosfoki-naze i abnormalna elektromiografija)

Ovaj sindrom se posebno često javlja posle istovremene primene nedepolarizujućih mi-šićnih relaksanata i kor�kosteroida(9). Ko�ko-steroidi izazivaju nekompe��vni antagoni-zam ace�lholin niko�nskih receptora u mišićima. Is� receptori su blokirani sa mišić-nim relaksan�ma samo još potentnije(10). U početku se ovi sindromi karakterišu dis-funkcijom nerava a kasnije mišićna biopsija ukazuje na atrofiju �pa I i �pa II miofibrila, nekrozu miofibrila i selek�vni gubitak tankih


58

filamenata(11). Larsson i saradnici su pronašli da su glavne promene: opšte smanjenje proteina u miofibrilama, delimičan ili kom-pletan gubitak miozina, mali količnik izme-đu proteina debelih i tankih filamenata, od-sustvo miozinske mesindžer RNK. Može se zaključi� da je za produženu mišićnu paralizu odgovorna mala količina proteina debelih filamenata ali se smatra da je još odgovornija smanjena ekscitabilnost mišićne membrane. Mnogi faktori mogu pospeši� ovakvo stanje a to su pre svega duga imobilizacija, sepsa i potenciranje dejstva mišićnih relaksanata sa na primer kor�kosteroidima. Funkcija mišića inervisanih kranijalnim nervima, kogni�vna i senzi�vna funkcija je očuvana(12).

Uzroci produžene neuromuskularne bloka-de mogu bi�:

1. velika doza leka2. kumula�vni efekat leka3. bubrežna ili jetrina insuficijencija4. akumulacija ak�vnih metabolita5. elektrolitni disbalansi: hipokalijemija,

hipokalcemija, hipermagnezemija, hiper-natremija.

6. hipotermija7. interakcije sa lekovima

a. inhalacioni aneste�cib. lokalni aneste�cic. kalcijumski blokatorid. an�aritmici (kinidin, procainamid)e. an�bio�ci (aminoglikozidi,

tetraciklini, vankomicim, klindamicin)f. imunosupresivi (cikolosporin) i

kor�kosteroidi8. neuromišićna oboljenja (miastenia gravis,

polimiozi�s)

Train of four (TOF) s�mulacija perifernog nerva ili upotreba perifernog nervnog s�mu-latora (PNS) je jednostavan a koristan metod monitoringa mišićne relaksacije. Mišićna re-laksacija je nepredvidive jačine i u početku treba sproves� kon�nuirani TOF monitoring a za�m ga proredi� na 30 min sledeća 2 sata a za�m na 4 sata. Op�malni nivo neuromi-šićnog bloka se pos�že �tracijom mišićnog relaksanta sve do kliničkog efekta. Može se pra�� i smanjenje vrha ispiratornog pri�ska i poboljšanje u izmeni gasova.

Kod bolesnika na arterficijalnoj ven�laciji za cilj imamo pos�zanje mišićne relaksacije kod koje nam je odgovor na TOF s�mulaciju između 1-2. Ukoliko se odgovor smanji na 0-1

potrebno je smanji� dozu mišićnog relaksanta za 50%.

Pomoću TOF s�mulacije može se pra�� i oporavak od mišićne relaksacije. TOF ra�o od 0,75 korelira sa adekvatnim oporavkom. Treba obar�� pažnju da u slučaju rezidualnog neuromišićnog bloka, intubirani bolesnik može spontanim disanjem da pos�gne za-dovoljavajući volumen jednog udaha (�dal volume) od 10-12 ml/kg i da proizvede ne-ga�van ispiratorni pri�sak veći od 30 cm H2O a da posle ekstubacije ne može da održi prolaznost disajnog puta zbog slabos� di-sajne muskulature. Pored TOF s�mulacije obra�� pažnju na znake adekvatnog oporavka od mišićne relaksacije a to su sposobnost bolesnika da podiže glavu, izbaci jezik, jačina s�ska ruke.

Elektrode za s�mulaciju treba menja� svaka 24h i pazi� na njihovu pravilnu poziciju i na jačinu s�mulacije posebno kod edematoznih bolesnika.

Mehta i saradnici su istraživanju sprove-denom u Kanadi utvrdili da samo 22% inten-zivista koris� protokol za upotrebu mišićnih relaksanata i JIN a da 84% koris� perifernu nervnu s�mulaciju kao monitoring(13). Istra-živanje Rhoney-a u USA je pokazalo da 46,8% intenzivista koris� protokol za upotrebu mi-šićnih relaksanata i JIN da 91,3% koris� peri-fernu nervnu s�mulaciju kao monitoring(14).

Sledeća slika 1 prikazuje algoritam za mo-nitoring TOF s�mulacije objavljen od strane American College of Cri�cal Care Medicine of The Society of Cri�cal Care Medicine(15) dok slika 2 prikazuje raspoložive mišićne relaksan-te za upotrebu u JIN(16).

Preporuke iz Vodiča za neuromuskularnu blokadu su(17):

1. Mišićne relaksante u JIN treba koris�-� kod bolesnika na ate�icijalnoj ven-�laciji, sa povišenim intrakranijalnim pri�skom, mišićnim spazmom, slabom oksigenacijom samo kada su sve druge mogućnos� već beuzuspešno isproba-ne.

2. kod najvećeg broja bolesnika može se upotrebi� pankuronijum

3. kod bolesnika kod kojih je vagoliza kon-traindikovana (sa kardiovaskularnim bo-les�ma) treba izostavi� pankuronijum a ostali mišićni relaksan� se mogu kori-s��.


59

4. zbog svog specifičnog metabolizma ci-satrakurijum i atrakurijum se preporu-čuju za upotrebu kod bolesnika sa bu-brežnom i jetrinom insuficijencijom.

5. bolesnici koji primaju mišićne relak-sante moraju bi� praćeni klinički i po-moću TOF monitoringa sa ciljem da se pos�gne TOF odgovor 1 ili 2.

6. Pre početka primene mišićnih relak-sanata potrebno je obezbedi� ade-kvatnu sedaciju i analgeziju.

7. bolesnici koji primaju mišićne relaksante i kor�kosteroide treba što pre da pre-stanu sa mišićnim relaksan�ma.


Slika 1. Algoritam za TOF monitoring(15)

60 Lađević N. MIŠIĆNI RELAKSANTI I SAVREMENI KONCEPT MEHANIČKE VENTILACIJE

8. treba pravi� takozvane dnevne prozore u primeni mišićnih relaksanata. Obu-stavlja� njihovu primenu tako da se funkcija mišića oporavi bar jednom dnevno.

9. profilak�čka nega očiju je nophodna kod bolesnika koji primaju mišićne re-laksante u JIN

10. Kod bolesnika koji razviju tahifilaksu na jedan mišićni relaksant može se proba-� relaksacija sa drugim ukoliko je ona i dalje indikovana.

Slika 2. Mišićni relaksan� za upotrebu i JIN(16) aBazirano na � od 70 kg bED95=efek�vna doza kod 95% ispitanika

61Lađević N. MIŠIĆNI RELAKSANTI I SAVREMENI KONCEPT MEHANIČKE VENTILACIJE

Literatura1. Sharpe M. The use of muscule relaxant in the intensive

unit. Can J Anesth 1992; 39(9): 949-62.2. Gennaro A. Remington: The Science and Prac�ce of Phar-

macy, 20th ed. Lippincot, Wiliams and Wilkins, 2000: 1336.

3. Fish DN. Singletary Ti. Cross-resistance to both atracuri-um and vecuronium induccd neuromuscular blockade in a cri�cally ill pa�ent. Pharntacotherapy 1997; 17: 1322-7.

4. Murray M, Coursin DB, Scuderi PK. Double-blind, ran-domized, mul�center study of doxacurium vs. pan-curonium in intensive care unit pa�ents wbo require neuromuscular-lilocking agents. Crit Care Med 1995; 23: 450-8.

5. Slater RM, Pollard BJ, Doran BRH. Prolonged neuromus-cular blockade with vecuronium in renal failure. Anes-thesia 1988; 43: 250.

6. Stene I, Murray M, de Ruyter M. Selec�ve rocuronium pharmacodynamicsand kine�cs during ICU infusion. An-esthesiology. 1998; 89: A477.

7. David W, Roehr C. Leatherman L. EMG findings in acute myopathy with status asthma�cus, steroids and paralyt-ics: clinical and electrophysiologic correla�on. Electro-myogr Clin Neurophysiol 1998; 38: 371-6.

8. Nakatsuka H, Shimizu K, Sato T. Use of the muscle relax-ant in the intensive care unit. Masui 2008; 57(7): 853-9.

9. Kindler CH, Vero�a D, Gray AT, Gropper MA, Yost CS. Ad-di�ve inhibi�on of nico�nic acetylcholine receptors by cor�costeroids and the neuromuscular blocking drug vecuronium. Anesthesiology 2000; 92(3): 821-32.

10. Gooch JL. Prolonged paralysis a�er neuromuscular blockade. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33(5): 419-26.

11. Hund E: Myopathy in cri�cally ill pa�ents. Crit Care Med 1999; 27(11): 2544-7.

12. Larsson L, Li X, Edström L, Eriksson LI, Zackrisson H, Ar-gen�ni C, Schiaffino S. Acute quadriplegia and loss of muscle myosin in pa�ents treated with nondepolariz-ing neuromuscular blocking agents and cor�costeroids: mechanisms at the cellular and molecular levels. Crit Care Med 2000; 28(1): 260-1.

13. Mehta S, Burry L, Fischer S, Mar�nez-Mo�a JC, Halle� D, Bowman D, Wong C, Meade MO, Stewart TE, Cook DJ; Canadian Cri�cal Care Trials Group. Canadian survey of the use of seda�ves, analgesics, and neuromuscular blocking agents in cri�cally ill pa�ents. Crit Care Med 2006; 34(2): 374-80.

14. Rhoney DH, Murry KR. Na�onal survey of the use of se-da�ng drugs, neuromuscular blocking agents, and rever-sal agents in the intensive care unit. J Intensive Care Med 2003; 18(3): 139-45.

15. Susan K, Jones RN. An algoritham from train of four monitoring in pa�ents receiving con�nuos neuromus-cular blocking agents. Dimens Crit Care Nursing 2003; 22(2): 50-57.

16. Prielipp RC, Coursin DB. Applied pharmacology of com-mon neuromusculae blocking agents in cri�cal care. New Horizons 1994; 2: 34-47.

17. Society of Cri�cal Care Medicine and American Society of Health-System Pharmacists. Clinical prac�ce guide-

62

OPTIMALNI NEUROMUSKULARNI BLOK KOD POLITRAUMATIZOVANOG PACIJENTA

Jasna Jevđić

Uspostavljanje i održavanje prohodnog disajnog puta je preduslov uspešne resuscitacije i zbog toga je to prvi medicinski postupak kod trauma�zovanog pacijenta. Rapid sequence intuba�on (RSI) uz primenu sukcinil-holina ostaje zlatan standard za zbrinjavanje disajnog puta trauma�zovanog pacijenta. Da bi se izbegli neželjeni sporedni efek� leptosukcina, za RSI se mogu primeni� velike doze nedepolarizujućih mišićnih relaksanata (rocuronim i vecuronium).Pacijen� sa teškom traumom su pacijen� visokog rizika za razvoj akutne povrede pluća (ALI) i akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS). Tretaman treba započe� odmah po prijemu u Urgentni centar -"open lung" ili protek�vna ven�lacija pluća, da bi se sprečilo stvaranje atelektaza i oštećenje pluća uzrokovano mehaničkom ven�lacijom. Kod ovog modusa ven�lacije je obično potrebna kon�nuirana primena mišićnih relaksanata. Alterna�va je APRV (Ven�lacija sa otpuštanjem pri�ska). Tokom APRV pacijent spontano diše te nema potrebe za kon�nuiranom infuzijom mišićnih relasanata, što može doves� do skraćenja boravka u JIL, i smanjenja incidence sindroma produžene neuro-mišićne blokade. Indikacije za kon�nuiranu primenu mišićnih relaksanata u trauma�zovanih pacijenata su takođe: povišen intrakranijalni pri�sak, centralna neurogena hiperven�lacija, status epilep�cus, smanjenje metaboličkih zahteva- rada pri disanju, preveniranje drhtanja, olakšavanje usaglašavanja sa mehaničkom ven�lacijom. Izbor relaksanta je specifičan za svakog pacijenta. Sprovedene prospek�vne, randomizovane, kontrolisane studije ne pokazuju jasan benefit korišćenja novijih agenasa, ali kod pacijenata sa renalnom ili hepa�čnom disfunkcijom treba koris�� cisatracurijum.NMBA kod pacijenata sa traumom treba koris�� samo kada je to absolutno neophodno. Tokom primene NMBA preporučuje monitoring neuro-mišićne funkcije nervnim s�mulatorom.Treba izbegava� istovremenu primenu sa kor�kosteroidima.

OPTIMAL NEUROMUSCULAR BLOCK IN THE POLYTRAUMA PATIENTJasna Jevdjic The Center for Anesthesia and Reanima�on, Clinical Center Kragujevac, Faculty of Medicine, University of Kragujevac

Establishing and maintaining a clear airway are essen�al prerequisites for successful resuscita�on and therefore are the first medical interven�ons in trauma pa�ents. Rapid sequence intuba�on (RSI) with succinylcholine remains the gold standard for trauma airway management. To avoid poten�al unwanted side effects of succinylcholine, large dose of non-depolarising neuromuscular blocking drug (rocuronium and vecuronium) can be considered.Pa�ents suffering severe trauma are at high risk of developing acute lung injury (ALI) and the acute respiratory distress syndrome. The goal is to ins�tute therapy early, upon arrival at the emergency department - "open lung" or "protec�ve" lung ven�la�on, in an effort to prevent the forma�on of atelectasis and ven�lator associated damage to the lung. This pa�ents usually require the administra�on of neuromuscular blocking agents. The alterna�ve is APRV(airway pressure release ven�la�on). It allows the pa�ent to breathe spontaneously; there is no need for con�nuous infusions of neuromuscular blocking agents. This may result in a shorter dura�on of intensive care unit stay and a reduced incidence of prolonged neuro-muscular blockade syndrome. Indica�ons for con�nous muscle paralysis in trauma pa�ents also are: raised intracranial pressure, central neurogenic hiperven�la�on, status epilep�cus, reduc�on of metabolic demands-work at breathing, to prevent shivering, to facilitate compliance with mechanical ven�la�on. The choice of relaxant is individualised for each pa�ent. Prospec�ve, randomized, controlled trials that have been conducted do not clearly show the benefits of using newer agents, but in pa�ent with renal or hepa�c dysfunnc�on the use of cis-atracurium can be considered. NMBDs should be used in trauma pa�ents only when absolutely necessary. Monitoring of neuromuscular func�on by using a nerve s�mulator is strongly recommeded. The co-administra�on of cor�costeroids and NMBD should be avoided.

KC "Kragujevac", Centar za anesteziju i reanimaciju, Medicinski fakultet Univerziteta u Kragujevcu

[email protected]

63

Indikacije za primenu mišićnih relaksanata kod pacijenata sa teškom traumom delimo u dve kategorije: a) za inicijalno ili hitno obezbeđenje disajnog puta i b) tokom lečenja traume.

Uspostavljanje i održavanje prohodnog disajnog puta je esencijalno za uspešnu inici-jalnu resuscitaciju, odnosno ven�laciju i oksi-genaciju povređenog, a od čega zavisi i krajnjii ishod traume, zbog čega je to medicinska intervencija prvog prioriteta. Endotrahealna intubacija je zlatan standard za obezbeđenje disajnog puta trauma�zovanog pacijenta, ali op�malan algoritam obezbeđenja disajnog puta može bi� različit za svakog pacijenta (uze� u obzir: pun stomak, moguću povredu vratne kičme, disajnih puteva, poremećene anatomske odnose, povišen intrakrnijalni pri�sak, hipovolemiju, kardiovaskularnu, re-spiratornu insuficijenciju, neurogeni i humo-ralni odgovor organizma na traumu, komor-biditete, hitnost...).

Rezulta� studija o u�caju prehospitalne primene mišićnih relaksanata i intubacije na preživljavanje trauma�zovanih su kon-troverzni. Brojne studije dokazuju da pre-hospitalna primena mišićnih relaksanata olakšava intubaciju i poboljšava ishod neu-rotraume(1). Među�m postoje i studije koje ukazuju na razočaravajuće rezultate u obuci urgentnih �mova za intubaciju, i nepovoljnih u�caja koje neuspešni pokušaji intubacije imaju na ishod neurotraume(2). Primena su-praglo�čnih sredstava za obezbeđenje di-sajnog puta (laringealna maska, ProSeal la-ringealna maska, kombituba, laringealna tuba) u prehospitalnim uslovima može ima� izvesnih prednos�(3).

Teško povređeni, u hemoragijskom šoku, sa teškim povredama pluća, mozga (GKS<3), kontuzijom miokarda, sa rizikom za kardiore-spiratorni arest, zahtevaju crash intubaciju, najčešće bez upotrebe seda�va ili mišićnih relaksanata.

Rapid-sequence inducion je tehnika koja se standardno preporučuje za intubaciju kod trauma�zovanih(4). Podrazumeva pre-oksigenaciju, brzo davanje seda�va i mišić-nog relaksanta (mišićni relaksant se daje u različitom tajmingu posle ili čak pre indukci-onog agensa(5)), krikoidni pri�sak (Selick-ov manevar), izbegavanje ven�lacije pozi�vnim pri�skom pre intubacije(6). Sukcinil-holin, u dozi 1,5 mg/kg, je mišićni relaksant koji se najčešće koris� za RSI obzirom na brz početak dejstva (30-60 s) i kratko trajanje

dejstva (5-15 min) - efek�vna ven�lacija se uspostavlja već za 9-10 min od davanja. U prvih 24 h od zadobijanja opeko�na(7), i čak 3 dana (maksimalna senzi�vnost 7-8 dana) od akutnih denervacionih sindroma i chrash povreda ne daje neželjene hiperkaliemiske efekte, koji su posledica up-regulacije (mul-�plikacije) nik�nskih ace�l-holinskih recep-tora poprečno-prugaste muskulature, te se bezbedno može koris�� u inicijalnom zbri-njavanju. Akutna rabdomioliza dovodi do hiperkaliemije, koja može bi� dodatno po-goršana davanjem sukcinilholina(8). Apsolut-no je kontraindikovan kod sumnje na malignu hipertermiju, a dejstvom na postganglijske muskarinske i preganglijske simpa�čke re-ceptore može doves� do bradiaritmija, ret-ko asistolije i ventrikularne tahiaritmije. Ovi neželjeni efek� su češći kod dece i posle ponovljenih doza u odraslih (mogu se pre-venira� vagoli�čkim dozama atropina). Iza-zivanjem mišićnih fascikulacija može doves� do povećanja intragastričkog pri�ska, ali kako istovremeno dovodi do povećanja to-nusa ezofagealnog sfinktera, retko dovodi do regurgitacije. Dovodi do tranzitornog po-većanja intraokularnog i intrakranijalnog pri-�ska ali brojne studije su pokazale da ovo nije klinički značajno (treba ga izbegava� kod otvorenih povreda oka). Zbog brojnih neželjenih efekata sukcinil holina odlična alterna�va mu je rocuronium, koji u dozi od 1,2 mg/kg i ve-ćoj ima brz početak dejstva i daje odlične uslove za intubaciju uz minimalna neželjena dejstva(9,10). Produženo trajanje neuromišićne blokade, koje ga je činilo neprikladnim za ovu svrhu, može bi� neutralisano Sugammadex-om, koji dovodi do vraćanja motorne funkcije i spontane ven�lacije, brže nego što bi došlo do enzimske razgradnje sukcinilholina(11,12). Slično važi i za vecuronium u dozi od 0,3 mg/kg(13).

U praksi se za urgentnu intubaciju po-vređenog najčešće primenjuje tehnika mo-difikovane RSI. Za profilaksu aspiracionog sindroma daju se H2 receptor antagonis� i me-toclopramid. Da bi se smanjio adrenergički odgovor na laringoskopiju i intubaciju, i nje-gov štetni efekat kod postojanja povišenog intrakranijalnog (ICP) ili intraokularnog pri�-ska (IOP), miokardne kontuzije, daju se pre-indukcioni agensi: opioidi, lidokain, β-adrener-gički antagonis�(14). Kod davanja ovih lekova treba bi� jako oprezan, jer uklanjanjem kom-penzatornog simpa�čkog odgovora dolazi do demaskiranja hipovolemije i teškog kar-

OPTIMALNI NEUROMUSKULARNI BLOK KOD POLITRAUMATIZOVANOG PACIJENTA

64

diovaskularnog kolapsa. Kod postojanja po-višenog ICP i IOP neki protokoli preporučuju davanje subparali�čke preindukcione doze ne-depolarizirajućeg mišićnog relaksanta (1/10 intubacione doze) da se spreče fasci-kulacije. Među�m pregled literature ne po-kazuije benefit ovakve prakse kod povreda glave(15). Modifikovana RSI podrazumeva i ven�laciju preko maske pre intubacije, što se kod povređenih sa kompromitovanim re-spiratornim statusom i naglašenom potre-bom za op�malnom oksigenacijom često i primenjuje. Ovo je i svojevrstan test disajnog puta pre davanja mišićnog relaksanta.

U pojedinim slučajevima kao što su mak-silofacijalne povrede (prelomi mandibule i maksile, često udruženi sa prelomom baze lobanje), povrede vrata sa povredama larin-ksa ili traheobronhijalnom disrupcijom, ma-sivnim krvavljenjem ili otokom kod termalnih povreda koji opstruiraju disajni put, ven�lacija i intubacija mogu bi� ekstremno otežane. U ovakvim slučajevima ne treba dava� hip-no�ke ni� mišićne relaksante. Treba se pri-premi� za scenario otežane intubacije (in-tubacija preko fleksibilnog fiberop�čkog bronhoskopa) ili hirurškog uspostavljanja disajnog puta (needle cricothyroidotomy, hi-rurška kriko�roidotomija i traheostomija).

Teška trauma predstavlja visok rizik za na-stanak Acute Lung Injury (ALI=PaO2/FiO2<300) i Acute Respiratory Distress Sy (ARDS=PaO2/FiO2<200). Incidenca ARDS-a u teškoj traumi je oko 15-25%. Utvrđeno je da su epitelijalni i endotelijalni biomarkeri oštećenja pluća znatno niži kod ALI izazvane traumom u odnosu na ALI druge geneze(16) , što uz mlađu starosnu dob i manje komorbiditeta doprinosi boljem ishodu traumom uzrokovane ALI. Današnja strategija lečenja teške traume podrazumeva rano, odmah po dolasku u Trauma (Urgentni) centar, iden�fikovanje povređenih sa rizikom za razvoj teške respiratorne insuficijencije (di-rektna trauma grudnog koša, aspiracioni Sy, masivna transfuzija, šok...), i primenu rane "open lung" protek�vne ven�lacije pluća, sa ciljem da se prevenira stvaranje atelektaza i dalje, mehaničkom ven�lacijom uzrokovano oštećenje parenhima pluća. Cilj protek�vne ven�lacije pluća je da op�mizira intrapulmo-nalnu distribuciju gasa, i spreči baro i volu-traumu pluća (pretereno rastezanje i ciklična reinflacija kolabiranih alveola izaziva dalje oslobađanje citokina):

• Limi�ranjem disajnog volumena na 6 – 8 ml/kg

• Ranom primenom PEEP-a (pozi�vni pri�sak na kraju ekspirijuma) od najmanje 5cm H2O- da se spreči kolaps alveola- "otvorena pluća"

• Ograničavanjem pri�ska u disajnim pute-vima (maksimalni, plato) na < 35cm H2O

• Podesi� odnos I:E da se pos�gne nave-deno (snižavanje inspiratornog pri�ska se pos�že inverznim odnosom ven�lacije, sma-njenjem disajne frekvence, povećanjem in-spiratornog vremena, smanjenjem disajnog volumena). To može doves� do hiperkapnije, što je dopus�vo jer neće izazva� značajnije kardiovaskularne poremećaje.

• Kiseonik u visokim koncentracijama do-vodi do oštećenja pluća, smanjiva� FiO2 tako da koncentracija kiseonika bude dovoljana za pos�zanje saturacije > 93%

• Što je moguće pre preći na pri�skom li-mi�rane moduse ven�lacije

Trauma grudnog koša (torakalni kapak, kontuzije pluća), teške povrede glave, odno-sno primena "open lung" strategije i inver-znog odnosa ven�lacije, i posledična "do-pus�va" hiperkapnija koja izaziva agitaciju i tahipneju, nepodudaranje ("sudaranje") pa-cijent-ven�lator indikacija su za primenu ne-depolarizujućih neuro-mišićnih blokirajućih agenasa (NMBA). Kod trauma�zovanih indi-kacije za primenu NMBA su i drhtanje, status epilep�cus, neurogena hiperven�lacija, sta-nje šoka (relaksacija respiratorne muskulatu-re dovodi do redistribucije krvnog protoka ka vitalnim organima). Rana primena NMBA znato smanjuje proinflamatorni odgovor (oslobađanje citokina) organizma udružen sa ALI i mehaničkom ven�lacijom(17). Među�m nije potvrđeno da ovo ima pozi�vne kliničke konsekvence u pogledu boljeg ishoda ALI. Prema Gainnier-u i Marini-u primena NMBA poboljšava oksigenaciju kod pacijenata sa ARDS(18), ali su nalazi ovih studija u supro-tnos� sa velikim brojem studija koje de-monstriraju značajan fiziološki benefit od održavanja spontanog disanja tokom IPPV. Po-tvrđena je značajno niža potrošnja energija kod pacijenata sa teškom povredom glave koji su dobijali neuromišićne relaksante(19). Pro-spek�vna, mul�centrična, internacionalna studija koja je obuhva�la 5 183 pacijenta na mehaničkoj ven�laciji >12h, pokazala je da su mišićni relaksan� korišćeni u 13% slučajeva, što je bilo udruženo sa dužim trajanjem me-

Jevđić J. OPTIMALNI NEUROMUSKULARNI BLOK KOD POLITRAUMATIZOVANOG PACIJENTA

65

haničke ven�lacije, dužim boravkom u JIL i većim mortalitetom(20).

Alterna�va "protek�vnoj ven�laciji" mo-že bi� airway pressure release ven�la�on (APRV), ven�lacija sa otpuštanjem pri�ska. APRV je u suš�ni CPAP, koji se odvija vremen-ski ciklovanim prelaskom ven�lacije sa viso-kog na niski nivo pri�ska (ili kratkotrajnim prestankom pozi�vnog pri�ska u disajnim putevima- realase �me). Dugo vreme tokom kojeg je visok pri�sak u disajnim putevima- visok nivo CPAP, popravlja alveolarnu ven�-laciju zahvaljujući uravnoteženijoj distribuciji gasova, i dovodi do poboljšanja oksigenacije i pri nižem protoku i pri�sku u disajnim pu-tevima. Kratkotrajno otpuštanje pri�ska do zadatog nivoa ili na atmosferski pri�sak omo-gućava eliminaciju ugljen dioksida. Pacijent diše spontano tokom svih faza ciklusa, tako da nema potrebe za kon�nuiranom infuzijom NMBA. Kod pacijenata sa ALI/ARDS može se sa uspehom primenjiva� APRV(21); spontanu ven�laciju treba dozvoli� koliko kod je to mo-guće, jer popravlja ven�laciono-perfuzioni odnos i oksigenaciju(22), cardiac output(23), perfuziju bubrega i glomerularnu filtraciju(24), smanjuje broj dana na mehaničkoj ven�laciji i vreme boravka u JIL.

Kod teške traume glave protek�vna ven�-lacija pluća se sprovodi kao terapjska mera sprečavanja sekundarnih oštećenja mozga obezbeđivanjem op�malne gasne razmene i oksigenacije. Zbog potrebe da se snizi ce-rebralni metabolizam, i spreči respiratorno naprezanje i neslaganje sa ven�latorom, koji doprinose povećanju ICP, često se primenjuje duboka sedacija, a po potrebi i mišićna relak-sacija. Poseban izazov su povrede mozga udružene sa ALI/ARDS (što je često i kod izo-lovanih povreda mozga), gde postoji impe-ra�v dobre oksigenacije. Među�m primena visokog PEEP dovodi do smanjene cerebralne venske drenaže i povećanja ICP , a primena inverznog odnosa ven�lacije dovodi do hi-perkapnije i cerebralne vazodilatacije, što takođe povećava ICP. Fiziološki PEEP od 5cmH2O, a po potrebi i veći može se prime-njiva� kod neurotrauma�zovanih uz ade-kvatnu nadoknadu cirkulatornog volumena i monitoring ICP(25), a ven�latorne parametre treba tako podesi� da se minutnom ven�la-cijom PaCO2 održava između 35 i 40 mmHg.

Kod trauma�zovanog pacijenta treba pri izboru neuromišićnog relaksanta vodi� ra-čuna o karakteris�kama trauma�zovanog

pacijenta: snažan adrenergički i hormonalni odgovor organizma na stres (traumu), izme-njena renalna i hepa�čna funkcija što menja farmako-kine�ku mnogih NMBA, moguća hi-povolemija i kardiovaskularna nestabilnost, potreba za periodičnom evaluacijom neuro-loškog statusa. Pancuronijum se uglavnom ekskretuje preko bubrega, vecuronijum se primarno metaboliše u jetri, ali renalna sla-bost dovodi do akumulacije ak�vnih meta-bolita, atracurijum i mivacurium dovode do oslobađanja histamina i hipotenzije, te za trauma�zovanog nisu idealan izbor. Elektrolitni poremećaji koji su u traumi čes� (hipokalemia, hipokalcemia, hiperma-gnezemia, hipernatremia) kao i neki me-dikamen� koji se po pravilu kod trauma�-zovanih primenjuju (blokataori Ca-kanala, an�aritmici, an�bio�ci-aminoglikozidi, tetra-ciklini, vancomicin, klindamicin,) mogu do-ves� do produžene neuromišićne blokade, dok an�konvulzan�, rani�din antagonizuju efekat NMBA, što treba uze� u obzir prilikom izbora i doziranja mišićnih relaksanata. Prema ASHP (American Society of Health-System Pharmacists) terapijskom vodiču, uvidom u brojne randomizovane studije koje su upo-ređivale pojedine relaksante u odnosu na kliničke indikacije za primenu, rocuronim (10-12µg/kg/min) i posebno cisatracurijum (2,5-3µg/kg/min) se čine kao dobar izbor za dužu primenu kod trauma�zovanih, ali u većini slučajeva efikasan je i pancuronium, koji ima znatno nižu cenu.

Stanje pacijenata sa teškom traumom se u kasnijoj fazi često komlikuje sepsom i sin-dromom mul�ple organske disfunkcije, od-nosno potrebom za produženom mehaničkom ven�lacijom, što u skoro 50% slučajeva(26) dovodi do neuromuskularne disfunkcije ud-ružene sa kri�čnim boles�ma. Iako su re-zulta� studija o povezanos� produžene pri-mene mišićnih relaksanata i miopa�je kod kri�čnih boles� kontroverzne(27,28), mišićne relaksante kod teško trauma�zovanih treba primenjiva� samo kada je to apsolutno ne-ophodno. Pritom treba primenjiva� klinički i TOF monitoring dubine mišićne paralize da bi se izbeglo predoziranje i akumulacija metabolita, svakodnevno prekida� davanje NMBA- "drug holidays", kada je to moguće umesto kon�nuirane infuzije dava� bolus do-ze, i izbegava� istovremenu primenu sa kor-�kosteroidima.

Jevđić J. OPTIMALNI NEUROMUSKULARNI BLOK KOD POLITRAUMATIZOVANOG PACIJENTA

66

Literatura 1. Bulger EM, Copass MK, Sabath DR, et al. The use of neu-

romuscular blocking agens to facilitate prehospital intu-ba�on does not impair outcome a�er trauma�c brain injury. J Trauma 2005; 58(4): 718-23.

2. Sayre MR, Sakles JC, Mistler AF et al. Field trial of en-dotracheal intuba�on by basik EMTs. Ann Emerg Med 1988; 32: 26-32.

3. Pepe PE. Current issues in resuscita�ve trauma manage-ment: An overview. Curr Opin Crit Care 2001; 7: 409-12.

4. Adnet F, Lapostolle F, Ricard-Hibon A et al. Intuba�ng trauma pa�ents before reaching hospital: revisited. Crit Care 2001; 5: 290-1.

5. Silverman SM, Culling RD, Middaugh RE. Rapid-se-quence orotracheal intuba�on: a comparison of three techniques. Anesthesiology 1990; 73: 244-48.

6. Lawes EJ, Campbell I, Mercer D. Infla�on pressure, gas-tric insuffla�on and rapid sequence induc�on. Br J An-aesth. 1987; 59: 315-8.

7. Gronert GA. Succinylcholine hyperkalemia a�er burns. Anesthesiology 1999; 91: 320-2.

8. Gronert GA. Cardiac arrest a�er succinylcholine: mortal-ity greater with rhabdomyolysis than receptor upregula-�on. Anesthesiology 2001; 94: 523-9.

9. Perry JJ, Lee J, Wells G. Are inuba�on condi�ons using rocuronium equivalent to those using succinylcholine? Acad Emerg Med 2002; 9: 813-23.

10. McCourt KC, Salmela L, Mirakhur RK, et al. Comparison of rocuronium, succinylcholine for use during rapid-se-quence induc�on of anaesthesia. Anaesthesia 1988; 53: 867-71.

11. Boer HD, Egmond J, Pol F, et al. Sugammadex, a new reversal agent for neuromuscular block induced by ro-curonium in the anaesthe�zed Rhesus monkey. Br J An-aesth 2006;13: 1-7.

12. Tornero-Campello G. Rapid-sequence induc�on: Sugam-madex or suxamethonium? Anesth Analg 2006; 103: 1579.

13. Grover A, Abrahm J, Osahan N. Comparison of high dose vecuronium with suxamethonium for rapid sequence intuba�on. Journal of Anaesthesiology Clin Pharmacol 1996; 12: 275-7.

14. Horak J, Weiss S. Emergent management of the airway: new pharmacology and the control of comorbidites in cardiac disease, ischemia, and valvular heart disease. Crit Care Clin 2000; 16: 411-27.

15. Clancy M, Halford S, Walls R, et al. In pa�ents with head injuries who undergo rapid sequence intuba�on using succinylcholine, does pretreatment with compe��ve neuromuscular blocking agent improve outcome? A lit-erature review. Emerg Med J 2001; 18: 373-5.

16. Calfee CS, Eisner MD, Ware LB, et al. Trauma-associated lung injury differs clinically and biologically from acute lung injury due to other clinical disorders. Crit Care Med 2007; 35(10): 2243-50.

17. Forel JM, Roch A, Marin V, et al. Neuromuscular blocking agents decrease inflammatory response in pa�ents pre-sen�ng with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006; 34(11): 2749-57.

18. Gainnier M, Roch A, Forel JM, et al. Effect of neuromus-cular blocking agents on gas exchange in pa�ents pre-sen�ng with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2004; 32(1): 113-9.

19. McCall M, Jeejeebhoy K, Pencharz P, et al. Effect of neu-romuscular blockade on energy expenditure in pa�ents with severe head injury. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2003; 27(1): 27-35.

20. Arroliga A, Frutos-Vivar F, Hall J, et al. Use of Seda�ves and Neuromuscular Blockers in a Cohort of Pa�ents Re-ceiving Mechanical Ven�la�on. Chest 2005; 128: 496-506.

21. Kaplan L, Bailey H, Formosa V. Airway pressure release ven�la�on increases cardiac performance in pa�ents with acute lung injury/adult respiratory distress syn-drome. Crit Care 2001; 5(4): 221-6.

22. Putensen C, Mutz NJ, Putensen-Himmer G, et al. Spon-taneous breathing during ven�latory support improves ven�la�on-perfusion distribu�ons in pa�ents with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1241-8.

23. Kaplan LJ, Bailey H, Formosa V. Airway pressure release ven�la�on increases cardiac performance in pa�ents with acute lung injury/adult respiratory distress syn-drome. Crit Care 2001; 5: 221-6.

24. Hering R, Peters D, Zinserling J, et al. Effect of spontane-ous breathing during airway pressure release ven�la�on on renal perfusion and func�on in pa�ents with acute lung injury. Intensive Care Med 2002; 28: 1426-33.

25. Huynh T, Messer M, Sing RS, et al. Posi�ve end-expira-tory pressure alters intracranial and cerebral perfusion pressure in severe trauma�c brain injury. J Trauma 2002; 53: 488-92.

26. Stevens R, Dowdy D, Michaels R, et al. Neuromuscular dysfunc�on acquired in cri�cal illness: a systema�c re-view. Intensive Care Med 2007; 33: 1876-91.

27. De Le�er MA, Schmitz PI, Visser LH, et al. Risk factors for the development of polyneuropathy and myopathy in cri�cally ill pa�ents. Crit Care Med 2001; 29: 2281-6.

28. De Jonghe B, Sharshar T, Hopkinson N, et al. Paresis fol-lowing mechanical ven�la�on. Curr Opin Crit Care 2004; 10: 47-52.

Jevđić J.

67

Anesteziološki menadžment pedijatrijskog pacijenta sa neuromuskularnim oboljenjem Dušica Simić i sar. Univerzitetska dečja klinika, Beograd

Mijastenija gravis – svrsishodnost upotrebe mišićnih relaksanata Biljana Stošić i sar.Klinika za opštu hirurgiju, KC Niš

Anestezija za interventnu neuroradiologiju i neuroimaging procedure – upotreba mišićnih relaksanataGoran Milošević i sar.Klinika za neurohirurgiju, KC Niš

MIŠIĆNI RELAKSANTI I RETKA KLINIČKA STANJA

68

ANESTEZIOLOŠKI MENADŽMENT PEDIJATRIJSKOG PACIJENTA SA UROĐENIM NEUROMUSKULARNIM OBOLJENJEM

Dušica Simić1, Ivana Budić2, Dragana Bogićević1, Irina Milojević1, Sanja Trajković1

Neurološka oboljenja često se sreću u dečjem uzrastu. Izazov za anesteziloga predstavlja održanje metaboličke stabilnos� i prevencija komplikacija. Adekvatan sled anestezioloških postupaka sastoji se u pažljivoj neurološkoj i pedijatrijskoj pripremi, pravilnom izboru aneste�ka, anestezioloških tehnika i mišićnih relaksanata uz primenu odgovarajućeg monitoringa.

ANESTHETIC MANAGEMENT OF PEDIATRIC PATIENT WITH INHERITED NEUROMUSCULAR DISEASEDusica Simic1, Ivana Budic2, Dragana Bogicevic1, Irina Milojevic1, Sanja Trajkovic1

1University Children’s Hospital, Belgrade, 2Clinic for Pediatric Surgery and Orthopedics, Clinical Centre, Nis

Neurological diseases are common in childhood. The challenge for the anesthesiologist is to maintain metabolic stability and prevent complica�ons. The key to effec�ve management is good basic neurologic and pediatric care with careful prepara�on, right choice of anesthesia agents and techniques, proper choice of muscle relaxants and adequate monitoring.

U svakodnevnom radu, anesteziolozi, naro-čito dečiji, ne retko za pacijenta imaju dete sa urođenom neuromišićnom boles�.

Neuromišićne boles� kod dece se mogu podeli� na pet grupa:

1. Distrofije2. Urođene miopa�je3. Mitohondrijalne miopa�je4. Miotonije5. Kanalopa�jeAnesteziolozi često koriste lekove koji imaju

sličan efekat nekim od ovih boles�(1). Na pr. neuromišićni relaksan� inhibiraju prenos im-pulsa preko neuromišićne spojnice, kao u miasteničnom sindromu. Lokalni aneste�ci i inhalacioni aneste�ci blokiraju Na kanale u mi-šićnoj membrani delujući suprotno od prome-na u miotoničnom sindromu. Inhalacioni ane-ste�ci inhibiraju i mitohondrije - slično kao kod mitohondrijalnih miopa�ja. Lekovi naravno ne uzrokuju boles�, ali poznavanje njihovog efekta ukazuje na interakciju sa bolešću.

1. Mišićne distrofije (MD)MD pretstavljaju grupu oboljenja sa primar-

nom skeletnom mišićnom atrofijom nepozna-tog uzroka. Ne postoje dokazi za denervaciju,

1Univerzitetska dečja klinika, Beograd, 2Klinika za dečju hirurgiju i ortopediju, KC Niš

ali ipak postoji degeneracija mišićnih vlakana i povećana količina masnog i fibroznog tkiva u mišićima. Postoji kontrakcija ak�n-miozin fila-menata, ali oni više nisu adekvatno povezani za ćelijsku membranu ili okolna tkiva. MD su česte i potsećaju na miotonije. Najčešća 3 �pa su:

1. Duchenne-ova mišićna distrofija (DMD)-pseudohipertrofična mišićna distrofija povezana je sa deficitom ili odsustvom distorfina (subsar-kolemskog citoskeletnog proteina). Nasleđuje se preko X hromozoma i javlja se kod 1:3 300 živorođenih dečaka. Simptomi se obično javljaju već u uzrastu između 2 i 5. god, a do 12.-te su obično vezani za invalidska kolica. Mišići listova deluju snažno mada su slabi. Pacijen� koriste ruke da se podignu (Gower-sov manevar).

Česte su kontrakture i kifoskolioza. Mišićna slabost je progresivna, prvo donjih pa onda i gornjih ekstremiteta. Respiratorna slabost do-vodi do smanjenja vitalnog kapaciteta, neadek-vatnog kašlja te čes�h infekcija. Česta je i men-talna retardacija.

Kod svih distrofija se razvija kardiomiopa�ja (fibroza komora i sprovodnog sistema, prolaps mitralne valvule) te je neophodan preopera�vni EHO pregled srca(2). Magnetna rezonanca srca (MRI) bi bila najpogodnija za preopera�vnu dijagnos�ku.

[email protected]

69

Smanjen tonus glatkih mišića dovodi do smanjenog želudačnog pražnjenja i uz disfagiju do rizika od aspiracije. Zato je po-trebna preopera�vna primena antacida (H2 blokatori ili inhibitori protonske pumpe), te prokine�ka (metoklopramid). Usled slabos� glatke muskulature, može doći i do povećanog intraopera�vnog krvarenja.

Pro�v pojačane sekrecije se može da� gli-kopirolat.

Smrt nastaje u ranim dvadese�m godinama. Polovina pacijenata umire zbog respiratorne, a polovina zbog srčane insuficijencije. CPK je povišena, a EMG liči na miopatski. Oko trećina pacijenata koja umre unutar 24h od anestezije, je imala DMD(1). Uzrok je najčešće hiperkalemija nastala rabdomiolizom uzrokovanom sukcinilho-linom koji je kod ovakvih pacijenata zabranjen.

Kod ovih pacijenata može bi� otežano od-ržavanje disajnog puta zbog gojaznos�, hiper-trofije jezika i smanjene pokretljivos� vrata.

2. Becker-ova mišićna distrofija. Nasleđuje se preko X hromozoma. Proksimalna mišićna slabost se javlja između 5-15god. Česta je men-talna retardacija. Životni vek je kratak.

3. Kongenitalna mišićna distrofija. Na rođe-nju ili tokom prvih meseci života dete je hipo-tonično i ima proksimalnu slabost. Postoje ra-zličite kontrakture (artrogripoza). Smrt nastaje usled respiratorne insuficijencije.

Pacijen� sa MD najčešće dolaze na odele-nja hirurgije zbog dijagnos�čkih biopsija, os-lobađanja kontraktura, operacija stopala ili skolioze.

Osnovni anesteziološki problemi su:1. Sklonost ka malignoj hipertermiji(MH)

te ne treba dava� lekove koji je trigeruju.2. Srčani problemi (aritmije, blokovi). Ne

treba dava� lekovi koji deprimiraju srce ili deluju aritmogeno. Uz depresivni efekat ane-ste�ka, položaj pronacije kao i veliki gubitak krvi pogoršavaju funkciju srca. Treba bi� op-rezan s inhalacionim agensima zbog kardio-miopa�je kao i sklonos� ka MH.

3. Sukcinilholin je zabranjen. Nedepola-rizujući relaksan� u smanjenim dozama su dozvoljeni.

4. Respiratorna insuficijencija. Restrik�vna plućna bolest često iziskuje postopera�vnu mehaničku ven�laciju(3).

5. Problemi sa udruženim kongenitalnim poremećajima.

6. Punkcija vene je teža zbog kontraktura. Poželjan je intra venski (IV) uvod.

Za kraće intervencije bezbedno je da� IV a) propofol i fentanilb) ketamin uz azot oksidulRegionalna anestezija je još uvek anestezija

izbora osim ukoliko postoje kontraindikacije. Kod dece se kaudalni epiduralni blok najlakše izvodi(4,5).

2. Urođene miopa�jeMiopa�je pretstavljaju neprogresivnu bo-

lest skeletnih mišića sa biohemijskim, morfo-loškim i neurofiziološkim promenama. Nema mišićne nekroze ni degeneracije. Najčešći oblici su:

1. Bolest centralnog jezgra (Central core disease-CCD)

2. Nemaline miopa�ja3. Centronuklearna miopa�ja

CCD je retko obolenje. Naziv je dobila po metabolički neak�vnom jezgru koje se nalazi u mišićnim vlaknima �pa I. Fetalni pokre� su slabiji i česta je karlična prezentacija(6). Bebe su hipotonične sa povećanom proksimalnom slabošću. Deca se otežano penju uz stepenice i ustaju sa poda. Noge su više zahvaćene nego ruke. CPK je povišena. EMG je miopatski. Oko 50% pacijenata koji su razvili MH ima CCD(7).

Nemaline miopa�ja. U ozbiljnoj neonatal-noj formi postoji hipotonija uz otežano hra-njenje i završava se ranim smrtnim ishodom. Starija deca imaju odložen motorni odgovor. Pacijen� imaju dugo usko lice, progna�ju, vi-soko ispupčeno čelo, facijalnu i opštu slabost. CPK je povišena, EMG miopatski. Česta je kod Amiša.

Centronuklearna miopa�ja se javlja u 3 ob-lika:

1. Neonatalni. Javlja se ozbiljna hipotonija na rođenju kada je neophodna respiratorna potpora.

2. Kasni period odojčeta. Odložen mišićni odgovor, marfanoidan izgled, skolioza, kriva stopala, progresivna o�almoplegija

3. Adultni �p. Javlja se tokom druge i treće decenije. Uključeni su ekstraokularni mišići uz retku prozu. Mogu bi� prisutni skolioza i kriva stopala.

Kod miopa�ja preopera�vno treba ispita� kardiovaskularni sistem(8). Tokom periopera-�vnog perioda zbog prisutne miotonije treba vodi� računa o održavanju disajnog puta i ven�lacije. Ne treba koris�� lekove koji su okidači za MH.


70

3. Mitohondrijalne miopa�jeMitohondrije su intracelularne organele

odgovorne za aerobno disanje i proizvodnju energije putem oksida�vne fosforilacije. Obzi-rom da su skeletni mišići zavisni od aerobnog metabolizma, rani simptomi mitohondrijalne boles� se prepoznaju kao mitohondrijalne miopa�je. Nedostatak ATP-a u mišićima dovo-di do slabos� i propadanja mišića.

Mitohondrijalni defek� su povezani sa po-remećajima svih organskih sistema. Mogu se javi� u formi metaboličkih poremećaja uz porast serumskih i cerebro-spinalnih laktata i piruvata. Mitohondrijalni poremećaji su viđe-ni i u nekim formama au�zma i Parkinsonove boles�. Pacijen� ispoljavaju povišen stres od-govor na gladovanje, temperaturu i bolest.

Nema dovoljno podataka o povezanos� ovih pacijenata i anestezije. Podaci u lite-raturi se svode na prikaze slučajeva. Ovi pa-cijen� često dolaze nedijagnos�kovani na operaciju. Preopera�vno kliničko stanje je najvažnije te je fizikalni pregled značajan u iden�fikaciji potencijalnih rizika. Neki paci-jen� imaju minimalne simptome i mali rizik od komplikacija, dok drugi imaju ozbiljne ma-nifestacije (slabost respiratornih mišića, pro-bleme sa gutanjem, boles� jetre i srčana obo-lenja) i visok rizik od komplikacija.

Anestezija i operacija obično prođu bez problema, naročito ukoliko su hirurške inter-vencije male (biopsija mišića, gastrostoma). Među�m, pacijen� sa mitohondrijalnim cito-pa�jama su obično "bolesniji" od ostalih i do-laze na hirurgiju zbog ozbiljnijih intervencija nego drugi.

Pacijen� sa preopera�vnim respiratornim problemima (Leigh-ova bolest) imaju veliki rizik od pogoršanja simptoma posle operacije. Buđenje može bi� produženo, a ukoliko su ko-rišćeni nedepolarizovani mišićni relaksan�, mišićna paraliza može bi� prolongirana. Paci-jen� koji imaju konvulzije, mogu ih razvi� post-opera�vno. Srčane manifestacije mogu bi� u vidu kardiomiopa�je ili sprovodnih poremećaja. Neki od ovih pacijenata (na pr. sa Kearn-Sayres-ovim obolenjem) mogu razvi� različite aritmije i srčane blokove sa smrtnim ishodom.

Na osnovu malobrojnih prikaza slučajeva ne možemo izves� zaključke o sigurnos� nekih lekova ili tehnika, ali možemo postavi� neke smernice. U svakom slučaju, anesteziološki pristup treba da bude individualizovan prema svakom pacijentu posebno.

Ovi pacijen� su pod većom opasnošću od sporednih efekata nekih lekova. Mada neki lekovi u�ču na energetski metabolizam, kom-plikacije su obično posledice preopera�vnog stanja pacijenta. Sporedni efek� uključuju nove neurološke probleme (moždani udar, pogoršanje neurološkog stanja, respiratorni problemi, konvulzije, aritmije, koma i smrt).

Hipotonija, bulbarna disfunkcija (slabost mišića koji š�te disajni put) i oslabljena ven-�latorna funkcija (smanjena sposobnost dubokog disanja i kašlja) su česte kod ovih pacijenata i uzrokuju čestu postopera�vnu pneumoniju. Buđenje iz anestezije obično nije neuobičajeno, ali se stanje pogoršava tokom dana. Nije jasno da li se ovo dešava kao posledica nekog leka, same operacije ili oštećenja mitohondrija neadekvatnom oksi-genacijom usled neprepoznate pneumonije ili respiratorne insuficijencije.

Mnogi pacijen� sa mitohondrijalnim cito-pa�jama imaju udružene miotonije koje ih predisponiraju za MH. Aneste�ci koji su bez-bedni za MH mogu kod nekih pacijenata do-datno ošte�� mitohondrijalnu funkciju.

Respiratorna insuficijencija ili pogoršanje neurološke funkcije može kod ovih pacijenata nasta� posle "stresnih" boles� (infekcija..). I sama operacija pretstavlja stres. Usled infek-cije se stvaraju i oslobađaju citokini koji izme-đu ostalog uzrokuju stvaranje azot monoksi-da (NO). Pored pozi�vnih efekata, NO inhibira cis-ako�nazu i citohrome respiratornog lan-ca. Tako NO u velikim količinama smanju-je proizvodnju energije kod pacijenata koji već imaju smanjenu sposobnost stvaranja energije. Takođe reaguje sa nekim drugim supstancama što može rezultura� oštećenjem mitohondrijalne DNA i same strukture.Tumor nekrozis faktor (TNF) koji se oslobađa tokom može kod ovih pacijenata da dodatno smanji mitohondrijalnu funkciju i dovede do pogor-šanja stanja. Stoga sami anesteziološki lekovi bez dodatnih faktora, ne mogu bi� odgovorni za neurološko pogoršanje.

Spinalna anestezija je bezbedna, ali mo-ramo pra�� njen efekat na arterijski pri�sak i respiratornu funkciju.

Prema tome ovi pacijen� mogu bezbedno proći opštu anesteziju. Nema idealne ane-stezije kod mitohondrijalne boles�. Ovde su iznete neke preporuke kako smanji� rizike:

1. Treba skra�� period preopera�vnog gladovanja(9)

Simić D, Budić I, Bogićević D , Milojević I, Trajković S.

71

2. Ukoliko je moguće ne stavlja� povesku za merenje krvnog pri�ska ili za beskrvno opera�vno polje

3. Održava� Ht blizak normalnim vredno-s�ma

4. Treba striktno periopera�vno vodi� računa o respiratornoj funkciji, naročito uko-liko postoji abdominalna patologija. Kod pr-vih znakova pogoršanja treba primeni� me-haničku ven�laciju pluća i fizioterapiju.

5. Bilo kakva infekcija, naročito pneumonija, se moraju odmah tre�ra�.

6. Treba održava� adekvatnu hidrataciju pacijenta. Ringer laktat je zabranjen (zbog la-ktata).

7. Temperatura tela (štetne su i hipo i hi-pertermija), acidobazni status se moraju održava� kao i glikemija. Hipoglikemija je štetna, kao i hiperglikemija koja označava akutno pogoršanje piruvatnog metabolizma ili oksida�vne fosforilacije (uz porast laktemi-je).

8. Ukoliko je moguće izbeći depolarizujuće relaksante.

9. Nedepolarizujuće relaksante �trira� do željenog efekta.

10. Odloži� elek�vne operacije u prisustvu bilo kakve infekcije.

11. Održava� umerenu hipotenziju da bi se smanjilo krvarenje jer pacijen� loše kom-penzuju smanjenu isporuku O2.

12. Inhalacioni aneste�ci su uglavnom bezbedni osim kod pridruženih miopa�ja zbog opasnos� od MH. Mada oni deprimiraju već smanjene funkcije (respiratornu, kontra-k�lnost i sprovodljivost srca, kao i gutanje) ne u�ču mnogo na njih jer se ne metabolišu.

13. Čak i anestezija barbitura�ma, narko-�cima, benzodijazepinima i azot oksidulom nosi teorijski rizik pogoršanja oksida�vne fo-sforilacije.

14. Postopera�vna analgezija je problem jer opioidi mogu pogorša� respiratorni sta-tus.

15. Propofol kod eksperimentalnih živo�nja više oštećuje mitohondrijalnu funkciju od os-talih aneste�ka. Kod ljudi ovaj efekat nije pri-mećen tokom anestezije, ali se smatra da pro-pofol nije bezbedan za kon�nuiranu sedaciju.

16. Bupivakain ne treba dava� zbog mogu-ćih srčanih komplikacija.

17. Na nitroprusid je zabranjen jer cijanidi inhibiraju respiratorni lanac.

18. Neophodan je stalniperiopera�vni mo-nitoring.

4. MiotonijeMiotonije se manifestuju sporijom re-

laksacijom mišića posle kontrakture. Trans-misija potencijala duž mišićne membrane je prouzrokovana poremećajem Na, Cl i K kanala te dolazi do trajne depolarizacije i kontrakcije mišića. Kontrakcije mogu bi� i neželjene ili prouzrokovane hladnoćom, bolom ili stresom pa te faktore moramo eliminisa� tokom pe-riopera�vnog perioda. Miopa�je se mogu sma-tra� i podgrupom kanalopa�ja. Manifestuje se tokom kasnog de�njstva slabošću mišića lica i ptozom. Može bi� prisutna katarakta(7). CK može bi� normalna.

Kod urođene miotonije, pokre� fetusa mogu bi� smanjeni. Na rođenju je prisutna obostrana facijalna slabost i otežano sisa-nje. To je najčešća grupa miotonija i javlja se u dve forme. Obe forme urođene mio-tonije (Tomsenova i Bekerova bolest) su neprogresivne bez distrofične komponente (bez propadanja mišića).

U podgrupi ovog sindroma (miotonična distrofija) dolazi do mišićne degeneracije. Defekt nastaje u fosforilaciji Na kanala te odloženoj inak�vaciji posle otvaranja kanala. Kod miopa�čne distrofije se može javi� niz poremećaja-srčani, cerebralni i endokrini. Često postoje poremećaji u sprovodnom si-stemu srca koji mogu doves� do po život opasnih aritmija koje ne koreliraju sa oz-biljnošću mišićnih poremećaja. Može se raz-vi� i prolaps mitralne valvule kao i ozbiljna kar-diomiopa�ja(7). Pacijent je hipotenzivan (mogu bi� uključeni glatki arterijski mišići). Bulbarna paraliza dovodi do otežanog gutanja i rizika od aspiracije. Slabost dijafragme može doves� do hipoven�lacije. Čak i slabija forma boles� može doves� do drama�čnih postopera�vnih srčanih i respiratornih problema (uključujući apneu).

Endokrina disfunkcija može doves� do DM, hipo�reoidizma, adrenalne insuficijencije i at-rofije gonada. Zahvaćenost respiratornih mi-šića je naičešći uzrok smr�.

Preopera�vno treba proceni� respiratornu rezervu i srčanu funkciju. Zbog opasnos� od aspiracije da� antacide ili prokine�ke. Uradi� Rtg toraksa, spirometriju i gasne analize, kao i EKG i EHO srca. Pregled urina i krvi treba da isključi endokrine poremećaje.

Stanje se pogoršava upotrebom depo-larizujućih relaksanata i inhibitora holineste-raze. Spazam mišića se može pogrešno tuma-či� kao MH, ali nema veze sa njom. Produžena


72

kontrakcija mišića lica može među�m one-mogući� intubaciju i ven�laciju te ne tre-ba dava� sukcinilholin. Kod miotonične di-strofije sukcinilholin prouzrokuje opasnu hiperkalemiju.

RA i neuromišićna blokada ne smanjuju kontrakcije jer oni deluju uzvodno u odnosu na molekularne uzroke sindroma(1). Spazam može popus�� primenom inhalacionih ane-ste�ka, infiltracijom mišića lokalnim aneste�-kom ili primenom kinina ili fenitoina IV(1,7). Mio-tonija dobro reguje na blokatore Na kanala.

Nedepolarizujući relaksan� kratkog ili srednjeg trajanja dejstva (atrakurijum, mi-vakurijum) su bezbedni, ali ne dovode uvek do mišićne relaksacije. Neos�gmin može takođe provocira� kontrakturu. Najbolje je izbeći da-vanje an�holinesteraznih lekova i primeni� anesteziju bez mišićnih relaksanata.

Zbog moguće postopera�vne respiratorne insuficijencije, mišićnu funkciju treba pra��.

I male doze lekova na uvodu mogu doves� do KV depresije. Ne treba dava� velike doze inhalacionih aneste�ka zbog efekta na kon-trak�lnost i sprovodljivost srca. Usled bulbar-ne paralize, neophodna je opšta anestezija.

Pacijent mora bi� zagrejan jer postopera-�vno drhtanje može provocira� miotoniju.

Postopera�vno je neophodan brižljiv nad-zor u smislu održavanja oksigenacije i omo-gućavanja kašlja. Analgeziju treba obezbe-di� regionalnim tehnikama da bi se izbegao depresivni efekat opioida.

5. Kanalopa�jeKanalopa�je su grupa mišićnih poremećaja

kod kojih je poremećen transfer jona preko sarkoleme. Neki autori ih svrstavaju u grupu miotonija(1). Kanali pretstavljaju proteinske komplekse koji kontrolišu transfer.

Kratkotrajne epizode flakcidne slabos� se javljaju periodično, varijabilno i prolaze spontano. Mogu bi� zahvaćene male grupe mišića ili bi� generalizovane. Respiratorni i kranijalni mišići obično nisu zahvaćeni.

1. Hiperkalemična periodična paraliza (au-tonomno dominantna) pretstavlja kratko-trajnu slabost često uzrokovanu uzimanjem hrane bogate K-om. Ukoliko je potrebna anestezija, treba pra�� nivo K, spreči� njego-vo unošenje i održava� normotermiju. Suk-cinilholin je zabranjen. Može bu� povezana s opasnošću od MH te treba izbegava�

inhalacione aneste�ke. Nedepolarizujući ane-ste�ci su dozvoljeni.

2. Hipokalemična periodična paraliza (au-tozomno dominantna). Tokom ranog de�nj-stva se javlja u ozbiljnom atacima kada je zahvaćena respiratorna i srčana muskulatura. Trigeri su vežbe, visok unos ugljenih hidrata i nizak serumski K. Stoga tokom anestezije moramo održava� normalnu glikemiju, kali-jemiju i acidobazni status. Postoji opasnost od MH.

3. MH je skrivena miopa�ja povezana autozomno dominantnim nasleđivanjem. Otkriva se prilikom izlaganja inhalacionim aneste�cima i depolarizujućim relaksan�ma kada dolazi do oslobađanja Ca iz sarko-plazmatskog re�kuluma te mišićnih kon-trakcija i rabdomiolize(8). Zabranjeni su le-kovi okidači. Znaci upozorenja su rigiditet, tahikardija, hiperkarbija, acidoza, febrilnost i mioglobinurija, a CK je povišena. Rana pri-mena Dantrolena smanjuje mortalitet sa 60% na 10%.

Kongenitalni mijastenični sindrom pred-stavlja grupu retkih genetskih poremećaja koji nastaju zbog presinap�čkih, sinap�čkih ili postsinap�čkih defekata(11). Bolest napada transmisiju akcionog potencijala sa motornog neurona na mišićnu ćeliju. Molekularne pro-mene mogu ometa� oslobađanje AcH ili njegovu ak�vnost na postsinap�čkim recep-torima. Nasleđuje se autonomno recesivno. Manifestuje se na rođenju ili tokom prve 2 godine slabošću ekstra-okularnih mišića i ume-renom opštom slabošću. Edrofonijum test je pozi�van, ali nema AT na ace�l holinske re-ceptore.

Pažnju treba obra�� na slabost respi-ratornih mišića i bulbarnu paralizu koji mogu bi� prisutni i preopera�vno. U tom slučaju je prikladnija opšta anestezija ra-di zaš�te disajnog puta i adekvatne ven�-lacije. Pacijen� su obično rezistentni na suk-cinilholin, a nedepolarizujuće relaksante treba koris�� oprezno. Kada je u pitanju regionalna anestezija, preporučuje se spi-nalna jer bi visok nivo lokalnih aneste�ka (LA) u krvi mogao ometa� neuromišićnu sprovodljivost(12). Među�m, nema dokaza o povećanoj osetljivos� neuromišićne veze na LA u miasteniji. Ali kada se LA daju u an� aritmičnim dozama, povećavaju neuromišićnu blokadu i depolaritujućim i nedepolarizujućim relaksan�ma(11).

Simić D, Budić I, Bogićević D , Milojević I, Trajković S.

73

Eaton-Lambert sindromE-L Sy ili miastenični sindrom pretstavlja sla-

bost proksimalnih mišića povezan najčešće sa karcinomom malih ćelija pluća. Nastaje usled smanjenog presinap�čkog oslobađanja AcH. Ovi pacijen� su osetljivi i na depolarizujuće i na nedepolarizujuće mišićne relaksante.

Preopera�vno je neophodan pažljiv pre-gled svih pacijenata s urođenim mišićnim problemima. Potrebno je proveri� mišićnu snagu s posebnim osvrtom na respiratornu muskulaturu. Neophodna je saradnja sa de-čjim neurologom. Plućnu funkciju treba ta-kođe ispita� jer često postoje restrik�vna obolenja zbog skolioze. Česta je i srčana dis-

funkcija uz ili bez sprovodnih poremećaja te je neophodan EKG, EHO i torakalni Rtg ili MRI pregled. Ponekad je potreban invazivni monitoring radi precizne nadoknade volu-mena i upotrebe inotropa, a ponekad je neophodna primena an�aritmika i pace ma-kera. Pacijenta uvek treba metabolički izba-lansira�.

Većina ovih pacijenata je sklona MH. Pre-opera�vno nema ekonomske opravdanos� za genetskim tes�ranjem te kod svake sumnje moramo izbegava� aneste�ke i relaksante koji mogu bi� okidači. Kada ovi pacijen� dolaze zbog biopsije treba spreči� porast laktata i primenu dugo delujućih relaksanata.

Literatura 1. Maxwell L, Goodwin SR et al. Motoyama EK, Davis PJ.

Smitş Anesthesia for infants and children. 2006: 1032-109.

2. Simić D. Osnovi dečje anesteziologije. Drugo izmenjeno i dopunjeno izdanje. Obeležja, Beograd, 2005.

3. Budić I, Simić D. Risk factors for respiratory adverse events during general anesthesia in children. Facta uni-versita�s 2004; 11(3): 118-23.

4. Teasdale A., Halsall J.Neurological and muscular disor-ders. . Allman KG, Wilson IH. Oxford Handbook of Anaes-thesia, sec ed. 2006: 229-66.

5. Hrnjak D. Značaj primene tehnike kaudalnog bloka u pedijatrijskoj anesteziji. Doktorska disertacija, Medicin-ski fakultet, Beograd 1993.

6. Goel S. Congenital miopathies and anesthesia. A P N, 2005; 3(4).

7. Farag E, Barsoum S, Spagnuolo S, Tetzlaff J. Anesthesia and muscle disease. Am J Anest 2000; 27(8): 491-501.

8. Rosenberg H, Antognini J, Muldoon S. Tes�ng for malig-nant hyperthermia. Anest 2002; 96: 232-7.

9. Simić D, Kovačević I. U�caj preopera�vnog gladovanja na acido bazni status dece. Pedijatrijski dani Srbije i Crne Gore, Niš, 2003: 201.

10. Larach M, Rosenberg H, Gronert G, Allen G. Hiperkale-mic cardiac arrest during anesthesia in infants and chil-dren with occult myopathies. Clin Ped 1997; 36(1): 9-16.

11. Koh LKD, Ip-Yam PC, Tan ASA. Periopera�ve manage-ment of a pa�ent with congenital myasthenia gravis for elec�ve caesarean sec�on. Sing Med 2001; 42(2): 61-3.

12. Da�a S. Autoimmune disease. In: Anaesthe�c and ob-stetric management of high risk pregnancy, 2nd ed. Mosby, 1996; 357-61.


74

MIJASTENIJA GRAVIS � SVRSISHODNOST UPOTREBE MIŠIĆNIH RELAKSANATA

Biljana Stošić1, Radmilo Janković1, Danijela Stanković2, Dragana Stankov3

Mijastenija gravis (MG) je autoimuno oboljenje koje se karakteriše redukcijom postsinap�čkih, niko�nskih ace�lholinskih receptora (nAChR) na neuromišićnoj spojnici, što dovodi do defekta neuromišićne transmisije, sa mišićnom slabošću i zamorljivošću. Pacijen� ispoljavaju simptome kada je broj nAChR smanjen na oko 30%. Uloga abnormalnos� �musa i imunogenetskih faktora u e�ologiji je očigledna, ali nepotpuno razjašnjena. MG je izazov za anesteziologe zbog upotrebe mišićnih relaksanata. Generalno, trahealna intubacija kod ovih pacijenata može bi� izvedena bez upotrebe miorelaksanata, ali ako se pimenjuju, neophodno je pažljivo monitoriranje neuromišićne funkcije. Ovo je posebno važno s obzirom da dejstvo an�holinesteraznih lekova, upotrebljenih za reverziju neuromuskularnog bloka, može bi� modifikovano u MG.

MYASTHENIA GRAVIS � APPROPRIATENESS OF MUSCLE RELAXANTS APPLICATIONBiljana Stosic1, Radmilo Jankovic1, Danijela Stankovic2, Dragana Stankov1 1School of Medicine, Clinic for General Surgery, Clinical Center Niš, 2Health Center, Nego�n, 3Health Center, Prokuplje

Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease characterized by a reduc�on of potsynap�c nico�n acetyl-choline receptors (nAChR) at the neuromuscular junc�on, that leads to a defect in neuromuscular transmission with muscale weakness and fa�gue. Pa�ents become symptoma�c once the number of AChR is reduced to ap-proximately 30% of normal. The role of thymic abnormali�es and immunogene�c factors in e�ology of disease is obviously, but unclear. MG is a challenging situa�on for anaesthesiologist because of muscle relaxants ap-plica�on. Generally, tracheal intuba�on can be achieved without the use of relaxants but if they are used there should be careful monitoring of neuromuscular func�on. This is especially important as the ac�on of an�cholin-esterase drugs to reverse neuromuscular block may be modified in MG.

Mijastenjia gravis (MG) je postsinap�čki poremećaj neuromišićne spojnice (NMS), ko-ji se karakteriše redukcijom niko�nskih ace-�lholinskih receptora (nAChR) (tabela 1). Ve-lika gus�na nAChR u postsinap�čkoj mišićnoj membrani (10000-20000 po µm2) je od pre-sudnog značaja u neuromišićnoj transmisiji(1).

Stečena MG je autoimuna bolest izazavana an�telima, usmerenih pro�v α subjedinice nAChR-a u NMS(2). Učestalost je 0,25-2,0 na 100000 stanovnika, zahvatajući mlađe osobe ženskog pola i starije muškarce. U najvećem broju slučajeva (80%), MG je udružena je sa prisustvom IgG an�tela, usmerenih pro�v ekstracelularnog dela mišićnog receptora za ACh, koja smanjuju broj fukcionalnih nAChR na otprilike jednu trećinu od normalnog bro-ja, što je rezultat: unakrsnog vezivanja an-�tela za receptore, lize fokalne membrane izavane fiksacijom komplemenata, direktne

1Medicinski fakultet, Klinika za opštu hirurgiju, Klinički centar Niš, 2Zdravstveni centar Nego�n, 3Zdravstveni centar Prokuplje

[email protected]

inhibicije funkcije nAChR(3). An�gena modu-lacija takođe rezul�ra povećanjem stepena degradacije nAChR. Krajni rezultat an�gene modulacije i fokalne lize je smanjen broj i izmenjena struktura nAChR, što reme� neuro-muskulatornu transmisiju i dovodi do mišićne slabos�.

Kod ostalih 20% pacijenata, an� nAChR an�tela nisu nađena (tkz. an�tela nega�vni pacijen�). Kod oko 70% an�tela nega�vnih pacijenata (ali ne i an�tela pozi�vnih), na-đena su an�tela, direktno usmerena pro�v mišićno specifične receptor �rozin kinaze (MuSK) na NMS(4). MuSK posreduje agrinom izazazvano klasterovanje AChR-a tokom for-miranja sinapse. Takođe je ekspresovana u zreloj neuromišićnoj spojnici. Zanimljivo je da an�tela unakrsno ne reaguju sa α3-sub-jedinicom nAChR-a, koja se prvenstveno mo-že naći u autonomnom nervnom sistemu

75MIJASTENIJA GRAVIS � SVRSISHODNOST UPOTREBE MIŠIĆNIH RELAKSANATA

ili sa α4β2-subjedinicama nAChR-a, koje se pojavljuju u CNS-u. Možda ovo objašnjava odsustvo autonomnih i CNS simptoma u �-pičnoj MG. Pacijen� sa MG ispoljavaju simp-tome onda kada je broj funkcionalnih nAChR smanjen na oko 30%.

Uzroci MG su još uvek nerazjašnjeni a okidači imunog odgovora još uvek nepozna�. Utvrđen je imunoregulatorni defekt a takođe postoje i dokazi o genetskoj predispoziciji. Najveći broj an�ela pozi�vnih pacijenata imaju neku abnormalnost �musa. Približno 70% pacijenata su sa limfoidnom folikularnom hiperplazijom �musa, čiji germina�vni cen-tri stvaraju an� nAChR an�tela(5). U malom procentu, an�tela se razvijaju kao deo pa-raneoplas�čnog sindroma. Oko 12% paci-jenata sa MG imaju �mom, dok 30-50% pacijenata sa �momom imaju MG.

Povezanost između �moma i MG još ni-je dovoljno objašnjena(6). Ovaj tumor je �-pično epitelijalne prirode. Izgleda da epitel �moma senzibiliše an�genetski izmenjene T ćelijske subpopulacije koje napuštaju �mus i iniciraju proces stvaranja an� AChR an�tela, kao i an�tela na druge mišićne an�gene na periferiji(7). Zrele T ćelije generisane u �momu mogu perzis�ra� na periferiji još par godina nakon otklanjanja tumora. Broj ovih T ćelija se znatno povećava ako tumor recidivira. Veruje se da se ova an�tela stva-raju i na drugim mes�ma jer �mektomija može poboljša� kliničku sliku, ali ne i izleči� MG. Fetalni �p nAChR-a, koji su normalno ekspresovani u ekstraokularnim mišićima, mogu bi� imunogeni, što je pokazano njihovim učešćem u MG(8). Neki podaci ukazuju da imune molekue stvorene kao odgovor na

mikrobne an�gene mogu izazva� ukrštenu reakciju sa nAChR. Oni mogu bi� okidači za MG kod određenih pacijenata.

MG je heterogeni poremećaj. U 90% pa-cijenata ne može se iden�fikova� specifični uzrok, ali postoje jaki dokazi da je individualni genetski profil važan predisponirajući faktor za razvoj boles�, što može bi� precipi�rano različi�m nedefinisanim faktorima i faktorima sredine. Najveći dokaz za imunogenetsku predispoziciju i razvoj idiopatske MG je da pacijen� sa ranim i kasnim početkom boles� imaju različitu HLA kons�tuciju. Iako nema objavljenih razlika u distribuciji i frekvenciji boles�, klinička ekspresija i HLA �pizacija mogu varira� u različi�m populacijama, uka-zujući na razliku precipi�rajućih faktora. Primera radi, u populaciji Japana i Kine više od 30% pacijenata bolest razvija u ranom de�njstvu, mnogi samo sa okularnom for-mom(9). Okularna MG je udružena sa HLA-BW46 kod Kineza, ukazujući da bi faktori sredine mogli bi� značajni(10). Ne zna se da li su deca kineskog i japanskog porekla obolela od MG viđana kod onih koji žive u zapadnim zemljama.

Klasifikacija MG prema kliničkoj težini:I – okularna MG,IIa – lakša generalizovana MG, koja dobro

reaguje na terapiju,IIb – umereno generalizovana MG koja ma-

nje odgovara na terapiju,III – teška generalizovana MG,IV – mijastenična kriza koja zahteva meha-

ničku ven�laciju.Stečena MG se karakteriše slabošću i za-

morom voljne muskulature. U 15% pacijena-ta bolest je ograničena na mišiće oka i to one

Tabela 1. Postsinap�čki poremećaji NMS

Bolest Mehanizam

Stečena MG Autoimuna bolest sa IgG an�telima, usmerenih pro�v postsinap�čkih nAChR (85%), dok 15% ima an� MuSK an�tela.

Neonatalna MG Viđa se kod beba rođenih od majki sa MG. Rezultat je placentarnog transfera an� AChR an�tela.

Lekovima indukovana MG

Najčešće se viđa posle tretmana penicilaminom. Simptomi se gube posle prestanka uzimanja leka

Kongenitalna MG Najpozna�ja među genetskim defek�ma u morfologiji subjedinica nAChR.Retka i kompleksna grupa boles�.Sindromi sporih kanalaDovodi do prolongiranog otvaranja kanala za AChR. Rezul�ra različi�m stepenom miopa�je.Sindromi brzih kanalaRezul�ra smanjenim afinitetom AChR za ACh.

76

sa većom ak�vnošću u toku dana: elevatore očnih kapaka, druge okulogire (okularna MG), ali često kasnije zahvata ostale skeletne mišiće (generalizovana MG). Ptoza, obično asimerična i fluktuirajuća je najčešći znak a diplopija ili nejasan vid, najčešći simptom. Slabost bulbarnih mišića je često prisutna, rezul�rajući otežanim govorom, žvakanjem i gutanjem. Slabost proksimalnih ekstrimiteta je češća od slabos� distalnih ekstremiteta. Slabost respiratorne muskulature se retko sreće kao izolovana, ali je prisutna u 20% pa-cijenata.

Ako je slabost respiratorne muskulature toliko izražena i udružena sa bulbarnom sla-bošću, takvi pacijen� zahtevaju trahealnu intubaciju i mehaničku ven�laciju. Ova po-java je poznata kao mijastenična kriza. To su životno ugrožavajuće epizode respiratorne i bulbarne paralize, koje mogu bi� izazvane i in-suficijentnom terapijom. Holinergička kriza je uzrokovana ekscesivnim an�holinesteraznim tretmanom i trovanjem organofosfa�ma, što egzacerbira mišićnu slabost. Holinergička kri-za se karakteriše udruženim holinergičkim simptomima: salivacijom, lakrimacijom, uri-narnom inkon�nencijom,dijaforezom, gastro-intes�nalnim poremećajima-emezis (SLUDGE sindrom) i miozom. Ali, ovi simptomi nisu uvek u potpunos� prisutni. Uprkos mišićnoj slabos�, duboki te�vni refleksi su očuvani.

Iako je MG generalno uzrokovana auto-an�telima pro�v nAChR, neki pacijen� pose-duju an�tela i na druge mišićne proteine (pr. ��n i rianodin receptor)(7).

Kongenitalni miastenični sindromi (KMS) su grupa poremećaja koji se ne dešavaju zbog prisustva an� nAChR an�tela, već zbog mutacija u presinap�čkim, sinap�čkim i postsinap�čkim elemen�ma NMS(11). Presi-nap�čki KMS uključuju deficijenciju holin-ace�ltransferaze, neophodne za resintezu ACh, posle njegovog oslobađanja iz mno-gobrojnih sinap�čkih vezikula. Prisutna je genetska i feno�pska heterogenost. Sinap�-čka forma KMS rezul�ra deficijencijom ace-�l-holinesteraze u sinap�čkom prostoru(12). Sledeće prolongirano izlaganje nAChR ace-�lholinu vodi prolongiranoj depolarizaciji i smanjenju broja AChR. Kliničke manifestacije su često generalizovane. Odlikuju se gene-ralizovnom mišićnom slabošću, koja može ugrozi� život još po rođenju. Pos�sinap�čki KMS su izazvani genetskim defek�ma u sub-

jedinicama nAChR i generalno su podeljni u sindrome sporih i brzih kanala(11). Sindrom sporih kanala nastaje zbog autozomno domi-nantne mutacije α subjedinice, koja rezul�ra prolongiranim otvaranjem kanala. Ovo se če-sto ispoljava u ranoj adolescenciji slabošću muskulature lica, ekstremiteta i respiratorne muskulature, dok okularna muskulatura nije zahvaćena. Kinidin, blokator otvaranja kanala, predstavlja lek izbora. Sindrom brzih kanala nastaje zbog mutacije najčešće ε subjedinice što prouzrukuje smanjenje afiniteta nAChR za ACh. Klinička slika je slična autoimunoj MG, ali se ovo stanje tre�ra sa 3,4-diaminopiridinom, koji povećava presinap�čko oslobađanje ACh, kao i an�holinesteraznim lekovima, ko-ji povećavaju broj AChR, s�mulisanih kvan-tumom oslobođenog ACh. Za razliku od neo-natalne MG, majke novorođenčadi sa KMS nemaju mijasteniju.

Neonatalna MG najčešće se sreće kod novorođenčadi majki sa MG, prouzrokovana je transplacentarnim transferom majčinih an� AChR an�tela. Spontani oporavak se obično dešava u prvih 6 nedelja, mada može da se ukaže potreba za mehaničkom ven�lacijom i an�holinesteraznim lekovima.

Lekovima izazvana MG se najčečće viđa posle tretmana penicilaminom. Simptomi se gube posle prestanka uzimanja ovog leka(13).

Za postavljanje dijagnoze MG primenjuju se sledeći testovi:

– An� AChR an�tela su pozi�vna u oko 85% pacijenata sa generalizovanom bolešću i kada se iden�fikuju, patognomonična su za postavljanje dijagnoze.

– Klasičan neurofiziološki nalaz je poveća-no opadanje evociranih potencijala mišićne akcije (više od 10%), kao odgovor na ponov-ljenu nervnu s�mulaciju od 2-3 Hz.

– EMG pojedinačnog mišićnog vlakna je mnogo senzi�vnije ispi�vanjeOvaj test meri vreme nadražaja dva mišićna vlakna unutar iste motorne jedinice. U boles�ma NMS i u denervaciji, povećan je tremor i uobičajeno je blokiranje impulsa(14). Abnormalnos� koje se viđaju u MG na EMG-u nisu specifične, jer se mogu vide� i u Lambert-Eaton miasteničnom sindromu (LEMS), boles�ma motornog neu-rona i u nekim drugim miopa�jama.

– Test sa edrofonijum hloridom (Tensilon-om) takođe pomaže u utvrđivanju dijagnoze i u razlikovanju mijastenične krize od holi-nergičke. Posle test doze od 1-2 mg, daje se

Stošić B, Janković R, Stanković D, Stankov D.

77

ukupna doza do 10 mg i.v. Pozi�van odgovor se očekuje u okviru 5 minuta u vidu znatnog poboljšanja mišićne snage. Ako se mišićna snaga ne poboljša ni posle maksimalne doze edrofonijuma, pacijent ima holinergičku krizu ili je razlog slabos� neki drugi poremećaj. Nažalost, test ima nisku senzi�vnost i spe-cifičnost, jer još neka stanja, kao na primer amiotrofična lateralna skreloza (ALS) mogu da� pozi�van odgovor poboljšanjem mišićne snage.

– Kompjuterizovana tomografija (CT) i mag-netna rezonanca (MR) grudnog koša treba da isključe eventualno prisustvo �moma.

– An��reoidna an�tela se mogu izolova� zbog povećane učestalos� �reoidnih boles�.

U terapijskom tretmanu MG primenjuju se: 1. An�holinesterazni lekovi (neos�gmin)-

poboljšavaju neuromišićnu transmisiju. Oral-ni an�holinesterazni lekovi, kao što je piri-dos�gmin (mes�non), su lekovi prvog izbora u MG. Visoka koncentracija ovih lekova može potencira� holinergičku krizu, tako da dnevne doze piridos�gmina vrlo retko dos�žu do 450 mg. Muskarinski an�holinergički lekovi se mogu koris�� kada postoje nuspojave od strane gastrointes�nalnog trakta- abdominal-ni grčevi i dijareja(15).

2. Timektomija - izvodi se u mlađih paci-jenata, sa ranim početkom boles�, kod pacijenata sa an� AChR an�telima i sa ge-neralizovanom formom. Hirurški tretman se primenjuje i kod pacijenata sa �momom i gde se �mus pokazuje na CT i MR, ali ne dovodi uvek do poboljšanja toka boles�.

3. Imunosupresivna terapija-često u kom-binaciji kor�kosteroida (prednizolon) i aza�-oprina(16).

4. Plazmafereza-uglavnom kod pacijenata u miasteničnoj krizi ili ako je potrebna brza preopera�vna priprema.

Dovođenje pacijenata u op�malno sta-nje pred operaciju, može značajno smanji� postopera�vne komplikacije(17). Preopera�v-na procena i priprema treba da uključi:kon-sultaciju sa pacijentovim neurologom da bi se stekao uvid u skoriju istoriju i napredak lečenja, preopera�vnu terapiju lekovima (piridos�gmin i imunosupresivni lekovi) i po-tencijalni u�caj ove terapije na odgovore neu-romišićnih blokatora, konsultovanje i pripre-mu pacijenta za eventualnu postopera�vnu intubaciju i mehaničku ven�laciju, op�mizaci-ju medicinskog zbrinjavanja što može uklju-

či� preopera�vnu plazmaferezu i nastavljanje an�holinesterazne terapije.

Preopera�vna evaluacija uključuje i pažlji-vu procenu respiratorne i bulbarne funkcije. Pacijen� sa bulbarnom zahvaćenošću su povećanog rizika od respiratorne depresije i aspiracije, posebno tokom mijasteničnih kriza. Literaturni podaci ukazuju da su 25% epizoda mijasteničnih kriza bile povezane sa radiološkim dokazima aspiracione pneumo-nije, dok su 33% pacijenata u krizi imali oro-faringealnu slabost.

Plućni funkcionalni testovi su neophodni za predviđanje potrebe eventualne posto-pera�vne mehaničke ven�lacije. Konstantno smanjenje forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) manje od 2,9l, slabost bulbarne muskulatu-re, trajanje boles� više od 6 godina i velika hirurška intervencija su jaki razlozi za prime-nu mehaničke ven�lacije postopera�vno(18). Značajno je da treba bi� oprezan u primeni aneste�ka kod MG udružene sa drugim au-toimunim oboljenjima (boles� �reoidne žle-zde, reumatoidna oboljenja, sistemski lupus eritematodes, perniciozna anemija, polio-miozit, dijabet, celijačna oboljenja).

Postoje kontraverzna mišljenja kada an-�holinesteraznu terapiju treba nastavi� a kad prekinu�-pre ili posle operacije. An�ho-linesteraze potenciraju vagusni odgovor te stoga mora bi� primenjena adekvatna at-ropinizacija. Takođe, ovi lekovi mogu inhi-bisa� ak�vnost bu�ril-holinesteraze (plazma holinesteraze) i posledično smanji� hidro-lizu sukcinilholina i mivakurijuma, kao i me-tabolizam estarskih lokalnih aneste�ka.

Tradicionalna an�holinesterazna preme-dikacija se ujutru na dan operacije obično izostavlja, s obzirom da u�če na metabolizam i depolarizujućih i nedepolarizujućih mišićnih relaksanata (NDMR). Pacijen� koji su bili na terapiji kor�kosteroidima, zahtevaju primenu hidrokor�zona na uvodu u anesteziju.

Zbog smanjenog broja funkcionalnih nAChR, pacijen� sa MG pokazuju rela�vnu rezistenciju na primenu sukcinilholina i ge-neralno zahtevaju dva puta veću dozu od uobičajene za izazivanje neuromuskularne blokade(19). Deci je potrebno i više od četvo-rostruke normalne doze(20). S druge strane, ak�vnost bu�rilholinesteraze može bi� sma-njena preopera�vnom plazmaferezom i ko-rišćenjem oralnih an�holinesteraznih leko-va (piridos�gmin) što u�če na prolongirano dejstvo sukcinilholina. Treba uze� u obzir uza-


78

jamno dejstvo ova dva faktora (otpornost na sukcinilholin nasuprot smanjenju ak�vnos� bu�rilholinesteraze). Napredovanje u fazu 2 neuromuskularnog bloka nije neuobičajeno kod ovih pacijenata, a sukcinilholin treba izbegava� kad god je to moguće.

Pacijen� sa MG imaju abnormalni odgovor i na upotrebu NDMR. Gubitak približno 70% nAChR može značajno smanji� sigurnosnu granicu za neuromišićnu transmisiju. Stoga nije neočekivano da su ovi pacijen� krajnje osetljivi na NDMR. Oni imaju brži početak dejstva, ali prolongirano trajanje. Efek�vna doza vekuronijuma je 250% manja kod MG pacijenata u odnosu na zdrave, ali to ne znači da su NDMR kontraindikovani kod ovih pacijenata. Pažljivom �tracijom i adekvatnim monitoringom neuromišične funkcije, NDMR se koriste bezbedno kod MG pacijenata koji se podvrgavaju hirurškim intervencijama. Dugodelujuće NDMR treba izbegava�,a sred-nje delujuće koris�� i to u umanjenim do-zama, uz obaveznu primenu monitoringa neuromuskularne funkcije. Atrakurijum, cisatra-kurijum i vekuronijum su relaksan� izbori kod MG pacijenata(21). Obično se daje jedna dese�-na do jedne pe�ne ED 95 kao test doza, tako da je to, sve što je potrebno do skoro normalnih zahteva za relaksantom (kod dece se daje jedna dvanaes�na od uobičajene doze).

Kon�nuirana primena an�holinesterazne terapije može značajno modifikova� odgovor na miorelaksante, tako što je osetljivost na NDMR smanjena a odgovor na sukcinilholin i mivakurijum povećan. Reverzija neuromu-skularnog bloka na kraju zahvata može bi� bez efekta jer već postoji uveliko inhibicija plazma holinesteraze kao rezultat hronične terapije piridos�gmonom.

Generalno, trahealna intubacija može bi� izvedena bez upotrebe relaksanata, ali ako se koriste, onda je neophodna primena monitoringa neuromišićne funkcije. Ovo je posebno važno jer dejstvo an�holinesteraznih lekova za reverziju NMB može bi� izmenjeno kod MG.

Miorelaksantna svojstva vola�lnih aneste-�ka su došla do izražaja kod MG, jer njihova primena omogućava adekvatnu relaksaciju za izvođenje trahealne intubacije i opera�vnog zahvata. Ovi agensi takođe pojačavaju i produžavaju dejstvo drugih neuromišičnih blokatora(22). Iako hirurška relaksacija mo-že bi� omogućena samo sa potentnim in-

halacionim aneste�kom bez upotrebe neu-romišićnog blokatora, ova tehnika može bi� praćena sporim oporavkom iz anestezije. Otkad je urađena prva �mektomija od stra-ne Sauerbrach-a 1911. god, veliko je intereso-vanje među anesteziolozima da se pronađe odgovarajući aneste�k i tehnika anestezije za izvođenje hirurških intervencija kod ovih pa-cijenata.

Za izvođenje opšte anestezije kod mija-steničnih pacijenata primenjuju se dve tehni-ke: bez upotrebe relaksanata i sa upotrebom srednjedelujućih NMDR i to u smanjenim do-zama.

Zbog rezistentnog odgovora na suksi-cinholin i značajne senzi�vnos� na NMDR, neki anesteziolozi izbegavaju miorelaksante i oslanjaju se na duboku inhalacionu anesteziju za izvođenje intubacije i održavanje anestezije-uvod i održavanje anestezije inhalacionim aneste�kom- Vola�le Induc�on Maintenance Anaesthesia (VIMA). Sevofluran je aneste�k izbora za ovu tehniku anestezije zbog ne-iri�rajućih osobina i malog koeficijenta ra-stvorljivos� krv-gas(23).

Totalna intravenska anestezija (TIVA) sa re-mifentanilom i propofolom takođe se može uspešno primenjiva�(24).

Balansirana anestezija koja uključuje upo-trebu miorelaksanata izvodi se �triranjem manjih doza inhalacionih aneste�ka (10-25% ED 95) i monitoriranjem perifernim nervnim s�mulatorom, kako za intubaciju tako i za sve vreme hirurške relaksacije. Odluka o reverziji rezidualne neuromuskularne blokade na kraju operacije je kontraverzna. Neki smatraju da će prisustvo an�holinesteraza i an�muskarinika doves� do konfuzije u pokušaju da se dife-rencira slabost mišića nastala zbog neade-kvatne neuromišićne transmisije od ho-linergičke krize. Iz tog razloga, preferira se spontani oporavak bez reverzije rezidualne neuromuskularne blokade.

Uobičajena premedikacija se izbegava zbog depresivnog dejstva seda�va na disanje, tako da je potrebno verbalno otkloni� kod pacijenata anksioznost i strah od operacije.

Kod većine pacijenata sa MG je moguća bezbedna ekstubacija posle hirurške interven-cije, ali kod onih sa teškom formom, bilo bi bolje obezbedi� mehaničku respiratornu pot-poru. Svi pacijen� zahtevaju pažljiv nadzor u jedinicama Intenzivne Terapije (JIT) od strane anesteziologa, intenzivista i neurologa.

Stošić B, Janković R, Stanković D, Stankov D.

79

Adekvatna analgezija je vrlo bitna i u te svrhe se vrlo uspešno može primenjiva� epi-duralna anestezija(25). Sa primenom an�holi-nesterazne terapije treba poče� što ranije u

postopera�vnom periodu a dozu određiva� u zavisnos� od efekata. Mnogi pacijen� imaju povećane potebe za ovim lekovima u prvih 48h od operacije.

Literatura1. Hirsch NP. Neuromuscular junc�on in health and dis-

ease. Br J Anaesth 2007; 99 (1): 132-8.2. Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis.

Lancet 2001; 357: 2122-8.3. Engel AG, Arahata K. The membrane a�ack complex of

complement at the endplate in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci 1987; 505: 326-32.

4. Hoch W, McConville J, Melms A et al. Autoan�bodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in pa�ents with my-asthenia gravis without acetylcholine receptor an�bod-ies. Nat Med 2001; 7: 365-68.

5. Kirchner T, Schalke B, Melms A et al. Immunohistochemi-cal pa�erns of nonneoplas�c changes in the thymus in myasthenia gravis. Virchows Archiv 1986; 52: 237-57.

6. Maggi G, Casadio C, Cavallo A et al. Thymoma: results of 241 operated cases. Ann Thorac Surg 1991; 51:152-56.

7. Marx A, Schultz A, Wilisch A et la. Paraneoplas�c auto-immunity in thymus tumors. Dev Immunol 1998; 6: 129-40.

8. Naguib N, Flood P, McArdle JJ, Brenner HR. Advances in the neurobiology of the neuromuscular junc�on. Anes-thesiology 2002; 96: 202-31.

9. Chiu H-C, Vincent A, Newsom-Davis J et al. Myasthenia gravis: popula�on differences in disease expression and acetylcholine receptor an�body �ters between Chinese and Caucasians. Neurology 1987; 37: 1854-57.

10. Hawkins BR, Chan-Lui WY, Choi EKK et al. Strong associa-�on of HLA BW46 with juvenile onset myasthenia gravis in Hong Kong Chinese. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 555-57.

11. Engel AG, Ohno K, Shen X-M et al. Congenital myasthenic syndromes: mul�ple molecular targets at the neuromus-cular junc�on. Ann N Y Acad Sci 2003; 998: 138-60.

12. Ohno K, Engel AG, Brengman JM, et al. The spectrum of muta�ons causing endplate acetylcholinesterase defi-ciency. Ann Neurol 2000; 47: 162-70.

13. Garlepp MJ, Dawkins RL, Chris�ansen FT. HLA an�gens and acetylcholine receptor an�bodies in penicillamine induced myasthenia gravis. BMJ 1983; 286: 338-40.

14. Lange DJ. Electrophysiologic tes�ng of neuromuscular transmission. Neurology 1997; 48: 18-22.

15. Massey JM. Treatment of acquired myasthenia gravis. Neurology 1997; 48: 46-51.

16. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of predniosolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology 1998; 50: 1778-83.

17. Baraka A. Anaesthesia and myasthenia gravis. Can J An-aesth 1992; 39: 476-86

18. Eisenkra� JB, Papatestas AE, Kahn CH et al. Predic�ng the need for postopera�ve mechanical ven�la�on in my-asthenia gravis. Anesthesiology 1986; 65: 79-82.

19. Eisenkra� JB, Book J, Mann SM et al. Resistance to succi-nylcholine in myasthenia gravis: a dose–response study. Anesthesiology 1988; 69: 760-3.

20. Brown TCK, Gerbert R, Meretoja OA et al. Myasthenia gravis in children and its anaesthe�c implica�ons. An-aesth Intensive Care 1990; 18: 466-72.

21. Itoh H, Shibata K, Ni�a S. Difference in sensi�vity to ve-curonium between pa�ents with ocular and generalized myasthenia gravis. Br J Anaesth 2001; 87: 885-9.

22. Nilsson E, Muller K. Neuromuscular effects of isoflurane in pa�ents with myasthenia gravis. Acta Anaesth Scand 1990; 34: 126-31.

23. Kiran U, Choudhury M, Saxena N, Kapoor P. Sevoflurane as a sole anaesthe�c agent for thymectomy in myasthe-nia gravis. Acta Anaesth Scand 2000; 44: 351-3.

24. Nesrin Bozdogan MD, Dalokay Kilic MD,Gulnaz Arslan MD. Laryngeal Mask Airway inser�on with total intrave-nous anesthesia for transsternal thymectomy in pa�ents with myasthenia gravis. J Clin Anesth 2008; 20: 206-9.

25. Georgiou L, Bousoula M, Spetsaki M. Combined thoracic epidural and general anaesthesia with laryngeal mask airway for laparoscopic cholecystectomy in a pa�ent with myasthenia gravis. Anaesthesia 2000; 55: 821-2.


80 [email protected]

ANESTEZIJA ZA INTERVENTNU NEURORADIOLOGIJU I NEUROIMAGING PROCEDURE � UPOTREBA MIŠIĆNIH RELAKSANATA

Goran Milošević, Goran Ivanov, Dragana Petrović

Poslednjih godina imamo nagli i značajan napredak u dijagnos�čkoj i interventnoj radiologiji. Mnoge intrakranijalne va-skularne patološke promene se uspešno rešavaju pomoću endovaskularnih interventnih neuroradioloških tehnika. Ove tehnike uključuju procedure kao što su koiling moždanih aneurizmi, embolizacija arteriovenskih malformacija i vaskular-nih tumora. Pomoć anesteziološkog �ma je neophodna za ove terapijske endovaskularne neuroradiološke procedure. Glavni ciljevi anesteziologa tokom bilo koje interventne neuroradiološke procedure su obezbeđivanje kardiovasku-larno stabilnog i nepomičnog pacijenta i ako je to neophodno adekvatan i blagovremeni pristup komplikacijama.

ANESTHESIA FOR INTERVENTIONAL NEURORADIOLOGY AND NEUROIMAGING PROCEDURE � THE USE OF MUSCLE RELAXANTSGoran Milosevic Neurosurgery Clinic, Clinical Center Niš

There have been rapid and significant advances in diagnos�c and interven�onal radiology, including interven�onal neuroradiology, in recent years. Many intracranial vascular pathologies are being successfully managed by endovas-cular interven�onal neuroradiology techniques. These techniques include procedures like emboliza�on of vascular tumours and arterio – venous malforma�ons, coiling of cerebral aneurysms, etc. The support of anaesthesia team is requested for these therapeu�c endovascular neuroradiology procedure are provision of a physiologically stable and immobile pa�ent, altera�on of arterial blood pressure as necessary, and appropriate and �mely management of complica�ons.

UvodModerna neurohirurgija se danas ne može

zamisli� bez kompjuterske aksijalne tomografije (CAT) i nuklearne magnetne rezonance (MRI) kao dve osnovne poluge neuroradiološke dija-gnos�ke. To su neinvazivne metode.

Kao posebna grana u neuroradiologiji sve više se razvija interventna neuroradiologija a sa ciljem da se izbegne hiruška intervencija tamo gde je to moguće ili deluje tamo gde je klasična hiruška intervencija neostvarljiva. Prednost ove metode je što se mogu izbeći mnoge opasnos� koje prate klasičan hiruški pristup a oporavak ovakvih pacijenta je brži i manje je provedenih dana u bolnici.

Cerebrovaskularna oboljenja, uopšteno pri-hvaćena terminom moždani udar, su treći uz-rok smr� posle srčanih i malignih oboljenja. Pre-ma osnovnim mehanizmima nastanka moždani udar se može klasifikova� u dve velike grupe

A. Ishemički [80%]B. Hemoragički [20%]1. Spontani intracerebralni hematom2. Intraventrikularna hemoragija3. Subarahnoidalna hemoragija

Klinika za neurohirurgiju, KC Niš

Za interventnu neuroradiologiju i anestezi-ologa od posebnog su značaja aneurizme krv-nih sudova i arteriovenske malformacije

Endovaskularni tretmanIntrakranijalne aneurizme su nenormalna

proširenja moždanih arterija, obično na mestu njihovog granjanja i one su najčešći uzrok SAH-a. Hiruški pristup uključuje isključivanje aneurizme, rupturirane ili nerupturirane, iz cirkulacije stavljanjem klipa (metalne š�palj-ke) na njen vrat pri čemu arterija ostaje intak-tna i prolazna.

Interventna neuroradiologija se tu po-javljuje kao alterna�va za terapiju pojedinih vrsta aneurizmi tretmanom endovaskularne okluzije. Ona se pos�že perkutanim stavlja-njem katetera koji se uvodi u cerebralnu cirku-laciju i putem koga se plasiraju pla�nske spi-rale ili balon embolusi. Prilazni put cirkulaciji je obično femoralna arterija putem koje se vodič katetera plasira u a. car. interna (levu ili desnu) ili vertebralnu arteriju i dalje do sa-me aneurizme određenog krvnog suda. Pu-

81ANESTEZIJA ZA INTERVENTNU NEURORADIOLOGIJU I NEUROIMAGING PROCEDURE

tem katetera se plasira obično nekoliko pla�-nas�h žica (coil) koji se međusobno sabijaju ispunjavajući lumen aneurizme. Dijametar i broj coil-a zavisi od veličine forme i oblika sa-me aneurizme.

AVM mozga predstavljaju skupinu ne-normalnih direktnih komunikacija između moždanih arterija i vena i kongenitalnog su porekla. Intervencija podrazumeva visoko selek�vnu embolizaciju nutri�vnih arterija same malformacije. Kao embolizirajuće par-�kule se koriste: balon kateter tehnika, pla�-nijumske spirale i različi� oblici biološkog lep-ka. Cilj embolizacije je priprema malformacije za opera�vno uklanjanje jer se smanjenjem broja i veličine dovodnih arterija omogućava lakša i bezbednija ekscizija.

Preopera�vna procenaMada je SAH primarni poremećaj mozga

to je mul�sistemska bolest. Pre tretmana same aneurizme pojedini pacijen� su svesni, stabilnih vitalnih parametara i kod njih se može unapred planira� odgovarajuća intervencija, dok su neki pacijen� sa drama�čnom kliničkom slikom i zahtevaju hitnu hospitalizaciju i odgo-varajuću intervenciju.

Za procenu centralnog nervnog sistema, težine stanja ovakvih pacijenata, rizika in-tervencije i prognoze ishoda postoje različite skale među kojima je najčešće prihvaćena GCS (Glasgow Coma Score) koja procenjuje stanje sves� pacijenta uzimajući u obzir sle-deće parametre: otvaranje očiju, motorni i verbalni odgovor.

Usled povećane ak�vnos� simpa�čkog sistema, praćenog povišenim nivoom nore-pinefrina, brojne su promene u smislu pore-mećaja kardiovaskularnog sistema:

– Ritam (bradycardia, tachycardia, ventricu-lar fibrilla�on)

– EKG (depresija ST segmenta, inverzija T talasa, pojava U talasa)

– Krvni pri�sak (hipertensio arterialis).Simpa�čka s�mulacija, kao posledica hi-

potalamičnog ishemijskog stresa rezul�ra po-većanim hidrostatskim pri�skom u plućnim kapilarima. Sistemska vazokonstrikcija veliki volumen krvi pomera u plućno vaskularno korito što može doves� do edema pluća i po-remećene funkcije respiratornog sistema.

Intravaskularni volumen može bi� znatno smanjen kod velikog broja pacijenata sa SAH-

om (poremećena diureza, nega�van azotni bi-lans, prelazak tečnos� u inters�cijalni prostor), a kao rezultat odgovora na stresnu situaciju. Neophodna je adekvatna nadoknada tečnos�. Često dolazi do poremećaja elektrolita (hypo-natremia, hypokalemia, hypocalcaemia, hypo-magnesemia), pa ako je potrebno izvrši� nji-hovu korekciju.

Od ostalih podataka treba razmotri� i kom-pletnu krvnu sliku, koagulacioni status paci-jenata, alergijske reakcije na kontrast, jod, izlaganje zračenju.

PremedikacijaPremedikacija je individualna i zavisi od

preopera�vnog stanja pacijenta i neurološkog statusa. Nekada male doze benzodiazepina mogu pogorša� konfuziju u pacijenata čiji je senzorijum već oštećen nakon SAH-a. Preme-dikacija opioidima može uzrokova� respira-tornu depresiju što može vodi� retenciji CO2 i rezul�ra� povišenim cerebralnim krvnim protokom (CBF) i cerebralnim krvnim volume-nom koji povećavaju rizik od povišenog ICP.

Tehnike anestezijeKod pacijenata podvrgnu�h nekoj od ne-

uroradioloških procedura izbor tehnike ane-stezije može bi� različit i kreće se od samo sedacije pacijenta do opšte endotrahealne anestezije. Sedacija je obično dovoljna da zadovolji potrebe snimanja CAT i MRI kao i angiografskog snimanja cerebralnih krvnih su-dova.

Opšta anestezija sa endotrahealnom intu-bacijom i neuromuskularnom blokadom je tehnika izbora kod tretmana endovaskularne embolizacije. Cilj anestezije je nepomičan pacijent jer postoji značajan rizik od rupture aneurizme ukoliko dođe do neočekivanog po-kreta dok je vrh mikrokatetera u aneurizmi. Druga prednost OEA je sto omogućuje dobru kontrolu vazdušnog puta a kontrolisanim disa-njem otklanjaju se neželjeni efek� hipoksije i hiperkapnije na cerebralnu cirkulaciju.

Uvod u anesteziju ima za cilj da što manje izazove promene u cerebralnom perfuzionom pri�sku (CPP) kao najvažnijem faktoru u razma-tranju moždanog krvnog protoka (CBF). Vre-dnos� CPP unutar raspona 50 – 130 mmhg su beznačajne promene CBF (CPP = MAP – ICP).

82 Milošević G, Ivanov G, Petrović D.

Uvod u anesteziju Uvod u anesteziju treba da spreči skok si-

stemskog TA koji bi provocirao rupturu ane-urizme, a to se pos�že primenom:

– ksilokaina 1 – 1,5 mg/kg, i.v. bolus– beta adrenergičkih blokatora (presolol 1

- 2 mg, i.v. bolus– narko�ka, fentanyl (1 - 2 mcg/kg), alfen-

tanyl (10 mcg/kg), remifentanil (TIVA, 1 mg/kg u bolusu, 0,5 - 1 mcg/kg u infuzionoj dozi)

– hipno�ka, propofol (1,5 - 2,5 mg/kg), etomidate (0,2 - 0,4 mg/kg), thiopental (3 - 5 mg/kg)

– Mišićni relaksan� – Za bezbedan endo-vaskularni tretman neophodan je stabilan i nepokretan pacijent pa kako za uvod tako i sam tok anestezije velika je uloga mišićnih re-laksanata. Treba izbegava� one relaksante ko-ji imaju veći u�caj na poremećaj parametara kardiovaskularnog sistema, a samim �m i mo-ždanog krvotoka (sukcinil-holin može izazva� bradikardiju i skok TA, pankuronijum izaziva porast TA za 5 – 10 mmHg i porast vrednos� pulsa za prosečno 10 %).

U grupu mišićnih relaksanata koji ne izazi-vaju sporedne efekte na kardiovaskularni si-stem i ne povećavaju intrakranijalni pri�sak spadaju:

– atrakurijum (tracrium) - 0,3 - 0,6 mg/kg– rocuronium (esmeron) - 0,6 mg/kg.

Održavanje anestezijeTokom OEA održavaju se stabilne vrednos�

TA, izbegava bolni odgovor i sprečava rast ICP. To se, uz već pomenute opioide i mišićne re-laksante, pos�že uz dodavanje vola�lnih ane-ste�ka ili totalnom intravenskom anestezijom. Sevoflurane je aneste�k izbora mada i izo-fluran i desfluran ako je MAC<1 mogu bi� bezbedni u pogledu promene CBF. TIVA je bazirana na upotrebi kon�nuirane infuzije propofola i remifentanila uz endotrahealnu in-tubaciju mišićnim relaksan�ma. Više studija je pokazalo da propofol smanjuje ili nema u�caja na promenu ICP. Remifentanil daje he-modinamsku stabilnost i omogućuje brz opo-ravak pacijenta što je nekad značajno radi br-žeg uvida u neurološki status pacijenta.

U pacijenata sa SAH-om treba spreči� hi-potenziju jer narušeni autoregulacioni me-hanizmi mogu jos više kompromitova� cere-bralnu perfuziju mozga. Ako ima potrebe TA podrža� tečnos�ma i vazopresorima da ne bi

došlo do razvoja ishemije u predelu kompro-mitovane cirkulacije

Zbog rizika od stvaranja trombo�čkih ma-sa na intravaskularnom kateteru obično se pre plasiranja prvog coila dodaju manje doze heparina (3 - 5000 IU i.v.).

Periopera�vne komplikacijeRuptura aneurizme - može bi� izazvana

pri manipulaciji mikrokateterom ili pak izne-nadnim skokom BP što sve ukazuje na neo-phodnost �mskog rada i saradnje između anesteziologa i neuroradiologa.

Moždani infarkt - ishemija mozga nastaje kao posledica vaskularne okluzije uzrokovane tromboembolusima, pogrešnim plasmanom coila ili spazma cerebralnih krvnih sudova.

Vazospazam je rela�vno česta i veoma oz-biljna komplikacija SAH-a koja predstavlja re-ak�vno suženje krvnih sudova mozga usled prisustva krvi u subarahnoidalnom prostoru ili manipula�vne iritacije krvnog suda što do-vodi do ishemije, edema i na kraju do možda-nog infarkta. Ne postoji pravi način ni lek da se spreči ova komplikacija ali neki postupci mogu znatno u�ca� na ishod:

– Tri "H" terapija, hipertenzija, (MAP> 20 mmhg preopera�vne TA) hemodilucija (hematokrit 0,30 - 0,35 ml), hipervolemija (CVP od 8 - 12 mmhg)

– Nimodipin, koji ima veći značaj u pre-venciji razvoja spazma nego u lečenju već pri-sutnog fenomena.

ZaključakEndovaskularni tretman intrakranijalnih

aneurizmi i AVM ima znatnu i rastuću ulogu u interventnoj neuroradiologiji. Ishod samog tretmana umnogome zavisi od uloge aneste-ziologa jer samo psihički stabilan i miran pacijent, stabilnih vitalnih parametara može bi� pravilno tre�ran i bez ili sa što manje komplikacija.

Literatura1. Doriraj IL, Haycock SM. Anaesthesia for interven�onal

neuroradiology. Con�nuing Educa�on in Anaesthesia, Crit Care Pain 2008; 8(3): 86-9.

2. Lakhani S, Guha A, Nahser HC. Anaesthesia for endovas-cular management of cerebral aneurism. Eur J Anaesthe-siol 2006; 23: 902-13.

3. Ahmed A. Anaesthesia for interven�onal neuroradiol-ogy. J Ayub Med Coll Abbo�abad 2007; 19(3): 80-4.

83

Opstrukcija gornjeg disajnog puta i mišićni relaksan� Dušanka Janjević Klinika za boles� uha, grla i nosa, Klinički centar Vojvodine, Novi Sad

Rapid sequence induc�on - da li je najracionalnije intubira� uz pomoć sukcinilholina? Nada Popović Urgentni centar KC Srbije, Beograd

Rapid sequence induc�on - da li je najracionalnije intubira� uz pomoć rokuronium bromida?Dušica M. StamenkovićKlinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, VMA Beograd

Rapid sequence induc�on - da li je najracionalnije intubira� bez davanja mišićnog relaksanta?Nikola Filipović Klinika za anesteziologiju i intenzivnu terapiju, VMA Beograd

KONTROVERZE VEZANE ZA PRIMENU MIŠIĆNIH RELAKSANATA – PROBLEMATIČAN DISAJNI PUT

84

OPSTRUKCIJA GORNJEG DISAJNOG PUTA U HIRURGIJI GLAVE I VRATA I MIŠIĆNI RELAKSANTI

Dušanka Janjević

U anesteziji "opstrukcija gornjeg disajnog puta" predstavlja različite kliničke situacije sa različi�m stepenom kompromitacije disajnog puta: od lezija glasnica to uznapredovalih perilaringealnih tumora sa signifikantnom opstrukcijom disajnog puta. Pos�ntubacione stenoze predstavljaju poseban izazov u rešavanju opstrukcije gornjeg disajnog puta. Opstrukciju u toku anestezije mogu takođe da prouzrokuju i određeni anatomski- koštani i neurimišićni faktori. Cilj preopera�vne procene je iden�fikacija opstrukcije gornjeg disajnog puta, prisustvo određene boles� disajnog puta, veličina, priroda i položaj opstrukcije. Suženje disajnih puteva i velika raznolikost patoloških lezija zahtevaju blisku saradnju hirurškog i anesteziološkog �ma u stvaranju op�malnih uslova , zadovoljavajuće oksigenacije i ven�lacije. U pristupu opstrukcijama gornjeg disajnog puta prisutne su kontraverze. Rešavanje opstruk�vnih lezija otvara mnoga pitanja, koja se odnose na izbor tehnike anestezije, tehnike ven�lacije pluća, ulogu kratko-i dugo delujućih mišićnih relaksanata. Izbor idealnog mišićnog relaksanta za određene pacijente ili kliničke situacije zavisi od mehanizma delovanja mišićnih relaksanata i kliničkih okolnos�. Zbog toga je važno razume� principe bezbednog uspostavljanja disajnog puta kada je gornji disajni put kompromitovan, posebno kada je udružen sa problema�čnim disajnim putem ( otežana ven�lacija na masku i/ili trahealna intubacija).

THE OBSTRUCTED UPPER AIRWAY IN HEAD AND NECK SURGERY AND MUSCLE RELAXANTSDusanka Janjevic Ear, Nose and Throat Clinic, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad

The term ‘ obstructed upper airway’ is used in anaesthesia to describe a variety of clinical situa�ons with vary-ing degrees of airway compromise range from vocal cord lesions to advanced perilaryngeal tumors with signifi-cant airway obstruc�on. Airway stenosis due to prolonged endotracheal intuba�on gave cause for concern in management of upper airway obstruc�on. Some anatomical factors such as skeletal and neuromuscular char-acteris�cs predispose upper airway obstruc�on during anaesthesia, also. The preopera�ve assessment should aim to iden�fy the upper airway obstruc�on, extent of the airway disease, size , nature and loca�on of the obstruc�on.The narrowness of the airways and the great variability of the pathological lesions necessitate close collabora�on between the surgical and the anaesthesia team to provide op�mal opera�ng condi�ons and en-sure adequate ven�la�on and oxygena�on. Controversy exists as to how this is the best achieved. An approach for the management of obstruc�ng lesions involves a number of ques�ons related to anaesthe�c technique, techniques of ven�la�on of lungs, the role of short- and long ac�ng neuromuscular blocking agents (NMBA). The choice of an ideal muscle relaxant for a specific pa�ent or clinical situa�on depends on the mechanism of ac�on of the NMBA and pa�ent’s clinical state. It is therefore important to understand the principles of safe airway management when the upper airway is compromised, especially when associated with a difficult airway (i.e. difficulty in mask ven�la�on and / or tracheal intuba�on).

Opstrukcija gornjeg disajnog puta u aneste-ziji predstavlja kliničku sliku sa različi�m ste-penom kompromitacije disajnog puta. Kada je gornji disajni put kompromitovan, važno je razume� principe sigurnog uspostavljanja protoka vazduha, razumevanje postojeće bo-les� u okviru koje se javlja opstrukcija, brzinu napredovanja opstrukcije kao i anatomsko mesto suženja disajnog puta.

Klinika za boles� uha, grla i nosa, Klinički centar Vojvodine, Novi Sad

[email protected]

Bezbedno rešavanje opstrukcija gornjeg disajnog puta, nastalih kao rezultat pos�ntu-bacione laringotrahealne stenoze, tumorske patologije larinksa i farinksa, benigne pato-logije glasnica, pareze glasnica nakon stru-mektomije, kongenitalnih anomalija, pred-stavlja izazov za anesteziologa. Specifičnost dijagnos�ke i hirurgije kod ove patologije je zajedničko polje rada, zajedničko planiranje strategije za defini�vno rešavanje disajnog puta od strane i anesteziologa i hirurga.

85OPSTRUKCIJA GORNJEG DISAJNOG PUTA U HIRURGIJI GLAVE I VRATA I MIŠIĆNI RELAKSANTI

Mišićni relaksan� u specifičnim kliničkim situacijama Izbor mišićnih relaksanata, kada je u pi-

tanju opstrukcija gornjeg disajnog puta u hi-rurgiji glave i vrata, zavisi od mogućnos� ven-�lacije na masku, položaja, jačine i veličine opstrukcije, hirurških zahteva (potreba za spontanom ven�lacijom, radi procene po-kretljivos� hemilarinksa u toku hirurške pro-cedure) i iskustva anesteziologa. Da li je Suk-cinil-holin još uvek nezamenjiv u odnosu na dužinu dejstva uprkos njegovim potencijalno opasnim komlikacijama? Da li će Gentacurium (novina u neuromišićnoj farmakologije), kratko delujući, nedepolarizujući relaksant pruži� bolje uslove u specifičnim kliničkim situacijama?(1) Da li nam je neophodan Su-gammadex u kliničkoj praksi, pogotovo kada je kompromitovan disajni put? Ovo su samo neka pitanja, koja traže odgovore kada su u pitanju specifične kliničke situacije i upotreba mišićnih relaksanata.

Definicija gornjeg disajnog puta (GDP). Gornji disajni put počinje u nosu i us�ma, a završava se u larinksu (donja ivica krikoidne hrskavice); ograničen je kos�ma, hrskavicama larinksa i meko tkivnim strukturama(2).

Nesmetani protok gasova kroz gornji disajni put održavaju mišići vezani za meko nepce, jezik, epiglo�s i zadnji zid ždrela. Opstrukcija nastaje kada je ak�vnost ovih struktura narušena (gu-bitak sves� ili opšta anestezija), kada je ne-ga�van pri�sak za vreme inspirijuma povećan (laringospazam ili otok laringealnih struktura). Ostali uzroci, a koji dovode do opstrukcije su: anatomske anomalije (spoljašnje i unutrašnje) i tumorska patologija gornjeg disajnog puta(3).

Kako prepozna� opstrukciju gornjeg disajnog puta?Kada je gornji disajni put kompromitovan,

važno je razume� principe sigurnog uspostav-ljanja protoka vazduha, razumevanje postoje-će boles� u okviru koje se javlja opstrukcija, brzina napredovanja opstrukcije i anatomsko mesto suženja disajnog puta, a posebno kada je još udružena i sa problema�čanim disajnim putem (otežana ven�lacija na masku i/ili ote-žana endotrahealna intubacija)(4).

U zaključku poslednjeg izveštaja eksperata NCEPOD (Na�onal Confidental Enquiry into Periopera�ve Deths -UK) o zbrinjavanju op-strukcije disajnog puta u hirurgiji glave i vrata,

akcenat se posebno stavlja na nekompletnu preopera�vnu procenu, nedostatak alterna-�vne strategiije kada je početni postupak in-tubacije neuspešan, ponovljeno korišćenje kratko delujućih mišićnih relaksanata, koriš-ćenje dugo delujućih mišićnih relaksanata i ponavljanje neuspelih pokušaja intubacije, što sve zajedno može da ugrozi život bolesnika(5).

Preopera�vna procena disajnog puta. Bri-žljivo uzetu anamnezu i klinički pregledi, ko-ji uključuju detaljnu procenu opstrukcije u odnosu na mesto, jačinu i uzrok kao i testove za procenu težine endotrahealne intubacije, imaju za cilj da prepoznaju patologiju gornjeg disajnog puta(6).

Disfonija / promuklost, otežano iskašljava-nje ukazuju na laringealnu, a otežano gutanje na faringealnu komponentu opstrukcije.

Simptomi i znaci opstrukcije gornjeg di-sajnog puta su povećani disajni rad, neade-kvatna ven�lacija, što ima za posledicu hi-poksiju i hiperkapniju. Tahikardija, tahipnoa, hipertenzija i upotreba pomoćne muskulature sa parodoksalnim pokre�ma ukazuju na zna-čajnu opstrukciju(7).

Sam stridor, kao rezultat suženja disajnog puta i prelaska laminarnog protoka vazduha u turbulentni (čujno disanje) zbog povećanog nega�vanog pri�saka u disajnom putu ukazuju na značajno suženje disajnog puta. Prisutnost stridoroznog disanja u naporu ukazuje na umerenu opstrukciju, a u miru, da je disajni put izrazito sužen - vise od 50%. U zavisnos� od respiratorne faze, pojava stridora ukazuje na mesto opstrukcije: inspiratorni - lezije u nivou i iznad glasnica, a ekspiratorni- lezije ispod nivoa glasnica(6,7,8).

Klinički testovi. U kliničke testove, koji se koriste u preopera�vnoj proceni opstrukcije kada stanje bolesnika to dozvoljava, spadaju: radiografiju mekih tkiva vrata i glave, Rtg grudnog koša (ukazuje na prečnik, položaj traheje, spoljašnju kompresiju), EKG (ukazije na hipertrofiju desne komore, u hroničnim stanjima), MRI/CT gornjeg disajnog puta od usta do traheje. Posebno mesto zauzima test plućnih funkcija. Bodi ple�zmografija sa krivom protok volumen je jednostavan neinvazivan test za kvan�ta�vnu procenu vazdušnog protoka u inspirijumu i ekspirijumu, koji ukazuje na mesto opstrukcije (intra- ili ekstratorakalna) i prirodu opstrukcije (fiksirana ili promenjiva). Obavezan pregled larinksa

86

u indirektnoj laringoskopiji i/ili fiberop�čka nasoendoskopija je siguran pokazatelj kakva je mogućnos� prolaska tubusa kroz suženi glo�s(4,9).

Kako uspostavi� disajni put kod opstrukcije gornjeg disajnog puta?Trahealna intubacija ili traheotomija?

Ako postoji mogućnost, a kliničke okolnos� vezane za bolesnika to dozvoljavaju, tran-slaringealna (oro- ili nasotrahealna) intuba-cija je "zlatni standard". MacEwen je još pre 130 godina uradio digitalnu in�baciju umesto traheotomije i to kod pacijenata sa edemom glo�sa, opeko�nom lica i sa velikom laringe-alnog tumorom. Traheotomija, tehnički može bi� i teška, postoji mogućnost nastanka in-fekcije, a nije uvek na raspolaganju i iskusan laringolog(4,10).

Trahealna intubacija u budnom stanju - Fi-berop�čka intubacija(FOI)? Kontraverze u od-nosu na mesto FOI u kod opstruk�vnih lezija gornjeg disajnog puta su prisutne. Preporuke se odnose na primenu FOI od strane iskusnog anesteziologa, u sedećem položaju, bez upo-trebe lokalnih aneste�ka zbog mogućnos� nastanka kompletne opstrukcije gornjeg disaj-nog puta(11).

Izbor aneste�ka i mišićnih relaksanata. Izbor tehnike anestezije, zadovoljavajuća kontrola disajnog puta isključivo zavise od pri-rode i veličine opstrukcije. Kod fiksiranih op-strukcija (pos�ntubacione laringotrahealne stenoze, tumorske patologije larinksa...) konvencionalni intravenski uvod sa kratko delujućim mišićnim relaksan�ma je metod iz-bora. Literatura preporučuje kod promenjivih opstrukcija gornjeg disajnog puta (bilateralne pareze glasnica nakon strumektomije, odre-đena patologija glasnica..) kombinaciju intra-venskih i inhalacionih aneste�ka sa kratko-delujućim mišićnim relaksan�ma(12).

Dijagnos�čke procedure za koje je potrebna primena rigidnog bronhoskopa ili primena lasera kod fiksiranih i promenjivih opstrukcija, zahtevaju opštu anestezijiu sa kratko – ili dugo delujućim mišićnim relaksan�ma(13).

Tehnika ven�lacije pluća kod opstruk�vnih lezija. Odluka o izboru tehnike ven�lacije plu-ća zavisi od iskustva anesteziologa i hirurga, raspoložive opreme, zahteva hirurga u odnosu na veličinu, pokretljivost i mesto lezije i nje-ne vaskularizacije. Koriste se dve tehnike:

konvencionalna sa malim endotrahealnim tubusima (< 6 mm ID) ili visoko frekventna džet ven�lacija (VFJV).

VFJV je alterna�vna tehnika ven�lacije, koja se karakteriše isporučivanjem ili insuflacijom gasa velikom brzinom, disajnim volumenom, koji je is� ili manji od fiziološkog mrtvog prostora, frekvencom vecom od 60/min i pasivnim ekspirijumom. Kako primena ove tehnike ven�lacije zahteva nepokretne glasnice, Rocuronium je mišićni relaksant izbora.

Izbor tehnike ven�lacije nije apsolutan i može se menja� u zavisnos� od hirurških i anestezioloških zahteva(8,14).

Opstrukcije gornjeg disajnog puta kod dece. Endotrahealna i endolaringealna hirurgija kod dece predstavljaju veliki izazov za anesteziologa i hirurga zbog suženja gornjeg disajnog puta i različi�h patoloških lezija(15). Najčešći razlozi opstrukcije, koji se mogu javi� i neposredno po rođenju, su laringomalacije, dijafragme i ciste larinksa, pareze glasnica kao rezultat porođajne traume, zahtevaju dijagnos�čke i hirurške po-stupke u opštoj anesteziji.

U literaturi su opisane različite tehnike ven-�lacije sa svojim prednos�ma i nedostacima: apneična anestezija sa intermitentnom ven-�lacijom i oksigenacijom, inhalaciona anestezija sa spontanom ven�lacijom i džet ven�lacija (high-low frequency jet ven�la�on)(16,17). In-halaciona anestezija sa sevofluranom i spon-tanom ven�lacijom je tehnika izbora na na-šoj Klinici, kada su u pitanju opstruk�vne lezije na GDP.

Efek� mišićnih relaksanata na mišićnu ak�vnost larinksa i farinksaDakle, dva ključna organa u održavanju

prolaznos� gornjeg disajnog puta su: larinks i farinks. Tokom evolucije larinks nije primarno dizajniran za govor i pevanje već kao sna-žan odbrambeni organ za zaš�tu donjih disajnih puteva. U odnosu na anatomiju, larinks je primarno moćan mišićni sfinkter i njegovih šest od sedam pari unutrašnjih mi-šića su odgovorni za refleksno zatvaranje ili addukciju, dok je jedan par odgovoran za abdukciju i otvaranje larinksa na nivou gla-snica. U žiži interesovanja literature je u�caj mišićnih relaksanata na adduktore larinksa. Oporavak mišićne ak�vnos� onih mišića la-

Janjević D.

87

rinksa koji kontrolišu zatvaranje glo�sa kasni u odnosu na one mišiće larinksa koji kontrolišu otvaranje glo�sa. To znači da neuromišićni blo-katori imaju dominantan u�caj nad funkcijom sfinktera larinksa u odnosu na one, koji kon-trolišu prolaznost disajnog puta(18,19).

Farinks, odnosno njegove mekotkivne stru-kture ili velofarinks je odgovoran za kolaps u toku opšte anestezije. Tokom spontane ven�lacije zbog nega�vnog intraluminalnog pri�ska u inspirijumu dolazi do kolapsa farinksa i pojave čujnog disanja(4,20). Genioglosalni mi-šići š�te gornji disajni put od opstrukcije i ig-raju važnu ulogu kao dodatak respiratornim mi-šićima, a rezultat njihova smanjene ak�vnost tj. približavanja jezika zadnjem zidu ždrela je prisutan za vreme opšte anestezije i mišićne paralize. Posledica genioglosalne paralize predstavlja potencijalni rizik za nastanak pluć-nog edema usled nega�vnog pri�ska u GDP kada se koris� intubacione doze mišićnih re-laksanata u početku inhalacione indukcije kod novorođenčeta(21).

Zaključak i preporuke Brzo nastupanje i kratko trajanje Sukcinil-

holina, čini ga još uvek nenadoknadivim u

patologije GDP. Rocuronium, korisna alterna�va u odgovarajućim dozama, Sukcinil-holinu. Za dijagnos�čke procedure u opstrukcijama gornjeg disajnog puta male doze Rocuroniuma od 0,3-0,4 mg/kg sa propofolom i remifentalinom ili alfentanilom su korisne, a i reverzija se farma-kološki pos�že za kraće vreme.

Kod naglo nastale opstrukcije gornjeg di-sajnog puta obezbeđivanje oksigenacije i kontrola disajnog puta je prioritet. Ako ok-sigenaciju i ven�laciju nije moguće uspostavi� ven�lacijom na masku i endotrahealnom intu-bacijom, faringealna sredstva (LMA, LT), ne-hururška tehnike (transtrahealna oksigenacija, jet ven�lacija, perkutana kriko�roidotomija) i hirurška tehnike (kriko�roidotomija i traheo-tomoja) su indikovane.

Nažalost ne postoji jedinstven algoritam za uspostavljanje disajnog puta kod opstrukcije gornjeg disajnog puta, svaki pacijent se mora posebno procenjiva� u odnosu na nivo, pri-rodu i jačinu opstrukcije i kliničke okolnos�. Uspostavljanje disajnog puta mora bi� do-bro isplanirano i predstavlja kombinaciju te-oretskog znanja, poznavanja anatomije gor-njeg disajnog puta, veš�ne anesteziologa i raspoložive intubacione opreme

Literatura 1. Belmont MR, et al. Clinical pharmacology of GW280430A

in humans. Anaesthesiology 2004; 100: 768-73. 2. Goldberg AN, Schwab RJ. Iden�fying the pa�ent with

sleep apnea:upper airway assessment and physical ex-amina�on. Otolaryngol Clin North Am 1998; 33: 919-30.

3. Popat, Dudnikov S. Management of the obstructed up-per airway. Curr Anaesth Crit Care 2001; 12: 225-30.

4. Hillman DR, Plat P, Eastwood PR. The upper airway dur-ing anaesthesia. Br J Anaesth 2003; 91(1): 31-9.

5. Gray AJG, Hoile RW, Ingram GS at al. The obstructed airway in head and neck surgery. The report of the Na�onal Confi-dental Enquiry into Periopera�ve Deaths 2004: 27-32.

6. Wheeler M,Ovassapian A. Predic�ng and Evalua�on of the Difficult Airway. In: Hagberg CA (ed) Handbook of Difficult Airway Mnagement. Churchill Livingstone, Phil-adelphia 2000: 15-30.

7. Pearce AC. Evalua�on of the airway. Curr Anaesth Crit Care 1998; 9: 33-7.

8. Masson RA, Fielder CP. The obstructed airway in head and neck surgery. Anaesthesia 1999; 54: 625-8.

9. Schwartz HC, Bauer RA, Davis NJ at al. Ludwig’s angina: use of fiberop�c laryngoscopy to avoid tracheotomy. J Oral Surg 1974; 32: 608-611.

10. Gerland JMB. A memo about Ludwig’s angina. Anaesthe-sia 1963; 18: 29-31.

11. Ovassapian A. Fiberop�c Tracheal Intuba�on in Adults. Philadelphia, Lippincot-Raven 1996: 72-103.

12. Brodsky JB. Broncoscopic procedures for central airway obstruc�on. J Cardiothor Vasc Anesth 2003; 17(5): 638-46.

13. Hanowell LH, Mar�n WR at al. Comlica�ons of general anaesthesia for Nd:YAG resec�on of endobroncials tu-mor. Chest 1991; 99: 72-6.

14. Woodall N. Anaesthesic management of the obstructed airway in adults. The Royal College of Anaesthesiats, Air-way day 2004.

15. Mausser G, Friedrich G, Schwarz G. Airway management and anaesthesia in neonates,infants and children during endolar-yngotracheal surgery. Pediatr Anaesth 2007; 17: 942-7.

16. Jaquet Y, Monnier Ph, Malle G at al. Complica�ons of different ven�la�on strategies in endoscopic laryngeal surgery. Anesthesiology 2006; 104: 52-9.

17. Weisberger EC, Miner JD. Apneic anaesthesia for im-proved endoscopic removal of laryngeal papilloma. La-ryngoscope 1988; 98: 693-7.

18. Hatch D, Fletcher M. Anaesthesia and ven�latory system in infant and young children. Br J Anaesth 1992; 68: 398-410.

19. Eriksson LI. Silently sings the larynx its secret. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44(5): 501-2.

20. Eastwood PR, Szollosi I at al. Colapsibillity of the upper airway during anaesthesia with isoflurane. Anaesthesiol-ogy 2002; 97: 786-93.

21. Louise O, Warner J at al. Nega�ve pressure pulmonary oedema: a poten�al hazard of muscle relaxants in awake infants. Can J Anaesth 1990; 37: 580-3.

OPSTRUKCIJA GORNJEG DISAJNOG PUTA U HIRURGIJI GLAVE I VRATA I MIŠIĆNI RELAKSANTI

88

RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI UZ POMOĆ SUKCINILHOLINA?

Nada Popović

Mišićni relaksan� se koriste da olakšaju endotrahealnu intubaciju i da uz druge aneste�čke lekove omoguće uslove za izvođenje hiruških intervencija. U svakom slučaju, glavni izazov za anesteziologa je izbor pravog relaksanta za endotrahealnu intubaciju. Postupci kod pacijenata koji zahtevaju brzu endotrahealnu intubaciju, podrazumevaju brz uvod i intubaciju (rapid sequence induc�on-RSI). Termin "rapid sequence induc�on" se obično koris� kada se RSI koris� u prehospitalnim uslovima ili reanimacionoj sobi. RSI podrazumeva sledeće postupke: preoksigenaciju, brzu administraciju lekova, pri�sak na krikoidnu hrskavicu, manuelno ne ven�lira� i kada je neuromišićni blok pos�gnut - intubacija. Jedini depolarizujući relaksant koji je u kliničkoj upotrebi je sukcinilholin. On je jedini relaksant sa brzim početkom dejstva i brzim oporavkom. Lek izbora za RSI je sukcinilholin, ako ne postoje kon-traindikacije za njegovu primenu, jer ovaj relaksant ima brz početak dejstva i kratko trajanje bloka.

RAPID SEQUENCE INDUCTION: IS INTUBATION WITH SUCCINYLCHOLINE THE MOST RATIONAL METHOD?Nada Popovic Emergency Center, Clinical Center of Serbia, Belgrade

Neuromuscular blocking agents are used to facilitate tracheal intuba�on and as an adjunct to other anesthe�c drugs for surgery. In both cases, the major challenge is to choose the right drug for tracheal intuba�on. The management of tracheal intuba�on relies on the rapid sequence induc�on (RSI) technique, which involves the rapid induc�on and intuba�on. The term "rapid sequence induc�on" is commonly used when RSI is applied in the prehospital or emergency room se�ngs. The steps involved in RSI are: preoxigena�on, rapid injec�on of drugs, cricoid pressure, no manual ven�la�on and when neuromuscular block is present - intuba�on. The only depolarizing muscle relaxant in clicical use is succinylcholine. It is the only neuromuscular blocking agent with rapid onset and rapid recovery. In the absence of any contraindica�on, the drug of choice is succinylcholine, because of its short onset and short dura�on of ac�on.

Urgentni centar KC Srbije, Beograd

[email protected]

Mišićni relaksan� se koriste da olakšaju endotrahealnu intubaciju i da uz druge ane-ste�čke lekove omoguće uslove za izvođenje hiruških intervencija. U svakom slučaju, gla-vni izazov za anesteziologa je izbor pravog relaksanta za endotrahealnu intubaciju. Na izbor neuromišićnog relaksanta za intubaciju, održavanje relaksacije tokom hiruške inter-vencije ili mehaničke ven�lacije, svakako će najviše u�ca� stanje pacijenta.

Postupci kod pacijenata koji zahtevaju br-zu endotrahealnu intubaciju, podrazumevaju brz uvod i intubaciju (rapid sequence in-duc�on-RSI). Termin "rapid sequence induc�on" se obično koris� kada se RSI koris� u prehospitalnim uslovima ili reanimacionoj sobi. Kod pacijenata sa punim stomakom, treba preduze� sve mere da bi se sprečila aspiracija želudačnog sadržaja pri intubaciji.

Budni pacijen� imaju zaš�tne reflekse koji š�te njihovo traheobronhijalno stablo, naročito od želudačnog sadržaja u slučaju regurgitacije ili povraćanja. Problem nastaje u prelaznom periodu od budnog stanja ka uspavanos� i relaksaciji, kada zaš�tni refleksi "otupe" ili su ukinu�, a vazdušni put još nije obezbeđen. Da bi se ovaj problem prevazišao treba maksimalno smanji� vreme između uvoda i intubacije, što se pos�že RSI.

RSI podrazumeva sledeće postupke:1. preoksigenacija sa 100% 02, tri minuta2. brza administracija hipno�ka i relaksanta3. pri�sak na krikoidnu hrskavicu 4. manuelno ne ven�lira� (osim ako postoji

ozbiljna hipoksija)5. kada je neuromišićni blok pos�gnut - in-

tubira�1. Ako je azot zamenjen kiseonikom u

plućima preoksigenacijom u trajanju od 3-

89RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI UZ POMOĆ SUKCINILHOLINA?

5 minuta, odrasla osoba bez plućnog obo-ljenja može izdrža� 5-10 minuta u apneji. Preoksigenacija je važna zato što omogućava zadovoljavajuću oksigenaciju tokom perioda između gubitka sves� i intubacije. Ipak, ovaj vremenski period je ograničen, pa RSI nije pogodana kada očekujemo otežanu intubaciju.

2. Vreme u kome je disajni put nezaš�ćen treba maksimalno skra�� što podrazumeva brzu administraciju hipno�ka i relaksanta. Izbor ovih lekova treba da bude takav, da je njihov početak dejstva što je moguće brži. Pri izboru leka moraju se uze� u obzir i rizici od neželjenih efekata (bradikardija, hipotenzija itd.).

3. Iako je mehanizam sprečavanja aspira-cije izvođenjem Selikovog manevra (pri�sak na krikoidnu hrskavicu) logičan, nema pravih podataka da je rizik od aspiracije smanjen.

4. Kod RSI manuelna ven�lacija se ne izvodi, jedino ako je prisutna ozbiljna hipoksija, i onda govorimo o modifikovanom RSI.

5. Disajni put treba obezbedi� što je pre moguće, ali žurba može bi� štetna i opasna. Nedovoljna relaksacija u toku laringoskopije i intubacije može izazva� pomeranje pacijenta i kašalj čime se povećava mogućnost aspiracije. Warner i saradnici navode da je nedovoljna relaksacija u vreme intubacije bila prisutna kod 1/3 pacijenata koji su aspirirali u toku uvoda u anesteziju.

Uspeh RSI zavisi od primene odgovarajuće doze mišićnog relaksanta i vremena koje je potrebno za pos�zanje potpune relaksacije, a da bi ga ostvarili, neuromuskularni monitoring je izuzetno koristan.

Sukcinilholin Jedini depolarizujući mišićni relaksant

koji je u kliničkoj upotrebi je sukcinilholin. On ima agonis�čko (nekompe��vno) de-lovanje na neuromišićnoj spojnici, slično neurotransmiteru ace�lholinu. Izgleda para-doksalno, da on izaziva mlitavu paralizu, a ace-�lholin mišićnu kontrakciju. Sukcinilholin ne razgrađuje ace�lhilinesteraza. Perzistentna depolarizacija (duža od nekoliko milisekundi) dovodi do desenzibilizacije ace�lholinskih re-ceptora i/ili inak�vacije susednih Na-kanala, što sve zajedno dovodi do nemogućnos� da-lje ace�lholinske ak�vacije i/ili stvaranja ak-cionog potencijala u mišićnim ćelijama. Ciljno mesto dejstva sukcinilholina nije limi�rano

samo na neuromišićnu spojnicu, koja sadrži gusto raspoređene receptore, ali predstavlja samo 1 % mišićne ćelijske membrane. On se vezuje i za vanspojnične receptore koji se mogu naći, u manjoj gus�ni, po celoj mišićnoj membrani.

Ovaj lek se koris� u kliničkoj upotrebi pre svega zato što je to jedini mišićni re-laksant sa brzim početkom dejstva i brzim oporavkom, a ne zbog njegovog depolari-zujućeg mehanizma dejstva. On se koris� za pos�zanje potpune paralize kratkog tra-janja i njegova upotreba je skoro isključivo ograničena za obezbeđenje disajnog puta. Njegova depolarizujuća priroda je odgovorna za brojne neželjne efekte, od kojih je većina bezopasna, ali su neki i životno ugrožavajući. Sukcinilholin ima brojne kontraindikacije za njegovu primenu i većina njih su vezane za depolarizujuću blokadu koju on izaziva. Samo nekoliko minuta traje blokada pod dejstvom sukcinilholina pošto se metaboliše pod dej-stvom plazma holinesteraze, koja se još na-ziva i pseudoholinesteraza. Ovaj enzim se sinte�še u jetri i oslobađa u plazmu, a sličan je ace�lholinesterazi, enzimu, koji hidrolizuje ace�holin. Zato što nije liposolubilan, njego-va distribucija u ekstracelularni prostor je ograničena.

Postoji više genetskih varijan� plazma ho-linesteraze i nisu sve povezane sa smanjenom ak�vnos� enzima. Približno 1:2 000 osoba ima značajno smanjenu sposobnost metabo-lizma sukcinilholina što je praćeno produže-nom neuromišićnom blokadom koja traje od 1-4 sata. Ostatak populacije pokazuje veliku raznolikost u pogledu ak�vnos� ovog enzi-ma.

Posle intravenskog davanja, sukcinilholin prvo ispoljava znake agonis�čkog dejstva na ace�holinske receptore neuromišićne spoj-nice u vidu dezorganizovanih mišićnih kon-trakcija, koje su posebno vidljive kod mladih muskuloznih pacijenata. Ove kontrakcije, nazvane fascikulacije, traju samo nekoliko sekundi, a posle njih nastaje mlitava paraliza.

Uslovi za intubaciju zavise od doze. Sa dozom od 1 mg/kg može se očekiva� kod 80% pacijenata pos�zanje odličnih uslova za intubaciju (bez pokreta i kašlja), a sa dozom od 0.5 mg/kg ovi uslovi se pos�žu kod 50-60% pacijenata. Verovatnoća idealnih uslo-va za intubaciju se ne popravlja značajno sa povećanjem doze na 2 mg/kg. Kod odraslih

90

pacijenata preporučena doza za intubaciju je 1 mg/kg, a davanje male doze nedepola-rizujućeg relaksanta (prekurarizacija) pre davanja sukcinilholina je korisno za prevenciju fascikulacija i mijalgija (doza ne veća od 0,03 mg/kg rokuronijuma se daje 2-3 minuta pre davanja sukcinilholina). U tom slučaju doza sukcinilholina je 1,5-2 mg/kg.

Kod pedijatrijskih pacijenata doza sukci-nilholina (mg/kg) se povećava što je dete mlađe. Odgovarajuća doza za dete u prvoj godini života je 2-3 mg/kg, zbog većeg ek-stracelularnog prostora i brze redistribucije. Početak i trajanje bloka su kraći kod pedijatrij-skih pacijenata. Ako se deci daje intramuskular-no, doza se povećava na 4-5 mg/kg, mada ova doza ne obezbeđuje uvek kompletnu pa-ralizu.

Kod gojaznih pacijenata preporučuje se doza po kilogramu aktuelne težine. Gojazni pacijen� imaju redukovan volumen distribucije po kilogramu, jer je sukcinilholin rastvorljiv u vodi, među�m, ak�vnost holinesteraze je povećana kod gojaznih, tako da ovi efek� poništavaju jedan drugog. Ak�vnost plazma holinesteraze je smanjena kod pacijenata sa oboljenjima jetre, u malnutriciji i u tridnoći.

Vreme za koje se pos�gne kompletna neuromuskularna blokada (merena na mišići-ma ruke), posle doze od 1 mg/kg, prosečno iznosi 1 minut. Kod najvećeg broja pacijenata sa normalnim metabolizmom sukcnilholina, vreme trajanja bloka iznosi 10-12 minuta. Vreme početka bloka u velikoj meri zavisi od cirkulacije. Kod dece je ovo vreme kraće, a kod starijih i kod pacijenata sa smanjenim cardiac output-om (kardiogeni i hemoragijski šok) vreme je produženo. Početak bloka je brži u centralnim nego u perifernim mišićima, tako da se odgovarajući uslovi za intubaciju mogu pos�ći pre nastanka potpune relaksacije. Početak bloka nije značajno dozno-zavistan u opsegu od 0,5-2 mg/kg, dok je njegovo trajanje veoma različito od pacijenta do pacijenta za istu dozu. Srednje trajanje bloka se povećava ili smanjuje samo za 2-3 minuta, ako se doza prepolovi ili udvostruči.

Najčešći neželjeni efek� sukcinilholina su: pojava kratkih, dezorganizovanih kontrakci-ja tj. fascikulacija; porast koncentracije serumskog kalijuma; bolovi u mišićima tj. mijalgije; aritmije su česte i idu od bradikar-dije (zbog vagalnog efekta), do tahikardije (posledica oslobađanja kateholamina); malig-

na hipertermija; alergijske i anafilak�čke re-akcije posle primene sukcinilholina se češće javljaju nego posle upotrebe bilo kog drugog leka koji se koris� u anesteziji; produženo tra-janje bloka.

Sukcinilholin se ne sme dava� pacijen�ma koji imaju lekarski izveštaj o postojanju ma-ligne hipertermije u anamnezi, izveštaj o alergiji na lek ili izveštaj o produženom tra-janju bloka posle davanja sukcinilholina. Kod opeko�na, povreda kičmene moždine i traume sa ekstenzivnim povredama mi-šića, sukcinilholin ne treba dava� 24-48 sa� od povrede. Ne treba ga dava� paci-jen�ma sa mišićnom distrofijom. Postoje sporadični izveštaji o iznenadnom srčanom zastoju posle davanja ovog relaksanta, kod inače zdrave dece, koji je povezan sa hi-perkalijemijom. To su većinom bili dečaci i smatra se da su ova dešavanja u vezi sa ne di-jagnos�kovanom mišićnom distrofijom. Zato u nekim preporukama stoji zabrana upotrebe sukcinilholina kod pedijatrijskih pacijenata, osim u hitnim stanjima.

Dugo se mislilo da sukcinilholin nudi neku vrstu zaš�te u slučaju neuspele intubacije, jer pluća koja su oksigenisana sadrže 1,5-2 L kiseonika, što je dovoljno da pacijent bude u apneji 8 minuta sa prosečnom potrošnjom kiseonika od 200 ml/min. Ipak, skorašnje studije pokazuju da kod nekih pacijenata posle doze od 1 mg/kg nastaje pad saturacije pre nego što dijafragma počne da se kontrahuje. Obzirom da se pad u saturaciji viđa samo kod nekih pacijenata, ovaj lek i dalje ostaje sigurniji u odnosu na druge dugodelujuće lekove. Pošto se neuspešna intubacija dešava u malom procentu, prioritet treba da bude stvaranje odgovarajućih uslova za brzu intu-baciju.

Klinički pristupAko se donese odluka za primenu relak-

santa, lek izbora za RSI je sukcinilholin, ako ne postoje kontraindikacije za njegovu primenu, jer ovaj relaksant ima brz početak dejstva i kratko trajanje bloka. Lek treba da� posle preoksigenacije, a uobičajena doza je 1 mg/kg. Kada se primenjuje prekurarizacija dozu sukcinilholina treba poveća� na 1,5-2 mg/kg.

U�caj sukcinilholina na intrakranijalni pri-�sak nije siguran. Pojava umerenog porasta intrakranijalnog pri�ska posle primene suk-

Popović N.

91

cinilholina bez prekurarizacije, može se pri-pisa� porastu PCO2 tokom fascikulacija, a to se može izbeći prekurarizacijom. Ipak, treba naglasi� da nedovoljna dubina anestezije, nedovoljna mišićna relaksacija kao i višestruki pokušaji intubacije, povećavaju verovatnoću za porast intrakranijalnog pri�ska, pre nego sam sukcinilholin.

Kod otvorene povrede oka preporuka je primena nedepolarizujućih relaksanata, jer sukcinilholin podiže intraokularni pri�sak, mada teškoće pri intubaciji i višestruki po-kušaji mogu bi� štetniji za pacijenta od suk-cinilholina.

RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI UZ POMOĆ SUKCINILHOLINA?

Brz uvod sa krikoidnim pri�skom se pre-poručuje kod pacijenata sa punim stomakom ili kada postoji sumnja za to. Postoje polemi-ke o mogućnos� sukcinilholina da izazove po-rast intragastričnog pri�ska zbog fascikulaci-ja, ali to se može spreči� prekurarizacijom. Među�m, sukcinilholin povećava pri�sak ga-stričnog sfinktera koji poništava u�caj intra-gastričnog pri�ska.

Sukcinilholin treba izbegava� kod termičkih povreda (opeko�ne), ali kada je neophodno može se da�, ako je povreda stara nekoliko časova. Kod povreda kičmene moždine i po-vreda vratne kičme sukcinilholin ne treba dava�. Ako je neophodna njegova primena potrebna je prekurarizacija.

Literatura 1. Martyn JA, Richtsfeld M. Succinylcholine-induced hy-

perkalemia in acquired pathologic states: e�ologic factors and molecular mechanisms. Anesthesiology 2006;104:158-69.

2. Peck TE, Hill SA, Williams M. Pharmacology for anaes-thesia and intensive care, third edi�on 2008.

3. Naguib M, Samarkandi A, El Din ME et al. The dose of succinylcholine required for excellent endotracheal intu-ba�ng condicions. Anesth Analg 2006;102:151-5.

4. Schreiber JU, Lysakowski C, Bacon DR. Preven�on of succinylcholine-induced fascicula�on and myalgia: A meta-analysis of randomized trials. Anesthesiology 2005;103:877-84.

5. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Clinical anesthesiol-ogy, fourth edi�on 2006.

92

RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI UZ POMOĆ ROKURONIJUM BROMIDA?

Dušica M. Stamenković

Tradicionalno se sukcinilholin (SCH) koris�o za RSI do pojave rokuronijuma (ROK). ROK je pokazao značajne razlike u smislu moguće upotrebe za "rapid sequence induc�on" (RSI) u svim stanjima gde je SCH kontraindikovan:alergija, opeko�ne i "crush" povrede nakon 48 h, teška abdominalna sepsa, denervacioni sindrom, povrede nerava, povrede kičmene moždine i maligna hipertermija. ROK se preporučuje kao neuromišićni relaksant drugog izbora u slučaju primene RSI kada je SCH kontraindikovan. Nove, prospek�vne studije trebalo bi da pokažu da li sugammadex može da obezbedi vodeću ulogu ROK u RSI.

RAPID SEQUENCE INDUCTION: IS INTUBATION WITH ROCURONIUM BROMIDE THE MOST RATIONAL METHOD?Dusica M. Stamenkovic Anesthesia Clinic, Military Medical Academy, Belgrade

Rocuronium (ROC) con�nues to be the second line treatment when succinylcholine (SCH) is contraindicared and the rapid onset of paralysis is necessary:allergic reac�on to SCH, severe burns and crush injuries beyond 48 hours, severe abdominal sepsis, denerva�on syndromes, major nerve and spinal cord injuries and malignant hyperthermia. New, prospec�ve studies are needed to establish the possible rocuronium and sugammadex su-periority for rapid sequence induc�on of anesthesia.


[email protected]

Rapid sequance induc�on (RSI) je sinonim za brzo obezbeđivanje disajnog puta tj. pla-siranje trahealnog tubusa najčešće uz pomoć neuromišićne blokade NMB. RSI ili "crush" indukcija sprečava aspiraciju gastričnog sa-držaja, olakšava intubaciju i sprečava skok intrakranijalnog pri�ska(1). U hitnim stanjima je bitno izbeći hemodinamsku nestabilnost i aspiraciju gastričnog sadržaja. Cilj modifika-

cije RSI prema individualnom pacijentu je obezbedi� u što kraćem vremenskom periodu siguran disajni put.

Tradicionalno se sukcinilholin (SCH) koris�o za RSI do pojave rokuronijuma (ROK). ROK je pokazao značajne razlike u smislu moguće upotrebe za RSI u svim stanjima gde je SCH kontraindikovan (Tabela 1).

Tabela 1. Razlike sukcinilholina i rokuronijuma.

Sukcinilholin Rokuronijum

Vrsta depolarizujući nedepolarizujući

Početak dejstva 40-60 s 40-60 s(2)

Trajanje dejstva 6-10 min kratko 37-72 min dugo(3)

Kontraindikacije AlergijaOpeko�ne nakon 48 hCrush povrede nakon 48 hTeška abdominalna sepsaDenervacioni sindromPovrede neravaPovrede kičmene moždineMaligna hipertermija

Alergija

93RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI UZ POMOĆ ROKURONIJUM BROMIDA?

Opeko�neSCH je kontraindikovan kod pacijenata

sa opeko�nama(4). Pacijen� sa opeko�nama koje zahvataju više od 30% ukupne telesne površine(5) razvijaju rezistenciju na nede-polarizujuće mišićne relaksante (NDMR)(6)

već nakon nekoliko dana od povređivanja, a promena traje do 18 meseci(7). Naime na-kon povređivanja dolazi do proliferacije ace-�lholinskih receptora (AChR) na mišićnoj membrani lokalizovanoj u predelu opeko�ne, ali i na udaljenim mes�ma(6). To za posledicu ima rezistencu na NDMR, što podrazumeva primenu veće doze is�h, a povećanu osetlji-vost na SCH(6).

ROK sa kratkim vremenom nastanka dejstva i izostankom hiperkalijemije nakon primene spada u mišićni relakasant izbora kod paci-jenata sa opeko�nama. Han i sar. su utvrdili da je doza 1,2 mg/kg2 skra�la vreme nastanka bloka za intubaciju, produžila trajanje NMB i poboljšala uslove za intubaciju(8).

TraumaU jednoj od retkih studija koje su se bavile

poređenjem dva agensa za RSI kod traume autori su došli do sledećih rezultata(9). 35s duže vreme neophodno za intubaciju kod ROK (ROK vs SCH 130s vs. 95s), što može poveća� rizik od aspiracije i desaturacije. SCH je stvarao odlične uslove za intubaciju češće od ROK; značajno je da lošiji uslovi za intubaciju imaju za posledicu povećanu incidencu povreda disajnog puta. Ne postoji značajna razlika u klinički prihvatljivim uslo-vima za intubaciju i učestalos� neuspešne in-tubacije. Autori zaključuju da je neophodno izbalansira� trajanje i uslove za intubaciju u odnosu na potencijalne neželjene efekte.

ROK vs. SCHAndrews i sar. su poredili dve doze ROK

0,6 mg/kg vs. 1 mg/kg, i pronašli da je veća doza ekvivalentna kliničkim efek�ma SCH(10). Yörükoglu i sar. su pokzali da dodavanje li-dokaina 1,5 mg/kg ROK (0,6 mg/kg) uz propo-fol obezbeđuje klinički is� efekat za RSI kao SCH(11).

Metanaliza studija koje su poredila izvo-đenje RSI sa ROK i SCH je pokazala da je SCH superiorniji u odnosu na ROK u smislu obe-zbeđivanja boljih uslova za intubaciju traheje i kraće trajanje dejstva(12). Interesantno je dodatak opioida nije značajno u�cao na kva-litet RSI(9,13). Prema ovoj metanalizi nema zna-čajne razlike u zavisnos� od doze ROK (0,9-1 mg/kg od 1,2 mg/kg)(12).

Najnovija studija, ukazuje da je sugam-madex (4,0 mg/kg) oporavio train-of-four ra�o (TOF) na 0,9 u proseku za 2,9 minuta(14). Mogućnost da sugammadex izvrši brzu re-verziju NMB izazvanog ROK (0,6 mg/kg) ima značajan klinički efekat ukoliko je reverzija neophodna, kao na pr. nemoguća intubacija.Studija u izradi ukazuje da sugammadex (16 mg/kg) primenjen nakon 3 min od davanja ROK (1,2 mg/kg) obezbeđuje brži "onset-offset" profil nego oporavak od SCH(15). Ovo je važno imajući u vidu rizik nastanka de-sturacije u pos�ndukcionom periodu koji je značajno češći u situacijama "nemoguća in-tubacija, nemoguća ven�lacija" uz primenu SCH(16).

ZaključakROK se preporučuje kao neuromišićni

relaksant drugog izbora u slučaju primene RSI kada je SCH kontraindikovan. Nove, pro-spek�vne studije trebalo bi da pokažu da li sugammadex može da obezbedi vodeću ulo-gu ROK u RSI.

Literatura 1. Huizinga AC, Vandenbrom RH, Wierda JM, Hommes FD,

Hennis PJ. Intuba�ng condi�ons and onset of neuro-muscular block of rocuronium (Org 9426); a comparison with suxamethonium. Acta Anaesthesiol Scand 1992; 36: 463-8.

2. Mazurek AJ, Rae B, Hann S, Kim JI, Castro B, Coté CJ. Rocuronium versus succinylcholine: are they equally ef-fec�ve during rapid-sequence induc�on of anesthesia? Anesth Analg 1998; 87: 1259-62.

3. Magorian T, Flannery KB, Miller RD. Comparison of ro-curonium, succinylcholine, and vecuronium for rapid-se-

quence induc�on of anesthesia in adult pa�ents. Anes-thesiology 1993; 79: 913-8.

4. Gronert GA, Theye RA. Pathophysiology of hyperkalemia in-duced by succinylcholine. Anesthesiology 1975; 43: 89-99.

5. Dwersteg JF, Pavlin EG, Heimbach DM. Pa�ents with burns are resistant to atracurium. Anesthesiology 1986; 65: 517-20.

6. Martyn J, Goldhill DR, Goudsouzian NG. Clinical pharma-cology of muscle relaxants in pa�ents with burns. J Clin Pharmacol 1986; 26: 680-5.

94

7. Marathe PH, Dwersteg JF, Pavlin EG, Haschke RH, Heim-bach DM, Sla�ery JT. Effect of thermal injury on the pharmacokine�cs and pharmacodynamics of atracurium in humans. Anesthesiology 1989; 70: 752-5.

8. Han T, Kim H, Bae J, Kim K, Martyn JA. Neuromuscular pharmacodynamics of rocuronium in pa�ents with ma-jor burns. Anesth Analg 2004; 99: 386-92.

9. Sluga M, Ummenhofer W, Studer W, Siegemund M, Marsch SC. Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induc�on of anesthesia and endotracheal in-tuba�on: a prospec�ve, randomized trial in emergent cases.Anesth Analg 2005; 101: 1356-61.

10. Andrews JI, Kumar N, van den Brom RH, et al. A large sim-ple randomized trial of rocuronium versus succinylcho-line in rapid-sequence induc�on of anaesthesia along with propofol. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43: 4–8.

11. Yorukoglu D, Asik Y, Okten F. Rocuronium combined with IV lidocaine for rapid tracheal intuba�on. Acta Anaesthe-siol Scand 2003; 47: 583–7.

12. Perry JJ, Lee JS, Sillberg VA, Wells GA. Rocuronium versus succinylcholine for rapid sequence induc�on intuba�on. Cochrane Database Syst Rev 2008 Apr 16;(2): CD002788.

13. Larsen PB, Hansen EG, Jacobsen LS, Wiis J, Holst P, Rot-tensten H, Siddiqui R, Wi�rup H, Sørensen AM, Persson S, Engbaek J. Intuba�on condi�ons a�er rocuronium or succinylcholine for rapid sequence induc�on with alfen-tanil and propofol in the emergency pa�ent. Eur J Anaes-thesiol 2005; 22: 748-53.

14. Jones RK, Caldwell JE, Brull SJ, Soto RG. Reversal of Pro-found Rocuronium-induced Blockade with Sugammadex: A Randomized Comparison with Neos�gmine. Anesthe-siology 2008; 109: 816–824.

15. Naguib M.Sugammadex: another milestone in clinical neuromuscular pharmacology. Anesth Analg 2007; 104: 575-81.

16. Naguib M, Samarkandi AH, Abdullah K, et al. Succinyl-choline dosage and apnea-induced hemoglobin desatu-ra�on in pa�ents. Anesthesiology 2005; 102: 35–40.

Stamenković DM.

95

RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI BEZ DAVANJA MIŠIĆNOG RELAKSANTA?

Nikola Filipović

Rapid sequence indukcija (RSI) se primenjuje kada pacijenta treba uves� u opštu anesteziju uprkos značajnom riziku od plućne aspiracije gastričnog sadržaja. Ovo se obično događa u hitnim stanjima kada je pacijent jeo ili kod onih sa oboljenjima gastrointes�nalnog trakta (hijatus hernija). RSI se preporučuje i kod drugih pacijenata, kao na primer kod trudnica u poslednjem trimestru trudnoće koje se podvrgavaju hirurškom zahvatu. Jedan od modusa RSI je i trahealna intubacija uz intravensku primenu hipno�ka i opioda kratkog dejstva a bez primene mišićnih relaksanata.

RAPID SEQUENCE INDUCTION: IS INTUBATION WITHOUT MUSCLE RELAXANTS THE MOST RATIONAL METHOD?Nikola Filipovic Anesthesia Clinic, Military Medical Academy, Belgrade

Rapid sequence induc�on (RSI) is used when general anaesthesia must be given in spite of significant risk of pulmonary aspira�on of gastric contents. Typically, this is relevant in emergency situa�ons in which the pa�ent has not been fas�ng or in pa�ents with gastrointes�nal disease (hiatal hernia). In addi�on, RSI is recomended in other pa�ents, such as women presen�ng for surgery in the last trimester of pregnancy. One of RSI models is based on tracheal intuba�on with intravenous hypno�cs and opioids with short onset of ac�on without muscle relaxants.


[email protected]

Rapid sequence indukcija (RSI) se prime-njuje kada pacijenta treba uves� u opštu ane-steziju uprkos značajnom riziku od plućne aspiracije gastričnog sadržaja. Ovo se obično događa u hitnim stanjima kada je pacijent jeo ili kod onih sa oboljenjima gastrointes�nalnog trakta (hijatus hernija). RSI se preporučuje i kod drugih pacijenata, kao na primer kod tru-dnica u poslednjem trimestru trudnoće koje se podvrgavaju hirurškom zahvatu. Rapid sequence intubacija (crash airway intuba�on) se prvenstveno odnosi na na pacijente u kar-diorespiratornom arestu kod kojih nema efi-kasnih respiracija, cirkulacije i zaš�tnih refle-ksa u vazdušnim putevima.

Klasična RSI se sastoji od pažljive pre-ok-sigenacije, krikoidnog pri�ska i brzog davanja intravenskog hipno�ka praćenog sukcinilho-linom. Trahealna intubacija se izvodi nakon nastanka neuromuskularne blokade koja će se detektova� ili fascikulacijama koje prate pri-menu sukcinilholina ili monitoringom neuro-muskularne funkcije s�mulatorom nerava.

RSI je povezana sa visokim rizikom od komplikacija. Ovo se pre svega odnosi na

period apnee koji se javlja između indukcije i trahealne intubacije zbog toga što se mišićni relaksant daje pre nego što je sigurno da je uopšte moguća ven�lacija putem maske. Kod dece i gojaznih pacijenata, apnea koja traje čak i manje od jednog minuta može do-ves� do hipoksemije, i u najgorem slučaju, nije moguća ni ven�lacija putem maske ni-� trahealna intubacija. Ovo je situacija ko-ja direktno ugrožava život pacijenta, čak i onih sa normalnim metabolizmom sukcinil-holina. U slučaju produženog trajanja dejstva sukcinilholina prouzrokovanog abnormal-nom holinesterazom u plazmi, to može bi� pogubno. Drugi problemi vezani za RSI su cirkulatorna depresija i komplikacije prouzro-kovane upotrebom sukcinilholina, kao što su hiperkalemija i maligna hipertermija(1).

Tokom godina, propofol je zamenio �o-pental (Nesdonal®) kao najčešće korišćen intravenski hipno�k a rokuronijum bromid (Esmeron®) se pokazao korisnim tokom RSI zbog toga što mu dejsvo nastaje u kratkom vremenskom periodu. Taj vremenski pe-riod se može još više skra�� ako se doza

96

rokuronijuma poveća do 0,9-1,2 mg/kg. Pro-blem je, među�m, u tome što je trajanje dej-stva rokuronijuma mnogo duže nego kod suk-cinilholina, naročito ako se daju velike doze. Mišićni relaksan� obezbeđuju dobre uslove za intubaciju ali mogu ima� neželjene efekte kao što su prolongirana paraliza, anafilak�čki šok i komplikacije vezane za rezidualnu neuro-muskularnu blokadu.

Dobro je poznato da je trahealna intubacija moguća bez upotrebe mišićnih relaksanata ko-rišćenjem rela�vno visokih doza propofola i remifentanila. Među�m, ovaj način izvođenja RSI može prouzrokova� veoma izraženu cirku-latornu depresiju, naročito kod starijih paci-jenata, a može izazva� značajno oštećenje la-rinksa. Uprkos tome, intubacija bez primene mišićnih relaksanata je sve raširenija.

Propofol se preporučuje za pacijente gru-pe I po ASA klasifikaciji kod kojih je intubacija bez mišićnog relaksanta planirana. Među�m primena propofola kao jedinog leka ne obe-zbeđuje dobre uslove za intubaciju. Kom-binacija sa opioidom poboljšava uslove za intubaciju iako je onda češća pojava iz-ražene hipotenzije. Remifentanil, opioid sa brzim nastankom dejstva, se najčešće kombinuje sa propofolom. Uobičajena je praksa da se opioid primeni pre hipno�ka. Zbog toga što remifentanil lako prolazi krv-no-moždanu barijeru i dos�že potrebne koncentracije u mozgu brže nego propofol, davanje remifentanila nakon propofola bi sinhronizovalo maksimalne cerebralne kon-centracije oba leka što rezultuje boljim uslo-vima za intubaciju. U istraživanju Trabolda i saradnika, 30 pacijenata ASA I i II predviđenih za elek�vni opera�vni zahvat i bez očekivane otežane intubacije, je randomizovano u dve grupe nakon što su svi dobili 30 µg/kg mida-zolama. Prvoj grupi je dato 2,5 mg/kg pro-pofola a nakon toga 1 µg/kg remifentanila. Druga grupa je dobila iste doze lekova ali obr-nu�m redom: prvo remifentanil pa propofol. Utvrdili su da su u grupi pacijenata koja je prvo primila opioid remifentanil pa onda hi-pono�k propofol postojali bolji uslovi za intu-baciju i da su ovi pacijen� imali stabilniji he-modinamski status. Dakle, važan je redosled davanja lekova kod RSI bez primene mišićnih relaksanata(2).

Drugi istraživači su se fokusirali na u�caj intubacije bez mišićnog relaksanta na posto-pera�vni status i simptome od strane gornjih

disajnih puteva. Studija je sprovedena na 300 odraslih pacijenata kojima je bila neophodna trahealna intubacija za planirani periferni hi-rurški zahvat. Randomizovani su u dve grupe: anesteziološki protokol je bio sa ili bez mi-šićnog relaksanta (rokuronijuma). Poređena je frekvenca pos�ntubacionih simptoma 2 i 24 sata nakon ekstubacije, skor kojim se iskazuju uslovi za intubaciju (Copenhagen Consensus Conference), frekvenca otežanih intubacija (Intuba�on Difficulty Scale) i incidenca he-modinamske nestabilnos�. Utvrđeno je da su post-intubacioni simptomi (bol u grlu) bili češći kod pacijenata intubiranih bez mi-šićnih relaksanata ili 2 sata (57% vs 43% pa-cijenata; p<0,05) ili 24 sata (38% vs 26% pacijenata; p<0,05) nakon ekstubacije. Uslovi za intubaciju su bili bolji kada je korišćen mišićni relaksant. Kod pacijenata intubiranih bez mišićnog relaksanta otežana intubacija je bila češća (12% vs 1% pacijenata; p<0,05) kao i arterijska hipotenzija ili bradikardija koja je zahtevala terapijsku korekciju (12% vs 3% pacijenata; p<0,05)(3).

Kod ambulantnih pacijenata trahealna intubacija se može izves� bez upotrebe mi-šićnih relaksanata. Smatra se da su uslovi za intubaciju zadovoljavajući uz primenu propo-fola i kratko delujućih opioda kao što su remi-fentanil i alfentanil. Trahealna intubacija bez mišićnih relaksanata uopšte, pa i u anesteziji za ambulantne procedure, povezana je sa dras�čnim smanjenjem incidence mialgije. Kolins je sa saradnicima proučavala grupu od 144 ambulantna pacijenta, ASA I i II kla-sifikacije kojima je vršena ekstrakcija zuba u opštoj anesteziji. Uvod u anesteziju kod svih pacijenata je bio is�: 20 µg/kg alfen-tanila i 2,5 mg/kg propofola. Jedna grupa nije uopšte dobijala mišićne relaksante za intubaciju, druga je dobijala d-tubokurarin za prekurarizaciju pa onda sukcinilholin za in-tubaciju a treća je dobijala samo sukcinilholin bez d-tubokurarina. Autori su zaključili da se kod zdravih, mladih ambulantnih pacijenata sa primenom navedenih doza propofola i al-fentanila stvaraju sasvim zadovoljavajući us-lovi za trahealnu intubaciju. Zadovoljavajući uslovi su procenjivani prema mobilnos� donje vilice, mogućnos� ven�lacije putem maske, vidljivos� i poziciji glasnica. Među�m, kod ove grupe pacijenata u 37% slučajeva dolazilo je do pokreta ekstremiteta pri intubaciji. Izbegavanje sukcinilholina redukovalo je in-

Filipović N.

97

cidencu i težinu mialgije tokom prvih dana nakon operacije. Ali davanjem sukcinilholina redukovala se incidenca pomeranja ekstre-miteta i problema "zatvorenih" glasnica. In-cidenca "zatvorenih" glasnica u grupi bez mišićnog relaksanta bila je 6%. Uprkos tome svi pacijen� u sve tri grupe su uspešno intu-birani. Istraživači su takođe pokazali da alfen-tanil u dozama > 20 µg/kg sprečava pokrete tokom intubacije(4).

Neuromišćni relaksan� kao pomoćno sred-stvo pri trahealnoj intubaciji prvi put su u kli-ničku praksu uvedeni 1942. godine u SAD. Pre ovoga, trahealna intubacija se obično izvodila u dubukoj inhalacionoj anesteziji etrom. To-kom sedamdese�h godina prošlog veka ispi-�vana je op�malna end-�dal koncentracija za intubaciju. Tada je opisan koncept mini-malne alveolarne koncentracije - MAK za en-dotrahealnu intubaciju koji se označava sa MAKEI - minimalna alveolarna koncentracija inhalacionog aneste�ka neophodna da kod 50% pacijenata spreči sve pokrete i tokom i neposredno nakon intubacije. Za halotan i enfluran vrednos� MAKEI su za oko 30% veće od vrednos� MAK. Istraživanja su pokazala da su za odrasle pacijente klasifikovane kao ASA I i ASA II vrednos� MAKEI za sevofluran oko 4,5%. Sevofluran 8% može da obezbedi zadovoljavajuće uslove za intubaciju koji bi se dobili kada bi se primenio neuromišćni re-laksant, ali ne može da pos�gne brzinu nastan-ka ovog efekta da bi se primenjivao za RSI(5).

Kod kri�čno obolelih, brza sedacija i ne-uromišćna paraliza tj. RSI se koris� za ola-kšavanje endotrahealne intubacije da bi se smanjila mogućnost aspiracije, traume va-zdušnih puteva i drugih komplikacija u ovim urgentnim stanjima. Alterna�vni metod ur-gentne endotrahealne intubacije je intubacija bez primene neuromišićnih relaksanata. Li i saradnici su u svom istraživanju poredili kom-plikacije ove dve tehnike u urgentnim stanji-ma. Prva grupa od 67 pacijenata intubirana je bez primene neuromišćnih relaksanata a druga grupa od 166 primenom klasične RSI sa neuromišićnim relaksantom. Komplikacije su bile brojnije i teže u prvoj grupi i obuhvatale su aspiraciju (15%), traumu vazdušnih puteva (28%) i smrtni ishod (3%). Nijedna od ovih komplikacija nije opservirana u RSI grupi(6). Svrha urgnetne RSI je da hitnu intubaciju uči-ni lakšom i bezbednijom i da tako poveća broj uspešnih intubacija a istovremeno smanji

broj komplikacija. Mogući neželjeni efek� urgentne RSI vezani su za dejstva različi�h le-kova koji se primenjuju, moguću hipoksiju i eventualni hitan tretman u smislu održavanja vazdušnog puta - "crash airway". Takođe, još uvek nema konsenzusa vezanog za redosled postupaka tokom RSI kao i za indikacije za pri-menu ove tehnike(7,8).

Adekvatna reverzija neuromuskularnog bloka u anesteziji je oduvek smatrana veoma važnom. Istraživanja su pokazala da bi i za RSI to bilo od velikog značaja. Zato su velike nade polagane u novu substancu pod radnim nazivom Org 25969 (sugammadex), sa svojstvima selek�vnog vezivanja relak-santa u cilju antagonizovanja prolongiranog neuromuskularnog bloka izazvanog rokuro-nijumom. Ova substanca pripada grupi cik-lodekstrina. Ciklodekstrini su ciklični oligo-saharidni ugljovodonici, otkriveni su u 19. veku kao kristalni nusproduk� degradacije skroba dejstvom bakterija. Org 25969 je mo-difikovani γ-ciklodekstrin koji deluje tako što brzo inkapsulira rokuronijum (to je proces helacije) i sa njim formira stabilni kompleks koji sprečava farmakološko dejstvo roku-ronijuma na nivou neuromišćne spojnice. Ovo predstavlja potpuno novi mehanizam reverzije neuromišćne blokade koja ne zavisi od ace�lholinesterazne inhibicije i ne zahte-va simultanu primenu an�holinergika. Istra-živanja Sugammadex-a su pokazala da je efi-kasan u reverziji neuromuskularne blokade izazvane jednom dozom rokuronijuma za intubaciju i kod zdravih volontera i kod hi-rurških pacijenata(9). Među�m, avgusta 2008. godine, američka Agencija za hranu i lekove (Food and Drug Administra�on - FDA) je odbila da registruje ovaj lek u SAD zbog hiper-senzi�vnos� i alergijskih reakcija koje su se javile kod nekih pacijenata. Od proizvođača se zahteva da se izvrše dodatne studije o bez-bednos� leka. Skoro istovremeno Evropska komisija je odobrila primenu sugammadex-a pod marke�nškim imenom Bridion®.

Za primenu RSI veoma je reprezenta�van prikaz slučaj dečaka od 12 godina kod koga bi intubacija bila potencijalno otežana zbog sklopetarne povrede vrata i posledičnih ko-lekcija krvi u vazdušnim putevima. Pri tom, dečak je imao pozi�vnu anamnezu u smislu maligne hiperpireksije. Autori prikaza su sma-trali da je tehnika izbora RSI zbog toga što ni fiberop�čka intubacija u budnom stanju

RAPID SEQUENCE INDUCTION � DA LI JE NAJRACIONALNIJE INTUBIRATI BEZ DAVANJA MIŠIĆNOG RELAKSANTA?

98

kao ni traheotomija u ovom slučaju ne bi bile adekvatno rešenje. Pacijent je primio 3 mg/kg propofola i 4 µg/kg remifentanila i

bio podvrgnut uspešnoj laringoskopiji i intu-baciji(10).

Literatura 1. Rasmussen LS, Viby-Mogensen J. Rapid sequence intu-

ba�on - how? Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51: 787-8. 2. Trabold F, Case�a M, Duranteau J, Albaladejo P, Mazoit

JX, Samii K. et al. Propofol and remifentanil for intuba-�on without muscle relaxant: the effect of the order of injec�on. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 35-9.

3. Combes X, Andriamifidy L., Dufresne E, Suen P, Sauvat S, Scherrer E. et al. Comparison of two induc�on regiments using or not using muscle relaxant: impact on postopera-�ve upper airway discomfort. Br J Anaesth 2007; 99(2): 276-81.

4. Collins L, Pren�ce J, Vaghadia H. Tracheal intuba�on of outpa�ents without muscle relaxants. Can J Anesth 2000; 47(5):427-32.

5. Woods AW, Allam S. Tracheal intuba�on without the use of neuromuscular blocking agents. Br J Anaesth 2005; 94: 150-8.

6. Li J, Murphy-Lavoie H, Bugas C, Mar�nez J, Preston C. Complica�ons of emergency intuba�on with and with-out paralysis. Am J Emerg Med 1999; 17(2): 141-3.

7. Mace SE. Challenges and advantages in intuba�on: rapid sequence intuba�on. Emerg Med Clin North Am 2008; 26(4): 1043-68.

8. Koerber JP, Roberts GE, Whitaker R, Thorpe CM. Varia-�on in rapid sequence induc�on techniques: current prac�ce in Wales. Anaesthesia 2009; 64(1): 54-59.

9. Shields M, Giovannelli M, Mirakhur RK, Moppe� I, Ad-ams J, Hermens Y. Org 25969 (sugammadex), a selec�ve relaxant binding agent for antagonism of prolonged ro-curonium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 2006; 96: 36-43.

10. Haughton A, Turley A, Pollock N. Remifentanil for rapid sequence induc�on. Anaesth Intens Care 1999; 27(3): 319-20.

Filipović N.

100

CIP - Каталогизација у публикацији Народна библиотека Србије, Београд

616-089.5(082)615.216.5(082)612.833.7(082)

НАУЧНИ семинар Неуромускуларни блок -савремени концепт и нови изазови клиничкепраксе (2009 ; Ниш) Zbornik radova / Naučni seminarNeuromuskularni blok - savremeni koncept i novi izazovi kliničke prakse, 10-11, april2009., Medicinski fakultet u Nišu ; [urednikAleksandar Blagojević]. - Niš : Studentski kulturni centar, 2009 (Niš : Medivest). - 98str. : ilustr. ; 24 cm

Tiraž 120. - Str. 5: Uvodna reč / RadmiloJanković. - Abstracts. - Bibliografija uz svaki rad.

ISBN 978-86-7757-158-01. Благојевић, Александар [уредник]а) Анестезија - Зборници b) Неуромишићнафизиологија - Зборници c) Мишићнирелаксанти - ЗборнициCOBISS.SR-ID 157605388





ISBN 978-86-7757-158-0

ZBORNIK PREDAVANJA

NEU

ROM

USK

ULA

RNI B

LOK

––- SA

VREM

ENI K

ON

CEP

T I N

OVI

IZAZ

OVI

KLI

NIČ̂

KE P

RAKS

E

NEUROMUSKULARNI BLOK – – - SAVREMENI KONCEPT I NOVI IZAZOVI KLINIČ ^KE PRAKSE

Documents

Transcript of NEUROMUSKULARNI BLOK – – - SAVREMENI KONCEPT I NOVI IZAZOVI KLINIČ ^KE PRAKSE