MEDresumo Patologia - baixardoc

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Transcript of MEDresumo Patologia - baixardoc

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�������NETTO, Arlindo Ugulino. ���������� � � � � � � � � � � � � �

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� A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos:

� Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e influxo de água.

� Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível significa a morte celular.

������ ������������!"�������#�����#� ����������$���%�#�����!"�� � � As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da ����������� (aumento de número celular) ou da ����������� (aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela ������� (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro diferente por meio do processo conhecido como ����������. ������������ A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por hormônios durante a gravidez, por exemplo). A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose. Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser ��������� ��ou �������� �:

� ������������ ��������� �!�pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) �������� ����� �, a qual aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez); e (2) �������� ����� ����, na qual ocorre aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os estímulos para sua produção não estão bem definidos. Admite4se que o aumento no volume tecidual após alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também através do desenvolvimento de novas células a partir de células4tronco.

� �������������������� �!�geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o equilíbrio de estrogênio e a progesterona está alterado, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. �"!�Psoríase (surgimento de placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano.

������������ A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de mais componentes estruturais. Como foi mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem hipertrofia. A hipertrofia pode ser �������� (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e �������, sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou por estímulos hormonais específicos.

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Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o TGF4β), e agentes vasoativos (agonitas α4adrenérgicos, endotelina41 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento), desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc. ������� Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser ��������(comum durante as fases iniciais do desenvolvimento) ou ��������(depende da causa e pode ser localizada ou generalizada). As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada (marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um longo período de tempo). Admite4se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na atrofia. ������������ A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substituída por outro tipo de célula adulta. A metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir transformações malignas no epitélio metaplásico. A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de uma reprogramação de células4tronco (�����������ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células4tronco em uma linhagem particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator irritante. #�!�O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do útero, etc) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não4queratinizado. Nas mucosas (como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada característica. #�$!�O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro). Admite4se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar. Admite4se ainda que esta desvio no desenvolvimento das células4tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo4as a produzir um epitélio metaplásico.

As vezes áreas de fibrose pode gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um exemplo básico chama4se �������� ������ �%��: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar uma extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea.

O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não4queratinizado. Indivíduos que apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, é possível encontrar ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizado um processo metaplásico). Este quadro é conhecido como ��&�����'��#�����. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando4se o refluxo, trata4se este processo patológico.

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��������� A neoplasia (������� ��� ���) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna. No caso dos bronquios de um fumante crônico, depois de instalada a metaplasia, passa4se a desenvolver um tecido neoplásico acima desta camada metaplásica. A neoplasia, portanto, é um processo irreversível caracterizado por desenvolver carcinomas na região lesada. #�(!�O termo '�������� é empregado tanto no sentido de lesão pré4cancerosa, como no sentido de má4formação (Ex: displasia óssea: falta de mineralização óssea). #�)!�A literatura consta como lesões reversíveis: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos casos, a displasia. Apenas a neoplasia é uma formação irreversível do ponto de vista fisiológico.

�� � ��� ��� &� ������#� � � � As causas das lesões celulares variam de causas como violento fator físico externo (como o que ocorre em acidentes automobilísticos) a causas endógenas (como mutações sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera toda uma função metabólica). Os principais estímulos nocivos podem ser listados a seguir:

� Ausência de oxigênio (����"��). A carência do O2, molécula que funciona como último aceptor de elétrons da cadeia respiratória causa lesão celular justamente pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve ser diferenciada da �����, que é a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de oxigênio, mas também de substratos metabólicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rapidamente do que tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória. Outra causa menos frequente é a perda da capacidade carreadora de oxigênio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anóxia sem isquemia) ou na intoxicação por monóxido de carbono.

#�*!� Como veremos adiante, o �� �%����� '�� ���+����,-.�� �� está relacionada com eventos moleculares intracelulares que desencadeiam na lesão celular irreversível (morte celular): ao se formar um foco isquêmico (por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carência de O2. Este é o fator determinante para o início das lesões: a célula sem O2, perde seu receptor final de elétrons na cadeia respiratória, passando a realizar, agora, respiração anaeróbica. A consequência mais alarmante é a carência energética: sem ATP, a bomba de Na+4K+ deixa de funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na+, Ca2+ (este é responsável por ativar enzimas intracelulares que podem destruir as organelas da própria célula) e, consequentemente, H2O, gerando um edema celular generalizado com a formação de focos calcificados, perda das microvilosidades e formação de bolhas (o que ainda é uma lesão reversível). Além disso, há uma carência de glicogênio e uma consequente diminuição do pH (devido ao uso da glicólise anaeróbica e a produção de lactato e H+), o que acarreta na condensação da cromatina nuclear. Com o desenvolver deste processo, a célula chega a um ponto irreversível, em que ocorre a ruptura da membrana celular ou falência mitocondrial, gerando a morte celular.

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� Agentes físicos. estão inclusos traumas mecânicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação, choque elétrico, etc.

� Agentes químicos e drogas. Substancias químicas como a glicose ou o sal em concentrações hipertônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o oxigênio, em altas concentrações, pode ser altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como �� � �� (tais como arsênico, cianeto ou sais de mercúrio) podem destruir um grande número de células em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substancias, presentes no cotidiano, podem causar, gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc.

� Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como conseqüências algumas lesões celulares.

� Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina (como ocorre na anemia falsiforme).

� Desequilíbrios nutricionais. Deficiências protéico4calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto4induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular.

������ �� ��� ��� &� ������#� � � � Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares:

� A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e gravidade. � As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O

estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às lesões.

� A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais: fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese protéica; citoesqueleto; integridade do componente genético da célula.

/������0�/����� A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese protéica, lipogênese e reações de deacilação4reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os fosfolipídeios. A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais, tem efeito disseminados em muitos sistemas celulares críticos:

� A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na+/K+ 4 ATPase) está reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este

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sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo endoplasmático.

� Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear.

� A deficiência da bomba de Ca2+ resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério para vários componentes celulares.

� Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossomais, levando a necrose celular.

/������ �/����� As mitocôndrias tornam4se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida. A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado ����� '�����%��1+��'��������2���'�'������ �%'����, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios iniciais, este poro torna4se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C (componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol. ���3������ �������/�� 4� �������/��/������������/� 4� �� Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca2+ através da membrana plasmática e liberação do Ca2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. Esse aumento intracelular de Ca2+, por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de níveis intracelulares Ca2+ também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose. �� 5����/����/� ������6����/���6�/��/�3�78��� As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos nucléicos. Elas são chamadas de ���9 ���� �����:���'���"��.%��. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e eliminação de radicais livres causam um ����������"�'���:�, condição que tem sido associada com a lesão celular vista em muitas condições patológicas. Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos). Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras:

� Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes); � Metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas ou drogas; � As reações de redução4oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais. � Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações

intracelulares e catalisam a formação de radicais livres. � O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e

outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente reativo, como em NO2 e NO3

4. Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão celular:

� Peroxidação lipídica das membranas; � Modificação oxidativa das proteínas; � Lesões no DNA.

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#�;!�As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão. Os principais sistemas enzimáticos e não4enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres incluem:

� Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol.

� O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio. � Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam

peróxido de hidrogênio e ânion superóxido. /����������������#���/�/��/�����#����� A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana, sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases modulada pelo cálcio. Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda dos fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de degradação de lipídios; etc. ���� ������ &� ������#� ��##�'�# ('�� � � � Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o ���� �� ������ �����������. A lesão irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos, por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as ���-���� '�������%�) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmática aparecem inicialmente durante o estágio reversível e se tornam mais pronunciadas nas células que sofreram dano irreversível. Vale salientar também que, entre essas lesões irreversíveis, podemos destacar três lesões que acometem o núcleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biológica da célula. São as seguintes:

� �� %���� ��-���!� condensação generalizada do núcleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Além do encolhimento do núcleo, percebe4se um aumento da basofilia da cromatina.

� ������9"��! fragmentação do núcleo e do material genético por ele abrigado. � ��������! dissolução do material genético, fazendo com que o núcleo apresente um aspecto pálido. É

caracterizada por uma diminuição da basofilia da cromatina, alteração que possivelmente reflete a atividade da DNAse.

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��#��������#� � � Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como ������ ��-���. Existem dois tipos de morte celular, a %� �����e a ��������, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe ainda diferenciar a �-�������das demais modalidades de morte celular.

� �� ����!�ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite4se que um tecido seja classificado como ��������quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. �"!� o infarto do miocárdio gera uma área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo.

� ��������! ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores internos, caracterizados por uma auto4programação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a apoptose são as chamadas �������. Diferentemente da necrose, não causa inflamação.

� �-������! destruição da massa celular que ocorre �����������. �� ���� Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões morfológicos:

� �� ����� ���-����:�!�acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. �"!� no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos quando submetidos a morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.

� �� �������,-�����:�! neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de ���. �"!�é comum este tipo de necrose em certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.

� �� ����� ������!�do latim, ����� = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente destruída.

� �������%� �����<%� ��������'-����=! descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal (como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídios contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de ����������� ���������).

� �� �������%���%���! é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros (como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Furnier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias �������������� �� �. Existem dois tipos de gangrena: a ��%���%��>��'� (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a ��%���%���� ��(ocorre quando predominam os fenômenos coagulativos).

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�������NETTO, Arlindo Ugulino.

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� A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (��������) ou, como é comum, por uma combinação desses dois processos. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular e das conseqüências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos antiinflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos. A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular ( ������������� ���������� ���������������e �������). A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A �����������������se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias. Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A �������������������tem uma duração maior e está histologicamente associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica. As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo, será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda. �!�"#���� � Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais da inflamação (������� ��������� �!� !���): ������ (hiperemia), ������ (edema), ����� (aumento da temperatura local) e ���� (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal clínico (�������!�"���#�$), a ��������� ���, foi posteriormente adicionado por Virchow. Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do hospedeiro nocivo. ��$%�!���#��!�!�&#����'����$(������� � � Clinicamente, o a resposta inflamatória aguda é inespecífica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador, o processo é esterotipado (podendo variar apenas de intensidade). A ������� ���� é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. A inflamação aguda possui três fases principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo.

1. Alteração vascular e do fluxo: são os primeiros sinais evidentes no foco inflamatório, no intuito de aumentar o fluxo sanguíneo local para aumentar, deste modo, a demanda de células inflamatórias. Esta fase é guiada, praticamente, pela liberação de histamina e serotonina.

2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatação do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela região acometida pelo processo inflamatório. Além da ação da histamina e da serotonina, está fase é caracterizada pela ação das proteínas do complemento (C3a e C5a).

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3. Exsudação leucocitária: processo pelo qual os leucócitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o polimorfonuclear neutrófilo) realizam a marginação, rolamento, adesão e diapedese (migração) para alcançar o tecido inflamado. Toda esta fase é guiada pela ação das selectinas, integrinas e fatores quimiotáticos.

�%�&�A inflamação aguda é, portanto, um evento ������ �!������. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de �!������. Um �!������ é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares (aprensentando alta densidade). Por outro lado, um �� ������é um fluido com pequeno teor protéico (sendo que a maior parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O �����significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O ���, ou �!������������ ��, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. ��'(� ����)�*��������������� ��� As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos:

� Infecções e toxinas microbianas; � Trauma (contuso ou penetrante); � Agentes físicos e químicos (lesão térmica, queimaduras ou congelamento; radiação; etc) � Necrose tissular; � Corpos estranhos; � Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade)

����#�$%�!�)�!���#�!� � � Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda. As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos:

� ��+!���,!����� ���-�� !� ����.�!� /�������!�� 0��+!���,!�� #!�����1�����2&�essas alterações se iniciam logo após a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes: ���������� (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o ����� e o �����) induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídeo substância P; ��� ��� ����������� � ��" �� (devido a maior presença de hemácias na região); �#����� ��� ����������(especialmente neutrófilos) � ������.

� ���!�+�����3!��!�.������!�/��������0!-+��/����!�+��/�������2&�o aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o ����.�

� �-�������� �!�����+4���&�são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as células da linhagem branca sanguíena, ou seja: � ������, �� ����� (que em nível intersticial, passa a ser chamado de �������), �������� ��������( �������������������e �������). A primeira célula a se envolver no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear �!�+�5����. Os ��� ������������ serão detalhados logo a seguir.�

��%�6&� ���!��� �!� �+������7� SabeCse que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste